Tecnologia de Formas Farmacêuticas

Líquidas: Emulsões

ADJUVANTES FUNÇÃO EXEMPLOS

VEÍCULO Carreador Água purificada

CONSERVANTE

Evitar crescimento de

fungos e

microorganismos

Ácido benzóico,

Metilparabeno,

Propilparabeno

SOLVENTE Co-solvente Álcool, Glicerina

ANTIOXIDANTE Evitar degradação Ácido ascórbico,

Metabissulfito de sódio

AG. TAMPÃO Resistir mudanças de pH Acetato de sódio, Citrato

de sódio

CORANTES Conferir cor Caramelo, Vermelho

EDULCORANTE Conferir sabor doce Aspartame, Sacarose,

Ciclamato

FLAVORIZANTE Conferir sabor e odor

agradaveis

Baunilha, Mentol

ADJUVANTES FUNÇÃO EXEMPLOS

AG. TENSOATIVO

Reduz tensão superficial

e interfacial

Polissorbato 80,

laurilsulfato de sódio

AG. SUSPENSOR

viscosidade Agar, Bentonita,

Metilcelulose

Tabulose®, Induskol®

AG. MOLHANTE Diminuir ângulo de

contato

Tweens, Spans

VEÍCULO Carreador Xarope simples, Água

puriicada

CORANTES Conferir cor Caramelo, vermelho

EDULCORANTE Conferir sabor doce Aspartame, sacarose

FLAVORIZANTE Conferir sabor e odor

agradaveis

Baunilha, Mentol

Dispersão de pequenas gotículas de um

líquido em um outro líquido, com o qual seja

imiscível. Este sistema é estabilizado pela

presença de um tensoativo.

São sistemas

bifásicos no qual um

líquido está disperso

noutro líquido na

forma de pequenas

gotículas (USP).

USOS E TIPOS

Oral

Aceitação

Tópico

Atraentes

Fatores determinantes:

1. Emulsionantes;

2. Proporção das fases;

3. Ordem da mistura.

VANTAGENS

Permite obter uma diluição conveniente de um óleo

num líquido não miscível;

Permite melhorar a aceitação de produtos lipídicos

administrados por via oral;

Na dermatologia, permite obter formulação

racional de caráter não gorduroso;

Aumentam a adsorção de alguns princípios ativos

em nível de tubo digestivo ( pequenas gotículas);

Administração endovenosa de nutrientes lipídicos.

PROPRIEDADES DESEJADAS

Gotículas de tamanho reduzido;

Mecanica de cisalhamento;

Agente emulsionantes

Lenta agregação das partículas e cremagem do produto;

1. Lei de Stokes

Fácil redispersão quando agitadas;

V= d² (1 - 2) g

18

COMPONENTES DE UMA EMULSÃO

FASE AQUOSA OU HIDRÓFILA: Fármacos, conservantes, corantes, edulcorantes e aromatizantes;

FASE OLEOSA OU LIPÓFILA: Óleos, essências,

resinas, ceras, gorduras e substâncias lipossolúveis como vitaminas;

AGENTES EMULSIVOS OU TENSOATIVOS

Classificação

Quanto ao tamanho das partículas

Tradicional (1 – 10 µm)

Microemulsões ( 100 – 1000 nm)

Nanoemulsões (<100 nm)

Classificação

Número de fase

Bifásicos / Simples

Fase Interna Oleosa & Fase Externa Aquosa

(O/A)

Fase Interna Aquosa & Fase Externa Oleosa

(A/O)

Trifásicas / Múltiplas (“emulsões de emulsões”)

O/A/O

A/O/A

Emulsificação

Pode ser obtida quando se aplica energia ao

sistema, para formar pequenas gotículas e criar

uma barreira física e/ou eletrostática em torno

delas, prevenindo a sua coalescencia.

Agentes emulsionantes

AGENTES EMULSIVOS (TENSOATIVOS)

Tensoativos → tensão interfacial (reduzindo a força repelente entre os líquidos) e diminuem a atração de cada líquido com suas moléculas, além de promoverem a sua estabilização;

O tensoativo estará preferencialmente solúvel em uma das fases e será mais profundamente aderido numa fase do que na outra;

A fase que o tensoativo for mais solúvel será geralmente a fase externa da emulsão;

O agente tensoativo circunda as gotículas da fase interna como uma fina película adsorvente a sua superfície.

PROPRIEDADES DOS AGENTES EMULSIVOS

Deve ser compatível com os outros

componentes da fórmula;

Deve ser estável;

Não deve ser tóxico;

Ter capacidade de promover a emulsificação

e manter a estabilidade durante toda a vida

de prateleira do produto;

Não deve possuir ação medicamentosa;

Não deve conferir sabor desagradável

quando se tratar de uma emulsão oral.

Principais agentes emulsionantes

Polimeros solúveis em égua

Ágar, pectina, gomas, CMC, HEC, Pol. vinílicos

Detergentes e sabões anionicos

LSS e Ác. Graxos comuns (láurico, esteárico...).

Tesoativos cationicos

Amonio quaternários(benzetonio, cetilpiridínio...)

Sólidos finamente divididos

Argilas coloidais e hidróxidos metálicos.

Tensoativos não-ionicos naturais

Alcoois graxos e colesterol.

Tensoativos não-ionicos sintéticos

São ésteres complexos ou étere-ésteres (spans, myrjs,

tweens)

Escolha do tipo de emulsão

Polaridade do fármaco

Fármacos lipossolúveis tendem a formar emulsões O/A.

Via da administração

Injeções IV: O/A

Injeções IM: podem ser O/A ou A/O para liberação lenta

Tópicas: conforme o tipo de pele

Escolha da fase oleosa

Na maioria das vezes é o próprio fármaco

Ex: óleo de fígado de bacalhau, vitamina

A, benzoato de benzila.

Quando há necessidade de um veículo

deve-se considerar a viscosidade do

produto final.

Preferência para óleos naturais

Óleo de amendoim, milho...

Consistência

Uso

Externo: textura/viscosidade

A/O são mais viscosas e oclusivas

O/A são melhor absorvidas e laváveis

Interno: fluxo adequado

Propriedades viscoelásticas

Teorias da Emulsificação

Tensão superficial

Cunha orientada

Filme interfacial

Teorias da Emulsificação

Tensão superficial

Líquidos tendem a assumir formas com

menor área superficial (coalescência)

Líquidos imiscíveis quando em contato

resistem à fragmentação em gotículas

menores

Teorias da Emulsificação

Cunha orientada

Uma camada de agente emulsificante

envolve as gotículas da fase interna, pois

tem maior afinidade pela fase externa.

Emulsificante mais hidrofílico tenderá a

formar uma emulsão O/A e, vice-versa.

Teorias da Emulsificação

Filme interfacial

O agente emulsificante se dispõe entre as

fases como uma fina camada de filme

adsorvido na superfície das mesmas.

O filme evita a coalescência das gotículas

da fase dispersa.

ESTABILIDADE DAS EMULSÕES

Estabilidade física do sistema;

Estabilidade química dos componentes;

Estabilidade microbiológica

ESTABILIDADE DAS EMULSÕES

FATORES DETERMINANTES NA ESTABILIDADE

Poder emulsificante do agente tensoativo;

Condições de preparação: Ordem de adição

dos constituintes, temperatura do sistema,

duração e velocidade de agitação

empregada no sistema.

Agente antimicrobiano.

Consistência

Tamanho das partículas da fase interna

↓ diâmetro das gotículas da fase interna

↓ velocidade de sedimentação

↑ viscosidade aparente

Interferentes: método de produção; tipo

e concentração do agente emulsificante

Lei de Stokes

Consistência

Viscosidade e densidade da fase externa

↑ viscosidade desta fase

ρi > ρe - Sedimentação

ρe > ρi – Creaming/Cremagem

A viscosidade da fase contínua reduz a difusão das

gotas emulsionadas, sua frequência de colisão e a

coalescência, aumentando a estabilidade da

emulsão.

FENÔMENOS QUE CONTRIBUEM PARA A

INSTABILIDADE DE UMA EMULSÃO

CREMAGEM:

Associação das vesículas dispersas migrando para a

parte superior ou inferior da emulsão;

Pode ou não conduzir a coalescência;

Isto ocorre quando há uma diminuição entre as forças

de repulsão entre as gotículas;

Processo reversível;

Perda de aspecto homogêneo e possibilidade de

doses sub-terapêuticas.

FENÔMENOS QUE CONTRIBUEM PARA A

INSTABILIDADE DE UMA EMULSÃO

COALESCENCIA:

É a fusão das gotículas em gotas maiores até a

separação total e definitiva das fases, de modo que a

preparação não pode ser reemulsionada pela simples

agitação do produto.

Na coalescencia, a barreira formada pelo(s)

agente(s) emulsionante(s) é quebrada ou

destruída

FENÔMENOS QUE CONTRIBUEM PARA A

INSTABILIDADE DE UMA EMULSÃO

COALESCÊNCIA E SEPARAÇÃO DE FASES:

Fenômeno caracterizado pelo surgimento de

vesículas dispersas de maior diâmetro que as de

origem;

Processo irreversível;

Conduz a separação das

duas fases e formação de

duas camadas distintas.

COALESCÊNCIA E SEPARAÇÃO DE FASES:

INVERSÃO DE FASES:

Transformação de uma emulsão A/O em O/A e vice-

versa;

Isso pode ocorrer quando a fração volúmica da fase

dispersa é próxima da fase dispersante.

Esquema de inversão de fases de uma emulsão A/O em O/A

ETAPAS DE PREPARAÇÃO

Escolha do tensoativo ( EHL adequado);

Incorporação de adjuvantes nas fases oleosas

e aquosas;

Incorporação das fases oleosa e

aquosa(controle da temperatura);

Homogeneização (Ex: moinho coloidal);

Método EHL

Criado por Griffin para determinar a quantidade necessária de agente emulsificante em uma formulação.

Valor numérico atribuído a cada emulsificante conforme sua maior lipo/hidrofilicidade.

↑ EHL significa que mais hidrofílica é a substância

Geralmente oscila entre 1 e 20.

Escolha do tensoativo ( EHL adequado);

Tensoativo EHL

Span 85 1,8

Span 65 2,1

Monoestearato de glicerila 3,8

Span 60 4,7

Span 20 8,6

Tween 85 11

Tween 60 14,9

Myrj 49 15

Tween 20 16,7

Valores de EHL requeridos para algumas

matérias-primas

Componente a/o o/a

Ácido láurico - 15-16

Ácido oléico - 17

Ácido esteárico 6 15

Álcool cetílico - 15

Alcool laurílico - 14

Lanolina anidra 8 10

Óleo mineral 5 12

Óleo de oliva 6 14

Cera de abelha 4 12

ADJUVANTES FUNÇÃO EXEMPLOS

FASE OLEOSA

Formação do veículo

Oleos/ceras (sintetico ou

naturais)

Alcool cetoestearílico,

Óleo de coco babassu

FASE AQUOSA Formação do veículo Agua, propilenoglicol

ANTIOXIDANTE Evitar oxidação BHT, BHA

CONSERVANTES Evitar crescimento de

microorganismos Hidroxibenzoatos de

alquilo

TENSOATIVO

(EMULSIFICANTE)

Reduz a tensão

interfacial

Tweens, Spans

Gomas, LSS

CORRETOR DE

PROPRIEDADES

ORGANOLÉPTICAS

Adoçante, corante,

aromatizante

Sacarina, vermelho

ponceaux, essencia de

laranja

Sistema fluido e translúcido obtido pela titulação de

uma emulsão simples até clarificação. Dispersões de A

e O estabilizadas por um emulsionante + co-

emulsionante. Sistema transparente,

termodinamicamente estável, com partículas de

tamanho menor que 1,0 μm. Adição de quantidades

elevadas de emulsionantes para estabilizar a grande

área interfacial criada pelos nanoglóbulos e a adição

de co-emulsionantes para garantir e estabilidade

Desvantagens grande quantidade de tensoativos

Microemulsão

Microemulsões

Representação da classificação de Winsor. (A) Winsor I (fase oleosa em equilíbrio com fase emulsionada). (B) Winsor II (fase

emulsionada em equilíbrio com a fase aquosa e fase oleosa). (C) Winsor III (fase aquosa em equilíbrio com fase emulsionada). (D)

Winsor IV (emulsão homogênea). (E) Microemulsão

Microemulsão Diagrama Ternário

Produção - Sistemas emulsionados

Fase interna

Fase externa 2

Emulsão concentrada

Fase externa 1

Emulsão acabada

Economia de energia térmica e mecânica.

Fase interna Fase externa

Emulsão acabada

Método convencional

Método da inversão (O/A)

PROCESSOS DE EMULSIFICAÇÃO

Emulsificadores

Emulsificadores

Emulsificador de 3 fases

Turbo-mixer

Emulsificadores

Emulsificador

PROCESSO INDUSTRIAL • Aço inoxidável polido

• Mecanismo de

agitação

• Dispositivo

termostático

• Sistema de filtração

• Distância linha de

enchimento

• Limpeza antes do uso

Fig. 1: Reator

Moinho coloidal

CONTROLE DE QUALIDADE

• Aspecto: (cor, odor, sabor, limpidez)

pH

Densidade

Volume médio

Separação de fases

Centrifugação

phmetro

CONTROLE DE QUALIDADE

Teor

Viscosidade

Análise microbiológica

- Contagem de microrganismos

viáveis totais;

- Pesquisa e identificação de

patógenos

Viscosímetro

Anal. Microbiológica.