Technische Universität München Abteilung für Nephrologie ... · 1 Technische Universität München Abteilung für Nephrologie der II. Medizinischen Klinik und Poliklinik am Klinikum

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Technische Universität München

Abteilung für Nephrologie der II. Medizinischen Klinik und Poliklinik

am Klinikum rechts der Isar

der Technischen Universität München

(Leitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. h.c. U. Heemann)

„Zusammenhang der kardialen autonomen Funktion mit klassischen kardiovaskulären

Risikofaktoren bei chronischen Dialysepatienten“

Beate Brunner

Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin der Technischen Universität München zur

Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Medizin genehmigten Dissertation.

Vorsitzender: Univ.-Prof. Dr. E. J. Rummeny

Prüfer der Dissertation:

1. Priv.-Doz. Dr. M. Baumann

2. Univ.-Prof. Dr. K.- L. Laugwitz

Die Dissertation wurde am 16.07.2015 bei der Technischen Universität München eingereicht und durch

die Fakultät für Medizin am 03.02.2016 angenommen.

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Ich widme diese Arbeit meiner Mutter, Maria Brunner, und meinen Brüder Felix Brunner, Maximilian

Brunner und Lukas Brunner. An dieser Stelle möchte ich mich für die dauerhafte Unterstützung

bedanken.

In Liebe

Beate Brunner

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INHALT

Abkürzungsverzeichnis ................................................................................................ 6

Vorwort ........................................................................................................................... 7

1. Einleitung ................................................................................................... 8

1.1 Dialysetherapie und Mortalität ...........................................................................................................8

1.2 Der plötzliche Herztod bei Dialysepatienten ...................................................................................9

1.3 Dialysetherapie und autonome Dysfunktion ................................................................................. 12

1.4 Die Heart-Rate-Variability ................................................................................................................. 13

1.5 Die Physiologische Bedeutung der HRV ....................................................................................... 14

1.6 Die Dezelerationskapazität ............................................................................................................... 15

1.7. Verschiedene Risikogruppen der DC ............................................................................................ 16

2. Zielsetzung ............................................................................................................... 18

3. Material und Methoden ........................................................................................... 19

3.1 Studiendesign ..................................................................................................................................... 19

3.2.Dialyseparameter der Patienten ...................................................................................................... 19

3.3 Langzeitelektrokardiographie .......................................................................................................... 20

3.4 HerzfrequenzvariabilitätsAnalyse ................................................................................................... 20

3.4.1 Time-Domain-Analyse ............................................................................................................................ 21

3.4.2 Frequenz-Domain-Analyse ..................................................................................................................... 21

3.5 Die Berechnung der DC .................................................................................................................... 23

3.5.1 PRSA (PRSA-Phase-rectified signal averaging) ....................................................................................... 23

3.5.2 Berechnung der DC-/AC-Kapazität ................................................................................................. 23

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4. Ergebnisse ............................................................................................................... 27

4.1 Beschreibung der Teilnehmer ......................................................................................................... 27

4.2 Grunderkrankung ............................................................................................................................... 27

4.3 Kardiovaskuläre Risikofaktoren ...................................................................................................... 28

4.4 Pharmakotherapie .............................................................................................................................. 29

4.5 Laborwerte der Studienteilnehmer ................................................................................................. 30

4.6 EKG-Parameter der Patienten .......................................................................................................... 31

4.7 Verteilung der DC-Risikogruppen ................................................................................................... 33

4.8 DC im Vergleich mit Kardiovaskulären Risikofaktoren der Dialysepatienten ......................... 34

4.8.1 DC im Vergleich mit Diabetes Mellitus ............................................................................................ 34

4.8.2 DC im Vergleich zur Hyperlipidämie (LDL > 100mg/l) .................................................................. 36

4.8.3 DC im Vergleich mit der Arteriellen Hypertonie ............................................................................. 38

4.8.4 DC im Vergleich mit dem Nikotinabusus ........................................................................................ 41

4.8.5 DC im Vergleich mit Übergewicht bzw. Adipositas ...................................................................... 43

4.8.6 Vergleich der Anzahl der Kardiovaskulären Risikofaktoren mit der DC .................................... 47

4.9 DC und Nicht-Framingham-Risikofaktoren ................................................................................... 50

4.9.1 CRP und DC ....................................................................................................................................... 50

4.9.2 Korrelation von Nicht-Framingham –Risikofaktoren mit der DC ................................................. 51

5. Diskussion ............................................................................................................... 55

5.1 Diabetes Mellitus ................................................................................................................................ 57

5.2 Hyperlipidämie .................................................................................................................................... 58

5.3 Arterieller Hypertonus ....................................................................................................................... 59

5.4 Nikotin .................................................................................................................................................. 61

5.5 Adipositas............................................................................................................................................ 62

5.6 Vergleich der DC mit der Anzahl der Risikofaktoren ................................................................... 63

5.7 Vergleich der DC mit Nicht-Framingham-Risikofaktoren............................................................ 64

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6. Limitationen ............................................................................................................. 66

7. Zusammenfassung ................................................................................................. 67

Tabellenverzeichnis .................................................................................................... 68

Abbildungsverzeichnis ............................................................................................... 70

Literaturverzeichnis und Quellenangaben .............................................................. 71

Danksagung ................................................................................................................. 78

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ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

AC = Akzelerationskapazität

Ca = Kalzium

CrP = C-reaktives Protein

BMI = Bodymass-Index

DC = Dezelerationskapazität

ESKD = End-Stage-Kidney Disease

FFT = Fouriertransformation

HF = High Frequence

HRT = Heart Rate Turbulence

HRV = Heart Rate Variability

iPTH = Parathormon

KHK = Koronare Herzerkrankung

LF = Low Frequence

MI = Myokardinfarkt

NET = Nierenersatztherapie

pNN50 = percentage of RR-interval-differences

RMSSD = Root Mean Square of Successive Differences

SDANN = Standard Deviation of the averages of NN intervals

in all 5-minunte segments of 24h recording

SDNN = Standard Deviation of all Normal to Normal (NN)

Intervals

TWA = T-Wave alternans

ULF = Ultra Low Frequence

VLF = Very Low Frequence

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VORWORT

Dialysepatienten leiden häufig an einer Störung des autonomen Nervensystems. Ein klassischer

Parameter, um die kardiale autonome Aktivität zu bestimmen, ist die Heart Rate Variability (HRV), die

bei einem Teil der Dialysepatienten signifikant erniedrigt sein kann. Dies weist auf eine eingeschränkte

autonome Funktion hin, welche wiederum ein erhöhtes Risiko für eine gesteigerte kardiovaskuläre

Mortalität und Morbidität, v.a. für den plötzlichen Herztod, darstellt. In der hier vorliegenden Arbeit liegt

der Schwerpunkt auf der Evaluation eines neueren Parameters der autonomen Dysfunktion, der

Dezelerationskapazität (DC). Die DC kann aus einem Langzeit-EKG ermittelt werden und bietet sich

wegen der geringen Anfälligkeit für Artefakte insbesondere für die automatisierte Auswertung an. In

mehreren Kollektiven von kardiovaskulären Hochrisikopatienten hat sich die DC als exzellenter

prognostischer Marker gezeigt. Um diesen Marker in einem Dialysekollektiv zu evaluieren, wurden im

Rahmen einer kardiovaskulären Risiko-Stratifikationsstudie (ISAR-Studie) Patienten in Dialysezentren

im Großraum München rekrutiert und u.a. mit einem 12-Kanal Langzeit EKG untersucht. Ziel dieser

Arbeit ist die Ermittlung der Baseline Daten der DC - Werte und die Korrelation der DC mit den

klassischen und nichtklassischen kardiovaskulären Risikofaktoren bei Dialysepatienten.

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1. EINLEITUNG

1.1 DIALYSETHERAPIE UND MORTALITÄT

Eine chronische Niereninsuffizienz geht einher mit dem fortschreitenden und irreversiblen Verlust der

glomerulären Funktion. Am Ende kann eine terminale Niereninsuffizienz mit der Notwendigkeit einer

Nierenersatztherapie in Form der Dialysetherapie stehen (Nowack R. 2009). Auch wenn die Dialyse für

Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz ein effektives Verfahren zur Elimination von

Urämietoxinen und Wasser darstellt, ist die Mortalität von Patienten unter Dialysetherapie dennoch sehr

hoch. Von allen Patienten, die mit einer Dialysetherapie beginnen, sind nach zwei Jahren noch

ungefähr 71% am Leben, nach 5 Jahren sind es nur noch 48% (Stel et al. 2009). Verglichen mit der

Allgemeinbevölkerung mit 1-2 Todesfällen pro 1000 Menschen-Jahre, sterben in der Dialysepopulation

90-200 Menschen (Lawrence Agodoa 2012). Die Prävalenz der koronaren Herzerkrankung beträgt bei

Dialysepatienten ca. 40%, die der linksventrikulären Hypertrophie sogar etwa 75%. Kardiale

Erkrankungen sind mit 43% die Haupttodesursache bei Dialysepatienten, wobei der plötzliche Herztod

mit 25% die größte Untergruppe darstellt (Herzog et al. 2008, Genovesi et al. 2009, Chiu et al. 2014).

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1.2 DER PLÖTZLICHE HERZTOD BEI DIALYSEPATIENTEN

Der plötzliche Herztod ist die Haupttodesursache bei Dialysepatienten. Dafür sind bspw. vorbestehende

Myokardschäden aufgrund einer koronaren Herzerkrankung, schnelle Elektrolytverschiebungen

während einer Hämodialysebehandlung und eine verminderte autonome Funktion verantwortlich

(Herzog et al. 2008). Weitere Risikofaktoren für den plötzlichen Herztod, welche im direkten

Zusammenhang mit der Dialysebehandlung stehen, sind akute Veränderungen des extrazellulären

Volumens, plasmatische Elektrolytveränderungen sowie eine sympatho-vagale Instabilität (Herzog et al.

2008).

Allgemeine Risikofaktoren wie Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Ungleichgewicht im körpereigenen

Säure-Basenverhältnis und im Calcium-Phosphat-Metabolismus, Anämie, vasokonstriktive und

entzündliche Faktoren spielen eine zusätzliche Rolle in der Pathophysiologie einer kardiovaskulären

Erkrankung. Zudem sind Einflussgrößen wie Nikotinabusus, männliches Geschlecht, eine positive

Familienanamnese bezüglich koronarer Herzerkrankung/Schlaganfall und Bewegungsarmut als

generelle Risikofaktoren beschrieben worden (Coresh et al. 1998).

Der plötzliche Herztod ist der Fachausdruck für einen plötzlichen und unerwartet eintretenden Tod mit

einer kardialen Ursache. Oft vergehen vom Beginn der Symptome bis zum Herzstillstand und

anschließendem Verlust der Herzfunktion weniger als 60 Minuten (Herzog et al. 2008). Die Ursache

des Todes ist oftmals die Folge anhaltender ventrikulärer Tachykardien oder Kammerflimmern (Wood

et al. 1994). Der plötzliche Herztod kann bei Menschen auch ohne Vorliegen einer strukturellen

Herzerkrankung auftreten. Häufiger jedoch tritt der plötzliche Herztod bei Patienten mit einer zugrunde

liegenden Herzerkrankung auf (Myerburg et al. 2006).

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Es können mehrere Faktoren zu einem plötzlichen Herztod beitragen (Myerburg 2001):

A) eine vorübergehende Ischämie aufgrund von instabilen Plaques bei einer koronaren

Herzerkrankung,

B) ein akuter Verschluss mit anhaltender Ischämie beim akuten Koronarsyndrom durch plötzliche

Plaqueruptur,

C) Umbau von Teilen des Myokards in Narbengewebe, wie durch einen abgelaufenen

Herzinfarkt, eine Myokarditis oder eine ischämische Kardiomyopathie.

Zusätzlich können auslösende Faktoren (wie z.B. Elektrolytverschiebungen, Gewebehypoxie und

Azidose) kurzfristig ein Milieu mit einer erhöhten Vulnerabilität für Arhythmien schaffen.

Die Tabelle 1 gibt eine Übersicht über prädisponierende Faktoren für den plötzlichen Herztod bei

Dialysepatienten (Saravanan et al.).

Zusammenfassend gesehen gibt es also viele Risikofaktoren für den plötzlichen Herztod, welchen die

Dialysepatienten ausgesetzt sind. Zusätzlich zu den traditionellen Risikofaktoren (Framingham

Faktoren), wie arterieller Hypertonus, Hyperlipidämie, Diabetes Mellitus und Nikotinabusus (Kannel et

al. 1979), kommen bei Dialysepatienten auch Faktoren hinzu, welche durch eine Niereninsuffizienz

bedingt sind, wie zum Beispiel sekundärer Hyperparathyroidismus und renale Anämie sowie chronische

Entzündungsvorgänge im Körper und eine autonome Dysfunktion (Zoccali et al. 2003). Bei dieser

Vielzahl von Risikofaktoren ist es wichtig, diejenigen Parameter herauszufinden, welche den größten

Einfluss auf die Mortalität ausüben, damit die Therapie angepasst werden kann.

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Tabelle 1: Übersicht bei Dialysepatienten über prädisponierende Faktoren für den plötzlichen Herztod (Saravanan et al.)

Hämodynamische und Biochemische Faktoren

Volumenüberladung

Elektrolytverschiebungen (vor allem Hypo-oder Hyperkaliämie)

Veränderungen im Calcium-und Phosphat-Stoffwechsel

Veränderungen im Säure-Basen-Gleichgewicht (Ph-Wert des Blutes, Bikarbonat-Level)

Anämie

Bluthochdruck

Autonome und Endokrine

Faktoren

Urämische autonome Neuropathie

Reduzierter Katabolismus von adrenergen

Hormonen

Diabetische Neuropathie

Aktivität der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse

Strukturelle

Herzveränderungen

Linksventrikuläre Hypertrophie

Myokardfibrose

Vorhofdehnung durch chronische Überwässerung

Myokardnarben

Akute Veränderungen

Schnelle Veränderungen des intravasalen Volumens und Blutdruckes während der Dialyse

Veränderungen der Elektrolyte, v.a. Kalium, während der Dialyse

Akute koronare Ischämie

Akute Veränderungen innerhalb der autonomen Regulation während der Dialyse

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1.3 DIALYSETHERAPIE UND AUTONOME DYSFUNKTION

Dialysepatienten leiden häufig an einer autonomen Dysfunktion. Diese Dysfunktion geht einher mit

einem erhöhten Risiko eines plötzlichen Herztodes (Celik et al. 2011). Anhand von klinischen Tests

kann eine Dysfunktion des autonomen Nervensystems festgestellt werden. Dazu zählt zum Beispiel

eine abnorme Kreislaufreaktion auf das Valsalvamanöver oder auch eine, von der Volumenbelastung

unabhängige, Hypotonie während der Dialysebehandlung (Campese et al. 1981). In einer Studie konnte

der Zusammenhang zwischen autonomer Dysfunktion und Dialysetherapie im Vergleich zu einem

gesunden Kollektiv gezeigt werden (Celik et al. 2011).

Bereits vor über 30 Jahren führten Campese et al. Untersuchungen in Form von klinischen Tests, wie

dem Valsalvamanöver, durch, um die autonome Funktion bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu

messen (Campese et al. 1981). Patienten mit Diabetes mellitus, einer Herzinsuffizienz oder mit einer

Medikation, welche das Nervensystem beeinflussen könnte, wurden bei dieser Studie ausgeschlossen.

In diesen Untersuchungen zeigten Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz und

Dialysepatienten eine autonome Dysfunktion auf. Hingegen wiesen diejenigen Patienten, welche zwar

chronisch erkrankt waren, jedoch eine normale Nierenfunktion zeigten, keine Dysfunktion des

autonomen Nervensystems auf. Somit scheint die autonome Dysfunktion mit dem Krankheitsbild der

Urämie assoziiert zu sein. Von einer Urämie spricht man, wenn die Nieren nicht mehr in der Lage sind,

die harnpflichtigen Substanzen in ausreichender Menge mit dem Harn auszuscheiden und dies zu einer

schleichenden Intoxikation des Körpers führt (Almeras et al. 2009) .

Die Niere ist sehr eng mit dem autonomen Nervensystem vernetzt. Die afferenten Nervenfasern

beeinflussen die zentrale Sympathikus-Aktivität. Experimente und Beobachtungen bei Patienten mit

chronischen Nierenerkrankungen zeigen, dass eine verminderte Nierenfunktion und Urämie mit einer

erhöhten efferenten sympathischen Aktivität einhergeht (Grassi et al. 2011). Grassi et al. konnten

hierbei bei Patienten, die an einer arteriellen Hypertonie litten und gleichzeitig auch eine eingeschränkte

Nierenfunktion aufwiesen, zeigen, dass zwischen dem Anstieg der sympathischen Aktivität und dem

progressiven Verlust der Nierenfunktion ein signifikanter Zusammenhang besteht. Durch den Anstieg

der efferenten Sympathikus–Aktivität kam es einerseits zu einem progressiven Rückgang der

Nierenfunktion, andererseits war eine chronische Nierenerkrankung auch mit einer kardialen

autonomen Neuropathie assoziiert (Grassi et al. 2011). Diese Neuropathie führt zum Verlust der

autonomen Flexibilität. Die autonome Flexibilität ist wichtig, da der Organismus sich an wechselnde

Bedingungen wie Ruhe, körperliche oder thermische Belastung mit der Veränderung des Herzrhythmus

schnell anpassen muss (Moser et al. 1994). Spontane Veränderungen treten auch im Ruhezustand auf

(Hildebrandt 1976, Moser et al. 1994). Der Herzrhythmus und die Herzfrequenz werden überwiegend

über das autonome Nervensystem, d.h. durch das Zusammenspiel von Sympathikus und

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Parasympathikus, gesteuert (Silbernagel 2003). Ein Ausdruck der autonomen Dysfunktion ist das

Ungleichgewicht zwischen Sympathikus und Parasympathikus mit einem Überwiegen der

sympathischen Aktivität (Grassi et al. 2011).

Klinische Test wie das Valsalvamanöver oder auch der Steh-Test sind aufwendig durchzuführen.

Außerdem erfordern sie ein kooperatives Patientenkollektiv. Das Ableiten eines EKGs hingegen ist im

Vergleich hierzu relativ einfach durchzuführen und nicht auf die Mitarbeit des Patienten angewiesen.

Somit wäre es wünschenswert, mit dieser Methode eine vergleichbare Aussage über die autonome

Funktion des Nervensystems zu bekommen. In einer Studie von Vita et al. wurde 1999 die Funktion des

autonomen Nervensystems bei Dialysepatienten gemessen und mit Gesunden verglichen (Vita et al.

1999). Die Ermittlung der autonomen Funktion erfolgte in dieser Studie in zwei Phasen. In der ersten

Phase wurden kardiovaskuläre klinische Tests, wie das Valsalvamanöver, durchgeführt. In der zweiten

Phase wurde bei den Patienten ein EKG zunächst im Liegen und anschließend im Stehen, abgeleitet.

Anhand des EKGs wurde die Heart Rate Variability (= HRV) berechnet, die gut mit der autonomen

Dysfunktion, gemessen durch die etablierten klinischen Tests, korreliert. In einer weiteren Studie konnte

gezeigt werden, dass eine reduzierte HRV bei Dialysepatienten mit einer schlechteren kardiovaskulären

Prognose einhergeht (Oikawa et al. 2009)

1.4 DIE HEART-RATE-VARIABILITY

Mit der HRV wurde in den letzten Jahren ein starker Prädiktor für die Aussagekraft über die Funktion

des autonomen Nervensystems evaluiert (Genovesi, 2009, Chiu, 2014, Wood, 1994). Die HRV ist bei

Patienten mit einer Herzinsuffizienz erniedrigt. In einer großen Studie wurde 1998 die HRV an

Patienten mit einer Herzinsuffizienz von NYHA Stadium I-III gemessen. Es zeigte sich, dass Patienten

mit einer erniedrigten HRV eine erhöhte Mortalitätsrate (Nolan et al. 1998) aufweisen. In der ARIC-

Studie wurde die HRV an über 13.000 Erwachsenen gemessen. Dabei wurde ein Zusammenhang

zwischen einer Niereninsuffizienz im Endstadium und der HRV aufgezeigt (Brotman et al. 2010).

Zur Bestimmung der konventionellen HRV aus einem 24-Stunden-EKG können verschiedene

Auswertungsverfahren verwendet werden. Die Time-Domain-Analyse ist eine zeitbezogene Messung

der Intervalle der Herzaktionen (R-R Intervalle) mit Mittelwertberechnung und Standardabweichung

(Camm John et al. 1996). In der Frequenz-Domain-Analyse der HRV werden Frequenzanalysen

anhand mathematisch-physikalischer Verfahren durchgeführt, indem eine Umwandlung zeitbezogener

Daten in frequenzbezogene Daten erfolgt (Camm John et al. 1996). Beide Messarten geben Hinweise

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über die autonome Modulation am Sinusknoten und die Anpassung der Herzfrequenz. Somit kann das

individuelle Risiko eines Patienten, ein kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden, bestimmt werden (Camm

John et al. 1996). Die HRV wird sowohl durch die parasympathische als auch durch die sympathische

Modulation am Sinusknoten beeinflusst. Deshalb lässt sich aus der Messung der HRV eine Aussage

darüber treffen, wie ausgeglichen die autonome Funktion und letztlich wie hoch das Risiko für das

Auftreten eines plötzlichen Herztodes ist (Brotman et al. 2010).

1.5 DIE PHYSIOLOGISCHE BEDEUTUNG DER HRV

Die Herzfrequenz muss sich physiologisch an wechselnde Bedingungen wie Ruhe, körperliche oder

thermische Belastung, anpassen (Agelink et al. 2001). Die HRV beschreibt, wie gut der Organismus

seinen Herzrhythmus an diese unterschiedlichen Bedingungen anpassen kann. Spontane

Veränderungen treten auch im Ruhezustand auf. Die Herzfrequenz und der Herzrhythmus werden

überwiegend über das autonome Nervensystem mit seinen regulatorischen Zentren im Bereich der

Pons und Medulla oblongata gesteuert. Der parasympathische Einfluss auf die Herzfrequenz wird über

die Freisetzung von Acetylcholin durch den Nervus Vagus vermittelt, welches an den muskarinischen

Rezeptoren der Postsynapse wirkt. Der Sympathikus beeinflusst die Herzfrequenz über die Freisetzung

von Adrenalin und Noradrenalin. Durch Aktivierung von ß-adrenergen Rezeptoren laufen

Phosphorylierungsvorgänge an Membranproteinen ab, welche zu einer Beschleunigung der

diastolischen Depolarisation führen und somit zu einer Zunahme der Herzfrequenz führen (Wilson-

Pauwels L 1997, Agelink et al. 2001)

Die Regelmäßigkeit der Herzfrequenz ist also abhängig vom Zusammenspiel von Sympathikus und

Parasympathikus (Zoccali et al. 2002).

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1.6 DIE DEZELERATIONSKAPAZITÄT

Neben den klassischen Parametern der HRV gibt es neuere Parameter, welche man ebenfalls anhand

der RR-Intervalle aus einem Langzeit – EKGs ermitteln kann und die sich als weitere Risiko –

Prädiktoren etabliert haben. Die DC stellt einen bisher kaum berücksichtigten Parameter dar, welcher

mittels einer signalverarbeitenden Technik namens PRSA berechnet werden kann. Die DC ist ein

integrales Maß für die Amplitude sämtlicher an Verlangsamungen beteiligter Modulationen der

Herzfrequenz in einem Zeitraum über 24 Stunden. Die normale DC entspricht einem Wert von > 4,5ms.

(Bauer et al. 2006, Bauer et al. 2009). Bei Patienten mit beeinträchtigter autonomer Funktion ist die

Amplitude im PRSA – Signal niedriger oder fehlt völlig (Bauer et al. 2006, Bauer et al. 2009).

Bauer et al. untersuchten 2006 in London, Oulu (Finnland) und München Patienten nach einem

abgelaufenem Myokardinfarkt bezüglich ihrer DC (Bauer et al. 2006). Diese Patienten wurden 24

Monate nachverfolgt. Während dieser Zeit starben 213 (7,8%) Patienten. Eine verminderte DC sagte

dabei die Mortalität nach einem Myokardinfarkt genauer vorher als die linksventrikuläre

Ejektionsfraktion und die konventionell gemessene HRV. Eine mögliche Ursache stellt die verminderte

vagale Funktion nach einem abgelaufenen Myokardinfarkt dar.

Patienten mit einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz sind oftmals multimorbide Patienten und haben

nicht selten zusätzlich eine kardiovaskuläre Erkrankung. Je schwerwiegender und weiter fortgeschritten

jedoch die Niereninsuffizienz ist, desto höher ist das Risiko für das Neuauftreten einer kardiovaskulären

Erkrankung. Somit steigt wiederum das Risiko, an einem plötzlichen Herztod zu sterben (Cheng 2005,

Park et al. 2011).

In einer der wenigen Studien, welche die DC bei Dialysepatienten messen, wurde die DC an

Dialysepatienten in Japan untersucht (Suzuki et al. 2012). Die Patienten wurden über 7,3 Jahre

nachbeobachtet. Die verstorbenen Patienten wiesen gegenüber den nicht verstorbenen eine signifikant

erniedrigte DC auf.

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1.7. VERSCHIEDENE RISIKOGRUPPEN DER DC

Im Folgenden werden in Abbildung 1 zur besseren Veranschaulichung typische Beispiele der

Berechnung der DC über das PRSA-Verfahren dargestellt, welche durch eine 24-Stunden-EKG-Holter-

Ableitung bei drei Patienten berechnet wurden (Kantelhardt et al. 2007). Zwei der Patienten haben

einen akuten Myokardinfarkt überlebt, der dritte Patient ist daran verstorben. Die Patienten wurden im

Deutschen Herzzentrum München oder am Klinikum rechts der Isar in München behandelt.

Wie die DC berechnet wird, wird ausführlich im Kapitel Methoden beschrieben.

Es werden 3 Gruppen unterschieden:

(Bauer et al. 2006, Kantelhardt et al. 2007, Barthel 2011):

DC > 4,5ms: Low Risk Group

DC 2,5ms – 4,5ms: Intermediate Risk Group

DC < 2,5ms – High: Risk Group

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Diese Aufteilung ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: PRSA-Berechnungen und anschauliche Darstellung von DC anhand von drei repräsentativen Beispielen und verschiedenen Werten von T (Zeit) (Kantelhardt et al. 2007): a-c: Männlich, 67 Jahre, überlebend, Messung durchgeführt 2 Jahre nach einem akuten Myokardinfarkt, Low-Risk-Class, DC (Zeit 5,68ms) d-f: Männlich, 59 Jahre, überlebend, Messung durchgeführt 2 Jahre nach einem akuten Myokardinfarkt, Intermediate -Risk-Class, DC (Zeit 3,19ms) g-i: Weiblich, 72 Jahre, verstorben 24 Tage nach einem akuten Myokardinfarkt, High-Risk-Class, DC (Zeit 2,21ms)

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2. ZIELSETZUNG

In dieser Arbeit liegt der Schwerpunkt auf der Evaluation eines neueren Parameters der autonomen

Dysfunktion. Dieser wird durch die DC in einem Kollektiv von Dialysepatienten verkörpert. Die DC wird

mit Hilfe eines 24-h-Langzeit-EKGs ermittelt und bietet sich wegen der geringen Anfälligkeit für

Artefakte besonders für die automatisierte Auswertung an. Der Einsatz in der klinischen Routine wird

dadurch erleichtert. In mehreren Kollektiven von kardiovaskulären Hochrisikopatienten hat sich die DC

als exzellenter prognostischer Marker gezeigt. Um diesen Marker in einem Dialysekollektiv zu

evaluieren, wurden im Rahmen einer prospektiven kardiovaskulären Risiko-Stratifikationsstudie (ISAR-

Studie) Patienten in Dialysezentren im Großraum München rekrutiert und mit einem 12-Kanal-Langzeit-

EKG untersucht. Ziel dieser Arbeit ist die Erfassung von DC-Werten und ggf. deren Korrelation mit den

klassischen und nicht-klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren bei Dialysepatienten. Unsere

Hypothese ist, dass klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren und Dialyse-assoziierte Risikofaktoren

einen Einfluss auf das Ausmaß der autonomen Dysfunktion haben.

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3. MATERIAL UND METHODEN

3.1 STUDIENDESIGN

Diese Doktorarbeit ist Teil einer prospektiven Studie zur kardiovaskulären Risikostratifizierung von

Dialysepatienten (Clinical Trials.gov Identifier:NCT01152892).

Ausschlusskriterien waren eine fehlende Einwilligung des Patienten, Erkrankungen (akute Infektionen),

Krebserkrankungen, Tragen eines Herzschrittmachers oder Schwangerschaft. Zudem wurden

Patienten unter 16 Jahren ausgeschlossen. Persönliche Daten, Krankheiten, laborchemische Werte,

pharmakologische Therapie und Blutdruckdaten wurden dokumentiert. Die Ethikkommission des

Klinikums rechts der Isar genehmigte die Durchführung der Studie. Bei allen untersuchten Patienten lag

vorher eine schriftliche Einverständniserklärung vor.

Zum Zeitpunkt der Untersuchung wurden folgende Laborparameter bestimmt: Hämoglobin, CRP,

Phosphat, Kreatinin, Albumin, Cholesterin, Natrium, Kalium, Calcium.

Die Datenerhebung erfolgt im Gespräch mit den Patienten, durch Aktenstudium und durch den Kontakt

mit den Dialyseärzten in den jeweiligen Zentren.

3.2.DIALYSEPARAMETER DER PATIENTEN

Alle Patienten wurden anhand eines gängigen Dialysetherapieschemas behandelt: Eine Hämodialyse

fand 3x in der Woche für jeweils mindestens 4 Stunden seit mindestens 3 Monaten statt. Im Dialysat

waren 30mmol/L Bicarbonat Grundeinstellung enthalten. Natrium, Kalium und Calcium konnten

individuell je nach aktuellen Blutgasanalysen angepasst werden. Die Temperatur war auf 37 Grad

Celsius eingestellt. Der Dialysatfluss betrug jeweils 500ml/min, während der Blutfluss zwischen 250

ml/min und 300ml/min variierte. Die Flüssigkeitsbilanz belief sich auf einen Mittelwert von 530ml/Stunde

(100ml-1130ml/ Stunde).

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3.3 LANGZEITELEKTROKARDIOGRAPHIE

Bei jedem Studienteilnehmer wurde zu einem definierten Zeitpunkt ein Langzeit-EKG über 24 Stunden

abgeleitet. Der definierte Zeitpunkt war innerhalb eines kurzen Dialyseintervalls. Dies bedeutet, dass

die EKG-Aufzeichnung nach einem Tag Dialysepause erfolgte. Das EKG wurde unmittelbar vor dem

Dialysebeginn angelegt und der Patient wurde über das Ausschalten des Gerätes am nächsten Tag

instruiert. Der gesamte Zeitraum der Messungen erstreckte sich von März 2010 bis Oktober 2010.

Aufgezeichnet, zwischengespeichert und analysiert wurden die EKG-Ableitungen mittels eines

HOLTER-Programms (Reynolds Medical Pathfinder Software, Version 2.14, Hedford, UK). Alle QRS–

Komplexe der EKG-Aufzeichnungen wurden am Computer manuell und visuell überprüft und Artefakte

entfernt. Es wurde durch das Programm die mittlere Herzfrequenz sowie die Anzahl der ventrikulären

Extrasystolen bestimmt. Anhand der RR-Intervalle wurden in einem weiteren Computerprogramm

(RASCH Lab 0.3.0) die Parameter der Herzfrequenzvariabilität berechnet. Zu diesen gehören die

SDANN und die SDNN, sowie die RmSSD und die DC.

3.4 HERZFREQUENZVARIABILITÄTSANALYSE

Die Parameter der Herzfrequenzvariabilität wurden gemäß der Studie “The Task Force of the European

Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology” festgelegt

(Camm John et al. 1996). Die Berechnung wird in den nachfolgenden Abschnitten dargestellt.

Die Aufzeichnungen erfolgten digital durch ein 24-Stunden-Langzeit-EKG. Die dabei aufgezeichneten

Abstände der QRS-Komplexe werden automatisch vermessen, auch R-zu-R- oder Normal-zu-Normal-

Intervalle genannt. Die Aufarbeitung und Verrechnung der RR-Intervalle kann durch zwei

unterschiedliche Methoden erfolgen:

eine zeitbezogene Messung (Time Domain Analysis) und

eine Spektral-Analyse (Frequence Domain Analysis).

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3.4.1 TIME-DOMAIN-ANALYSE

Die Time-Domain-Analyse lässt eine Aussage über die Veränderung der Herzfrequenz in einem

bestimmten Zeitraum zu. Dabei wurde die Standardabweichung der RR-Intervalle (SDNN = Standard

Deviation of all Normal to Normal (NN) Intervalls) bestimmt. Da diese Standardabweichung sehr von

der Aufzeichnungsdauer abhängig ist, wurde eine standardisierte Aufzeichnungslänge von 5 Minuten

festgelegt (SDANN = Standard Deviation of the averages of NN intervals in all 5-minute segments of

24h recording). Der SDANN dient zur Abschätzung von Veränderungen der Herzfrequenz über einen

längeren Zeitraum. Zur Beschreibung der Kurzzeitvariationen der Herzfrequenz dient die Berechnung

der Quadratwurzel des Mittelwerts der Summe der mittleren quadratischen Abweichung der RR–

Intervalle (RMSSD = Root Mean Square of Successive Differences). Ein hoher Wert des RMSSD gibt

eine hohe Vagusaktivität an. Die pNN50 (percentage of RR-interval-Differences greater than 50ms) gibt

den prozentualen Anteil der Intervalle an, die eine Abweichung von mindestens 50ms vom

vorhergehenden Intervall aufweist. Ein hoher Wert gibt auch hier eine hohe Vagusaktivität an. (Kleiger

et al. 1992, Schwartz et al. 1992, Bauernschmitt et al. 2004)

3.4.2 Frequenz-Domain-Analyse

Zudem kann die HRV durch Unterschiede im Frequenzbereich beschrieben werden. Die HRV umfasst

mehrere Frequenzbereiche. Es gibt zwei Hauptfrequenzkomponenten des Signals, die Niederfrequenz-

(Low Frequence) Komponente (0,04 bis 0.15Hz) und die Hochfrequenz-(High Frequence)Komponenten

(0,15 bis 0,4 Hz). Die Frequenzbereichanalyse wurde mittels der schnellen Fouriertransformation (FFT)

durchgeführt. Für die Frequenzanalyse wurden zeitbezogene Veränderungen der Herzfrequenz durch

die FFT in frequenzbezogene Daten umgewandelt. Aus den kontinuierlichen Veränderungen der

Spektraldichteverteilung wird die Anzahl unterschiedlicher Frequenzen in vordefinierten

Frequenzbändern berechnet (Chandra et al. 2011). Die Zusammenhänge sind in

Tabelle 2 dargestellt.

Die Mediatoren des Sympathikus (Noradrenalin und Adrenalin) wirken über längere Zeiträume und

werden im Niederfrequenzbereich der Herzfrequenzvariabilität dargestellt. Der Parasympathikus

hingegen zeigt eine schnelle Wirkung auf die Veränderung der Herzfrequenz und lässt sich im

Hochfrequenzbereich darstellen. Demzufolge spiegelt das Verhältnis von Low Frequenz und High

Frequenz das sympatho-vagale Gleichgewicht wieder (Reed et al. 2005).

22

Tabelle 2: Überblick über die HRV-Parameter: A) Frequence Domain HRV Messungen B) Time Domain HRV Messungen.

A) Frequence Domain HRV Messungen Beschreibung

VLF in ms

Physiologischer Zusammenhang noch unklar, reflektiert die vasomotorische Funktion, das RAS und/oder den parasympathischen Einfluss

LF in ms

Spiegelt sympathischen oder parasympathischen Einfluss wieder

HF in ms

Spiegelt die kurzfristigen Schwankungen der Herzfrequenz unter parasympathischem Einfluss wieder

LF/ HF (Verhältnis der Low zu der High Frequence)

Zeigt die sympatho-vagale Balance auf.

B) Time Domain HRV Messungen Beschreibung

SDNN = Standardabweichung aller normalen R-R (NN) Intervalle

Schätzung der gesamten HRV. Über 24 Stunden gemessen spiegelt es sowohl lang-und kurzfristige Schwankungen der HRV wieder

SDANN = SD der Mittelwerte von 5-Minuten-Intervallen über NN in 24h

Hierüber erfolgt die Abschätzung der langfristigen Komponente der HRV, d.h. der Veränderungen der Herzfrequenz durch Zyklen

RmSSD = die Quadratwurzel aus dem Mittelwert von aufeinanderfolgenden Intervallen NN

Abschätzung der kurzfristigen Schwankungen der Herzfrequenz von einem Herzschlag zum nächsten, Indikator der parasympathischen Aktivität

pNN50 = Prozentsatz aufeinanderfolgender RR-Intervalle, die sich um mehr als 50ms voneinander unterscheiden

Zeigt die parasympathische Aktivität an

23

3.5 DIE BERECHNUNG DER DC

3.5.1 PRSA (PRSA-PHASE-RECTIFIED SIGNAL AVERAGING)

Zur Berechnung der DC wird das Verhalten der Herzfrequenz über 24 Stunden mittels eines 24-

Stunden-EKGs aufgezeichnet und mittels eines mathematischen Verfahrens in ein kürzeres Signal

umgewandelt (PRSA-Phase-rectified signal averaging).

Die RR-Intervalle werden anhand ihres Musters analysiert und durch PRSA werden Phasen ohne

Sinus-Rhythmus und Artefakte gelöscht. Die Berechnung der DC in dieser Technik stellt ein

phasengleichgerichtetes Ermittlungsverfahren dar (Kantelhardt et al. 2007).

3.5.2 BERECHNUNG DER DC-/AC-KAPAZITÄT

Die Berechnung der Dezelerations-Kapazität/Akzelerationskapazität erfolgt in fünf Schritten. Sie wird im

Folgenden erklärt (Bauer et al. 2006).

SCHRITT 1: FESTLEGUNG DER ANKERPUNKTE

Für die Berechnung der DC müssen zunächst die sogenannten Ankerpunkte festgelegt werden. RR-

Intervalle, welche länger als die vorher gegangenen Intervalle sind, stellen diese Ankerpunkte dar. In

einem 24-Stunden-EKG werden ungefähr 45.000 von 100.000 RR-Intervallen als solche Ankerpunkte

definiert (siehe 2 + 3). Um Fehler in der Berechnung zu vermeiden, werden RR-Intervalle, die eine über

5%ige Verlängerung in Millisekunden aufweisen, extrahiert (Bauer et al. 2006).

24

Abbildung 2: Ausschnitt eines Ruhe-EKGs: Die x-Achse beschreibt die Zeit der Aktionspotentiale in

Sekunden, die y-Achse beschreibt die Spannung in MilliVolt. Der Abstand zwischen zwei R-R-Zacken

wird RR-Intervall genannt.

Aus: http://lifeinthefastlane.com/ecg-library/basics/qt_interval/

SCHRITT 2: DEFINITION DER ABSCHNITTE

Die Abschnitte eines Intervalls um die Ankerpunkte werden genau definiert. Alle Intervalle haben die

gleiche Größe, festgelegt anhand der am niedrigsten feststellbaren Frequenzen. Abschnitte, welche

angrenzende Ankerpunkte umfassen, können überlappen (Bauer et al. 2006). Zur Erleichterung der

Darstellung wurde in Abbildung 2 ein Abschnitt von 2 Herzschlägen gewählt.

SCHRITT 3: PHASEN-KORREKTUR

Es werden alle Ankerpunkte der DC in eine Phase gebracht. Sie werden übereinander gelegt und somit

werden die einzelnen Segmente nach den Ankerpunkten ausgerichtet (Bauer et al. 2006).

http://lifeinthefastlane.com/ecg-library/basics/qt_interval/

25

SCHRITT 4: BERECHNUNG DES MITTELWERTS DER SIGNALE

Das PRSA Signal X(i) wird festgelegt, indem die Berechnung der Durchschnittswerte der Signale

innerhalb der ausgerichteten Segmente erfolgt. X(0) ist der Durchschnittswert der RR-Intervalle von

allen Ankerpunkten, X(1) und X(-1) sind die Mittelwerte derjenigen RR-Intervalle, welche unmittelbar auf

die Ankerpunkte folgen (X(1)), bzw. derjenigen RR-Intervalle, welche der Ankerpunkte vorausgegangen

sind (X(-1)) (Bauer et al. 2006).

SCHRITT 5: QUANTIFIZIERUNG DER DC/AKZELERATIONSKAPAZITÄT

DC (AC) = ( X(0) + X(1)-X(-1)-X(-2) ) /4

Technisch gesehen entspricht diese Methode der X-Quantifizierung einer sogenannten „Haar Wavelet

Analyse“ (Kantelhardt et al. 2007), wobei eine Skala von 2 verwendet wird. Für den Erhalt der PRSA-

Kurve sind Computerberechnungen notwendig, jedoch kann die Kurve selbst leicht visuell interpretiert

werden. Der Mittelpunkt der Kurvenauslenkung kennzeichnet die Durchschnittskapazität des Herzens,

den Herzrhythmus von einem Schlag zum nächsten zu dezelerieren (verlangsamen) oder zu

akzelerieren (beschleunigen) (Bauer et al. 2006).

Schritt 1) bis 5) werden in der Abbildung 3 verdeutlicht (Bauer et al. 2006).

26

Abbildung 3: Berechnung der DC anhand von PRSA in einer 24-Stunden-EKG-Aufnahme von Herzschlagintervallen (Bauer et al. 2006)

27

4. ERGEBNISSE

Die Auswertung der Daten und die Durchführung der statistischen Berechnungen erfolgte mit Hilfe des

Statistik-Programmes SPSS, Version 17.0.

(Aus: http://en.softonic.com/s/spss-17-full-version-free-download)

4.1 BESCHREIBUNG DER TEILNEHMER

Insgesamt wurden an 203 Patienten EKG-Messungen durchgeführt. Jedoch konnten 39 EKG-

Aufzeichnungen aufgrund zu starker Artefakt-Überlagerung oder Vorhofflimmern nicht ausgewertet

werden. Diese Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen.

Die in der Analyse eingegangene Patientengruppe bestand somit aus insgesamt 164 chronischen

Dialysepatienten. Davon waren 109 Männer, 55 waren Frauen. Das Durchschnittsalter der Männer

betrug 64,1 Jahre (SD 15,4), das der Frauen betrug 66,6 Jahre (SD 15,1). Die Teilnehmer stammten

aus insgesamt vier Dialysezentren in München: dem Klinikum rechts der Isar, dem Dialysezentrum

Bogenhausen (Dr. Bieber), dem Dialysezentrum Perlach (Dr. Maceiczyk) und dem KfH Dialysezentrum

Giesing-Bahnhofsplatz.

4.2 GRUNDERKRANKUNG

35 Patienten waren aufgrund eines Diabetes Mellitus Typ 1 oder 2 dialysepflichtig, 30 Patienten waren

aufgrund eines arteriellen Hypertonus und 28 aufgrund von Glomerulonephritis dialysepflichtig. Bei 11

Patienten war eine rheumatologische Systemerkrankung, die Ursache für ein dialysepflichtiges

Nierenversagen. Bei 60 Patienten war die Genese des dialysepflichtigen Nierenversagens letztlich

unklar (siehe Tabelle 3).

28

Tabelle 3: Die Grunderkrankungen der Patienten, die zur Dialysepflichtigkeit führten.

Grunderkrankung Anzahl n

Anzahl in %

Diabetes Mellitus 35 21,3

arterielle Hypertonie 30 18,3

Glomerulonephritis 28 17,1

Rheumat. Systemerkrankung 11 6,7

Sonstiges 60 36,6

4.3 KARDIOVASKULÄRE RISIKOFAKTOREN

Des Weiteren sind bei den Studienteilnehmern die kardiovaskulären Risikofaktoren erfragt worden,

bzw. aus den Laborwerten und Akten entnommen worden. Tabelle 4 gibt einen Überblick über die

kardiovaskulären Risikofaktoren der Studienteilnehmer gemäß der Framingham Heart Studie von

O`Donnell von 2008 (O'Donnell et al. 2008).

Tabelle 4: Demographische Daten der an der Studie teilgenommenen Patienten bezüglich kardiovaskulärer Risikofaktoren.

Hypercholesterinämie: LDL-Konzentration im Serum > 100mg/dl

Arterielle Hypertonie: Systolischer Blutdruck >120mmHg Durchschnittswert, gemessen anhand einer 24-Stunden-Blutdruckmessung zum Zeitpunkt der Messungen für die Studie

Kardiovaskuläre

Risikofaktoren

Anzahl n Anzahl in %

Hypercholesterinämie 120 73

Arterielle Hypertonie 101 62

Raucher 69 42

Diabetes 56 34

Übergewicht (BMI >25) 90 55

29

4.4 PHARMAKOTHERAPIE

Die Pharmakotherapie der Studienteilnehmer war individuell sehr verschieden. Während der

unmittelbaren Dialysebehandlung sind alle Patienten antikoaguliert worden. Für die Auswertungen

wurden die antihypertensiven Medikamente folgender Wirkstoffgruppen erfasst: ACE-Hemmer,

Angiotensin-1-Rezeptorblocker (AT1RB), Kalziumkanalblocker (CCB), Betablocker, Vasodilatatoren

und Diuretika.

Tabelle 5: Überblick über die Pharmakotherapie der Dialysepatienten

Anzahl n

Anzahl (%)

ACE-Hemmer 66 40,2

AT1RB 31 18,9

CCB 66 40,2

Betablocker 105 64,0

Vasodilatator 26 15,9

Diuretika 107 65,2

In Abbildung 4 wird die Anzahl der verschiedenen antihypertensiven Medikamente der jeweiligen

Patienten aufgezeigt. Von 164 Patienten haben 10,3 % der Patienten keine Medikamente zur

Blutdrucksenkung eingenommen. 5,49 % haben 5 verschiedene Medikamente eingenommen

(ungeachtet der Wirkstoffgruppen). Die am häufigsten verwendete Wirkstoffgruppe war die Gruppe der

Diuretika.

Abbildung 4: Überblick über die Anzahl der eingenommenen unterschiedlichen antihypertensiven Medikamente

10%

17%

24% 24%

19%

6% 0

1

2

3

4

5

30

4.5 LABORWERTE DER STUDIENTEILNEHMER

Die Tabelle 6 und die Tabelle 7 geben einen Überblick über die Laborwerte zum Zeitpunkt der EKG-

Messungen. Manche Werte wurden aus den Akten entnommen (Hämoglobin, CrP, Phosphat, Kreatinin,

Albumin und Cholesterin). Diese Laborwerte durften zum Zeitpunkt der Datenerhebung maximal 10

Tage alt sein. Andernfalls wurden die fehlenden Werte durch eine Blutentnahme vor der Messung

bestimmt. Natrium, Kalium und Calcium wurden bei allen Patienten anhand einer Blutgasanalyse zum

Zeitpunkt der EKG-Messung bestimmt.

Tabelle 6: Laborwerte anhand von Akten der Patienten, in Klammer die Referenzwerte bei Gesunden

Mittelwert (Min-Max) Standardabweichung

Hämoglobin g/dl

(12-15g/dl)

11,9 (7,5-14,8) 1,2

CRP mg/dl

(<0,5mg/dl)

0,72 (0,1-4,8) 0,87

Phosphat mg /dl

(2,6 -4,9 mg/dl)

4,7 (0,9-10,6) 2,1

Kreatinin mg/dl

(<0,9mg/dl)

8,45 (2,2-15,6) 2,96

Albumin g/dl

(3,5-5 g/dl)

4,82 (2,7-6,2) 7,06

Cholesterin mg/dl

(<200mg/dl)

180 (37-358) 49

Tabelle 7: Blutgasanalysen am Tag der EKG-Messungen

Natrium mmol/l

(135-145mmol/l)

138,35(118-147) 3,83

Kalium mmol/l

(3,6-5,2mmol/l)

5,09 (2,0-7,1) 0,81

Calcium mmol/l

(2,2-2,65mmol/l)

2,32 (1,09-4,7) 0,51

31

4.6 EKG-PARAMETER DER PATIENTEN

Folgende Werte der EKG-Berechnungen wurden berechnet und dokumentiert:

SDNN, SDANN, RMSSD und DC.

Über alle Patienten gemittelt ergab sich eine DC von 3,53 ms. Das entsprach einer mittleren

Risikogruppe.

Die

Tabelle 8 zeigt einen Überblick über die berechneten EKG-Daten des gesamten in die Auswertung

eingegangenen Patientenkollektivs.

Tabelle 8: EKG-Daten gesamtes in die Auswertung mit eingegangenem Patientenkollektiv

Mittelwert Maximum Minimum Standard-

abweichung

Normwerte

(Camm J.

1996)

Sdnn (ms) 94,54 205,39 9,84 33,80 141 + 139

SDANN (ms) 76,85 201,39 17,22 29,66 127 + 35

RMSSD

(ms)

15,58 37,83 4,66 7,229 27 + 27

DC (ms) 3,53 9,67 -3,77 2,16

Es erfolgte der Ausschluss von 37 Patienten bei der Berechnung von RMSSD. Die Werte dieser

Patienten zeigten sich außerhalb des nach Task Force 1996 beschriebenen Norm-Intervalls (Camm J.

1996).

32

In der statistischen Berechnung zeigt sich eine Korrelation zwischen der DC in Millisekunden und den in

dieser Studie berechneten linearen Parametern der HRV (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Korrelation zwischen DC in Millisekunden und den linearen HRV-Parametern Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,05 (2-seitig) signifikant

Korrelation mit der DC in ms

SDNN Korrelationskoeffizient nach

Pearson

,226**

Signifikanz ,004

SDANN Korrelationskoeffizient nach

Pearson

,189*

Signifikanz (2-seitig) ,016

RMSSD Korrelationskoeffizient nach

Pearson

,210*

Signifikanz (2-seitig) ,012

33

4.7 VERTEILUNG DER DC-RISIKOGRUPPEN

Die Aufteilung der DC erfolgte in 3 Risikogruppen:

> 4,5ms: Low-Risk

2,5ms-4,5 ms: Intermediate-Risk

< 2,5ms: High-Risk

Tabelle 10 und Abbildung 5 zeigen, dass die meisten Patienten eine DC der mittleren (intermediate)

Risikostufe aufweisen.

Tabelle 10: DC Risikogruppen in Häufigkeiten

Risikogruppen Anzahl n (%)

DC high Risk 50 (30,5%)

DC intermediate Risk 69 (42,1%)

DC low Risk 45 (27,4%)

Abbildung 5: DC Risikogruppen in Häufigkeiten

34

4.8 DC IM VERGLEICH MIT KARDIOVASKULÄREN RISIKOFAKTOREN DER

DIALYSEPATIENTEN

4.8.1 DC IM VERGLEICH MIT DIABETES MELLITUS

Von den Studienteilnehmern waren insgesamt 34% (56) Diabetiker.

Tabelle 11: Häufigkeitverteilung Diabetes Mellitus und gesamtes Patientenkollektiv Tabelle 12: HBA1C – Werte der Patienten

Tabelle 11: Häufigkeitverteilung Diabetes Mellitus und gesamtes Patientenkollektiv

n %

Ja 56 34,1

nein 108 65,9

ALL 164 100,0

Tabelle 12: HBA1C-Werte der Patienten

Minimum Max Mittelwert

HBA1C 470 10,63 6,26

22 Patienten wurden aufgrund fehlender HBA1c-Werte aus der Statistik ausgeschlossen

10 Patienten (17,9%) mit Diabetes Mellitus konnten der Low-Risk-Gruppe zugeteilt werden, 20

Patienten (35,7%) der Intermediate-Risk-Gruppe und 26 Patienten (46,4%) der High-Risk-Gruppe

(siehe Tabelle 13).

Tabelle 13: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus Ja nein n (%) n (%)

DC -

Groups

low 10 17,9 35 32,4

Inter-mediate 20 35,7 49 45,4

high 26 46,4 24 22,2 100 100

35

Es zeigten 10 Patienten (22,2%) der Low-Risk-Gruppe einen Diabetes Mellitus, 20 Patienten (29%) der

Intermediate-Risk-Gruppe und 26 Patienten (52,0%) der High-Risk-Gruppe.

Tabelle 14: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus Ja nein n (%) n (%)

DC -

Groups

low 10 22,2 35 77,8 100%

Inter-

mediate

20 29,0 49 71,0 100%

high 26 52,0 24 48,0 100%

Schematische Darstellung

der DC in Millisekunden und

Diabetes Mellitus der

Patienten.

Korrelationskoeffizient nach

Pearson 0,292**

Signifikanz: p < 0,001

**. Die Korrelation ist auf

dem Niveau von 0,01 (2-

seitig) signifikant.

Vergleich DC in ms mit

HBA1c %;


Pearson -0,278*

Signifikanz p= 0,017*.

Die Korrelation ist auf dem

Niveau von 0,05 (2-seitig)

signifikant.

Abbildung 6: DC in ms und Einteilung in Diabetes ja/nein DC in ms und HBA1c-Werte in %

36

4.8.2 DC IM VERGLEICH ZUR HYPERLIPIDÄMIE (LDL > 100MG/L)

Von den Studienteilnehmern zeigten 116 (70,7%) der Patienten eine Hyperlipidämie (siehe Tabelle 15).

Tabelle 15: Gesamtes Patienenkollektiv: Häufigkeitverteilung bezüglich Hyperlipidämie

LDL > 100mg/l

n %

ja 116 70,7

nein 48 29,3

ALL 164 100,0

29 Patienten (25,0%) mit einem erhöhten Durchschnittswert wurden der Low-Risk-Gruppe, 54

Patienten (46,6%) der Intermediate-Risk-Gruppe und 33 Patienten (28,4%) der High-Risk-Gruppe

zugeteilt (siehe Tabelle 16). Tabelle 16: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten der Hyperlipidämie

LDL > 100mg/l ja nein n (%) n (%)

DC -

Groups

low 29 25,0 16 33,3

Inter-

mediate

54 46,6 15 31,3

high 33 28,4 17 35,4 100 100

37

Es zeigten 29 Patienten (64,4%) der Low-Risk-Gruppe, 54 Patienten (78,3%) der Intermediate-Risk-

Gruppe und 33 Patienten (66%) der High-Risk-Gruppe einen Durchschnittswert über 100mg/dl (siehe

Tabelle 17).

Tabelle 17: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikogruppen der DC und Häufigkeiten der Hyperlipidämie

LDL > 100mg/dl ja nein n (%) n (%)

DC -

Groups

Low 29 64,4 16 35,6 100%

Inter-

mediate

54 78,3 15 21,7 100%

High 33 66,0 17 34,0 100%

A) Darstellung der

Gruppen

Hypercholesterin (LDL >

100mg/l) ja/nein und DC

in ms.

Korrelationskoeffizient

nach Pearson: 0,011

Signifikanz: p = 0,891

B) Gegenüberstellung

der LDL - Werte und der

DC.


nach Pearson: -0,056

Signifikanz: p=0,474

Abbildung 7: Korrelation der LDL-Cholesterinwerte mit der DC A) Darstellung DC in ms und Hypercholesterinämie ja/nein-Boxplot B) DC und LDL: Darstellung im Streudiagramm

38

4.8.3 DC IM VERGLEICH MIT DER ARTERIELLEN HYPERTONIE

Es wurde innerhalb der ISAR-Studie eine 24-Stunden-Blutdruckmessung bei allen teilnehmenden

Patienten durchgeführt. Die Aufteilung erfolgte in zwei Gruppen: Patienten mit Durchschnittswerten

unter 120mmHg und über 120mmHg. Es zeigten 101 Patienten (61,6%) einen Durchschnittswert >

120mmHg systolisch in der 24-Stunden-Blutdruckmessung (siehe Tabelle 18).

Tabelle 18: Häufigkeitsverteilung der Patienten in die Blutdruckgruppen

24-h Blutdruck Systolischer Mittelwert > 120mmHG n %

ja 101 61,6

nein 63 38,4

ALL 164 100,0

30 Patienten (29,7%) mit einem erhöhtem Durchschnittswert > 120mmHg wurden der Low-Risk-

Gruppe, 40 Patienten (39,6%) der Intermediate-Risk-Gruppe und 31 Patienten (30,7%) der High-Risk-

Gruppe zugeteilt.

Tabelle 19: Aufteilung des Patientenkollektives auf die Risikogruppen der DC und Häufigkeiten der arteriellen Hypertonie (Definiert über 120mmHg)

24h-Blutdruck Mittelwert systolisch über 120 mmHg unter 120 mmHg n (%) n (%)

DC -

Groups

low 30 29,7 15 23,8

Inter-

mediate

40 39,6 29 46,0

high 31 30,7 19 30,2 100 100

39

Es zeigten 30 Patienten (66,7%) der Low-Risk-Gruppe einen Durchschnittswert über 120mmHg in der

24-Stunden-Blutdruckmessung, 40 Patienten (58%) der Intermediate-Risk-Gruppe und 31 Patienten

(62%) der High-Risk-Gruppe (siehe Tabelle 20)

Tabelle 20: Verteilung des Patientenkollektives auf die Risikogruppen der DC und Häufigkeiten der arteriellen Hypertonie (Definiert über 120mmHg)

24h-Blutdruck Mittelwert systolisch

über 120mmHg unter 120mmHg n (%) n (%)

DC -

Groups

low 30 66,7 15 33,3 100%

Inter-

mediate

40 58,0 29 42,0 100%

high 31 62,0 19 38,0 100%

A) Gegenüberstellung der

Blutdruckmittelwerte in mmHg und

der DC in ms.


Pearson: 0,056

Signifikanz: P = 0,478

B) Schematische Darstellung der

DC in ms und Einteilung in die

Gruppen Hypertonus ja/nein


Pearson: -0,086


Abbildung 8: Korrelation der Blutdruckwerte und DC A) nominale Werte der DC und der Blutdruckwerte-Streudiagramm B) nominale Werte der Dezelerationskapazität und art. Hypertonus ja/nein-Boxplot

40

Des Weiteren wurde die eingenommene antihypertensive Therapie der Patienten mit der DC

verglichen. Es zeigt sich keine signifikante Korrelation der DC und den verschiedenen Wirkstoffgruppen

der blutdrucksenkenden Therapie (siehe Tabelle 21 und

Abbildung 9).

Tabelle 21: Korrelation der DC mit den jeweiligen eingenommenen Wirkstoffklassen der anti-hypertensiven Therapie

Calcium-

blocker

ACE-

Hemmer

Beta-

blocker

Vaso-

dilatator

Diu-

retika AT1-RB

DC Korrelation

nach Pearson

,015 ,080 ,133 -,045 ,101 -,042

Signifikanz ,852 ,310 ,089 ,565 ,198 ,594

Darstellung der DC in ms und

Anzahl der eingenommen

Blutdruckmedikamente


Pearson: -0,074,


Abbildung 9: Korrelation der DC in ms und Anzahl der eingenommen Blutdruckmedikamente

41

4.8.4 DC IM VERGLEICH MIT DEM NIKOTINABUSUS

Von den Studienteilnehmern waren insgesamt 42% (69) Raucher.

Tabelle 22: Häufigkeitverteilung Nikotinabusus und gesamtes Patientenkollektiv

n %

ja 69 42,1

nein 95 57,9

ALL 164 100,0

17 Patienten (24,6%) mit Nikotinabusus wurden der Low-Risk-Gruppe, 30 Patienten (43,5%) der

Intermediate-Risk-Gruppe und 22 Patienten (31,9%) der High-Risk-Gruppe zugeteilt.

Tabelle 23: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten Nikotinabusus

Nikotin ja nein n (%) n (%)

DC -

Groups

low 17 24,6 28 29,5

Inter-

mediate

30 43,5 39 41,1

high 22 31,9 28 29,5 100 100

42

Es zeigten 17 Patienten (37,8%) der Low-Risk-Gruppe einen Nikotinabusus, 30 Patienten (43,5%) der

Intermediate-Risk-Gruppe und 22 Patienten (44,0%) der High-Risk-Gruppe.

Tabelle 24: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten Nikotinabusus

Nikotin ja nein n (%) n (%)

DC -

Groups

low 17 37,8 28 62,2 100%

Inter-

mediate

30 43,5 39 56,5 100%

high 22 44,0 28 56,0 100%

Darstellung der DC in Millisekunden und Nikotinabusus der Patienten. Korrelationskoeffizient nach Pearson: 0,064 Signifikanz: P = 0,412

Abbildung 10: Korrelation der Raucher und DC

43

4.8.5 DC IM VERGLEICH MIT ÜBERGEWICHT BZW. ADIPOSITAS

Von den Studienteilnehmern waren insgesamt 57 Patienten übergewichtig und 31 Patienten adipös. Als

Bezugsgröße wurde der Body Mass Index (BMI) verwendet. Die Grenze lag bei einem BMI von 25.

Personen mit BMI von 25-29,9 gelten als Übergewichtig, Personen mit BMI > 30 gelten als adipös

(siehe

Tabelle 25

Tabelle 26).

Tabelle 25 + 26: Häufigkeitsverteilung der Patienten in Adipositas und Übergewicht gesamtes Patientenkollektiv

Tabelle 25: Übergewicht

n %

ja 57 34,8

nein 107 65,2

All 164 100,0

Tabelle 26: Adipositas

n %

ja 31 18,9

nein 133 81,1

All 164 100,0

4.8.5.1 ÜBERGEWICHT

Die Aufteilung in die Risikogruppen zeigte eine Verteilung wie folgt: 14 Patienten (24,6%) mit

Übergewicht konnten der Low-Risk-Gruppe zugeteilt werden, 24 Patienten (42,1%) der Intermediate-

Risk-Gruppe und 19 Patienten (33,3%) der High-Risk-Gruppe (siehe Tabelle 27).

Tabelle 27 : Häufigkeit-Verteilung der Patienten in die Gruppe Übergewicht ja/nein

Übergewicht Ja nein n (%) n (%)

DC -

Groups

low 14 24,6 31 29,0

Inter-

mediate

24 42,1 45 42,1

high 19 33,3 31 29,0 100 100

44

Es waren 14 Patienten (31,1%) der Low-Risk-Gruppe übergewichtig, 24 Patienten (34,8%) der

Intermediate-Risk-Gruppe und 19 Patienten (38,0%) der High-Risk-Gruppe (siehe

Tabelle 28 und

Abbildung 11).

Tabelle 28: : Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten Übergewicht

Übergewicht ja nein n (%) n (%)

DC -

Groups

low 14 31,1 31 68,9 100%

Inter

mediate

24 34,8 45 65,2 100%

high 19 38,0 31 62,0 100%

Schematische Darstellung der DC

in Millisekunden und Übergewicht

der Patienten.


Pearson: 0,06


Abbildung 11: Schematische Darstellung von Übergewicht/Adipositas und DC

45

4.8.5.2 ADIPOSITAS

Die Aufteilung in die Risikogruppen zeigte eine Verteilung wie folgt: 8 Patienten (25,8%) mit Adipositas

konnten der Low-Risk-Gruppe zugeteilt werden, 14 Patienten (45,2%) der Intermediate-Risk-Gruppe

und 9 Patienten (29%) der High-Risk-Gruppe (siehe Tabelle 29, Tabelle 30 und Abbildung 12).

Tabelle 29: Häufigkeit-Verteilung der Patienten in die Gruppe Adipositas ja/nein

Adipositas ja nein n (%) n (%)

DC -

Groups

low 8 25,8 37 27,8

Inter-

mediate

14 45,2 55 41,4

high 9 29,0 41 30,8 100 100

Es waren 8 Patienten (17,8%) der Low-Risk-Gruppe adipös, 14 Patienten (20,3%) der mittleren

Risikogruppe und 9 Patienten (18,0%) der High-Risk-Gruppe.

Tabelle 30: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten Adipositas

Adipositas ja nein n (%) n (%)

DC -

Groups

low 8 17,8 37 82,2 100%

Inter-

mediate

14 20,3 55 79,7 100%

high 9 18,0 41 82,0 100%

46

A) Darstellung der DC in

Millisekunden und Adipositas der

Patienten.


Pearson 0,042


B) x-Achse: BMI-Werte

y-Achse: DC in ms

Gegenüberstellung der BMI-

Werte und der DC.


Pearson: -0,096


Abbildung 12: Schematische Darstellung von Übergewicht/Adipositas und DC DC in ms und Adipositas ja/nein-Boxplot DC in ms und BMI-Werte-Streudiagramm

47

4.8.6 VERGLEICH DER ANZAHL DER KARDIOVASKULÄREN RISIKOFAKTOREN MIT

DER DC

Die meisten Patienten hatten drei oder weniger kardiovaskuläre Risikofaktoren. 17,7 % der Patienten

wiesen einen Risikoparameter auf, 42,1% wiesen zwei Risikofaktoren auf und 25,6% wiesen drei

Risikoparameter auf (siehe Tabelle 31 und Tabelle 32).

Tabelle 31: Häufigkeitsverteilung der Anzahl der kardiovaskulären Risikofaktoren

Anzahl Risikofaktoren Häufigkeit %

keine 6 3,7

eins 29 17,7

zwei 69 42,1

drei 42 25,6

vier 15 9,1

fünf 3 1,8

Gesamt 164 100,0

48

Abbildung 13: Schematische Darstellung Häufigkeitsverteilung der Anzahl der kardiovaskulären

Risikofaktoren auf das gesamte Patientenkollektiv in Prozent.

Tabelle 32: Aufteilung des Patientenkollektivs nach Anzahl der Risikofaktoren in die Risikogruppen der DC

DC Risikogruppen Low Intermediate High n (%) n (%) n (%)

Anzahl

Risiko-

faktoren

keine 1 2,2 2 2,9 3 6,0

eins 8 17,8 16 23,2 5 10,0

zwei 24 53,3 25 36,2 20 40,0

drei 10 22,2 18 26,1 14 28,0

vier 2 4,4 6 8,7 7 14,0

fünf 0 ,0 2 2,9 1 2,0

49

Die Häufigkeitverteilung zeigt, dass der größte Teil der Patienten zwei Risikofaktoren aufweisen. Auch

in allen drei Risikogruppen haben die meisten Patienten zwei Risikofaktoren. Eine signifikante

Korrelation der kardiovaskulären Risikofaktoren mit der DC bei Dialysepatienten konnte jedoch nicht

beobachtet werden (siehe

Abbildung 14).

Schematische Darstellung

der DC in Millisekunden

und Anzahl der

Risikofaktoren der

Patienten


nach Pearson -0,139


Abbildung 14: Schematische Darstellung von DC und Anzahl an Risikofaktoren

50

4.9 DC UND NICHT-FRAMINGHAM-RISIKOFAKTOREN

4.9.1 CRP UND DC

Die Häufigkeitsverteilung der Werte von CRP zeigt eine Verteilung der Mittelwerte wie folgt: In der Low-

Risk-Group zeigte sich ein Mittelwert von 0,7mg/dl, in der Intermediate-Risk-Group zeigte sich ein

Mittelwert von 0.62 mg/dl und in der High-Risk-Group zeigte sich ein Mittelwert von 0.88 mg/dl. Die

Schwankungen von Minimum zu Maximum hatten eine ähnliche Spannbreite in allen 3 Risikogruppen

(siehe Tabelle 33 und

Abbildung 15).

Tabelle 33: Häufigkeitsverteilung der CrP-Werte in den verschiedenen Risikogruppen der DC

CRP

Mittelwert Min Max

DC -

Gruppen

low 0,70 0,10 4,10

intermediate 0,62 0,10 4,80

high 0,88 0,10 4,40

x-Achse: CrP-Werte

y-Achse: DC in ms

Gegenüberstellung der CrP-

Werte und der DC.


Pearson: -0,101


Abbildung 15: DC und CrP-Werte. Streudiagramm

51

4.9.2 KORRELATION VON NICHT-FRAMINGHAM –RISIKOFAKTOREN MIT DER DC

Die teilnehmenden Patienten hatten durchschnittlich seit ca. 59 Monaten eine Dialysetherapie und

zeigten eine mittlere Ultrafiltrationsrate von 532ml/Stunde. Im Durchschnitt waren die Patienten 65

Jahre alt, zeigten durchschnittliche Kreatininwerte von 8,3mg/dl sowie einen Hämoglobinwert von 11,9

g/dl auf. Das Serumphosphat betrug im Mittel 4,7 mg/dl, der Calcium-Spiegel 2,32 mval/l und der

Parathormonwert 272ng/l (siehe Tabelle 34, Tabelle 35 und Abbildung 16).

Tabelle 34: Überblick über Nicht-Framingham Parameter der Dialysepatienten

Min Max Mittel

Dialysemonate 2 390 59

UFR ml pro Stunde 99,50 1134 531,93

Alter in Jahren 17,0 95 65

Kreatinin mg/dl 2,10 15,60 8,32

Hämoglobin g/dl 7,5 14,8 11,9

Phosphat mg/dl ,9 10,6 4,7

Calcium mval/l 1,09 4,86 2,32

iPTH mg/l ,30 957,00 272

Tabelle 35: Korrelation zwischen der DC und den Nicht-Framingham-Parametern

Dialyse-

Monate

UFR Alter Kreatinin HB-

Wert

Phosphat Ca iPTH

Korrelation

nach

Pearson

,109 -,042 -,312* ,295

* ,047 -0,056 -,033 0,073

Signifikanz ,177 ,594 ,000 ,000 ,548 0,479 0,675 0,417

52

A) x-Achse: Dialysemonate

y-Achse: DC in ms

Gegenüberstellung der

Dialysedauer (in Monaten) und

der DC in ms.


Pearson: 0,109


B) x-Achse: UFR ml pro Stunde

y-Achse: DC in ms


Ultrafiltrationsrate und der DC.


Pearson: -0,042


C) x-Achse: Alter in Jahren

y-Achse: DC in ms

Gegenüberstellung des Alters

der Patienten in Jahren und der

DC.


Pearson: -0,312

Signifikanz p < 001

53

D) x-Achse: Kreatininwerte in

mg/dl

y-Achse: DC in ms


Kreatininwerte und der DC.


Pearson: 0,295

Signifikanz p < 0,001

E ) x-Achse: Hämoglobinwert in

mg/dl

y-Achse: DC in ms


Hämoglobinwert und der DC.


Pearson: 0,047

Signifikanz p = 0,548

F) x-Achse: Phospatwerte in

mg/dl

y-Achse: DC in ms


Phospatwerte und der DC.


Pearson: -0,056


54

G) x-Achse: Calcium in mval/l

y-Achse: DC in ms

Gegenüberstellung des

Serumkalziumgehalts und der

DC.


Pearson: -0,033


H) x-Achse: Parathormon in

ng/l

y-Achse: DC in ms

Gegenüberstellung des iPTH

und der DC.


Pearson: 0,073


Abbildung 16: Überblick über Nicht-Framingham-Parameter der Dialysepatienten

A) Gegenüberstellung der Dialysedauer (in Monaten) und der DC. B) Gegenüberstellung der Ultrafiltrationsrate und der DC. C) Gegenüberstellung des Alters in Jahren und der DC. D) Gegenüberstellung der Kreatininwerte und der DC E) Gegenüberstellung der Hämoglobinwert und der DC. F) Gegenüberstellung der Phospatwerte und der DC G) Gegenüberstellung des Serumkalziumgehaltes und der DC H) Gegenüberstellung des iPTH und der DC.

55

5. DISKUSSION

Patienten mit Urämie haben häufig eine Dysfunktion des autonomen Nervensystems, verursacht durch

eine autonome Neuropathie, die sowohl das sympathische als auch das parasympathische

Nervensystem betrifft (Campese M, 1981). In mehreren Studien wurde wiederholt eine Erhöhung des

Sympathikus – Tonus bei Dialysepatienten gezeigt (Rubinger et al. 1999, Kurata et al. 2000).

Die autonome Funktion kann durch die HRV abgeschätzt werden. Die HRV kann mit linearen sowie

nicht-linearen Messparametern berechnet werden. Die durch nicht-lineare Messparameter bestimmte

HRV, zu der auch die hier verwendete DC zählt, kann die Mortalität nach einem Myokardinfarkt besser

voraussagen als die HRV, die mit den konventionellen linearen Messparametern bestimmt wurde

(Huikuri et al. 2000, Barthel et al. 2003, Bauer et al. 2009). Die Feststellung der autonomen

Neuropathie bei Dialysepatienten anhand der durch die lineare Methode bestimmten HRV ist vielfach

beschrieben worden (Rubinger et al. 1999, Kurata et al. 2000). Die nicht-linear berechnete HRV weist

jedoch auch bei Dialysepatienten eine bessere Risikoeinschätzung bezüglich der Mortalität auf (Suzuki

et al. 2012). Bei Dialysepatienten wurde eine kardiale vagale Dysfunktion beobachtet, welche

unabhängig von zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktoren ist. Aus diesem Grund könnten bei

Dialysepatienten vermehrt die nicht-linearen Messparameter zur Bestimmung der HRV zur

Mortalitätsabschätzung herangezogen werden (Rubinger et al. 1999, Kurata et al. 2000).

In einer Studie wurde die DC an Dialysepatienten in Japan untersucht (Suzuki et al. 2012). Die

Patienten wurden über 7,3 Jahre beobachtet und zu Beginn die DC bestimmt. Die verstorbenen

Patienten hatten im Vergleich zu den überlebenden Dialysepatienten eine signifikant erniedrigte DC. In

dieser Studie wurden die linearen sowie die nicht-linearen Messparameter der HRV ermittelt und

ausgewertet. Zu den aus linearen Messparametern ermittelten Größen zählen die SDNN, RMSSD und

SDANN. Die DC wurde aus nicht-linearen Messparametern berechnet.

Boskovic et al. konnten den Zusammenhang zwischen einem erniedrigten SDNN und erhöhter

Mortalität bei Post-Infarkt-Patienten aufzeigen (Boskovic et al. 2014). Die umfassende CRIC-Studie

(Drawz et al. 2013) untersuchte die SDNN und RMSSD bei 3939 Patienten mit einer chronischen

Niereninsuffizienz. In dieser Studie zeigte sich, dass multiple Risikofaktoren für renale und

kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Alter, Diabetes mellitus und eine niedrige glomeruläre

Filtrationsrate, mit einer geringeren HRV assoziiert sind. Ebenso zeigte sich ein Zusammenhang

zwischen einer erniedrigten SDNN bzw. einem niedrigem RMSSD mit einem erhöhten Risiko für

kardiovaskuläre und renale Folgeerscheinungen. Secemsky et al. konnten dies ebenfalls in einer Studie

mit 28 Dialysepatienten beobachten (Secemsky et al. 2010). In unserer Studie an Dialysepatienten

zeigt sich eine signifikante Korrelation zwischen der DC und der SDNN (Korrelation nach Pearson:

0,226; p = 0,004), der RMSSD (Korrelation nach Pearson: 0,356; p < 0,001) und der SDANN

56

(Korrelation nach Pearson: 0,189; p = 0,016). Dies bedeutet, dass die unterschiedlichen

Messmethoden der HRV miteinander korrelieren.

Darüber hinaus untersuchten wir den Zusammenhang zwischen der DC und den kardiovaskulären

Risikofaktoren bei Dialysepatienten. Unsere Hypothese war, dass das Vorhandensein von

kardiovaskulären Risikofaktoren zu einer verstärkten autonomen Dysfunktion führt, was sich in einer

Erniedrigung der DC widerspiegeln würde. Es wurde gezeigt, dass eine erniedrigte DC bei Patienten

nach einem Myokardinfarkt mit einem signifikant erhöhten Risiko, an einem plötzlichen Herztod zu

versterben, einhergeht (Bauer et al. 2009). Die DC stellt einen bisher kaum berücksichtigten Parameter

bezüglich der Mortalitätsprädiktion bei Dialysepatienten dar. Es liegt daher die Vermutung nahe, dass

die DC auch bei diesem Patientenkollektiv eine Einschätzung der statistischen Lebenserwartungen

erlaubt.

In unserer Studie wiesen ein Großteil der Patienten (42,1%) eine DC auf, die mit einem mittleren

Mortalitätsrisiko vergesellschaftet ist. 30,5% der Patienten waren in der High-Risk- und 27,4% in der

Low-Risk-Gruppe. Diese Verteilung stimmt mit derer von bereits veröffentlichten Studien überein, deren

Patientenkollektiv eine sehr hohe kardiovaskuläre Mortalität aufwies (Herzog et al. 2008, Genovesi et

al. 2009, Stel et al. 2009, Lawrence Agodoa 2012, Chiu et al. 2014). Auch wenn es sich bei der

vorliegenden Arbeit lediglich um eine Querschnitts- und keine prospektive Follow-up Studie handelt,

könnte dies für eine hohe Mortalitätsrate in diesem Patientenkollektiv sprechen. Um diese Vermutung

weiter zu untermauern, wurde die DC mit den klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren (Diabetes

Mellitus, arterieller Hypertonus, Nikotinabusus, Hypercholesterinämie und Adipositas) der

Dialysekohorte verglichen. Damit sollten mögliche Assoziationen zwischen den Risikofaktoren und

einer Erniedrigung der DC bei Dialysepatienten aufgezeigt und so eine mögliche Verbindung zu einer

erhöhten Sterblichkeit hergestellt werden. Außerdem erhofften wir uns von diesem Ansatz Hinweise auf

die pathophysiologische Genese der DC-Erniedrigung und somit der autonomen Neuropathie bei

Dialysepatienten. In den folgenden Abschnitten werden die kardiovaskulären Risikofaktoren getrennt

voneinander mit der DC bei Dialysepatienten betrachtet.

57

5.1 DIABETES MELLITUS

Diabetes Mellitus ist eine der häufigsten Ursachen für eine chronische Niereninsuffizienz und für ein

chronisches dialysepflichtiges Nierenversagen, wie Zahlen aus dem deutschen Nierenregister „Quasi

Niere“ belegen (SchoberHalstenberg 2006 / 2007). Das Vorhandensein eines Diabetes mellitus erhöht

die im Dialysekollektiv bereits sehr hohe kardiovaskuläre Mortalität noch weiter (Chantrel et al. 1999,

Lok et al. 2004).

Bei Diabetes mellitus kommt es neben vielen anderen Organschäden aber auch zu einer kardialen

Neuropathie (Vinik et al. 2003). Es werden glykämische Schädigungen von Nervenfasern vermutet,

welche das Reiz-Leitungssystem des Herzens innervieren (Vinik et al. 2013). Diese Neuropathie ist

verantwortlich dafür, dass eine Myokardischämie bei Diabetikern häufig asymptomatisch abläuft. (Vinik

et al. 2007). Eine Studie von Barthel zeigte, dass Diabetes-Patienten nach einem Herzinfarkt eine 5-

Jahres-Mortalitätsrate von 64% aufweisen (Barthel 2011).

Da die Prävalenz einer autonomen Dysfunktion bei Diabetes - Patienten mit zusätzlicher koronarer

Herzerkrankung nochmals deutlich erhöht ist, könnte die Messung eines Parameters für diese

Dysfunktion des vegetativen Nervensystems besonders gefährdete Patienten innerhalb einer

Dialysekohorte identifizieren.

Das Lebenszeitrisiko, einen Diabetes Mellitus zu entwickeln, ist allgemein sehr hoch. Eine Studie

schätzte, dass im Jahr 2000 geborene Männer in den USA ein Lebenszeitrisiko von 32,8% haben, bei

Frauen waren es sogar 38,5% (Narayan et al. 2003). Folglich ist auch davon auszugehen, dass die

Zahl der Dialysepatienten in den kommenden Jahren immer weiter steigen wird und es trotz einer

intensivierten Behandlung mehr Dialysepatienten geben wird. Es ist daher auch aus

gesundheitspolitischer Sicht sehr wichtig, Parameter für die Risikostratifizierung und damit für die

Prävention bei diesen Patienten zu etablieren. Es ist zu vermuten, dass aufgrund von

pathophysiologischen Veränderungen, welche durch den Diabetes entstehen, die Patienten eine

besonders starke Erniedrigung der DC aufweisen. Deshalb war es für uns interessant,

Zusammenhänge zwischen der DC und an Diabetes erkrankten Dialysepatienten aufzuzeigen, die mit

21,3% in unserem Kollektiv die größte Grunderkrankungsgruppe darstellen. Insgesamt wiesen 34% der

Patienten unseres Studienkollektives einen Diabetes Mellitus auf.

Lange Zeit waren nicht invasive Messmethoden in Form von Funktionstests die Methoden der Wahl,

um die autonome Funktion bei Diabetespatienten zu messen und somit eine diabetische

Polyneuropathie festzustellen und zu quantifizieren. Die Tests bestanden in erster Linie aus dem

Valsalvamanöver und der gleichzeitig gemessenen Herzfrequenzveränderung (Ewing et al. 1980).

58

Jedoch sind diese Tests in der täglichen klinischen Praxis zeitaufwendig und insbesondere im

Dialysesetting praktisch nicht durchführbar. Zudem fordert die Durchführung solcher Messmethoden

kooperative Patienten, die wir in der Gruppe unserer Dialysepatienten häufig leider nicht antreffen, da

diese jede Zeit an der Dialyse und im Dialysezentrum als Zeitverlust und Minderung ihrer

Lebensqualität werten. Aus diesem Grunde haben sich automatisierte Messverfahren der HRV zur

Diagnostik der autonomen Funktionsstörung etabliert (Boulton et al. 2005).

In einer Studie wurde bei 1455 Patienten nach einem Herzinfarkt die DC aufgezeichnet und gemessen

(Kantelhardt et al. 2007). Davon waren 17% Diabetiker. Es zeigte sich hier eine signifikant erniedrigte

DC bei den Diabetikern. In einer anderen Studie anhand Patienten mit stabiler koronarer

Herzerkrankung wurde dieser Zusammenhang bestätigt (Zuern et al. 2012). Bei dieser Studie konnte

bei Patienten mit Diabestes eine signifikante Korrelation von Parametern der autonomen Neuropathie

und der Höhe des HBA1c Werts aufgezeigt werden. Bislang unbekannt war aber, ob sich diese

Ergebnisse auch auf Dialysepatienten mit einem Diabetes mellitus als Grunderkrankung übertagen

lassen. Von unserem Patientenkollektiv litten 34% (n=56) an einem Diabetes Mellitus, ohne einen

Unterschied zwischen Typ I, II oder sonstigen Diabetesformen zu berücksichtigen. Wir konnten zeigen,

dass die Patienten mit Diabetes eine signifikant verminderte DC aufwiesen (DC in Millisekunden und

Diabetes Mellitus der Patienten: Korrelation nach Pearson 0,292, Signifikanz: p < 0, 001) und eine

signifikante negative Korrelation zwischen HBA1c-Wert und DC bei den Diabetes-Patienten bestand

(DC in ms mit HBA1c%; Korrelation nach Pearson: -0,278*, Signifikanz p= 0,017).

Ob sich dieser Zusammenhang auch auf die kardiovaskuläre Risikostratifizierung in einem prospektiven

Ansatz übertragen lässt, wird eine Weiterführung der ISAR Studie in den nächsten Jahren berichten.

5.2 HYPERLIPIDÄMIE

Der Arteriosklerose liegt ein chronischer, multifaktorieller Entzündungsprozess in der Arterienwand

zugrunde. Unter allen kardiovaskulären Risikofaktoren ist ein chronisch erhöhter Plasma-LDL-

Cholesterinwert als der bedeutendste Faktor für die Pathogenese der Arteriosklerose anzusehen, da

sich das LDL in der Gefäßwand ablagert und eine chronische Entzündungsreaktion aufrecht erhält

(O'Donnell et al. 2008). In unserer Studie wurden die Patienten in zwei Gruppen mit einerseits

normalem LDL-Wert und andererseits mit Hypercholesterinämie aufgeteilt. Ein Serum-LDL-

Cholesterinwert von 100mg/dl (entspricht 2,5mmol/L) wurde gemäß den ESC/EAS-Guidelines für

Lipidmanagement von 2011 als Grenze festgelegt. (Walter F.Riesen Prof. Dr.Dr.h.c. 2011). Eine

59

Hypercholesterinämie hatten gemäß dieser Leitlinie 116 unserer Dialysepatienten. Ein signifikanter

Zusammenhang zwischen Hypercholesterinämie und der DC war jedoch nicht nachweisbar. Dieser

klassische Risikofaktor hatte sich auch schon in großen Interventionsstudien als nicht relevant im

Dialysekollektiv gezeigt (Fellstrom et al. 2007). Daher empfehlen die aktuellen Guidelines keine

generelle Lipidsenkung bei Dialysepatienten ohne Vorliegen einer koronarer Herzerkrankung und/oder

peripher arterieller Verschlusskrankheit. Auch zwischen dem Entzündungsmarker CrP und der DC

ergab sich kein signifikanter Zusammenhang. Da es sich hier allerdings um lediglich einen einzelnen

Entzündungsparameter handelt, ist ein Ausschluss der Inflammation als Verursacher einer

verminderten DC sicher nicht abschließend möglich. Zudem könnte es auch wegen der zu geringen

Zahl der eingeschlossenen Patienten zu keinem signifikanten Ergebnis gekommen sein. Hier bedarf es

größerer Studien und einer differenzierteren Bestimmung von Entzündungsparametern.

5.3 ARTERIELLER HYPERTONUS

In der Framingham-Studie und vielen später publizierten Untersuchungen zeigte sich, dass ein erhöhter

systolischer Blutdruck mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert ist (Kannel et al. 1980).

Blutdruckveränderungen werden durch verschiedene neurale und hormonelle Mechanismen

beeinflusst. Das vegetative Nervensystem, v.a. der Sympathikus, hat eine bedeutende Rolle in der

Blutdruckregulation. Ein erhöhter Sympathikotonus führt zu einer Vasokonstriktion. Dies wiederum führt

zu einem erhöhten arteriellen Druck. Durch diese Erhöhung des Blutdrucks wird der Sympathikotonus

über Barorezeptoren wieder gesenkt (Sapoznikov et al. 2013). Dialysepatienten leiden, wie schon

erwähnt, oft an einer autonomen Dysfunktion, welche unter anderem mit einer erhöhten Sympathikus-

Aktivität einhergeht (Campese et al. 1981, Zoccali et al. 2002, Grassi et al. 2011). Ein erhöhter Tonus

des Sympathikus führt allgemein über die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems zu einem

arteriellen Hypertonus und damit zu vermehrten Gefäßschäden (Zoccali et al. 2002). Dies lässt

schlussfolgern, dass Dialysepatienten deswegen sehr häufig an einem erhöhten Blutdruck leiden. Dies

konnten wir hingegen bei den mittleren Blutdruckwerten in unserer Studie nicht nachweisen. Neben

einem erhöhten Sympathikotonus ist eine autonome Dysfunktion bei Dialysepatienten häufig auch mit

einer vasomotorischen Störung und eher niedrigen Blutdruckwerten assoziiert (Sapoznikov et al. 2013).

Demnach sind Dialysepatienten in dieser Hinsicht ein komplexes Patientenkollektiv, das einer

differenzierten Blutdruckeinstellung bedarf. Wie wichtig dies jedoch ist, zeigt eine Studie aus dem Jahr

2010, die eine u-förmige Blutdruck – Mortalitätskurve beobachtete (Agarwal 2010).

Zusätzlich kann der arterielle Hypertonus eigenständig als Ursache einer dialysepflichtigen

Niereninsuffizienz gesehen werden. Wiederum ist ein arterieller Bluthochdruck auch ohne bestehende

60

dialysepflichtige Niereninsuffizienz ein sehr starker Risikofaktor für kardiovaskuläre Morbidität und

Mortalität (Santos et al. 2014). Gerade deshalb müsste sich dies in einer erniedrigten DC darstellen

lassen.

In unserer Studie war bei fast 20% der Patienten der arterielle Hypertonus die Hauptursache für die

dialysepflichtige Niereninsuffizienz. Insgesamt gesehen zeigten jedoch 61,6% (n=101) der Patienten

einen arteriellen Hypertonus (definiert durch den Systolischen Blutdruck > 120mmHg und die Einnahme

von antihypertensiven Medikamenten).

Es wurde innerhalb der ISAR-Studie eine 24-Stunden-Blutdruckmessung bei allen teilnehmenden

Patienten durchgeführt. Die Patienten wurden in zwei Blutdruck-Gruppen aufgeteilt, die Grenze wurde

bei einem 24-Stunden-Durchschnittswert von systolisch 120mmHg festgelegt. Es zeigte sich jedoch

weder ein signifikanter Unterschied der DC zwischen den Gruppen noch eine Korrelation von DC und

individuellem Blutdruckwert. Da bei Dialysepatienten eine Assoziation der autonomen Dysfunktion mit

einem erhöhten Sympathikus-Tonus beschrieben worden ist und eine Erhöhung des Sympathikotonus

zu einem arteriellen Hypertonus führt, wäre eine Korrelation eigentlich zu erwarten gewesen. Es ist

jedoch möglich, dass eine zu einer Hypotonie neigende Patientengruppe mit einer vasomotorischen

Störung die Korrelation ausgleicht und somit kein signifikanter Zusammenhang nachweisbar ist. Hier

sind weitere Subgruppenanalysen notwendig. Es zeigte sich zudem auch keine signifikante Korrelation

bezüglich der Wirkstoffgruppen der anti-hypertensiven Therapie bzw. der Kombinationstherapien und

der DC. Auch eine Assoziation zwischen bestimmten Antihypertonika-Klassen und DC Kategorien war

nicht nachweisbar. Dies könnte auch durch die große Zahl von verschiedenen anti-hypertensiven

Medikamenten und deren vielfältige Kombinationen erklärt sein.

61

5.4 NIKOTIN

Laut dem Statistischem Bundesamt Deutschland rauchen in Deutschland ca. 13 Millionen Menschen

(Mikrozensus 2013). Rauchen gilt als eigenständiger Risikofaktor für die koronare Herzerkrankung,

zerebrovaskuläre Erkrankungen und die Arteriosklerose. Die Inzidenz für einen Myokardinfarkt ist bei

nikotinabhängigen Frauen um das Sechsfache, bei nikotinabhängigen Männern um das Dreifache

erhöht. Die Inzidenz für eine periphere arterielle Verschlusskrankheit steigt jeweils um das Zehnfache.

Zudem fördert Rauchen das Fortschreiten einer bestehenden Nierenerkrankung (Orth et al. 2008,

Hallan et al. 2011). Dies konnte in einer norwegischen Follow-up Studie mit 124 Teilnehmern über

einen Zeitraum von 10 Jahren bestätigt werden. In einer weiteren Studie an 250 Dialysepatienten zeigte

sich ebenfalls ein höheres kardiovaskuläres Risiko bei den rauchenden Dialysepatienten im Vergleich

zu den nicht-rauchenden (Tripepi et al. 2011). Middlekauff et al. konnten zeigen, dass bei rauchenden

Patienten in kardiovaskulären Risikokollektiven die DC erniedrigt ist (Middlekauff et al. 2014). In unserer

Studie konnten wir hingegen keinen signifikanten Zusammenhang zwischen DC und Nikotinabusus

zeigen. Das Überwiegen der nicht-klassischen Risikofaktoren bei Dialysepatienten könnte auch hier

verantwortlich für das nicht signifikante Ergebnis sein.

62

5.5 ADIPOSITAS

Adipositas ist ein zunehmendes, weltweites Gesundheitsproblem, denn daraus ergeben sich eine

Vielzahl von negativen gesundheitlichen Auswirkungen für den Betroffenen (Poirier et al. 2006).

Allgemein wird zwischen Übergewicht und Adipositas anhand des Bodymass Index (BMI)

unterschieden. Übergewicht ist durch einen BMI von 25-29,9 definiert, darüber liegt Adipositas vor

(WHO 2000). Die mit Adipositas assoziierte erhöhte Mortalität und Morbidität könnte gerade bei

Dialysepatienten zu einer zusätzlich verminderten Lebenserwartung führen (Othman et al. 2009).

Außerdem, wie van der Leeuw et al. beschrieben, führt die häufig mit Adipositas einhergehende

Insulinresistenz ihrerseits zu einem erhöhten Risiko, eine terminale Niereninsuffizienz zu erreichen.

Ebenfalls steigt auch das Risiko eines arteriellen Bluthochdrucks, der die Niere weiter schädigt und zu

einer chronischen Entzündungsreaktion führen kann (van der Leeuw et al. 2014). Insbesondere bei

Vorliegen eines sog. metabolischen Syndroms steigt das kardiovaskuläre Risiko steil an, wie ebenfalls

von van der Leeuw und Kollegen in einer Studie mit 5231 adipösen Patienten gezeigt werden konnte.

Bei diesen Patienten lagen zusätzlich zu einer Adipositas drei oder mehr der folgenden Risikofaktoren

vor:

erhöhter arterieller Blutdruck (>130mmHg systolisch),

Hypertriglyceridämie (>1,70 mmol/L oder medikamentöse Therapie gegen erhöhte

Triglyceride),

erniedrigte HDL-Cholesterin-Konzentration (< 1.03 mmol/L bei Männern und < 1,30 mmol/L bei

Frauen),

erhöhter Blutzucker (> 5,6 mmol/L) oder

erhöhte CrP-Konzentration (>2mg/L).

Dabei zeigte sich eine signifikante positive Korrelation zwischen dem kardiovaskulären Risiko und der

erhöhten Mortalität wenn zusätzlich zu Adipositas noch eine metabolische Dysfunktion zugrunde lag.

Auch in unserer Studie zeigten die Patienten in unterschiedlichen Ausprägungen eine metabolische

Dysfunktion.

Es konnte gezeigt werden, dass Adipositas bzw. Übergewicht unabhängig von weiteren Risikofaktoren,

wie arteriellem Hypertonus und Diabetes Mellitus, zu einer chronischen Nierenerkrankung führen kann

(Othman et al. 2009). Othman und Kollegen beobachteten 125 Patienten mit einer chronischen

Niereninsuffizienz, jedoch ohne einen Diabetes mellitus, über einen Zeitraum von 10 Jahren. Es zeigte

sich, dass ein erhöhter BMI mit einer abnehmenden Niereninsuffizienz, gemessen an der glomerulären

Filtrationsrate (GFR), einhergeht.

63

In einer anderen Studie bei Nicht-Dialysepatienten wurde darüber hinaus ein Zusammenhang zwischen

einer autonomen Dysfunktion und steigendem BMI beobachtet (Yi et al. 2012). Demnach erwarteten wir

bei adipösen Patienten eine verminderte DC, nicht zuletzt auch deshalb, da Adipositas das

kardiovaskuläre Risiko erhöht.

In unserer Studie wurden Patienten mit BMI > 25 zu einer Gruppe zusammengefasst. 88 von 164

Patienten waren bei unserer Studie übergewichtig bzw. adipös. Das ist ein Anteil von 53,6 %, also mehr

als die Hälfte der Patienten. Jedoch konnten wir keine Assoziation zwischen DC und BMI nachweisen.

Dies könnte ein weiterer Hinweis dafür sein, dass die klassischen Risikofaktoren bei Dialysepatienten

eine geringere Rolle spielen als in anderen Patientenkollektiven.

Der Adipositas bzw. dem Übergewicht steht das Problem der Malnutrition bei Dialysepatienten

gegenüber. Eine Malnutrition ist definiert als eine zu geringe Nahrungszufuhr bzw. ein Mangel an

spezifischen Nahrungsbestandteilen, welche der menschliche Körper benötigt. Dazu kommt eine

Unfähigkeit, die aufgenommene Nahrung verwerten zu können (Stenvinkel et al. 2002).

Mangelernährung stellt mit einer Prävalenz von bis zu 70% bei Hämodialysepatienten ein häufiges

Problem dar (Riella 2000) und ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert (Bergstrom 1995).

Beobachtungen sprechen dafür, dass eine vorhandene Malnutrition möglicherweise die Ursache von

inflammatorischen Prozessen sein könnte. Eine Assoziation besteht auch zwischen Malnutrition und

erhöhtem CRP (Stenvinkel 1998). Somit scheint bei Dialyse-Patienten das sogenannte Protein Energy

Wasting, also einer Dialyse-assoziierten Mangelernährung, ein wesentlich relevanteres Mortalitätsrisiko

als Adipositas darzustellen.

5.6 VERGLEICH DER DC MIT DER ANZAHL DER RISIKOFAKTOREN

In der vorliegenden Studie zeigt sich bei separater Betrachtung keine signifikante Korrelation zwischen

DC und den einzelnen kardiovaskulären Risikofaktoren, vom Diabetes Mellitus einmal abgesehen.

Auch eine signifikante Korrelation zwischen der Anzahl der kardiovaskulären Risikofaktoren und der DC

bei Dialysepatienten konnte nicht beobachtet werden. Dies spiegelt einmal mehr wider, dass die

klassischen Risikofaktoren bei Dialysepatienten weniger wichtig sind als in Kollektiven mit primär

kardiovaskulärem Risiko. Der Anspruch der Studie, neue kardiovaskuläre Risikofaktoren bei

Dialysepatienten zu etablieren, wird damit unterstrichen.

64

5.7 VERGLEICH DER DC MIT NICHT-FRAMINGHAM-RISIKOFAKTOREN

Da alle Patienten in unserer Studie seit mindestens drei Monaten Dialysepatienten waren, ist davon

auszugehen, dass bei allen Patienten unserer Studie eine GFR < 15ml/min/1,73m2 vorgelegen hat

(Zoccali et al. 2003).

Eine niedrige HRV ist mit folgenden Serumwerten assoziiert (Chandra et al. 2011):

einem erniedrigtem Albumin,

einem erhöhten CRP,

einem erhöhten Phosphatspiegel,

einer niedrigen glomerulären Filtrationsrate.

Deshalb wurde die DC nicht nur mit den klassischen Framingham-Risikofaktoren verglichen, sondern

auch mit den speziell für Dialysepatienten typischen Risikoparametern. Zu diesen zählen der

Serumgehalt von Calcium, Phosphat, Hämoglobin, Kreatinin, das Alter der Patienten und die Anzahl

der Monate, welche bereits die Dialysetherapie abgeleistet wurde.

In einer Studie wurde ein Zusammenhang zwischen Urämie und autonomer Dysfunktion bei älteren

Patienten beschrieben (Vita et al. 1987). Dies konnte auch von Leo et al. bei Dialysepatienten gezeigt

werden (Di Leo et al. 2005). Vergleicht man in unserer Studie die DC mit dem Alter der Patienten, ergibt

sich eine signifikante negative Korrelation (Korrelationskoeffizient nach Pearson -0,312; p < 0,001). Das

unterstützt die Hypothese, dass Dialysepatienten im höheren Alter eine erniedrigte DC und somit eine

Dysfunktion des autonomen Nervensystem aufweisen. Hier unterscheiden sich Dialysepatienten nicht

von Patienten, welche an einer chronischen, nicht-dialysepflichtigen Niereninsuffizienz leiden

(Campese et al. 1981). Interessant wäre hier der Vergleich mit einem gesunden Kollektiv.

Vitamin D wirkt hemmend auf das Renin-Angiotensin-System (RAS) (Mann et al. 2014). Eine

dialysepflichtige Niereninsuffizienz geht in der Regel mit einem Vitamin-D-Mangel einher. Somit kommt

es zu einem überaktiven RAS, was wiederum zu einem erhöhten Sympathikotonus führt (Mann et al.

2014). Es wird diskutiert, dass Vitamin D vor kardiovaskulären Erkrankungen schützt (Wang et al.

2008), jedoch wird der Effekt bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz kritisch gesehen. In einer

prospektiven Doppelblind-Studie von Wang et al. wurden Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

52 Wochen täglich mit Paricalcitol, einem aktivierten Vitamin D, behandelt. Es konnte jedoch keine

Veränderung einer linksventrikulären Hypertrophie oder des Ejektionsvolumens beobachtet werden. Es

zeigte sich lediglich eine verminderte Hospitalisationsrate aufgrund von kardiovaskulären Erkrankungen

(Wang et al. 2013). Auch in unserer Studie konnte keine signifikante Korrelation zwischen den

65

Risikogruppen der DC und den mit dem Vitamin D – Spiegel assoziierten Serumkonzentrationen von

Kalzium, Phosphat und Parathormon beobachtet werden.

Aus diesen Ergebnissen lässt sich ableiten, dass die Pathogenese der autonomen Dysfunktion eher

nicht von Dialyse-assoziierten Risikofaktoren abhängig ist. Lediglich das Vorhandensein eines Diabetes

mellitus, welcher allgemein als Verursacher einer autonomen Neuropathie bekannt ist, scheint in

unserem Kollektiv zu einer autonomen Dysfunktion beizutragen.

Außerdem zeigt sich bei unseren Patienten eine signifikante negative Korrelation der DC mit den

Serumkreatinin-Werten (Korrelation nach Pearson: -0,295, p < 0,001). Dies ist ein wichtiger Befund,

denn die „residual renal function“ ist einer der stärksten Mortalitätsprädiktoren bei Dialysepatienten.

Innerhalb der CANUSA Studie zeigte sich, dass eine um 0,5 ml/min höhere GFR mit einem um 9%

geringerem Mortalitätsrisiko assoziiert war (D.N. 1996, Diaz-Buxo et al. 2013). Eine negative

Korrelation lässt folglich auf einen negativen prädiktiven Wert der DC für das Überleben schließen.

Eine Erhärtung dieser Hypothese wird aber erst nach einer prospektiven Verfolgung der Patienten

erfolgen können.

Zusammenfassend erfolgte in der vorliegenden Arbeit ein Überblick über die Basisdaten der ISAR-

Studie und die Überprüfung von Assoziationen der autonomen Funktion, gemessen mittels der DC, mit

klassischen und nicht-klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren. Es wurde dabei eine signifikante

Korrelation zwischen der DC und Risikofaktoren, wie Diabetes Mellitus, dem Alter der Patienten und

den Serumkreatinin-Werten, festgestellt. Damit konnten wir Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen

bestätigen. Eine signifikante Korrelation mit den klassischen Framingham-Faktoren wie auch mit den

Nicht-Framingham-Faktoren konnten wir nicht nachweisen, was unseren Anspruch der Etablierung

neuer Risikofaktoren unterstreicht. In den letzten Jahren wurde immer deutlicher, dass es sich bei

Dialysepatienten, trotz der extrem hohen kardiovaskulären Mortalität, nicht um klassische kardiale

Patienten handelt, sondern die Prädiktion der Mortalität hier sehr viel schwieriger ist. Mit unserer Studie

hoffen wir, im prospektiven Ansatz neue kardiovaskuläre Risikoprädiktoren bei Dialysepatienten

etablieren zu können.

66

6. LIMITATIONEN

Die vorliegende Studie hat Limitationen zu verzeichnen. In der vorliegenden Arbeit wurde bislang

lediglich der Querschnitt der Studie beschrieben. Prospektive Daten werden noch erhoben. Durch die in

den Subgruppen zum Teil kleinen Fallzahlen sind Assoziationen möglicherweise falsch negativ

ausgefallen. Des Weiteren haben wir keine inzidente, sondern prävalente Dialysepatienten mit sehr

unterschiedlicher Zeit seit Beginn der Dialyse rekrutiert. Somit entsteht ein heterogenes Kollektiv, aber

anders wäre eine Studie dieser Größe in einem realistischen Zeitraum nicht möglich gewesen.

67

7. ZUSAMMENFASSUNG

In vielen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass Dialysepatienten eine verminderte autonome

Funktion aufweisen. Es wurde in der vorliegenden Studie die DC bei Dialysepatienten untersucht. Als

neuer Parameter für die autonome Funktion im Post-Myokardinfarkt-Kollektiv erlaubt die DC eine

bessere Risikoprädiktion als klassische HRV-Parameter. Das Ziel dieser Arbeit, welche die

Querschnittsdaten einer prospektiven Studie darstellt, war es, Einflussfaktoren auf die DC zu finden.

Wir prüften dabei Assoziationen zu klassischen und nicht-klassischen Risikofaktoren. Dabei zeigte sich

ein signifikanter Zusammenhang zwischen Diabetes mellitus, Alter und der Nierenrestfunktion mit einer

Erniedrigung der DC im Sinne eines gesteigerten kardiovaskulären Risikos. Wie gut sich die DC in der

kardiovaskulären Risikostratifizierung bei Dialysepatienten bewähren wird, wird die prospektive

Verfolgung der Patienten aus dieser Studie zeigen. Klar ist heute schon, dass neue Risikoprädiktoren

dringend benötigt werden, da die klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren in diesem sehr

speziellen Kollektiv nicht hilfreich sind, Mortalität und Morbidität vorherzusagen.

68

TABELLENVERZEICHNIS

Tabelle 1: Übersicht bei Dialysepatienten über prädisponierende Faktoren für den plötzlichen Herztod

(Saravanan et al.) ................................................................................................................................................. 11

Tabelle 2: Überblick über die HRV-Parameter: ................................................................................................ 22

Tabelle 4: Demographische Daten der an der Studie teilgenommenen Patienten bezüglich

kardiovaskulärer Risikofaktoren. ........................................................................................................................ 28

Tabelle 5: Überblick über die Pharmakotherapie der Dialysepatienten....................................................... 29

Tabelle 6: Laborwerte anhand von Akten der Patienten, in Klammer die Referenzwerte bei Gesunden 30

Tabelle 7: Blutgasanalysen am Tag der EKG-Messungen............................................................................. 30

Tabelle 8: EKG-Daten gesamtes in die Auswertung mit eingegangenem Patientenkollektiv ................... 31

Tabelle 9: Korrelation zwischen DC in Millisekunden und den linearen HRV-Parametern ....................... 32

Tabelle 12: HBA1C-Werte der Patienten .......................................................................................................... 34

Tabelle 13: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten Diabetes

Mellitus ................................................................................................................................................................... 34

Tabelle 15: Gesamtes Patienenkollektiv: Häufigkeitverteilung bezüglich Hyperlipidämie ......................... 36

Tabelle 16: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten der

Hyperlipidämie ....................................................................................................................................................... 36

Tabelle 17: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikogruppen der DC und Häufigkeiten der

Hyperlipidämie ....................................................................................................................................................... 37

Tabelle 18: Häufigkeitsverteilung der Patienten in die Blutdruckgruppen .................................................... 38

Tabelle 19: Aufteilung des Patientenkollektives auf die Risikogruppen der DC und Häufigkeiten der

arteriellen Hypertonie (Definiert über 120mmHg) ............................................................................................ 38

Tabelle 20: Verteilung des Patientenkollektives auf die Risikogruppen der DC und Häufigkeiten der

arteriellen Hypertonie (Definiert über 120mmHg) ............................................................................................ 39

Tabelle 22: Häufigkeitverteilung Nikotinabusus und gesamtes Patientenkollektiv ..................................... 41

Tabelle 23: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten

Nikotinabusus ........................................................................................................................................................ 41

Tabelle 24: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten

Nikotinabusus ........................................................................................................................................................ 42

69

Tabelle 25: Übergewicht ...................................................................................................................................... 43

Tabelle 26: Adipositas .......................................................................................................................................... 43

Tabelle 27 : Häufigkeit-Verteilung der Patienten in die Gruppe Übergewicht ja/nein ................................. 43

Tabelle 30: Aufteilung des Patientenkollektives in die Risikoguppen der DC und Häufigkeiten Adipositas

................................................................................................................................................................................. 45

Tabelle 31: Häufigkeitsverteilung der Anzahl der kardiovaskulären Risikofaktoren ................................... 47

Tabelle 32: Aufteilung des Patientenkollektivs nach Anzahl der Risikofaktoren in die Risikogruppen der

DC ........................................................................................................................................................................... 48

Tabelle 33: Häufigkeitsverteilung der CrP-Werte in den verschiedenen Risikogruppen der DC .............. 50

Tabelle 34: Überblick über Nicht-Framingham Parameter der Dialysepatienten ........................................ 51

Tabelle 35: Korrelation zwischen der DC und den Nicht-Framingham-Parametern ................................... 51

70

ABBILDUNGSVERZEICHNIS

Abbildung 1: PRSA-Berechnungen und anschauliche Darstellung von DC anhand von drei

repräsentativen Beispielen und verschiedenen Werten von T (Zeit) (Kantelhardt et al. 2007): ............... 17

Abbildung 2: Ausschnitt eines Ruhe-EKGs: Die x-Achse beschreibt die Zeit der Aktionspotentiale in

Sekunden, die y-Achse beschreibt die Spannung in MilliVolt. Der Abstand zwischen zwei R-R-Zacken

wird RR-Intervall genannt. ................................................................................................................................... 24

Abbildung 3: Berechnung der DC anhand von PRSA in einer 24-Stunden-EKG-Aufnahme von

Herzschlagintervallen (Bauer et al. 2006) ......................................................................................................... 26

Abbildung 4: Überblick über die Anzahl der eingenommenen unterschiedlichen antihypertensiven

Medikamente ......................................................................................................................................................... 29

Abbildung 5: DC Risikogruppen in Häufigkeiten .............................................................................................. 33

Abbildung 6: DC in ms und Einteilung in Diabetes ja/nein ............................................................................. 35

Abbildung 7: Korrelation der LDL-Cholesterinwerte mit der DC .................................................................... 37

Abbildung 8: Korrelation der Blutdruckwerte und DC ..................................................................................... 39

Abbildung 9: Korrelation der DC in ms und Anzahl der eingenommen Blutdruckmedikamente ............... 40

Abbildung 10: Korrelation der Raucher und DC ............................................................................................... 42

Abbildung 11: Schematische Darstellung von Übergewicht/Adipositas und DC ......................................... 44

Abbildung 12: Schematische Darstellung von Übergewicht/Adipositas und DC ......................................... 46

Abbildung 13: Schematische Darstellung Häufigkeitsverteilung der Anzahl der kardiovaskulären

Risikofaktoren auf das gesamte Patientenkollektiv in Prozent. ..................................................................... 48

Abbildung 14: Schematische Darstellung von DC und Anzahl an Risikofaktoren ...................................... 49

Abbildung 15: DC und CrP-Werte. Streudiagramm ........................................................................................ 50

Abbildung 16: Überblick über Nicht-Framingham-Parameter der Dialysepatienten ................................... 54

71

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Aus: http://en.softonic.com/s/spss-17-full-version-free-download)

http://lifeinthefastlane.com/ecg-library/basics/qt_interval/

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DANKSAGUNG

Mein besonderer Dank gilt Herrn Oberarzt Privatdozent Dr. med. Christoph Schmaderer und Herrn

Privatdozent Dr. Dr. med. Marcus Baumann für die freundliche Überlassung des Dissertationsthemas

und die engagierte und kontinuierliche Betreuung. Des Weiteren möchte ich mich bei dem Team der

Doktorarbeitsgruppe, bei Frau Dr. med. Susanne Tholen, Frau Dr. med. Yana Suttmann und Frau Dr.

med. Anna-Lena Hasenau sowie Frau Dr. med. Christine Hauser für die regelmäßige Betreuung sowie

Organisation von Doktorandentreffen bedanken. Ein herzliches Dankeschön gilt auch Herrn Dr. med.

Richard Bieber sowie Frau Dr. med. Carla Maceiczyk für die freundliche und tatkräftige Unterstützung

dieser Doktorarbeit und die langjährige konstruktive Zusammenarbeit auch über die Doktorarbeit

hinaus.

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Technische Universität München Abteilung für Nephrologie ... · 1 Technische Universität München Abteilung für Nephrologie der II. Medizinischen Klinik und Poliklinik am Klinikum