TEHNIKAVALDKOND · 2013-03-26 · EE-EP 1 740 591 B1 6,6-bitsüklilise tsükliga asendatud heterobitsüklilised proteiin-kinaasi inhibiitorid Käesolev leiutis taotleb 02.04.2004

EE-EP 1 740 591 B1

6,6-bitsüklilise tsükliga asendatud heterobitsüklilised proteiin-kinaasi inhibiitorid

Käesolev leiutis taotleb 02.04.2004 esitatud patenditaotluse US 60/559 250 prioriteeti.

TEHNIKAVALDKOND

Käesolev leiutis käsitleb uudseid heterobitsüklilisi ühendeid, nende soolasid ja neid

sisaldavaid kompositsioone. Konkreetselt käsitleb käesolev leiutis uudseid 5

heterobitsüklilisi ühendeid, mis inhibeerivad türosiinkinaasensüümide aktiivsust

loomades, kaasaarvatud inimene, mida võib kasutada selliste erinevate haiguste ja

seisundite, nagu vähk, raviks ja/või ärahoidmiseks.

Proteiin-türosiinkinaasid (PTK - Protein tyrosine kinase) on ensüümid, mis, katalüüsivad 10

spetsiifilist türosiinijääkide fosforüülimist erinevates rakuvalkudes, mis osalevad raku

proliferatsioonis, aktivatsioonis ja diferentsiatsiooni regulatsioonis (Schlessinger ja

Ullrich, 1992, Neuron 9:383-391). On näidatud, et ebanormaalne, ülemäärane või

kontrollimatu PTK aktiivsus põhjustab kontrollimatut raku kasvu ja seda on täheldatud

selliste haiguste puhul, nagu healoomulised ja pahaloomulised proliferatiivsed 15

tervisehäired, aga ka selliste haiguste puhul, mis on põhjustatud immuunsüsteemi

ebakohasest aktivatsioonist (näiteks, autoimmuunsed haigused), allotransplantaadi

hülgamisreaktsioonist ja haigusest „transplantaat peremehe vastu”. Lisaks vahendavad

sellised endoteliaalrakuspetsiifilised retseptorite PTK-d, nagu KDR ja Tie-2 angiogeenseid

protsesse ja toetavad seega erinevate vähitüüpide ja teiste haiguste progresserumist, mille 20

puhul leiab aset ebakohane vaskularisatsioon (näiteks, diabeetiline retinopaatia,

koroidaalne neovaskularisatsioon, mis on seotud east tingitud makulaarse

degeneratsiooniiga, psoriaas, artriit, retrolentaarne fibroplaasia, lapseea hemangioomid).

Türosiinkinaasid võivad olla retseptori tüüpi (millel on rakuvälised, transmembraansed ja 25

intratsellulaarsed domeenid) või mitte retsptori tüüpi (mis on tervenisti rakusisesed).

Leiutisekohased retseptortürosiinkinaasid (RTK-d) hõlmavad suurt perekonda

transmembraanseid retseptoreid, millesse kuuluvad vähemalt üheksateist erisugust RTK

alaperekonda, mis erinevad oma bioloogilise aktiivsuse poolest. Sellesse RTK perekonda

kuuluvad retseptorid, millel on oluline tähtsus erinevate rakutüüpide kasvul ja 30

differentseerumisel (Yarden ja Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57:433-478, 1988; Ullrich ja

EE-EP 1 740 591 B1 2

Schlessinger, Cell 61:243-254, 1990). RTK-de oluline funktsioon aktiveeritakse ligandi

seostumisega, mis põhjustab retseptori ja mitmete rakusubstraatide fosforüülimist,

kutsudes seega esile erinevaid raku reaktsioone (Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell

61:203-212). Seega, RTK poolt vahendatud signaali transduktsioon on initsieeritud

rakuvälisel interaktsioonil spetsiifilise kasvufaktoriga (ligand), millele tüüpiliselt järgneb 5

retseptori dimerisatsioon, sisemise proteiintürosiinkinaasi aktiivsuse stimulatsioon ja

retseptori transfosforüülimine. Seejuures moodustatakse seostumispaigad

intratsellulaarsete signaali transdutseerivatele molekulidele ja see viib kompleksite

moodustumisele terve spektri tsütoplasma signaalmolekulidega, mis hõlbustavad

vastavaid raku reaktsioone, selliseid, nagu raku pooldumine, diferentseerumine, 10

metaboolsed efektid ja muutused rakuvälises mikrokeskkonnas (Schlessinger ja Ullrich,

1992, Neuron 9:1-20).

Rakkude pahaloomulisus on seotud kontrolli kaotamisega ühe või enama raku tsükli

elemendi üle. Nende elementide hulka kuuluvad nii transkriptsiooni kui translatsiooni

regulaatorite pinnaretseptorid, kaasaarvatud insuliini-taolised kasvufaktorid, insuliini-15

taoline kasvufaktor 1 (IGF-1 - insulin-like growth factor 1) ja insuliini-taoline

kasvufaktor-2 (IGF-2) (M.J. Ellis, “The Insulin-Like Growth Factor Network ja Breast

Cancer”, Breast Cancer, Molecular Genetics, Pathogenesis ja Therapeutics, Humana Press

1999). Insuliini kasvufaktorite süsteem koosneb ligandide perekonnast, insuliini-taolistest

kasvufaktorvalkudest ja retseptoritest. 20

IGF-1 süsteemi peamine füsioloogiline roll on normaalse kasvu ja regeneratsiooni

edendamine. Üleekspresseeritud IGF-1R (1 tüüpi insuliini-taolise kasvufaktori retseptor)

võib initsieerida mitogeneesi ja edendada ligandist sõltuvat neoplastilist transformatsiooni.

Lisaks, IGF-1 R mängib tähtsat rolli pahaloomulise fenotüübi kehtestamisel ja

alalhoidmisel. 25

IGF-1R eksisteerib heterodimeerina, mis sisaldab mitut disulfiidsidet. Türosiinkinaasi

katalüütiline sait ja ATP seostamise sait paiknevad beeta-subühiku tsütoplasmaatilisel

osal. Erinevalt epidermaalsest kasvufaktori (EGF - epidermal growth factor) retseptorist,

mingeid IGF-1R mutantseid onkogeenseid vorme identifitseeritud ei ole. Kuid on 30

näidatud, et mõned onkogeenid rikuvad IGF-1 ja IGF-1R ekspressiooni. On täheldatud

korrelatsiooni IGF-1R-i ekspressiooni ja transformatsioonile vastupanu vahel. Rakkude

EE-EP 1 740 591 B1 3

eksponeerimine antisense mRNA-le IGF-1R RNA-le hoiab ära mitmete inimese

tuumorirakuliinide kasvu pehmel agaril.

Apoptoos on kõikjal esinev füsioloogiline protsess, mille abil kahjustatud või

ebasoovitavad rakud elimineeritakse paljurakulistes organismides. Arvatakse, et valesti

reguleeritud apoptoosiga kaasnevad paljude inimese haiguste patogeneesid. Apoptootilise 5

rakusurma puudulikkusega kaasnevad erinevad vähivormid, aga ka autoimmuunsed

haigused. Ja vastupidi, suurendatud apoptoos on seotud erinevate haigustega, mis

põhjustavad rakkude kadu, mille näideteks on neurodegeneratiivsed haigused ja AIDS.

Apoptoosi regulaatoritest kui sellistest on saanud tähtsad terapeutilised sihtmärgid. Nüüd

on kindlaks tehtud, et põhiline moodus, mis võimaldab tuumorirakkudel ellu jääda, on 10

vältida apoptoosi. IGF-1R nullistab apoptoosi progresseerumise, nii in vivo kui ka in vitro.

Samuti on näidatud, et IGF-1R-I taseme langemine alla tasemete, mis on esindatud

metsikul tüübil põhjustab tuumorirakkude apoptoosi in vivo. Võimalus IGF-IR

rikkumisega kutsuda esile apoptoosi, paistab olevat vähendatud normaalsetes,

mittetumorigeensetes rakkudes. 15

Sobimatult kõrge proteiinkinaasi aktiivsus kaasneb paljude haiguste puhul raku

ebanormaalse funktsioneerimise tõttu. See võib tuleneda kas otsesest või kaudsest kinaasi

õige kontrollmehhanismi puudumisest, mis võib olla seotud mutatsiooni, üleekspressiooni

või selle ensüümi mittekohase aktivatsiooniga; või selle kinaasi alla- ja

ülestrasndutseeritavates signaalides osalevate tsütokiinide või kasvufaktorite üle- või 20

alaproduktsioonist. Kõigil neil juhtudel võib oodata, et selle kinaasi selektiivne

inhibeerimine annab kasuliku efekti.

IGF-1R on transmembranne RTK, mis primaarselt seostub madalama afiinsusega IGF-1-

ga, kuid ka IGF-II-ga ja insuliiniga. IGF-1 seostumine selle retseptoriga põhjustab

retseptori oligomerisatsiooni, türosiinkinaasi aktivatsiooni, molekulidevahelise retseptori 25

autofosforüülimist ja raku substraatide (peamisteks substraatideks on IRS1 ja Shc)

fosforüülimist. Ligandiga aktiveeritud IGF-1R indutseerib mitogeenset aktiivsust

normaalsetes rakkudes, ja mängib tähtsat osa ebanormaalses kasvus.

IGF-1 rajal on inimese tuumori arengus tähtis roll: 1) IGF-1R üleekspressiooni on sageli 30

avastatud erinevates tuumorites (rinna, käärsoole, kopsu, sarkoomi), ja see on sageli

EE-EP 1 740 591 B1 4

seotud agressiivse fenotüübiga. 2) Ringleva IGF1 kõrged kontsentratsioonid on tugevas

korrelatsioonis eesnäärme-, kopsu- ja rinnavähi riskiga.

Lisaks sellele on IGF-1R vajalik selleks, et kehtestada ja alal hoida transformeeritud

fenotüüpi nii in vitro kui in vivo (Baserga R. Exp. Cell. Res., 1999, 253, 1-6). IGF-1R

kinaasiaktiivsus on oluline mõningate onkogeenide aktiivsuse transformeerimisel, näiteks 5

selliste, nagu EGFR, PDGFR, SV40 T antigeen, aktiveeritud Ras, Raf ja v-Src. IGF-1R

ekspressioon normaalsetes fibroblastides indutseerib neoplastilisi fenotüüpe, mis võivad

seejärel moodustada tuumoreid in vivo. IGF-1R ekspressioon mängib tähtsat rolli

ankurdamisest sõltumatu kasvu puhul. On samuti näidatud, et IGF-1R kaitseb rakke

kemoteraapia, radiatsiooni ja tsütokiini poolt indutseeritud apoptoosi eest. Ja vastupidi, on 10

näidatud, et endogeense IGF-1R inhibeerimine dominantselt negatiivse IGF-1R-ga,

kolmikheeliksi moodustamise või antisenss ekspressioonivektoriga suruvad maha

transformeeriva aktiivsuse in vitro, ja tuumori kasvu loomsetes mudelites.

On leitud, et paljud türosiinkinaasidest, kas RTK või mitteretseptori türosiinkinaas, on 15

kaasatud raku signaalradadesse paljude haiguste puhul, kaasaarvatud vähk, psoriaas,

fibroos, ateroskleroos, restenoos, autoimmuune haigus, allergia, astma, transplantaadi

hülgamisreaktsioon, põletik, tromboos, närvisüsteemi haigused, ja teised

hüperproliferatiivsed haigused või hüperimmuunsed reaktsioonid. Nimetatud haiguste

raviks on soovitav saada uudseid inhibiitoreid kinaasidele, mis on osalevad nende 20

haigusseisundite vahendamisel või alalhoidmisel.

Seetõttu on soovitav identifitseerida efektiivseid madalmolekulaarseid ühendeid, mis

inhibeerivad spetsiifiliselt signaali transduktsiooni ja raku proliferatsiooni, moduleerides

retseptori ja mitteretseptori türosiin- ja seriin/treoniinkinaaside aktiivsust, et reguleerida ja

moduleerida ebanormaalset või ebakohast raku proliferatsiooni, differentsiatsiooni või 25

metabolismi. Konkreetselt, kasulikud on ühendid, mis spetsiifiliselt inhibeerivad

türosiinkinaasi funktsioneerimist, mis on oluline angiogenetilistes protsessides, või

hüperpermeaabluse tekitamisel, mis omakorda viivad ödeemi, astsiitide, efusioonide,

eksudaatide, makromolekulaarse ekstravasatsiooni, maatriksi depositsioon ja nendega

seotud haigusi, ja meetodid nende ühendite identifitseerimiseks. 30

On tähele pandud, et proteiin-türosiinkinaaside inhibiitorid on kasulikud imetaja

vähirakkude kasvu selektiivsete inhibiitoritena. Näiteks, hiljuti on USA toidu- ja

EE-EP 1 740 591 B1 5

ravimiinspektsiooni poolt heaks kiidetud CML-i raviks ette nähtud preparaat Gleevec™

(mis on tuntud ka kui imatiniibmesülaat või STI571), türosiinkinaasi inhibiitor, 2-

fenüülpürimidiin, mis inhibeerib BCR-ABL fusioongeeniprodukti kinaasi aktiivsust. See

ühend, lisaks BCR-ABL kinaasi inhibeerimisele, inhibeerib ka KIT-kinaasi ja PDGF

retseptori kinaasi ja ei ole efektiivne kõikide mutantsete KIT-kinaasi isovormide suhtes. 5

Viimastes kliinilistes uuringutes on näidatud, et GIST all kannatavate patsientide ravil,

mille puhul KIT-kinaas osaleb rakkude transformatsioonis, preparaadiga Gleevec™,

saavutatakse märkimisväärne kliiniline paranemine. Teistel kinaasi inhibiitoritel on isegi

veel suurem selektiivsus. Näiteks, 4-anilinokinasoliinühend Tarceva™ inhibeerib väga

efektiivselt ainult EGF retseptori kinaasi, kuigi ta võib inhibeerida teiste kinaaside signaali 10

transduktsiooni, tõenäoliselt seetõttu, et need retseptorid heterodimeriseeruvad EGF

retseptoriga.

Lähtudes PTK-de tähtsusest kontrollida, reguleerida ja moduleerida rakkude

proliferatsiooni ja haiguseid ning tervisehäireid, mis on seotud ebanormaalse raku 15

proliferatsiooniga, on tehtud palju katseid leida madalmolekulaarseid türosiinkinaasi

inhibiitoreid. Bis-, monotsüklilisi, bitsüklilisi või heterotsüklilisi arüülühendeid

(Rahvusvaheline patendipublikatsioon nr. WO 92/20642) ja vinüleenasaindooli derivaate

(Rahvusvaheline patendipublikatsioon nr. WO 94/14808) on kirjeldatud üldiselt kui

türosiinkinaasi inhibiitoreid. Stürüülühendeid (Patent US 5217999), stürüüliga asendatud 20

püridüülühendeid (Patent US 5302606), teatud kinasoliini derivaate (Euroopa

patenditaotlus nr. 0566266 A1; Expert Opin. Ther. Pat. (1998), 8(4): 475-478),

selenoindoole ja seleniide (Rahvusvaheline patendipublikatsioon nr. WO 94/03427),

tritsüklilisi polühüdroksüülühendeid (Rahvusvaheline patendipublikatsioon nr. WO

92/21660) ja bensüülfosfoonhappe ühendeid (Rahvusvaheline patendipublikatsioon nr. 25

WO 91/15495) on kirjeldatud, kui ühendeid, mis on ette nähtud türosiinkinaasi

inhibeerimiseks vähi ravil. Anilinokinnoliine (PCT WO97/34876) ja kinasoliinist tuletatud

ühendeid (Rahvusvaheline patendipublikatsioon nr. WO 97/22596; Rahvusvaheline

patendipublikatsioon nr. WO97/42187) on kirjeldatud kui angiogeneesi ja vaskulaarse

permeaabluse inhibiitoreid. Bis(indolüülmaleimiid)ühendeid on kirjeldatud kui ühendeid, 30

mis inhibeerivad konkreetseid PKC seriin/treoniinkinaasi isovorme, mille signaali

transdutseerimise funktsioon on seotud muutunud vaskulaarse permeaablusega VEGF-ga

seotud haiguste puhul (Rahvusvaheline patendipublikatsioon Nos. WO 97/40830 ja WO

97/40831).

EE-EP 1 740 591 B1 6

Rahvusvahelised patendipublikatsioonid, numbrid WO 03/018021 ja WO 03/018022

kirjeldavad pürimidiine IGF-1R-ga seotud haiguste raviks, Rahvusvahelised

patendipublikatsioonid, numbrid WO 02/102804 ja WO 02/102805 kirjeldavad

tsüklolignaane ja tsüklolignaane kui IGF-1R inhibiitoreid, Rahvusvaheline 5

patendipublikatsioon nr. WO 02/092599 kirjeldab pürrolopürimidiine haiguste raviks, mis

reageerivad IGF-1R türosiinkinaasi inhibeerimisele, Rahvusvaheline patendipublikatsioon

nr. WO 01/72751 kirjeldab pürrolopürimidiine akui türosiinkinaasi inhibiitoreid.

Rahvusvaheline patendipublikatsioon nr. WO 00/71129 kirjeldab kinaaside

pürrolotriasiininhibiitoreid. Rahvusvaheline patendipublikatsioon nr. WO 97/28161 10

kirjeldab pürrolo [2,3-d]pürimidiine ja nende kasutamist türosiinkinaasi inhibiitoritena.

Parrizas, et al. kirjeldavad tüifostiine, millel on IGF-1R inhibiitoraktiivsus nii in vitro kui

ka in vivo (Endocrinology, 138:1427-1433 (1997)), ja Rahvusvaheline

patendipublikatsioon nr. WO 00/35455 kirjeldab heteroarüülarüüluureaaid, kui IGF-1R 15

inhibiitoreid. Rahvusvaheline patendipublikatsioon nr. WO 03/048133 kirjeldab

pürimidiini derivaate kui IGF-1R-i modulaatoreid. Rahvusvaheline patendipublikatsioon

nr. WO 03/024967 kirjeldab keemilisi ühendeid, millel on ihibeeriv toime kinaasivalkude

suhtes. Rahvusvaheline patendipublikatsioon nr. WO 03/068265 kirjeldab meetodeid ja

kompositsioone hüperproliferatiivsete seisundite raviks. Rahvusvaheline 20

patendipublikatsioon nr. WO 00/17203 kirjeldab pürrolopürimidiine, kui proteiinkinaasi

inhibiitoreid. Jaapani patendipublikatsioon nr. JP 07/133280 kirjeldab tsefeemühendit,

selle valmistamist ja antimikroobset kompositsiooni. Artiklis: A. Albert et al., Journal of

the Chemical Society, 11: 1540-1547 (1970) on kirjeldatud pteridiini uuringuid ja

pteridiini, mis on asendamata 4. asendis, nende sünteesi pürasiinidest 3,4-25

dihüdropteridiinide kaudu. Artiklis: A. Albert et al., Chem. Biol. Pteridines Proc. Int.

Symp., 4th, 4: 1-5 (1969) on kirjeldatud pteridiinide sünteesi (asendamata 4. asendis)

pürasiinidest, 3-4- dihüdropteridiinide kaudu.

IGF-1R mängib tähtsat rolli raku pooldumisel, arengul ja metabolismis ning raku aktiivses

seisundis, osaleb onkogeneesil ja apoptoosi mahasurumisel. On teada, et IGF-1R on 30

üleekspresseeritud mitmetes vähirakuliinides (IGF-1R-i üleekspressioon on seotud

akromegaalia ja eesnäärme vähiga). On näidatud, et vastupidiselt sellele, IGF-1R-i

EE-EP 1 740 591 B1 7

ekspressiooni allareguleerimine inhibeerimib tuumori teket ja põhjustab tuumorirakkude

suurendatud apoptoosi.

Kuigi eelpool kirjeldatud vähivastased ühendid on andnud olulise panuse tehnika

tasemesse, sellegipärast eksisteerib jätkuv vajadus parandada vähivastaste ravimite

selektiivsust või tõhusust, vähendada nende toksilisust, või vähendada nende 5

kõrvaltoimeid.

Leiutise olemus

Käesolev leiutis käsitleb ühendeid valemiga I:

10

või nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid soolasid. Ühendid valemiga I inhibeerivad

IGF-1R ensüümi ja on kasulikud hüperproliferatiivste haiguste selliste nagu vähk, põletik,

psoriaas, allergia/astma, immuunsüsteemi haigus ja seisundid, kesknärvsüsteemi haigus ja 15

seisundid raviks ja/või vältimiseks.

Leiutise detailne kirjeldus

Käesolev leiutis käsitleb ühendit valemiga I:

või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola, milles : 20

X1 on C-E1;

EE-EP 1 740 591 B1 8

X2 on N või C-E1;

Q1 on

milles X11, X12 ja X13 on igaüks C-E11; ja mis tahes üks või kaks X14, X15 ja X16 on N ja

muud on C-E11; 5

R1 on C0-10-alküül, tsüklo-C3-10-alküül, bitsüklo-C5-10-alküül, arüül, heteroarüül, aralküül,

heteroaralküül, heterotsüklüül, heterobitsüklo-C5-10-alküül, spiroalküül või

heterospiroalküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama

sõltumatu G11-asendajaga;

E1, E11, G1 ja G41 on igaüks sõltumatult halogeen; -CF3; -OR2, -NR2R3 (R2a)j1, -C(=O)R2, 10

-CO2R2, -CONR2R3, NO2, -CN, -S(O)j1R

2, -SO2NR2R3, -NR2C(=O)R3, NR2C(=O)OR3,

NR2C(=O)NR3R2a, -NR2S(O)j1R3, -C(=S)OR2, -C(=O)SR2, -NR2C(=NR3)NR2aR3a,

-NR2C(=NR3)OR2a, -NR2C(=NR3)SR2a, -OC(=O)OR2, -OC(=O)NR2R3, -OC(=O)SR2,

-SC(=O)OR2, -SC(=O)NR2R3, C0-10-alküül, C2-10-alkenüül, C2-10-alkünüül, C1-10-

alkoksüC1-10-alküül, C1-10-alkoksüC2-10-alkenüül, C1-10-alkoksüC2-10-alkünüül, C1-15

10akltioC1-10-alküül, C1-10-alküültioC2-10-alkenüül, C1-10-alküültioC2-10-alkünüül, tsüklo-C3-

8-alküül, tsüklo-C3-8-alkenüül, tsüklo-C3-8-alküülC1-10-alküül; tsüklo-C3-8-alkenüülC1-10-

alküül, tsüklo-C3-8-alküülC2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-

alküülC2-10-alkünüül, tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-alkünüül, heterotsüklüül-C0-10-alküül,

heterotsüklüül-C2-10-alkenüül või heterotsüklüül-C2-10-alkünüül, millest ükskõik milline on 20

valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, okso-, -CF3-, -OCF3-, -OR222-,

-NR222R333 (R222a)j1a-, -C(=O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-, NO2-, -CN-,

-S(=O)j1aR222-, -SO2NR222R333-, -NR222C(=O)R333-, -NR222C(=O)OR333-,

NR212C(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)j1aR333-, -C(=S)OR222-, -C(=O)SR222-,

-NR222C(=NR333)NR222aR333a-, -NR222C(=NR333)OR222a-, -NR222C(=NR333)SR222a-, 25

-OC(=O)OR222-, -OC(=O)NR222R333-, -OC(=O)SR222-, -SC(=O)OR222-, või

-SC(=O)NR222R333-asendajaga;

või E1, E11 või G1 on valikuliselt-(W1)n-(Y1)m-R4;

EE-EP 1 740 591 B1 9

või E1, E11, G1 või G41 on valikuliselt sõltumatult arüül-C0-10-alküül, arüül-C2-10-alkenüül,

arüül-C2-10-alkünüül, hetarüül-C0-10-alküül, hetarüül-C2-10-alkenüül või hetarüül-C2-10-

alkünüül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu

halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR222-, NR222R333 (R222a)j2a-, -C(O)R222-, -CO2R222-,

-C(=O)NR222R333-, NO2-, -CN-, -S(O)j2aR222-, -SO2NR222R333-, -NR222C(=O)R333-, 5

-NR222C(=O)OR333-, NR222C(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)j2aR333-, -C(=S)OR222-,

-C(=O)SR222-, -NR222C(=NR333)NR222aR333a-, -NR222C(=NR333)OR222a-,

-NR222C(=NR333)SR222a-, -OC(=O)OR222-, -OC(=O)NR222R333-, -OC(=O)SR222-,

-SC(=O)OR222 või -SC(=O)NR222R333-asendajaga;

G11 on halogeen, okso, -CF3, -OCF3, -OR21, -NR21R31 (R2a1)j4, -O(O)R21, -CO2R21, 10

-C(=O)NR21R31, -NO2, -CN, -S(O)j4R21, -SO2NR21R31, NR21 (C=O)R31, NR21C(=O)OR31,

NR21C(=O)NR31R2a1, NR21S(O)j4R31, -C(=S)OR21, -C(=O)SR21,

-NR21C(=NR31)NR2a1R3a1, -NR21C(=NR31)OR2a1, -NR21C(=NR31)SR2a1, -OC(=O)OR21,

-OC(=O)NR21R31, -OC(=O)SR21, -SC(=O)OR21, -SC(=O)NR21R31, -P(O)OR21OR31, C1-10-

alkülideen, C0-10-alküül, C2-10-alkenüül, C2-10-alkünüül, C1-10-alkoksüC1-10-alküül, C1-10-15

alkoksüC2-10-alkenüül, C1-10-alkoksüC2-10-alkünüül, C1-10-alküültioC1-10-alküül, C1-10-

alküültioC2-10-alkenüül, C1-10-alküültioC2-10-alkünüül, tsüklo-C3-8-alküül, tsüklo-C3-8-

alkenüül, tsüklo-C3-8-alküülC1-10-alküül, tsüklo-C3-8-alkenüülC1-10-alküül, tsüklo-C3-8-

alküülC2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-alküülC2-10-alkünüül,

tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-alkünüül, heterotsüklüül-C0-10-alküül, heterotsüklüül-C2-10-20

alkenüül või heterotsüklüül-C2-10-alkünüül, millest ükskõik milline on valikuliselt

asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, okso-, -CF3-, -OCF3-, -OR2221-,

NR2221R3331 (R222a1)j4a-, -C(O)R2221-, -CO2R2221-, -C(=O)NR2221R3331-, -NO2-, -CN-,

-S(O)j4aR2221-, -SO2NR222R3331-, -NR2221C(=O)R3331-, -NR2221C(=O)OR3331-,

-NR2221C(=O)NR3331R222a1-, -NR2221S(O)j4aR3331-, -C(=S)OR2221-, -C(=O)SR2221-, 25

-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1-, -NR2221C(=NR3331)OR222a1-,

-NR2221C(=NR3331)SR222a1-, -OC(=O)OR2221-, -OC(=O)NR2221R3331-, -OC(=O)SR2221-,

-SC(=O)OR2221-, -P(O)OR2221OR3331 või -SC(=O)NR222R333-asendajaga;

või G11 on arüül-C0-10-alküül, arüül-C2-10-alkenüül, arüül-C2-10-alkünüül, hetarüül-C0-10-30

alküül, hetarüül-C2-10-alkenüül või hetarüül-C2-10-alkünüül, millest ükskõik milline on

valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR2221-,

-NR2221R3331 (R222a1)j5a-, -C(O)R2221-, -CO2R2221-, -C(=O)NR2221R3331-, NO2-, -CN-,

EE-EP 1 740 591 B1 10


-NR2221C(=O)NR3331R222a1-, -N2221S(O)j5aR3331-, -C(=S)OR2221-, -C(=O)SR2221-,

-NR2221C(=NR3331)NR333a1-, -NR2221C(=NR3331)OR222a1-, -NR2221C(=NR3331)SR222a1-,

-OC(=O)OR2221-, -OC(=O)NR2221R3331-, -OC(=O)SR2221-, -SC(=O)OR2221-,

-P(O)OR2221OR3331 või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; 5

või G11 on C, milline võetuna koos süsinikuga, millega see on liitunud, moodustab C+C

kaksiksideme milline on asendatud R5 ja G111;

R2, R2a, R3, R3a, R222, R222a, R333, R333a, R21, R2a1, R31, R3a1, R2221, R2221, R3331 ja R333a1 on

igaüks sõltumatult C0-10-alküül, C2-10-alkenüül, C2-10-alkenüül, C1-10-alkoksüC1-10-alküül, 10

C1-10-alkoksüC2-10-alkenüül, C1-10-alkoksüC2-10-alkünüül, C1-10-alküültioC1-10-alküül, C1-10-


alkenüül, tsüklo-C3-8-alküülC1-10-alküül, tsüklo-C3-8-alkenüülC1-10-alküül, tsüklo- C3-8-

alküül-C2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-alküülC2-10-

alkünüül, tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-alkünüül, heterotsüklüül-C0-10-alküül, heterotsüklüül-15

C2-10-alkenüül, heterotsüklüül-C2-10-alkünüül, arüül-C0-10-alküül, arüül-C2-10-alkenüül või

arüül-C2-10-alkünüül, hetarüül-C0-10-alküül, hetarüül-C2-10-alkenüül või hetarüül-C2-10-

alkünüül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu G11-

asendajaga;

20

või juhtumis -NR2R3 (R2a)j1 või -NR222R333 (R222a)j1a või -NR222R333 (R222a)j2a või

-NR21R31 (R2a1)j4 või -NR2221R3331 (R222a1)j4a või -NR2221R3331 (R222a1)j5a, siis R2 ja R3 või

R222 ja R333 või R2221 ja R3331, vastavalt, on valikuliselt võetud lämmastikugauaatomiga,

millega nad on liitunud, et moodustada 3-10-liikmeline küllastatud või küllastamata

tsükkel, milles nimetatud tsükkel on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu G1111-25

asendajaga ja milles nimetatud tsükkel valikuliselt sisaldab üht või enamat heteroaatomit,

mis on muu kui lämmastik, millisele R2 ja R3 või R222 ja R333 või R2221 ja R3331 on liitunud;

W1 ja Y1 on igaüks sõltumatult-O-, -NR7-, -S(O)j7-, -CR5R6-, -N(C(O)OR7)-,

-N(C(O)R7)-, -N(SO2R7), -CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R7)-, -CH(NR7)-, -CH2N(C(O)R7)-, 30

-CH2N(C(O)OR7)-, -CH2N(SO2R7)-, -CH(NHR7)-, -CH(NHC(O)R7)-, -CH(NHSO2R

7)-,

-CH(NHC(O)OR7)-, -CH(OC(O)R7)-, -CH(OC(O)NHR7)-, -CH=CH-, -C≡C(=NOR7)-,

-C(O)-, -CH(OR7)-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)-, -N(R7)S(O)2--OC(O)N(R7)-,

EE-EP 1 740 591 B1 11

-N(R7)C(O)N(R8)-, -NR7C(O)O-, -S(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -N(C(O)R7)S(O)-,

-N(C(O)R7)S(O)2-, -N(R7)S(O)N(R8)-, -N(R7)S(O)2N(R8)-, -C(O)N(R7)C(O)-,

-S(O)N(R7)C(O)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -OS(O)N(R7)-, -OS(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)O-,

N(R7)S(O)2O-, -N(R7)S(O)C(O)-, -N(R7)S(O)2C(O)-, -SON(C(O)R7)-, -SO2N(C(O)R7)-,

-N(R7)SON(R8)-, -N(R7)SO2N(R8)-, -C(O)O-, N(R7)P(OR8)O-, -N(R7)P(OR8)-, 5

-N(R7)P(O)(OR8)O-, -N(R7)P(O)(OR8)-, -N(C(O)R7)P(OR8)O-, -N(C(O)R7)P(OR8)-,

-N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-, N(C(O)R7)P(OR8)-, -CH(R7)S(O)-, -CH(R7)S(O)2-,

-CH(R7)N(C(O)OR8)-, -CH(R7)N(C(O)R8)-, -CH(R7)N(SO2R8)-, -CH(R7)O-, -CH(R7)S-,

-CH(R7)N(R8)-, -CH(R7)N(C(O)R8)-, -CH(R7)N(C(O)OR8)-, -CH(R7)N(SO2R8)-,

-CH(R7)C(=NOR8)-, -CH(R7)C(O)-, -CH(R7)CH(OR8)-, -CH(R7)C(O)N(R8)-, 10

-CH(R7)N(R8)C(O)-, -CH(R7)N(R8)S(O)-, -CH(R7)N(R8)S(O)2-, -CH(R7)OC(O)N(R8)-,

-CH(R7)N(R8)C(O)N(R7a)-, -CH(R7)NR8C(O)O-, -CH(R7)S(O)N(R8)-,

-CH(R7)S(O)2N(R8)-, -CH(R7)N(C(O)R8)S(O)-, -CH(R7)N(C(O)R8)S(O)-,

-CH(R7)N(R8)S(O)N(R7a)-, -CH(R7)N(R8)S(O)2N(R7a)-, -CH(R7)C(O)N(R8)C(O)-,

-CH(R7)S(O)N(R8)C(O)-, -CH(R7)S(O)2N(R8)C(O)-, -CH(R7)OS(O)N(R8)-, 15

-CH(R7)OS(O)2N(R8)-, -CH(R7)N(R8)S(O)O-, -CH(R7)N(R8)S(O)2O-,

-CH(R7)N(R8)S(O)C(O)-, -CH(R7)N(R8)S(O)2C(O)-, -CH(R7)SON(C(O)R8)-,

-CH(R7)SO2N(C(O)R8), -CH(R7)N(R8)SON(R7a)-, -CH(R7)N(R8)SO2N(R7a)-,

-CH(R7)C(O)O-, -CH(R7)N(R8)P(OR7a)O-, -CH(R7)N(R8)P(OR7a)-,

-CH(R7)N(R8)P(O)(OR7a)O-, -CH(R7)N(R8)P(O)(OR7a)-, -CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)O-, 20

-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)-, -CH(R7)N(C(O)R8)P(O) (OR7a)O-, või

-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)-;

R5, R6, G111 ja G1111 on igaüks sõltumatult C0-10-alküül, C2-10-alkenüül, C2-10-alkünüül, C1-

10-alkoksüC1-10-alküül, C1-10-alkoksüC2-10-alkenüül, C1-10-alkoksüC2-10-alkünüül, C1-10-25

alküültioC1-10-alküül, C1-10-alküültioC2-10-alkenüül, C1-10-alküültioC2-10-alkünüül, tsüklo-

C3-8-alküül, tsüklo-C3-8-alkenüül, tsüklo-C3-8-alküülC1-10-alküül, tsüklo-C3-8-alkenüülC1-10-

alküül, tsüklo-C3-8-alküülC2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-


heterotsüklüül-C2-10-alkenüül, heterotsüklüül-C2-10-alkünüül, arüül-C0-10-alküül, arüül-C2-30

10-alkenüül, arüül-C2-10-alkünüül, hetarüül-C0-10-alküül, hetarüül-C2-10-alkenüül või

hetarüül-C2-10-alkünüül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama

sõltumatu halogeen-, -CF3-, -CF3-, -OR77-, -NR77R87-, -C(O)R77-, -CO2R77-, -CONR77R87-,

NO2-, -CN-, -S(O)j5aR77-, -SO2NR77R87-, -NR77C(=O)R87-, -NR77C(=O)OR87-,

EE-EP 1 740 591 B1 12

-NR77C(=O)NR78R87-, -NR77S(O)j5aR87-, -C(=S)OR77-, -C(=O)SR77-,

-NR77C(=NR87)NR78R88-, -NR77C(=NR87)OR78-, -NR77C(=NR87)SR78-, -OC(=O)OR77-,

-OC(=O)NR77R87-, -OC(=O)SR77-, -SC(=O)OR77-, P(O)OR77OR87-, või -SC(=O)NR77R87-

asendajaga;

või R5 koos R6 on valikuliselt võetud koos süsinikuaatomiga, millega nad on liitunud, et 5

moodustada 3-10-liikmeline küllastatud või küllastamata tsükkel, milles nimetatud tsükkel

on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu R69-asendajaga ja milles nimetatud

tsükkel valikuliselt sisaldab üht või enamat heteroaatomit;

R7, R7a ja R8 on igaüks sõltumatult atsüül, C0-10-alküül, C2-10-alkenüül, arüül, heteroarüül,

heterotsüklüül või tsüklo-C3-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud 10

ühe või enama sõltumatu G111-asendajaga;

R4 on C0-10-alküül, C2-10-alkenüül, C2-10-alkünüül, arüül, heteroarüül, tsüklo-C3-10-alküül,

heterotsüklüül, tsüklo-C3-8-alkenüül või heterotsükloalkenüül, millest ükskõik milline on

valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu G41-asendajaga;

R69 on halogeen, -OR78, -SH, -NR78R88, -CO2R78, -C(=O)NR78R88, NO2, -CN, -S(O)j8R

78, 15

-SO2NR78R88, C0-10-alküül, C2-10-alkenüül, C2-10-alkünüül, C1-10-alkoksüC1-10-alküül, C1-10-




alküülC2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-alküülC2-10-alkünüül, 20

tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-alkünüül, heterotsüklüül-C0-10-alküül, heterotsüklüül-C2-10-


asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, tsüano-, nitro-, -OR778-, -SO2NR778R888-

või -NR778R888-asendajaga;

25

või R69 on arüül-C0-10-alküül, arüül-C2-10-alkenüül, arüül-C2-10-alkünüül, hetarüül-C0-10-

alküül, hetaüül-C2-10-alkenüül, hetarüül-C2-10-alkünüül, mono(C1-6-alküül)aminoC1-6-

alküül, di(C1-6-alküül)aminoC1-6-alküül, mono(arüül)aminoC1-6-alküül, di(arüül)aminoC1-

6-alküül või -N(C1-6-alküül)-C1-6-alküül-arüül, millest ükskõik milline on valikuliselt

asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, tsüano-, nitro-, -OR778-, C1-10aküül-, C2-10-30

alkenüül-, C2-10-alkünüül-, halo-C1-10-alküül-, halo-C2-10-alkenüül-, halo-C2-10-alkünüül-,

-COOH-, C1-4-alkoksükarbonüül-, -C(=O)NR778R888-, -SO2NR778R888- või -NR778R888-

EE-EP 1 740 591 B1 13

asendajaga;

või juhtumis -NR78R88, R78 ja R88 on valikuliselt võetud lämmastikugauaatomiga, millega

nad on liitunud, et moodustada 3-10-liikmeline küllastatud või küllastamata tsükkel,

milles nimetatud tsükkel on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, 5

tsüano-, hüdroksü, nitro, C1-10-alkoksü, -SO2NR778R888 või -NR778R888-asendajaga ja

milles nimetatud tsükkel valikuliselt sisaldab üht või enamat heteroaatomit, mis on muu

kui lämmastik, millisele R78 ja R88 on liitunud;

R77, R78, R87, R88, R778 ja R888 on igaüks sõltumatult C0-10-alküül, C2-10-alkenüül, C2-10-

alkünüül, C1-10-alkoksüC1-10-alküül, C1-10-alkoksüC2-10-alkenüül, C1-10-alkoksüC2-10-10

alkünüül, C1-10-alküültioC1-10-alküül, C1-10-alküültioC2-10-alkenüül, C1-10-alküültioC2-10-

alkünüül, tsüklo-C3-8-alküül, tsüklo-C3-8-alkenüül, tsüklo-C3-8-alküülC1-10-alküül, tsüklo-

C3-8-alkenüülC1-10-alküül, tsüklo-C3-8-alküülC2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-

alkenüül, tsüklo-C3-8-alküülC2-10-alkünüül, tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-alkünüül,

heterotsüklüül-C0-10-alküül, heterotsüklüül-C2-10-alkenüül, heterotsüklüül-C2-10-alkünüül, 15

C1-10-alküülkarbonüül, C2-10-alkenüülkarbonüül, C2-10-alkünüülkarbonüül, C1-10-

alkoksükarbonüül, C1-10-alkoksükarbonüülC1-10-alküül, monoC1-6-alküülaminokarbonüül,

diC1-6-alküülaminokarbonüül, mono(arüül)aminokarbonüül, di(arüül)aminokarbonüül või

C1-10-alküül(arüül)aminokarbonüül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe

või enama sõltumatu halogeen-, tsüano-, hüdroksü-, nitro-, C1-10-alkoksü-, -SO2N(C0-4-20

alküül)(C0-4-alküül)-, või -N(C0-4-alküül)(C0-4-alküül)-asendajaga;

või R77, R78, R87, R88, R778 ja R888 on igaüks sõltumatult arüül-C0-10-alküül, arüül-C2-10-

alkenüül, arüül-C2-10-alkünüül, hetarüül-C0-10-alküül, hetarüül-C2-10-alkenüül, hetarüül-C2-

10-alkünüül, mono(C1-6-alküül)aminoC1-6-alküül, di(C1-6-alküül)aminoC1-6-alküül,

mono(arüül)aminoC1-6-alküül, di(arüül)aminoC1-6-alküül või -N(C1-6-alküül)-C1-6-alküül-25

arüül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu

halogeen-, tsüano-, nitro-, -O(C0-4-alküül), C1-10-alküül-, C2-10-alkenüül-, C2-10-alkünüül-,

halo-C1-10-alküül-, halo-C2-10-alkenüül-, halo-C2-10-alkünüül-, -COOH-, C14-

alkoksükarbonüül-, -CON(C0-4-alküül)(C0-10-alküül), -SO2N(C0-4-alküül)(C0-4-alküül)-, või

-N(C0-4-alküül)(C0-4-alküül)-asendajaga; ja n, m, j1, j1a, j2a, j4, j4a, j5a, j7 ja j8 on igaüks 30

sõltumatult 0,1 või 2.

EE-EP 1 740 591 B1 14

Käesoleva leiutise aspektis ühend on esindatud valemiga I või selle farmatseutiliselt

vastuvõetava soolana, milles X2 on C-E1; ja muud muutujad on kirjeldatud nagu eespool

valemiga I.

Teises käesoleva leiutise aspektis ühend on esindatud valemiga I või selle

farmatseutiliselt vastuvõetava soolana, milles X2 on N; ja muud muutujad on kirjeldatud 5

nagu eespool valemiga I.

Iga eespool toodud aspekti teostusviisis ühend on esindatud valemiga I või selle

farmatseutiliselt vastuvõetava soolana, milles X14 ja X15 on N; X16 on C-E11; ja muud

muutujad on nagu kirjeldatud eespool iga aspekti jaoks.

Iga eespoolse aspekti teises teostusviisis ühend on esindatud valemiga I või selle 10



Iga eespoolse aspekti teises teostusviisis ühend on esindatud valemiga I või selle


muutujad on nagu kirjeldatud eespool iga aspekti jaoks. 15


farmatseutiliselt vastuvõetava soolana, milles X14 on N; X15 ja X16 on C-E11; ja muud



farmatseutiliselt vastuvõetava soolana, milles X15 on N; X14 ja X16 on C-E11; ja muud 20



farmatseutiliselt vastuvõetava soolana, milles X16 on N; X14 ja X15 on C-E11; ja muud


Kasulikud eespoolsete aspektide teostusviisid sisaldavad: 25

iga eespoolse aspekti teostusviisi, milles ühend on esindatud valemiga I või selle



EE-EP 1 740 591 B1 15

Iga eespoolse aspekti teostusviis, milles ühend on esindatud valemiga I või selle



Iga eespoolse aspekti teostusviis, milles ühend on esindatud valemiga I või selle

farmatseutiliselt vastuvõetava soolana, milles X16 on N; X14 ja X15 on C-E11; ja muud 5


käesoleva leiutise Ühendid sisaldavad ühendid esindatud valemiga I eespool või selle

farmatseutiliselt vastuvõetava soolana, ja

milles X2 on C-E1; või

milles X2 on N; 10

milles mis tahes X14, X15 või X16 on N; või

milles mis tahes kaks X14, X15 või X16 on N; või

milles X16 on N; või

milles X14 ja X16 on N; või

milles X15 ja X16 on N; või 15

milles G1 on -OR2, -NR2R3 (R2a)j1, -S(O)j1R2, C0-10-alküül, tsüklo-C3-8-alküül,

heterotsüklüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või

enama sõltumatu halogeen-, okso-, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333 (R222a)j1a,

-C(=O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(=O)j1aR

222, -SO2NR222R333,

-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j1aR333, 20

-C(=O)OR222, -C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a,

-NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222,

-SC(=O)OR222 või -SC(=O)NR222R333-asendajaga; või G1 on arüül-C0-10-alküül või

hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama

sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R222a)j2a-, -C(O)R222-, 25

-CO2R222-, -C(=O)NR222R333-, -NO2-, -CN-, -S(O)j2aR

222-, -SO2NR222R333-,

-NR222C(=O)R333-, -NR222C(=O)OR333-, -NR222C(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)j2aR333-,

-C(=S)OR222-, -C(=O)SR222-, -NR222C(=NR333)NR222aR333a-, -NR222C(=NR333)OR222a-,

EE-EP 1 740 591 B1 16


-SC(=O)OR222- või -SC(=O)NR222R333-asendajaga; või

milles G1 on C0-10-alküül; tsüklo-C3-8-alküül; või heterotsüklüül-C0-10-alküül, millest

ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, okso-,

-CF3-, -OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R222a)j1a-, -C(=O)R222-, -CO2R222-, 5

-C(=O)NR222R333-, -NO2-, -CN-, -S(=O)j1aR222-, -SO2NR222R333-, -NR222C(=O)R333-,

-NR222C(=O)OR333-, -NR222C(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)j1aR333-, -C(=S)OR222-,

-C(=O)SR222-, -NR222C(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)j1aR333-, -C(=S)OR222-, -C(=O)SR222-,

-NR222C(=NR333)NR222aR333a-, -NR222C(=NR333)OR222a-, -NR222C(=NR333)SR222a-,

-OC(=O)OR222-, -OC(=O)NR222R333-, -OC(=O)SR222-, -SC(=O)OR222- või 10

-SC(=O)NR222R333-asendajaga; või G1 on arüül-C0-10-alküül või hetarüül-C0-10-alküül,

millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-,

-CF3-, -OCF3-, -OR222-, NR222R333 (R222a)j2a-, -C(O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-,

-NO2-, -CN-, -S(O)j2aR222-, -SO2NR222R333-, -NR222C(=O)R333-, -NR222C(=O)OR333-,

-NR222C(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)j2aR333-, -C(=S)OR222-, -C(=O)SR222-, 15


-OC(=O)OR222-, -OC(=O)NR222R333-, -OC(=O)SR222-, -SC(=O)OR222- või

-SC(=O)NR222R333 asendajaga; või

milles G1 on arüül-C0-10-alküül või hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on

valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR222-, 20

-NR222R333 (R222a)j2a-, -C(O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-, -NO2-, -CN-,


-NR222C(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)j2aR333-, -C(=S)OR222-, -C(=O)SR222-,



-SC(=O)NR222R333-asendajaga; või




EE-EP 1 740 591 B1 17

milles R1 on tsüklo-C3-10-alküül, bitsüklo-C5-10-alküül, arüül, heteroaralküül,

heterotsüklüül, heterobitsüklo-C5-10-alküül, spiroalküül või heterospiroalküül, millest

ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu G11-asendajaga; või

milles R1 on C0-10-alküül, heteroaralküül või aralküül, millest ükskõik milline on 5

valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu G11-asendajaga; või

milles R1 on tsüklo-C3-10-alküül, bitsüklo-C5-10-alküül, spiroalküül või heterospiroalküül,

millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu G11-asendajaga;

või

10

milles R1 on heterotsüklüül või heterobitsüklo-C5-10-alküül millise ise, valikuliselt

asendatud ühe või enama sõltumatu G11-asendajaga; või

milles R1 on arüül või heteroarüül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe

või enama sõltumatu G11-asendajaga; või

milles R1 on on C0-10-alküül, tsüklo-C3-10-alküül, bitsüklo-C5-10-alküül, aralküül, 15



sõltumatu G11-asendajaga; või




milles G11 on okso, -OCF3, -OR21, -NR21R31 (R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31,

-CN, -SO2NR21R31, -NR21 (C=O)R31, NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1,

-NR21S(O)j4R31, -OC(=O)NR21R31, C0-10-alküül, C1-10-alkoksüC1-10-alküül, tsüklo-C3-8-

alküülC1-10-alküül, heterotsüklüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt 25


-NR2221R3331 (R222a1)j4a-, -C(O)R2221-, -CO2R2221-, -C(=O)NR2221R3331-, -NO2-, -CN-,


-NR2221C(=O)NR3331R222a1-, -NR2221S(O)j4aR3331-, -C(=S)OR2221-, -C(=O)SR2221-,

EE-EP 1 740 591 B1 18



-SC(=O)OR2221-, -P(O)OR2221OR3331- või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või G11 on


sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR2221-, -NR2221R3331 (R222a1)j5a-, -C(O)R2221-, 5


2221-, -SO2NR2221R3331-,

-NR2221C(=O)R3331-, -NR2221C(=O)OR3331-, -NR2221C(=O)NR3331R222a1-,

-NR2221S(O)j5aR3331-, -C(=S)OR2221-, -C(=O)SR2221-, -NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1-,

-N2221C(=NR3331)OR222a1-, -NR2221C(=NR3331)SR222a1-, -OC(=O)OR2221-,

-OC(=O)NR2221R3331-, -OC(=O)SR2221-, -SC(=O)OR2221-, -P(O)OR2221OR3331- või 10

-SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või G11 on C, milline võetuna koos süsinikuga, millisele

see on liitunud, moodustab C=C kaksiksideme milline on asendatud R5 ja G111; või

milles G11 on okso, -OCF3, -OR21, -NR21R31 (R2aI)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31,

-CN, -SO2NR21R31, -NR21 (C=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1,

-NR21S(O)j4R31, -OC(=O)-NR21R31, C0-10-alküül, C1-10-alkoksüC1-10-alküül, tsüklo-C3-8-15

alküülC1-10-alküül, heterotsüklüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt

asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen, okso, -OR2221 või -NR2221R3331 (R222a1)j4a-

asendajaga; või G11 on hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt

asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR2221-, -NR2221R3331

(R222a1)j5a-, -C(O)R2221-, -CO2R222)-, -C(=O)NR2221R3331-, -NO2-, -CN-, -S(O)j5aR

2221-, 20

-SO2NR2221R3331-, -NR2221 C(=O)R3331-, -NR2221C(=O)OR3331-,




-SC(=O)OR2221-, -P(O)OR2221OR3331-, või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või 25

milles G11 on okso, -OR21, -NR21R31 (R2a1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10-alküül,


enama sõltumatu halogeen-, okso-, -CF3-, -OCF3-, -OR2221-, -NR2221R3331 (R222a1)j4a-,

-C(O)R2221-, -CO2R2221-, -C(=O)NR2221R3331-, -NO2-, -CN-, -S(O)j4aR

2221-, 30

-SO2NR2221R3331-, -NR2221C(=O)R3331-, -NR2221C(=O)OR3331-,



EE-EP 1 740 591 B1 19

-NR2221C(=NR3331)SR222a1-, -OC(=O)OR2221-, -OC(=O)NR2221R3331-OC(=O)SR2221-,

-SC(=O)OR2221-, -P(O)OR2211OR3331-, või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga;- või G11 on


sõltumatu halogeen, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331 (R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221,

-C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331, 5

-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331, -C(=S)OR2221,

-C(=O)SR2221, -NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,

-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331, -OC(=O)SR2221,

-SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või

10



enama sõltumatu halogeen-, okso-, -OR2221- või NR2221R3331 (R222a1)j4a-asendajaga; või G11

on hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama

sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR2221-, -NR2221R3331 (R222a1)j5a-, -O(O)R2221-, 15


2221-, -SO2NR2221R3331-,



-NR2221C(=NR3331)OR222a1-, -NR2221C(=NR3331)SR222a1-, -OC(=O)OR2221-,

-OC(=O)NR2221R3331-, -OC(=O)SR2221-SC(-O)OR2221-, -P(O)OR2221OR3331- või 20


milles G11 on okso, -OCF3, -OR21, NR21R31 (R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31,

-CN, -SO2NR21R31, -NR21 (C=O)R31, -NR21C=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1,

-NR21S(O)j4R31, -OC(=O)NR21R31, C0-10-alküül, C1-10-alkoksüC1-10-alküül, tsüklo-C3-8-25

alküülC1-10-alküül, heterotsüklüül-C0-10-alklüül, millest ükskõik milline on valikuliselt


NR2221R3331 (R222a1)j4a-, -C(O)R2221-, -CO2R2221-, -C(=O)NR2221R3331-, -NO2-, -CN-,

-S(O)j4aR2221-, -SO2NR2221R3331-, -NR2221C(-O)R3331-, -NR2221C(=O)OR3331-,




-SC(=O)OR2221-, P(O)OR2221OR3331- või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või G11 on


EE-EP 1 740 591 B1 20

sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR2221-, -NR2221R3331 (R222a1)j5a-, -C(O)R2221-,


2221-, -SO2NR2221R3331-,



-NR2221 (=NR3331)OR222a1-, -NR2221C(=NR3331)SR222a1-, -OC(=O)OR2221-, 5

-OC(=O)NR2221R3331-, -OC(=O)SR2221-, -SC(=O)OR2221-, -P(O)OR2221OR3331- või

-SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või G11) on C, milline võetuna koos süsinikuga, millisele


milles R1 on tsüklo-C3-10-alküül, bitsüklo-C5-10-alküül, arüül, heteroaralküül, 10



milles G1 on -OR2, -NR2R3 (R2a)j1-S(O)j1R2, C0-10-alküül, tsüklo-C3-8-alküül,

heterotsüklüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või 15

enama sõltumatu halogeen-, okso-, -CF3-, -OCF3-, -OR222-, -NR232R333 (R222a)j1a-,

-C(=O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-, -NO2-, -CN-, -S(=O)j1aR

222-, R333-,


-C(=S)OR222-, -C(=O)SR222-, -NR222C(=NR333)NR222aR333a-, -NR222=C(=NR333)OR222a-,

-NR222C(=NR333)SR222a-;-OC(=O)OR222-, -OC(=O)NR222R333-, -OC(=O)SR222-, 20

-SC(=O)OR222- või -SC(=O)NR222R333-asendajaga; või G1 on arüül-C0-10-alküül või


sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-OR222-, -NR222R333 (R222a)j2a-, -C(O)R222-, -CO2R222-,

-C(=O)NR222R333-, -NO2-, -CN-, -S(O)j2aR222-, -SO2NR222R333-, -NR222C(=O)R333-,

-NR222C(=O)OR333-, -NR222C(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)j2aR333-, -C(=S)OR222-; -C(-25

O)SR222-, -NR222 C(=NR333)NR222aR333a-NR222C(=NR333)OR222a-,


-SC(=O)OR222-, või -SC(=O)NR222R333-asendajaga; või


milles mis tahes kaks X14, X15 või X16 on N; või 30


EE-EP 1 740 591 B1 21





enama sõltumatu halogeen-, okso-, -CF3-, -OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R222a)j1a-, 5


222-, -SO2NR222R333-,



-NR222C(=NR333)SR222a-, -OC(=O)OR222-, -OC(O)NR222R333-, -OC(=O)SR222-,

-SC(=O)OR222- või -SC(=O)NR222R333-asendajaga; või G1 on arüül-C0-10-alküül või 10


sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R222a)j2a-, -C(O)R222-, -CO2R222-,



-C(=O)SR222-, -NR222C(=NR333)NR222aR333a-, -NR222C(=NR333)OR222a-, 15



milles G1 on C0-10-alküül, tsüklo-C3-8-alküül või heterotsüklüül-C0-10-alküül, millest


-CF3-, -OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R222a)j1a-, -C(=O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-, 20

-NO2-, -CN-, -S(=O)j1aR222-, -SO2NR222R333-, -NR222C(=O)R333-, -NR222C(=O)OR333-,




-SC(=O)NR222R333-asendajaga; või G1 on arüül-C0-10-alküül või hetarüül-C0-10-alküül, 25


-CF3-, -OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R222a)j2a-, -C(O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-,

NO2-, -CN-, -S(O)j2aR222-, -SO2NR222R333-, -NR222C(=O)R333-, -NR222C(=O)OR333-,



-OC(=O)OR222-, -OC(O)NR222R333-, -OC(=O)SR222-, -SC(=O)OR222- või


EE-EP 1 740 591 B1 22



-NR222R333 (R222a)j2a-, C(O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-, -NO2-, -CN-,







milles X16 on N; või 10





15

milles R1 on C0-10-alküül, heteroaralküül või aralküül, millest ükskõik milline on


milles R1 on tsüklo-C3-10-alküül, bitsüklo-C5-10-alküül,spiroalküül või heterospiroalküül,

millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu G11-asendajaga; 20

või



milles R1 on arüül või heteroarüül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe 25


milles R1 on on C0-10-alküül, tsüklo-C3-10-alküül, bitsüklo-C5-10-alküül, aralküül,

heteroaralküül, heterotsüklüül, heterobitsüklo-C5-10-alküül spiroalküül või


sõltumatu G11-asendajaga; või 30

EE-EP 1 740 591 B1 23


milles X14 ja X16, on N; või



-CN, -SO2NR21R31, -NR21 (C=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2n1,



asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, okso-, -CF3-, -OCF3-;-OR221-, -NR2221R3331 10

(R222a1)j4a-, -C(O)R2221-, -CO2R2221-, -C(=O)NR2221R3331-, -NO2-, -CN-, -S(O)j4aR

2221-,




-NR2221C(=NR3331)SR222a1-, -OC(=O)OR2221-, -OC(=O)NR2221R3331-, -OC(=O)SR2221-, 15

-SC(=O)OR2221-,=P(O)OR2221OR3331-, või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga;- või G11 on




2221-, -SO2NR2221R3331-,

-NR2221C(=O)R3331-, -NR2221C(=O)OR3331-, -NR2221C(=O)NR3331R222a1-, 20





see on liitunud, moodustab C=C kaksiksideme milline on asendatud R5 ja G111; või 25





asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, okso-, -OR2221- või -NR2221R3331(R222a1)j4a-30



EE-EP 1 740 591 B1 24


2221-,

-SO2NR2221R3331-, -NR2221C(=O)R3331-NR2221C(=O)OR3331-, -NR2221C(=O)NR3331R222a1-,









2221-, 10





-SC(=O)OR2221-, -P(O)OR2221OR3331- või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või G11 on 15




2221-, -SO2NR2221R3331-,


-NR2221S(O)j5aR3331-, -C(=S)OR2221-, -C(=O)SR2221-, -NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1-, 20

-NR2221C(=NR3331)OR222a1-, -NR2221C(=NR3331)SR222a1-, -OC(=4)OR2221-,

-OC(=O)NR2221R3331-, -OC(=O)SR2221-, -SC(=O)OR2221-, P(O)OR2221OR3331- või


milles G11 on okso, -OR21, -NR21R31 (R2n1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10-alküül,


enama sõltumatu halogeen, okso, -OR2221 või NR2221R3331 (R222a1)j4a-asendajaga; või G11



-CO2R2221-, -C(O)NR2221R3331-, -NO2-, -CN-, -S(O)j5aR

2221-, -SO2NR2221R3331-,



NR2221C(=NR3331)OR222a1-, -NR2221C(=NR3331)SR222a1-, -OC(=O)OR2221-,

EE-EP 1 740 591 B1 25


SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või


-CN, -SO2NR21R31, NR21 (C=O)R31, -NR21C(-O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1,






NR2221C(=O)NR3331R222a1-, -NR2221S(O)j4aR3331-, -C(=S)OR2221-, -C(=O)SR2221-, 10





sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR2221-, -NR2221R3331 (R222a1)j5a-, -C(O)R2221-, 15


2221-, -SO2NR2221R3331-,

NR2221C(=O)R3331-, NR2221C(=O)OR3331-, -NR2221C(=O)NR3331R222a1-,



-OC(=O)NR2221R3331-, -OC(=O)SR2221-, -SC(=O)OR2221-, P(O)OR2221OR3331- või 20




heterotsüklüül, heterobitsüklo-C5-10-alküül, spiroalküül, for heterospiroalküül, millest

ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu G11-asendajaga; või 25

milles G1 on -OR2-NR2R3 (R2a)j1, -S(O)j1R2, C0-10-alküül, tsüklo-C3-8-alküül,


enama sõltumatu halogeen-, okso-, -CF3-;-OCF3-, -OR222-, NR222R333 (R222a)j1a-,


222-, -SO2NR222R333-, 30


-C(=S)OR222-, -C(=O)SR222-, -NR222C(=NR333)NR222aR333a-, -NR222C(=NR333)OR222a-, -

EE-EP 1 740 591 B1 26

NR222C(=NR333)SR222a-, -OC(-O)OR222-, -OC(=O)NR222R333-, -OC(=O)SR222-,

-SC(=O)OR222- või -SC(-O)NR222R333, -asendajaga; või G1 on arüül-C0-10-alküül või


sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R222a)j2a-, -C(O)R222-,


222-, -SO2NR222R333-, 5





milles mis tahes X14, X15 või X16 on N; või 10



15







222-, -SO2NR222R333-,



-NR222C(=NR333)SR222a-, -OC(=O)OR222-, -OC(=O)NR222R333-, -OC(=O)SR222-, 25



sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R222a)j2a-, -(O)R222-, -CO2R222-,

-C(=O)NR222R333-, NO2-, -CN-, -S(O)j2aR222-, -SO2NR222R333-, -NR222C(=O)R333-,

-NR222C(=O)OR333-, -NR222C(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)j2aR333-, -C(=S)OR222-, 30


EE-EP 1 740 591 B1 27





-CF3-, -OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R222a)j1a-, -C(=O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-, 5





-SC(=O)NR222R333-asendajaga; või G1 on arüül-C0-10-alküül või hetarüül-C0-10-alküül, 10


-CF3-, -OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R222a)j2a-, -C(O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-,

-NO2-, -CN-, -S(O)j2aR222-, -SO2NR222R333-, -NR222C(=O)R333-, -NR222C(=O)OR333-,

-NR222C(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)J2aR333-, -C(=S)OR222-, -C(=O)SR222-,


--OC(=O)OR222-, -OC(=O)NR222R333-, -OC(=O)SR222-, -SC(=O)OR222- või




NR222R333 (R222a)j2a-, -C(O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-, -NO2-, -CN-, -S(O)j2aR

222-, 20

-SO2NR222R333-, -NR222C(=O)R333-, -NR222C(=O)OR333-, -NR222C(=O)NR333R222a-,

-NR222S(O)j2aR333-, -C(=S)OR222-, -C(=O)SR222-, -NR222C(=NR333)NR222aR333a-,

-NR222C(=NR333)OR222a-, -NR222C(=NR333)SR222a-, -OC(=O)OR222-, -OC(=O)NR222R333-,

-OC(=O)SR222-, -SC(=O)OR222- või -SC(=O)NR222R333-asendajaga; või

25






EE-EP 1 740 591 B1 28




5

milles R1 on tsüklo-C3-10-allküül, bitsüklo-C5-10-alküül, spiroalküül või heterospiroalküül,


või

milles R1 on heterotsüklüül või heterobitsüklo-C5-10-alküül millise ise, valikuliselt 10




milles R1 on C0-10-alküül, tsüklo-C3-10-alküül, bitsüklo-C5-10-alküül, aralküül,

heteroaralküül, heterotsüklüül, heterobitsüklo-C5-10-alküül, spiroalküül; või 15



milles X16 on N, or










-NR2221C(=O)NR3331R222a1-, -NR2221S(O)j4aR3331-, -C(=S)OR2221-, -C(O)SR2221-, 30


EE-EP 1 740 591 B1 29



betarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama



2221-, -SO2NR2221R3331-, 5

-NR2221C(=O)R3331-, -NR2221C(=O)OR3331-, -NC2221C(=O)NR3331R222a1-,



OC(=O)NR2221R3331-, -OC(=O)SR2221-, -SC(=O)OR2221-, -P(O)OR2221OR3331- või

-SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või G11 on C, milline võetuna koos süsinikuga, millisele 10





alküülC1-10-alküül, beterotsüklüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt 15

asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, okso-, -OR2221- või NR2221R3331 (R222a1)j4a-




2221-,

-SO2NR2221R3331-, -NR2221C(=O)R3331-, -NR2221C(=O)OR3331-, 20


NR2221C(=NR3331)NR227a1R333a1-, -NR2221C(=NR3331)OR222a1-, -NR2221C(=NR3331)SR222a1-,


-P(O)OR2221OR3331- või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või

milles G11 on okso, -OR21, NR21R31 (R2a1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10-alküül, 25




2221-,



-NR2221C(=NR3331)NR22a1R333a1-, -NR2221C(=NR3331)OR222a1-, -NR2221C(=NR3331)SR222a1-,


EE-EP 1 740 591 B1 30

-P(O)OR2221OR3331- või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või G11 on hetarüül-C0-10-alküül,


-CF3-, -OCF3-, -OR2221-, -NR2221R3331 (R222a1)j5a-, -C(O)R2221-, -CO2R2221-,

-C(=O)NR2221R3331-, -NO2-, -CN-, -S(O)j5aR2221-, -SO2NR2221R3331-, -NR2221 (=O)R3331-,

-NR2221C(=O)OR3331-, -NR2221C(=O)NR3331R222a1-, NR2221S(O)j5aR3331-, -C(=S)OR2221-, 5

C(=O)SR2221-, -NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1-, -NR2221C(=NR3331)OR222a1-,


-SC(=O)OR2221-, -P(O)OR2221OR3331- või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või



enama sõltumatu halogeen-, okso-, -OR2221- või -NR2221R3331 (R222a1)j4a-asendajaga; või

G11 on hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või

enama sõltumatu halogeen-, -CF3-, -CF3-, -OR2221-, -NR2221R3331 (R222a1)j5a-, -C(O)R2221-,


2221-SO2NR2221R3331-,


-NR2221S(O)j5aR3331-, -C(-S)OR2221-, -C(=O)SR2221-, -NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1-,




milles G11 on okso, -OCF3, -OR21, -NR21R31 (R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, 20





-NR2221R3331 (R222a1)j4a-, -C(O)R2221-, -CO2R2221-, -C(=O)NR2221R3331-, -NO2-, -CN-, 25





-SC(=O)OR2221-, -P(O)OR2221OR3331- või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või G11 on 30



EE-EP 1 740 591 B1 31


2221-, -SO2NR2221R3331-,


-NR2221S(O)j5aR3331-, -C(=S)OR2221-, -C(=O)SR2221-, -NR2221C(=NR3331)NR222a1R3331-,

-NR2221C(=NR3331)OR222a1-, -NR2221C(=NR3331)SR222a1-, -OC(=O)OR2221-, -OC(-

O)NR2221R3331-, -OC(=O)SR2221-, -SC(=O)OR2221-, -P(O)OR2221OR3331- või 5

-SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või G11 on C, milline koos süsinikuga, millisele see on

liitunud, moodustab C=C kaksiksideme milline on asendatud R5 ja G111; või




milles G1 is-OR2, -NR2R3 (R2a)j1, -S(O)j1R2, C0-10-alküül, tsüklo-C3-8-alküül,




222-, -SO2NR222R333-,

-NR222C(=O)R333-, -NR222C(=O)OR333-, -NR222C(=O)NR333R222a-, -NR222aS(O)j1aR333-, 15

-C(=S)OR222-, -C(=O)SR222-, -NR222C(=NR333)NR222aR333a-, -NR222C(=NR333)OR222a

NR222C(=NR333)SR222a-, -OC(=O)NR222R333-, -OC(=O)SR222-, -NR222C(=NR333)SR222a-,


-SC(=O)NR222R333 asendaja; või G1 on arüül-C0-10-alküül või hetarüül-C0-10-alküül, millest

ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, -CF3-, 20

-OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R222a)j2a-, -C(O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-, -NO2-,

-CN-, -S(O)j2aR222-, -SO2NR222R333-, -NR222C(=O)R333-, NR222C(=O)OR333-,

-NR222C(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)j2aR333-, -C(=S)OR222-, -C(=O)SR222-

NR222C(=NR333)NR222aR333a-, -NR222C(=NR333)OR222a-, -NR222C(=NR333)SR222a-,





30


EE-EP 1 740 591 B1 32



milles G1 on -OR2, NR2R3 (R2a)j1, -S(O)j1R2, C0-10-alküül, tsüklo-C3-8-alküül,


enama sõltumatu halogeen-, okso-, -CF3-, -OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R222a)1a-,

-C(=O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-, NO2-, -CN-, -S(=O)j1aR

222-, -SO2NR222R333-,





hetarüül-C0- 10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama



222-, -SO2NR222R333-,

-NR222C(=O)R333-, -NR222C(=O)OR333-, NR222C(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)j2aR333-, 15

-C(=S)OR222-, -C(O)SR222-, -NR222C(=NR333)NR222aR333a-, -NR222C(=NR333)OR222a-,




ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, okso-, 20

-CF3-, -OCF3-, -OR222-, NR222R333 (R222)j1a-, -C(=O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-,

-NO2-, -CN-, -S(=O)j1aR222-, -SO2NR222R333-, -NR222C(=O)R333-, -NR222C(=O)R333-,







=CO2R222-, -C(=O)NR222R333-, -NO2-, -CN-, -S(O)j2aR

222-, -SO2NR222R333-,

-NR222C(=O)R333-, -NR222C(=O)OR333-, -NR222C(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)j2aR333-, 30


EE-EP 1 740 591 B1 33

-NR222C(=NR333)SR222a-, -OC(=O)OR222R333-, -OC(=O)SR222-, -SC(=O)OR222- või


milles G1 on arüül-C0-10-alküül või hetarüül-C0-10-alküül, millest mis tahes üks on


-NR222R333 (R222a)j2a-, -C(O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-, -NO2-, -CN-, 5





-SC(=O)NR222R333-asendajaga; või 10







milles R1 on C0-10-alküül, heteroaralküül või aralküül, millest ükskõik milline on 20




või

25

milles R1 on heterotsüklüül for heterobitsüklo-C5-10-alküül millise ise, valikuliselt




EE-EP 1 740 591 B1 34





milles X16 on N; või 5

herein X14 ja X16 on N; või



-CN, -SO2NR21R31, -NR21 (C=O)R31, -NR21C(=O)OR31, NR21C(=O)NR31R2a1

NR21S(O)j4R31, -OC(=O)NR21R31, C0-10-alküül, C1-10-alkoksüC1-10-alküül, tsüklo-C3-8-



NR2221R3331 (R2221)j4a-, -C(O)R2221-, -CO2R2221-, -C(=O)NR2221R3331-, -NO2-, -CN-, 15

-S(O)j4aR2221-, -SO2R

2221R3331-, -NR2221C(=O)R3331-, -NR2221C(=O)OR3331-,


-NR2221C(=NR3331)-, -NR2221C(=NR3331)OR222a1-, -NR2221C(=NR3331)SR222a1-,


-P(O)OR2221OR3331- või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või G11 on hetarüül-C0-10-alküül, 20


-CF3-, -OCF3-, -OR2221-, -NR2221R3331 (R222a1)j5a-, -C(O)R2221-, -CO2R2221-,

-C(=O)NR2221R3331-, -NO2-, -CN-, -S(O)j5aR222-, -SO2NR2221R3331a-, -NR2221C(=O)R3331-,

-NR2221C(=O)OR3331-, -NR2221C(=O)NR3331R222a1-, -NR2221S(O)j5aR3331-, -C(=S)OR2221-,

-C(=O)SR2221-, -NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1-, -NR2221C(=NR3331)OR222a1-, 25

-NR2221C(=NR3331)SR222a1-OC(=O)OR2221-, -OC(=O)NR2221R3331-, -OC(=O)SR2221-,

-SC(=O)OR2221-, -P(O)OR2221OR3331- või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või G11 on C,

milline võetuna koos süsinikuga, millisele see on liitunud, moodustab C=C kaksiksideme

milline on asendatud R5 ja G111; või

milles G11 on okso, -OCF3, -OR21, NR21R31 (R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, 30



EE-EP 1 740 591 B1 35


asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, okso-, -OR2221- või -NR2221R3331 (R222a1)j4a-


asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -DR2221-, -NR2221R3331

(R222a1)j5a-, -C(O)R2221-, -CO2R2221-, -C(=O)NR2221R3331-, -NO2-CN-, -S(O)j5aR

2221-, 5

-SO2NR2221R3331-, -NR222C(=O)R3331-, -NR2221C(=O)OR3331-, -NR2221C(=O)NR3331R222a1-,


-NR2221C(=NR3331)OR222a1-, -NR2221C(=NR3331)SR222a1-, -OC(=O)OR2221-

OC(=O)NR2221R3331-, -OC(=O)SR2221-, -SC(=O)OR2221-, -P(O)OR2221OR3331- või

-SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või 10

milles G11 on okso, -OR21, NR21R31 (R2a1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10-alküül,



-C(O)R2221-, -CO2R2221-, -C(=O)NR2221R3331-, -NO2-, -CN-, -O(O)j4aR

2221-,

-SO2NR2221R3331-, -NR2221C(=O)R3331-, -NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1-, 15

-NR2221S(O)j4aR3331-, -C(-S)OR2221-, -C(=O)SR2221-, -NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1-,



-SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või G11 on hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline

on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR2221-, 20









enama sõltumatu halogeen, okso, -OR2221 või NR2221R3331 (R222a1)j4a-asendajaga; või G11

on hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama 30



2221-, -SO2NR2221R3331-,

EE-EP 1 740 591 B1 36




-OC(=O)NR2221R3331-, -OC(=O)SR2221-, -SC(=O)OR2221-, -p(O)OR2221OR3331- või

-SC(=O)NR2221R3331 asendaja; või 5

milles G11 on okso, -OCF3, -OR21, -NR21R31 (R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21,

-C(=O)NR21R31-, -CN, -SO2NR21R31, -NR21 (C=O)R31, -NR21C(=O)OR31,

-NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31, -OC(=O)NR21R31, C0-10-alküül, C1-10-alkoksüC1-10-

alküül, tsüklo-C3-8-alküülC1-10-alküül, heterotsüklüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline

on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, okso-, -CF3-, -OCF3-, 10

-OR2221-, -NR2221R3331 (R222a1)j4a-, -C(O)R2221-, -CO2R2221-, -C(=O)NR2221R3331-, -NO2-,

-CN-, -S(O)j4aR2221-, -SO2NR2221R3331-, -NR2221C(=O)R3331-, -NR2221C(=O)OR3331-,




-SC(=O)OR2221-, P(O)OR2221OR3331- või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või G11 on


sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR2221-, -NR2221R3331 (R222a1)j5a-, -(O)R2221-,

-CO2R2221-, -C(=O)NR2221-,R3331-, NO2-, -CN-, -S(O)j5aR

2221-, -SO2NR2221R3331-,

-NR2221C(=O)R3331-, -NR2221 (=O)OR3331-, -NR2221C(=O)NR3331R222a1-, 20



-OC(=O)NR2221-,R3331-, -OC(=O)SR2221-, -SC(=O)OR2221-, -P(O)OR2221OR3331- või






milles G1 on -OR2, NR2R3 (R2a)j1, -S(O)j1R2, C0-10-alküül, tsüklo-C3-8-alküül,



-C(=O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-, -NO2-, -CN-, -O(=O)j1aR

222-, -SO2NR222R333-,

EE-EP 1 740 591 B1 37

-NR222 (=O)R333-, -NR222C(=O)O333-, -NR222C(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)j1aR333-,




hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama 5



222-, -SO2NR222R333-,







15





heterotsüklüül-4C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või



222-, -SO2NR222R333-,

-NR222 (=O)R333-, -NR222C(=O)OR333-, -R222C(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)j1aR333-, 25





sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R222a)j2a-, -C(O)R222-, 30

-CO2R222-, -C(=O)NR222R333-, -NO2-, -CN-, -OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R222a)j2a-,


222-, -SO2NR222R333-,

EE-EP 1 740 591 B1 38



-NR222C(=NR333)SR222a-, -OC(=O)NR222R333-, -OC(=O)SR222-, -SC(=O)OR222- või

-SC(=O)NR222R333-OC(=O)OR222-, -OC(=O)NR222R333-, -OC(=O)SR222-, -SC(=O)OR222-

või -SC(=O)NR222R333-asendajaga; või 5



-CF3-, -OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R222a)j1a-, -C(=O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-,





-OC(=O)OR222a-, -OC(=O)NR222R333-, -OC(=O)SR222-, -SC(=O)OR222- või

-SC(=O)NR222R333, -asendajaga; või G1 on arüül-C0-10-alküül või hetarüül-C0-10-alküül,

millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, 15

-CF3-, -OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R222a)j2a-, -C(O)R222-, -CO2R222-, -O(=O)NR222R333-,

NO2-, -ON-, -O(O)j2aR222-, -SO2NR222R333-, -NR222C(=O)R333-, -NR222C(=O)OR333-,


-NR222C(=NR333)NR222aR333a-, -NR222C(=NR333)OR222-, -NR222C(=NR333)SR222a-,





-NR222R333 (R222a)j2a-, -(O)R222-, -CO2R222-, -C(=O)NR222R333-, -NO2-, -CN-,

-S(O)j2aR222-, -SO2NR222R333-, -NR222C(=O)R333-, -NR222C(=O)OR333-, 25

-NRC(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)j2aR333-, -C(=S)OR222-, -C(=O)SR222-,






EE-EP 1 740 591 B1 39


milles R1 on on tsüklo-C3-10-alküül, bitsüklo-C5-10-alküül, arüül, heteroaralküül,






millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu G11-asendajaga; 10

või



milles R1 on arüül või heteroarüül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe 15





sõltumatu G11-asendajaga; või 20








asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, okso-, -CF3-, -OCF3-, -OR2221-, 30

EE-EP 1 740 591 B1 40

-NR2221R3331 (R222a1)j4a-, -C(O)R2221-, -CO2R2221-, -C(=O) NR2221R3331-, -NO2-, -CN-,

-S(O)j4aR2221-, -SO2NR2221R3331-, -NR2221C(=O)R3331-, -R2221C(=O)OR3331-,



-NR2221C(=NR3331)SR222a1-, -OC(=O)-OR2221-, -OC(=O)NR2221R3331-, -OC(=O)SR2221-, 5




-CO2R2221-, -C(=O)NR2221R3331-, -NO2-, -CN-, -S(O)j5a-R

2221-, -SO2NR2221R3331-, -NR2221

(C)=OR3331-, -NR2221C(=O)OR3331-, -NR2221C(=O)NR3331R222a1-, -NR2221S(O)j5aR3331-, 10

-C(=S)OR2221-, -C(=O)SR2221-, -NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1-,





milles G11 on okso, -OCF3, -OR21, NR21R31 (Rza1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31,


-NR21S(O)j4R31, -OC(=O)NR21R31, C0-10-alküül, C1-10-alkoksüC1-10-alküül,

-NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31, -OC(=O)NR21R31, C0-10-alküül, C1-10-alküülC1-10-

alküül, tsüklo-C3-8-alküülC1-10-alküül, heterotsüklüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline 20

on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, okso-, -OR2221- või

-NR2221R3331 (R222a1)j4a-asendajaga; või G11 on hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik

milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-,

-OR2221-, -NR2221R3331 (R222a1)j5a-, -C(O)R2211-, -CO2R

2221-, -C(=O)NR2221R3331-, -NO2-,

-CN-, -S(O)j5aR2221-, -SO2NR2221R3331-, -NR2221C(=O)R3331-, -NR2221C(=O)OR3331-, 25


-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1-, -NR2221C(=NR3331)OR222a1-, NR2221C(=NR3331)SR222a1-,


-P(O)OR2221OR3331- või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või

milles G11 on okso, -OR21, -NR21R31 (R2a1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10-alküül, 30


enama sõltumatu halogeen-, okso-, -CF3-, -OCF3-, -OR2221-, NR2221R3331 (R222a1)j4a-

EE-EP 1 740 591 B1 41

C(O)R2221-, -CO2R2221-, -C(=O)NR2221R3331-, -NO2-, -CN-, -S(O)j4aR

2221-, -SO2N2221R3331-,





-SC(=O)NR2221R3331-asendajaga; või G11 on hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline

on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR2221-,









enama sõltumatu halogeen, okso, -OR2221 või -NR2221R3331 (R222a1)j4a-asendajaga; või G11




2221-, -SO2NR2221R3331-,










asendatud koos on või more sõltumatu halogeen-, okso-, -CF3-, -OCF3-, -OR2221-,

-NR2221R3331 (R222a1)j4a-, -C(O)R2221-, -CO2R2221-, -C(=O)NR2221R3331-, -NO2-, -CN-, 30



EE-EP 1 740 591 B1 42





sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR2221-, -NR2221R3331 (R222n1)j5a-, -C(O)R2221-, 5


2221-, -SO2NR2221R3331-,




-OC(=O)N2221R3331-, -OC(=O)SR2221-, -SC(=O)OR2221-, -P(O)OR2221OR3331- või 10










222-, -SO2NR222R333-, 20





hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama 25

sõltumatu halogeen-, -CF3-, -OCF3-, -OR222-, -NR222R333 (R22a)j2a-, -C(O)R222-, -CO2R222-,





-SC(=O)OR222- või -SC(=O)NR222R333-asendajaga; ja

milles, igal juhtumil, muud muutujad on nagu eespool defineeritud valemi I jaoks.

EE-EP 1 740 591 B1 43

Käesoleva leiutise ühendid sisaldavad, mis tahes

EE-EP 1 740 591 B1 44

EE-EP 1 740 591 B1 45

EE-EP 1 740 591 B1 46

EE-EP 1 740 591 B1 47

EE-EP 1 740 591 B1 48

EE-EP 1 740 591 B1 49

EE-EP 1 740 591 B1 50

EE-EP 1 740 591 B1 51

EE-EP 1 740 591 B1 52

EE-EP 1 740 591 B1 53

EE-EP 1 740 591 B1 54

EE-EP 1 740 591 B1 55

EE-EP 1 740 591 B1 56

või

EE-EP 1 740 591 B1 57

või

5

; või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola.

Käesoleva leiutise ühendid sisaldavad, mis tahes

kus

EE-EP 1 740 591 B1 58

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

kus 5

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

EE-EP 1 740 591 B1 59

X Y Z

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

kus 5

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

EE-EP 1 740 591 B1 60

X Y Z

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

kus 5

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 61

X Y Z

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

kus 5

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N . CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

EE-EP 1 740 591 B1 62

X Y Z

CF CH3 F

; või

kus 5

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

EE-EP 1 740 591 B1 63

kus

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 64

kus

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 65

kus

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 66

kus

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 67

kus

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 68

kus

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 69

kus

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 70

kus

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 71

kus

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 72

kus

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 73

kus

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 74

kus

; või

5

kus

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

EE-EP 1 740 591 B1 75

X Y Z

CF CH3 F

; või

kus 5

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 76

; või

kus

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

5

; või

EE-EP 1 740 591 B1 77

kus

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 78

kus

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 79

kus

X Y Z R

CH CH3 F CH3

N H H CH3

N CH3 H CH3

N H F CH3

N CH3 F CH3

CF H H CH3

CF CH3 H CH3

CF H F CH3

CF CH3 F CH3

CH H H Ac

CH CH3 H Ac

CH H F Ac

CH CH3 F Ac

N H H Ac

N CH3 H Ac

N H F Ac

N CH3 F Ac

CF H H Ac

EE-EP 1 740 591 B1 80

X Y Z R

CF CH3 H Ac

CF H F Ac

CF CH3 F Ac

CH H H CO(CF3)

CH CH3 H CO(CF3)

CH H F CO(CF3)

CH CH3 F CO(CF3)

N H H CO(CF3)

N CH3 H CO(CF3)

N H F CO(CF3)

N CH3 F CO(CF3)

CF H H CO(CF3)

CF CH3 H CO(CF3)

CF H F CO(CF3)

CF CH3 F CO(CF3)

CH H H CO(CH2CH3)

CH CH3 H CO(CH2CH3)

CH H F CO(CH2CH3)

CH CH3 F CO(CH2CH3)

N H H CO(CH2CH3)

N CH3 H CO(CH2CH3)

N H F CO(CH2CH3)

N CH3 F CO(CH2CH3)

CF H H CO(CH2CH3)

CF CH3 H CO(CH2CH3)

EE-EP 1 740 591 B1 81

X Y Z R

CF H F CO(CH2CH3)

CF CH3 F CO(CH2CH3)

CH H H CO(NMe2)

CH CH3 H CO(NMe2)

CH H F CO(NMe2)

CH CH3 F CO(NMe2)

N H H CO(NMe2)

N CH3 H CO(NMe2)

N H F CO(NMe2)

N CH3 F CO(NMe2)

CF H H CO(NMe2)

CF CH3 H CO(NMe2)

CF H F CO(NMe2)

CF CH3 F CO(NMe2)

CH H H CO(iPr)

CH CH3 H CO(iPr)

CH H F CO(iPr)

CH CH3 F CO(iPr)

N H H CO(iPr)

N CH3 H CO(iPr)

N H F CO(iPr)

N CH3 F CO(iPr)

CF H H CO(iPr)

CF CH3 H CO(iPr)

CF H F CO(iPr)

EE-EP 1 740 591 B1 82

X Y Z R

CF CH3 F CO(iPr)

CH H H CO(CH2OCH3)

CH CH3 H CO(CH2OCH3)

CH H F CO(CH2OCH3)

CH CH3 F CO(CH2OCH3)

N H H CO(CH2OCH3)

N CH H CO(CH2OCH3)

N H F CO(CH2OCH3)

N CH3 F CO(CH2OCH3)

CF H H CO(CH2OCH3)

CF CH3 H CO(CH2OCH3)

CF H F CO(CH2OCH3)

CF CH3 F CO(CH2OCH3)

CH H H CO(CH2NMe2)

CH CH3 H CO(CH2NMe2)

CH H F CO(CH2NMe2)

CH CH3 F CO(CH2NMe2)

N H H CO(CH2NMe2)

N CH3 H CO(CH2NMe2)

N H F CO(CH2NMe2)

N CH3 F CO(CH2NMe2)

CF H H CO(CH2NMe2)

CF CH3 H CO(CH2NMe2)

CF H F CO(CH2NMe2)

CF CH3 F CO(CH2NMe2)

EE-EP 1 740 591 B1 83

X Y Z R

CH H H CO2CH3

CH CH3 H CO2CH3

CH H F CO2CH3

CH CH3 F CO2CH3

N H H CO2CH3

N CH3 H CO2CH3

N H F CO2CH3

N CH3 F CO2CH3

CF H H CO2CH3

CF CH3 H CO2CH3

CF H F CO2CH3

CF CH3 F CO2CH3

CH H H CO2CH2CH3

CH CH3 H CO2CH2CH3

CH H F CO2CH2CH3

CH CH3 F CO2CH2CH3

N H H CO2CH2CH3

N CH3 H CO2CH3CH3

N H F CO2CH2CH3

N CH3 F CO2CH2CH3

CF H H CO2CH2CH3

CF CH3 H CO2CH2CH3

CF H F CO2CH2CH3

CF CH3 F CO2CH2CH3

CH H H Et

EE-EP 1 740 591 B1 84

X Y Z R

CH CH3 H Et

CH H F Et

CH CH3 F Et

N H H Et

N CH3 H Et

N H F Et

N CH3 F Et

CF H H Et

CF CH3 H Et

CF H F Et

CF CH3 F Et

; või

kus 5

X Y Z R

CH CH3 F CH3

N H H CH3

N CH3 H CH3

N H F CH3

EE-EP 1 740 591 B1 85

X Y Z R

N CH3 F CH3

CF H H CH3

CF CH3 H CH3

CF H F CH3

CF CH3 F CH3

CH H H Ac

CH CH3 H Ac

CH H F Ac

CH CH3 F Ac

N H H Ac

N CH3 H Ac

N H F Ac

N CH3 F Ac

CF H H Ac

CF CH3 H Ac

CF H F Ac

CF CH3 F Ac

CH H H CO(CF3)

CH CH3 H CO(CF3)

CH H F CO(CF3)

CH CH3 F CO(CF3)

N H H CO(CF3)

N CH3 H CO(CF3)

N H F CO(CF3)

N CH3 F CO(CF3)

EE-EP 1 740 591 B1 86

X Y Z R

CF H H CO(CF3)

CF CH3 H CO(CF3)

CF H F CO(CF3)

CF CH3 F CO(CF3)

CH H H CO(CH2CH3)

CH CH3 H CO(CH2CH3)

CH H F CO(CH2CH3)

CH CH3 F CO(CH2CH3)

N H H CO(CH2CH3)

N CH3 H CO(CH2CH3)

N H F CO(CH2CH3)

N CH3 F CO(CH2CH3)

CF H H CO(CH2CH3)

CF CH3 H CO(CH2CH3)

CF H F CO(CH2CH3)

CF CH3 F CO(CH2CH3)

CH H H CO(NMe2)

CH CH3 H CO(NMe2)

CH H F CO(NMe2)

CH CH3 F CO(NMe2)

N H H CO(NMe2)

N CH3 H CO(MMe2)

N H F CO(NMe2)

N CH3 F CO(NMe2)

CF H H CO(NMe2)

EE-EP 1 740 591 B1 87

X Y Z R

CF CH3 H CO(NMe2)

CF H F CO(NMe2)

CF CH3 F CO(NMe2)

CH H H CO(iPr)

CH CH3 H CO(iPr)

CH H F CO(iPr)

CH CH3 F CO(iPr)

N H H CO(iPr)

N CH3 H CO(iPr)

N H F CO(iPr)

N CH3 F CO(iPr)

CF H H CO(iPr)

CF CH3 H CO(iPr)

CF H F CO(iPr)

CF CH3 F CO(iPr)

CH H H CO(CH2OCH3)


CH H F CO(CH2OCH3)


N H H CO(CH2OCH3)

N CH3 H CO(CH2OCH3)

N H F CO(CH2OCH3)

N CH3 F CO(CH2OCH3)

CF H H CO(CH2OCH3)


EE-EP 1 740 591 B1 88

X Y Z R

CF H F CO(CH2OCH3)


CH H H CO(CH2NMe2)


CH H F CO(CH2NMe2)


N H H CO(CH2NMe2)

N CH3 H CO(CH2NMe2)

N H F CO(CH2NMe2)

N CH3 F CO(CH2NMe2)

CF H H CO(CH2NMe2)


CF H F CO(CH2NMe2)


CH H H CO2CH3

CH CH3 H CO2CH3

CH H F CO2CH3

CH CH3 F CO2CH3

N H H CO2CH3

N CH3 H CO2CH3

N H F CO2CH3

N CH3 F CO2CH3

CF H H CO2CH3

CF CH3 H CO2CH3

CF H F CO2CH3

EE-EP 1 740 591 B1 89

X Y Z R

CF CH3 F CO2CH3

CH H H CO2CH2CH3

CH CH3 H CO2CH2CH3

CH H F CO2CH2CH3

CH CH3 F CO2CH2CH3

N H H CO2CH2CH3

N CH3 H CO2CH2CH3

N H F CO2CH2CH3

N CH3 F CO2CH2CH3

CF H H CO2CH2CH3

CF CH3 H CO2CH2CH3

CF H F CO2CH2CH3

CF. CH3 F CO2CH2CH3

CH H H Et

CH CH3 H Et

CH H F Et

CH CH3 F Et

N H H Et

N CH3 H Et

N H F Et

N CH3 F Et

CF H H Et

CF CH3 H Et

CF H F Et

CF CH3 F Et

EE-EP 1 740 591 B1 90

[; või

kus 5

X Y Z R

CH CH3 F CH3

CH H F CH3

N H H CH3

N CH3 H CH3

N H F CH3

N CH3 F . CH3

CF H H CH3

CF CH3 H CH3

CF H F CH3

CF CH3 F CH3

CH H H Ac

CH CH3 H Ac

CH H F Ac

CH CH3 F Ac

N H H Ac

N CH3 H Ac

N H F Ac

EE-EP 1 740 591 B1 91

X Y Z R

N CH3 F Ac

CF H H Ac

CF CH3 H Ac

CF H F Ac

CF CH3 F Ac

CH H H CO(CF3)

CH CH3 H CO(CF3)

CH H F CO(CF3)

CH CH3 F CO(CF3)

N H H CO(CF3)

N CH3 H CO(CF3)

N H F CO(CF3)

N CH3 F CO(CF3)

CF H H CO(CF3)

CF CH3 H CO(CF3)

CF H F CO(CF3)

CF CH3 F CO(CF3)

CH H H CO(CH2CH3)

CH CH3 H CO(CH2CH3)

CH H F CO(CH2CH3)

CH CH3 F CO(CH2CH3)

N H H CO(CH2CH3)

N CH3 H CO(CH2CH3)

N H F CO(CH2CH3)

N CH3 F CO(CH2CH3)

EE-EP 1 740 591 B1 92

X Y Z R

CF H H CO(CH2CH3)

CF CH3 H CO(CH2CH3)

CF H F CO(CH2CH3)

CF CH3 F CO(CH2CH3)

CH H H CO(NMe2)

CH CH3 H CO(NMe2)

CH H F CO(NMe2)

CH CH3 F CO(NMe2)

N H H CO(NMe2)

N CH3 H CO(NMe2)

N H F CO(NMe2)

N CH3 F CO(NMe2)

CF H H CO(NMe2)

CF CH3 H CO(NMe2)

CF H F CO(NMe2)

CF CH3 F CO(NMe2)

CH H H CO(iPr)

CH CH3 H CO(iPr)

CH H F CO(iPr)

CH CH3 F CO(iPr)

N H H CO(iPr)

N CH3 H CO(iPr)

N H F CO(iPr)

N CH3 F CO(iPr)

CF H H CO(iPr)

EE-EP 1 740 591 B1 93

X Y Z R

CF CH3 H CO(iPr)

CF H F CO(iPr)

CF CH3 F CO(iPr)

CH H H CO(CH2OCH3)


CH H F CO(CH2OCH3)


N H H CO(CH2OCH3)

N CH3 H CO(CH2OCH3)

N H F CO(CH2OCH3)

N CH3 F CO(CH2OCH3)

CF H H CO(CH2OCH3)


CF H F CO(CH2OCH3)


CH H H CO(CH2NMe2)


CH H F CO(CH2NMe2)


N H H CO(CH2NMe2)

N CH3 H CO(CH2NMe2)

N H F CO(CH2NMe2)

N CH3 F CO(CH2NMe2)

CF H H CO(CH2NMe2)


EE-EP 1 740 591 B1 94

X Y Z R

CF H F CO(CH2NMe2)


CH H H CO2CH3

CH CH3 H CO2CH3

CH H F CO2CH3

CH CH3 F CO2CH3

N H H CO2CH3

N CH3 H CO2CH3

N H F CO2CH3

N CH3 F CO2CH3

CF H H CO2CH3

CF CH3 H CO2CH3

CF H F CO2CH3

CF CH3 F CO2CH3

CH H H CO2CH2CH3

CH CH3 H CO2CH2CH3

CH H F CO2CH2CH3

CH CH3 F CO2CH2CH3

N H H CO2CH2CH3

N CH3 H CO2CH2CH3

N H F CO2CH2CH3

N CH3 F CO2CH2CH3

CF H H CO2CH2CH3

CF CH3 H CO2CH2CH3

CF H F CO2CH2CH3

EE-EP 1 740 591 B1 95

X Y Z R

CF CH3 F CO2CH2CH3

CH H H Et

CH CH3 H Et

CH H F Et

CH CH3 F Et

N H H Et

N CH3 H Et

N H F Et

N CH3 F Et

CF H H Et

CF CH3 H Et

CF H F Et

CF CH3 F Et

; või

kus 5

X Y Z R

CH CH3 F CH3

N H H CH3

N CH3 H CH3

EE-EP 1 740 591 B1 96

X Y Z R

N H F CH3

N CH3 F CH3

CF H H CH3

CF CH3 H CH3

CF H F CH3

CF CH3 F CH3

CH H H iPr

CH CH3 H Ac

CH H F Ac

CH CH3 F Ac

N - H H Ac

N CH3 H Ac

N H F Ac

N CH3 F Ac

CF H H Ac

CF CH3 H Ac

CF H F Ac

CF CH3 F Ac

CH H H CO(CF3)

CH CH3 H CO(CF3)

CH H F CO(CF3)

CH CH3 F CO(CF3)

N H H CO(CF3)

N CH3 H CO(CF3)

N H F CO(CF3)

EE-EP 1 740 591 B1 97

X Y Z R

N CH3 F CO(CF3)

CF H H CO(CF3)

CF CH3 H CO(CF3)

CF H F CO(CF3)

CF CH3 F CO(CF3)

CH H H CO(CH2CH3)

CH CH3 H CO(CH2CH3)

CH H F CO(CH2CH3)

CH CH3 F CO(CH2CH3)

N H H CO(CH2CH3)

N CH3 H CO(CH2CH3)

N H F CO(CH2CH3)

N CH3 F CO(CH2CH3)

CF H H CO(CH2CH3)

CF CH3 H CO(CH2CH3)

CF H F CO(CH2CH3)

CF CH3 F CO(CH2CH3)

CH H H CO(NMe2)

CH CH3 H CO(NMe2)

CH H F CO(NMe2)

CH CH3 F CO(NMe2)

N H H CO(NMe2)

N CH3 H CO(NMe2)

N H F CO(NMe)2

N CH3 F CO(NMe2)

EE-EP 1 740 591 B1 98

X Y Z R

CF H H CO(NMe2)

CF CH3 H CO(NMe2)

CF H F CO(NMe2)

CF CH3 F CO(NMe2)

CH H H CO(iPr)

CH CH3 H CO(iPr)

CH H F CO(iPr)

CH CH3 F CO(iPr)

N H H CO(iPr)

N CH3 H CO(iPr)

N H F CO(iPr)

N CH3 F CO(iPr)

CF H H CO(iPr)

CF CH3 H CO(iPr)

CF H F CO(iPr)

CF CH3 F CO(iPr)

CH H H CO(CH2OCH3)


CH H F CO(CH2OCH3)


N H H CO(CH2OCH3)

N CH3 H CO(CH2OCH3)

N H F CO(CH2OCH3)

N CH3 F CO(CH2OCH3)

CF H H CO(CH2OCH3)

EE-EP 1 740 591 B1 99

X Y Z R


CF H F CO(CH2OCH3)


CH H H CO(CH2NEt2)


CH H F CO(CH2NMe2)


N H H CO(CH2NMe2)

N CH3 H CO(CH2NMe2)

N H F CO(CH2NMe2)

N CH3 F CO(CH2NMe2)

CF H H CO(CH2NMe2)


CF H F CO(CH2NMe2)


CH H H CO2CH3

CH CH3 H CO2CH3

CH H F CO2CH3

CH CH3 F CO2CH3

N H H CO2CH3

N CH3 H CO2CH3

N H F CO2CH3

N CH3 F CO2CH3

CF H H CO2CH3

CF CH3 H CO2CH3

EE-EP 1 740 591 B1 100

X Y Z R

CF H F CO2CH3

CF CH3 F CO2CH3

CH H H CO2CH2CH3

CH CH3 H CO2CH2CH3

CH H F CO2CH2CH3

CH CH3 F CO2CH2CH3

N H H CO2CH2CH3

N CH3 H CO2CH2CH3

N H F CO2CH2CH3

N CH3 F CO2CH2CH3

CF H H CO2CH2CH3

CF CH3 H CO2CH2CH3

CF H F CO2CH2CH3

CF CH3 F CO2CH2CH3

CH H H Et

CH CH3 H Et

CH H F Et

CH CH3 F Et

N H H Et

N CH3 H Et

N H F Et

N CH3 F Et

CF H H Et

CF CH3 H Et

CF H F Et

EE-EP 1 740 591 B1 101

X Y Z R

CF CH3 F Et

; või

kus 5

X Y Z R

CH CH3 F CH3

N H H CH3

N CH3 H CH3

N H F CH3

N CH3 F CH3

CF H H CH3

CF CH3 H CH3

CF H F CH3

CF CH3 F CH3

CH H H iPr

CH CH3 H Ac

CH H F Ac

CH CH3 F Ac

N H H Ac

EE-EP 1 740 591 B1 102

X Y Z R

N CH3 H Ac

N H F Ac

N CH3 F Ac

CF H H Ac

CF CH3 H Ac

CF H F Ac

CF CH3 F Ac

CH H H CO(CF3)

CH CH3 H CO(CF3)

CH H F CO(CF3)

CH CH3 F CO(CF3)

N H H CO(CF3)

N CH3 H CO(CF3)

N H F CO(CF3)

N CH3 F CO(CF3)

CF H H CO(CF3)

CF CH3 H CO(CF3)

CF H F CO(CF3)

CF CH3 F CO(CF3)

CH H H CO(CH2CH3)

CH CH3 H CO(CH2CH3)

CH H F CO(CH2CH3)

CH CH3 F CO(CH2CH3)

N H H CO(CH2CH3)

N CH3 H CO(CH2CH3)

EE-EP 1 740 591 B1 103

X Y Z R

N H F CO(CH2CH3)

N CH3 F CO(CH2CH3)

CF H H CO(CH2CH3)

CF CH3 H CO(CH2CH3)

CF H F CO(CH2CH3)

CF CH3 F CO(CH2CH3)

CH H H CO(NMe2)

CH CH3 H CO(NMe2)

CH H F CO(NMe2)

CH CH3 F CO(NMe2)

N H H CO(NMe2)

N CH3 H CO(NMe2)

N H F CO(NMe2)

N CH3 F CO(NMe2)

CF H H CO(NMe2)

CF CH3 H CO(NMe2)

CF H F CO(NMe2)

CF CH3 F CO(NMe2)

CH H H CO(iPr)

CH CH3 H CO(iPr)

CH H F CO(iPr)

CH CH3 F CO(iPr)

N H H CO(iPr)

N CH3 H CO(iPr)

N H F CO(iPr)

EE-EP 1 740 591 B1 104

X Y Z R

N CH3 F CO(iPr)

CF H H CO(iPr)

CF CH3 H CO(iPr)

CF H F CO(iPr)

CF CH3 F CO(iPr)

CH H H CO(CH2OEt)


CH H F CO(CH2OCH3)


N H H CO(CH2OCH3)

N CH3 H CO(CH2OCH3)

N H F CO(CH2OCH3)

N CH3 F CO(CH2OCH3)

CF H H CO(CH2OCH3)


CF H F CO(CH2OCH3)


CH H H CO(CH2NEt2)


CH H F CO(CH2NMe2)


N H H CO(CH2NMe2)

N CH3 H CO(CH2NMe2)

N H F CO(CH2NMe2)

N CH3 F CO(CH2NMe2)

EE-EP 1 740 591 B1 105

X Y Z R

CF H H CO(CH2NMe2)


CF H F CO(CH2NMe2)


CH H H CO2CH3

CH CH3 H CO2CH3

CH H F CO2CH3

CH CH3 F CO2CH3

N H H CO2CH3

N CH3 H CO2CH3

N H F CO2CH3

N CH3 F CO2CH3

CF H H CO2CH3

CF CH3 H CO2CH3

CF H F CO2CH3

CF CH3 F CO2CH3

CH H H CO2CH2CH3

CH CH3 H CO2CH2CH3

CH H F CO2CH2CH3

CH CH3 F CO2CH2CH3

N H H CO2CH2CH3

N CH3 H CO2CH2CH3

N H F CO2CH2CH3

N CH3 F CO2CH2CH3

CF H H CO2CH2CH3

EE-EP 1 740 591 B1 106

X Y Z R

CF CH3 H CO2CH2CH3

CF H F CO2CH2CH3

CF CH3 F CO2CH2CH3

CH H H CH2CH2OCH3

CH CH3 H Et

CH H F Et

CH CH3 F Et

N H H Et

N CH3 H Et

N . H F Et

N CH3 F Et

CF H H Et

CF CH3 H Et

CF H F Et

CF CH3 F Et

; või

kus 5

X Y Z

EE-EP 1 740 591 B1 107

X Y Z

CH Et H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

kus 5

X Y Z

CH Et H

CH H F

CH CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 108

X Y Z

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

kus 5

X Y Z

CH Et H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 109

X Y Z

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

kus 5

X Y Z

CH Et H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 110

; või

kus 5

X Y Z

CH Et H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

EE-EP 1 740 591 B1 111

kus

X Y Z

CH Et H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 112

kus

X Y Z

CH Et H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 113

kus

X Y Z

CH Et H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 114

kus

X Y Z

CH Et H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 115

kus

X Y Z

CH Et H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või 5

EE-EP 1 740 591 B1 116

kus

X Y Z

CH Et H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola.

Käesolev leiutis käsitleb meetodit leiutisekohase proteiinkinaasi aktiivsuse 5

inhibeerimiseks, mis sisaldab valemiga I ühendi või selle farmatseutiliselt vastuvõetava

soola manustamist. Käesoleva leiutise kohases meetodis on käsitletavaks inhibeeritavaks

proteiinkinaasiks IGF-IR. Käesoleva leiutise kohases meetodis inhibeeritava

proteiinkinaasi aktiivsus toimib hüperproliferatiivsetele tervisehäiretele. Käesoleva leiutise

kohases meetodis käsitletava inhibeeritava proteiinkinaasi aktiivsus toimib angiogeneesile, 10

EE-EP 1 740 591 B1 117

vaskulaarsele permeaablusele, immuunsele reaktsioonile, tsellulaarsele apoptoosile,

tuumori kasvule või põletikule.

Käesoleva leiutise kohane meetod, mis on ette nähtud proteiinkinaasi aktiivsusega

vahendatud seisundi all kannatava patsiendi raviks, sisaldab valemiga I ühendi, või selle 5

farmatseutiliselt vastuvõetava soola manustamist sellele patsiendile terapeutiliselt

efektiivses koguses. Käesoleva leiutise kohases meetodis on inhibeeritavaks

proteiinkinaasiks IGF-IR. Leiutisekohases meetodis on proteiinkinaasi aktiivsusega

vahendatud seisundiks hüperproliferatiivne haigus. Käesoleva leiutise kohases meetodis

toimib inhibeeritava proteiinkinaasi aktiivsus angiogeneesile, vaskulaarsele 10

permeaablusele, immuunsele reaktsioonile, tsellulaarsele apoptoosile, tuumori kasvule või

põletikule. Käesoleva leiutise kohases meetodis on inhibeeritavaks proteiinkinaasiks

proteiinseriin/treoniinkinaas või proteiintürosiinkinaas. Käesoleva leiutise kohases

meetodis ravitavateks seisunditeks on proteiinkinaasi aktiivsusega vahendatud üks või

enam haavandit. Leiutisekohane meetod sisaldab selliste haavandite töötlemist, milles 15

haavand või haavandid on põhjustanud bakteriaalne või fungaalne infektsioon; või

nimetatud haavandiks või haavanditeks on Mooreni haavandid; või nimetatud haavand või

haavandid on ultseratiivse koliidi sümptoomidega. Käesoleva leiutise kohases meetodis

ravitavateks seisunditeks on proteiinkinaasi aktiivsusega vahendatud Lymei tõbi, sepsis;

või infektsioon mis on esile kutsutud sellise viiruse poolt, nagu Herpes simplex, Herpes 20

Zoster, inimese immunodefitsiidi viiruse, parapoksviiruse, alglooma või toksoplasmoosi

poolt. Käesoleva leiutise kohases meetodis ravitavateks seisunditeks on proteiinkinaasi

aktiivsusega vahendatud von Hippel Lindau tõbi, pemfigoid, psoriaas, Pageti tõbi või

polütsüstiline neeru haigus. Käesoleva leiutise kohases meetodis ravitavateks seisunditeks

on proteiinkinaasi aktiivsusega vahendatud fibroos, sarkoidoos, tsirroos, türoidiit, 25

hüperviskoossuse sündroom, Osler-Weber-Rendu tõbi, krooniline oklusiivne pulmonaarne

haigus, astma, eksudaadid, astsiidid, pleuraalsed efusioonid, pulmonaarne ödeem,

tserebraalne ödeem või põletusejärgne ödeem, trauma, radiatsioon, rabandus, hüpoksia või

isheemia. Käesoleva leiutise kohases meetodis ravitavateks seisunditeks on proteiinkinaasi

aktiivsusega vahendatud munasarja hüperstimulatsiooni sündroom, preeklampsia, 30

menometrorraagia või endometrioos. Käesoleva leiutise kohases meetodis ravitavateks

seisunditeks on proteiinkinaasi aktiivsusega vahendatud krooniline põletik, süsteemne

luupus, glomerulonefriit, sünoviit, põletikuline soolehaigus, Crohni tõbi, glomerulonefriit,

reumatoidne artriit ja osteoartriit, hulgiskleroos, või siiriku hülgamisreaktsioon. Käesoleva

EE-EP 1 740 591 B1 118

leiutise kohases meetodis ravitavateks seisunditeks on proteiinkinaasi aktiivsusega

vahendatud sirprakuline anaeemia. Käesoleva leiutise kohases meetodis ravitavateks

seisunditeks on proteiinkinaasi aktiivsusega vahendatud silma seisund. Käesoleva leiutise

kohases meetodis ravitavaks silma seisundiks on silma või makulaarne ödeem, silma

neovaskulaarne haigus, skleriit, radiaalne keratotoomia, uveiit, vitriit, müoopia, 5

kaasasündinud augud nägemisnärvi kettas (optic pits), krooniline võrkkesta irdumine,

komplikatsioonid pärast laserravi, konjunktiviit, Stargardti tõbi, Ealesi tõbi, retinopaatia

või makulaarne degeneratsioon. Käesoleva leiutise kohases meetodis ravitavaks seisundiks

on proteiinkinaasi aktiivsusega vahendatud kardiovasulaarne seisund. Käesoleva leiutise

kohases meetodis ravitavateks seisunditeks on proteiinkinaasi aktiivsusega vahendatud 10

ateroskleroos, restenoos, isheemiaast/reperfusioonist tingitud kahjustus, vaskulaarne

oklusioon, venoosne malformatsioon või unearteri obstruktiivne haigus. Käesoleva leiutise

kohases meetodis ravitavaks seisundiks on proteiinkinaasi aktiivsusega vahendatud vähk.

Käesoleva leiutise kohases meetodis ravitavateks seisunditeks on proteiinkinaasi

aktiivsusega vahendatud sellised vähivormid, nagu tahke tuumor, sarkoom, fibrosarkoom, 15

osteoom, melanoom, retinoblastoom, rabdomüosarkoom, glioblastoom, neuroblastoom,

teratokartsinoom, pahaloomuline hematopoees või pahaloomulised astsiidid. Käesoleva

leiutise kohases meetodis ravitavaks vähivormiks on Kaposi sarkoom, Hodgkini tõbi,

lümfoom, müeloom või leukeemia. Edasi, Käesoleva leiutise kohases meetodis ravitavaks

seisundiks on proteiinkinaasi aktiivsusega vahendatud Crow-Fukase (POEMS) sündroom 20

või diabeetiline seisund. Käesoleva leiutise kohases meetodis ravitavaks diabeetiliseks

seisundiks on insuliinist sõltuvast melliitdiabeedist tingitud glaukoom, diabeetiline

retinopaatia või mikroangiopaatia. Käesoleva leiutise kohases meetodis ravitavaks

seisundiks on ka proteiinkinaasi aktiivsusega vahendatud T-raku aktivatsioon, B-raku

aktivatsioon, mastotsüütide degranulatsioon, monotsüüdi aktivatsioon, signaali 25

transduktsioon, apoptoos, põletikulise reaktsiooni võimendamine või nende

kombinatsioon.

Käesolev leiutis sisaldab valemiga I ühendi või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola

kasutamist, farmatseutilise kompositsiooni valmistamiseks, mis on ette nähtud selliste 30

haiguste raviks, mis reageerivad IGF-IR-st sõltuva raku proliferatsiooni inhibeerimisele.

Käesolev leiutis sisaldab valemiga I ühendi, või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola

kasutamist, farmatseutilise kompositsiooni valmistamiseks, mis on ette nähtud selliste

EE-EP 1 740 591 B1 119

haiguste raviks, mis reageerivad IGF-IR türosiinkinaasi inhibeerimisele.

Käesolev leiutis sisaldab farmatseutilist kompositsiooni, mis sisaldab terapeutiliselt

efektiivset kogust valemiga I ühendit, või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola ja

farmatseutiliselt vastuvõetavat kandjat. Käesolev leiutis sisaldab meetodit proteiinkinaasi 5

aktiivsuse inhibeerimiseks, mis sisaldab sellise farmatseutilise kompositsiooni

manustamist. Käesolev leiutis sisaldab meetodit patsiendi raviks, kellel on proteiinkinaasi

aktiivsuse poolt vahendatud seisund, mis sisaldab manustamist sellele patsiendile

terapeutiliselt efektiivset kogust sellist farmatseutilist kompositsiooni.

10

Alljärgnevalt on toodud käesoleva leiutise kohaste ühendite südamikuosa struktuurid,

milles neil südamikustruktuuridel võivad olla on sellised asendajad -Q1 ja -R1, nagu

eelpool defineeritud (selleks asendajaks on vesinik, kus spetsifitseeritud on vesinik):

Struktuur NH2-rühma sisaldava asendamata südamiku nimetus

Imidaso[1,5-a]-pürasiin-8-üülamiin

Imidaso[5,1-f]-[1,2,4]triasiin-4-üülamiin

15

Käesoleva leiutise kohaste ühendite hulka kuuluvad:

3-tsüklobutüül-1-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin; 20

3-tsüklobutüül-1-(2-fenoksü-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

1-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

EE-EP 1 740 591 B1 120

1-(6-kloro-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-

üülamiin;

1-(6-kloro-2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-5

üülamiin;

1-(6-kloro-2-fenoksükinoliin-7-üül)-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(8-fluoro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin; 10

3-tsüklobutüül-1-(8-fluoro-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-

üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(8-fluoro-2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-15

üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(8-fluoro-2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin; 20

3-tsüklobutüül-1-(4-metüül-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-

üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(4-metüül-2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-25

üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(4-metüül-2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

7-(8-amino-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül)-N4-metüül-N2-fenüülkinoliine-30

2,4-diamiin;

3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-tsüklobutanool;

EE-EP 1 740 591 B1 121

3-[8-amino-1-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-

tsüklobutanool;

3-[8-amino-1-(2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-

tsüklobutanool; 5

3-[8-amino-1-(2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-tsüklobutanool;

3-[8-amino-1-(2-fenüülaminokinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-

tsüklobutanool; 10

3-[8-amino-1-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-

tsüklobutanool;

3-[8-amino-1-(6-kloro-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-15

tsüklobutanool;

3-[8-amino-1-(6-kloro-2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-

tsüklobutanool;

20

3-[8-amino-1-(6-kloro-2-fenüülaminokinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-

tsüklobutanool;

3-[8-amino-1-(6-kloro-2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-

tsüklobutanool; 25

3-[8-amino-1-(8-fluoro-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-

tsüklobutanool;

3-[8-amino-1-(8-fluoro-2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-30

tsüklobutanool;

3-[8-amino-1-(8-fluoro-2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-

tsüklobutanool;

EE-EP 1 740 591 B1 122

3-[8-amino-1-(8-fluoro-2-fenüülaminokinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-

tsüklobutanool;

3-[8-amino-1-(8-fluoro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-5

tsüklobutanool;

3-[8-amino-1-(8-fluoro-4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-

tsüklobutanool;

10

3-[8-amino-1-(8-fluoro-4 metüül-2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]-tsüklobutanool;

3-[8-amino-1-(8-fluoro-4-metüül-2-püridiin-2-üülkinol-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]-tsüklobutanool; 15

3-[8-amino-1-(8-fluoro-4-metüül-2-fenüülaminokinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]-tsüklobutanool;

3-[8-amino-1-(8-fluoro-4-metüül-2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-20

tsüklobutanool;

3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-

a]pürasiin-8-üülamiin;

25

3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-


3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-

a]pürasiin-8-üülamiin; 30

3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-


EE-EP 1 740 591 B1 123

3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(6-kloro-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-

imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(6-kloro-2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-

imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin; 5

3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(6-kloro-2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-


3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-10


3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(4-metüül-2-püridiin-2-üülkinoliin 7-üül)-


15

3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(4-metüül-2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-


3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(4-metüül-2-fenoksükinoliin-7-üül)-

imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin; 20

3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-


3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-25


3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-


30

3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-


1-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-imidaso[1,5-

EE-EP 1 740 591 B1 124


1-(6-kloro-2-püridiin-2-üülkinoliin 7-üül)-3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-


5

1-(6-kloro-2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-


1-(6-kloro-2-fenoksükinoliin-7-üül)-3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-imidaso[1,5-


3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-


3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(4-metüül-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-15


3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(4-metüül-2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-


20

3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(4-metüül-2-fenoksükinoliin-7-üül)-



tsükloheksüülkarboksüülhappe amiid; 25


tsükloheksüülkarboksüülhappe amiid;

4-[8-amino-1-(2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-30




EE-EP 1 740 591 B1 125

4-[8-amino-1-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-


4-[8-amino-1-(6-kloro-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-5


4-[8-amino-1-(6-kloro-2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-


10

4-[8-amino-1-(6-kloro-2-fenüülaminokinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-


4-[8-amino-1-(6-kloro-2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-


4-[8-amino-1-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1.5-a]pürasiin-3-üül]-


4-[8-amino-1-(4-metüül-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-20


4-[8-amino-1-(4-metüül-2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-


25

4-[8-amino-1-(4-metüül-2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-


4-[8-amino-1-(4-metüül-2-fenüülaminokinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-



tsükloheksüülkarboksüülhappe metüülamiid;

EE-EP 1 740 591 B1 126




tsükloheksüülkarboksüülhappe metüülamiid; 5

4-[8-amino-1-(2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-


3-(4-aminometüültsükloheksüül)-1-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-10


3-(4-aminometüültsükloheksüül)-1-(2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-

8-üülamiin;

15

3-(4-aminometüültsükloheksüül)-1-(2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso(1,5-a]pürasiin-8-

üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(3-fenüülkinoksaliin-6-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

20

3-[8-amino-1-(3-fenüülkinoksaliin-6-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-tsüklobutanool;

3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(3-fenüülkinoksaliin-6-üül)-imidaso[1,5-


25

4-[8-amino-1-(3-fenüülkinoksaliin-6-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-


4-[8-amino-1-(3-fenüülkinoksaliin-6-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-

tsükloheksüülkarboksüülhappe metüülamiid; 30

4-[8-amino-1-(2-fenüülkinasoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-


EE-EP 1 740 591 B1 127

4-[8-amino-1-(2-fenüülkinasoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-


3-tsüklobutüül-1-(2-fenüülkinasoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

5

3-[8-amino-1-(2-fenüülkinasoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-tsüklobutanool;

3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-


10

3-[3-(2-metoksüetoksü)-tsüklobutüül]-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-

8-üülamiin;

1-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-[3-(2-metoksüetoksü)-tsüklobutüül]-imidaso[1,5-


3-[3-(2-metoksüetoksü)-tsüklobutüül]-1-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-


3-(1-metüül-1,2,3,6-tetrahüdropüridiin-4-üül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-20


1-{4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-3,6-dihüdro-2H-

püridiin-1-üül}-etanoon;

25

3-Bitsüklo[3.1.0]heks-6-üül-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

6-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-

bitsüklo[3.1.0]heksaan-3-ool;

30

7-tsüklobutüül-5-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-f][1,2,4]trasiin-4-üülamiin;

7-tsüklobutüül-5-(2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-4-üülamiin;

EE-EP 1 740 591 B1 128

7-tsüklobutüül-5-(2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-4-üülamiin;

7-tsüklobutüül-5-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-4-üülamiin;

3-[4-amino-5-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-üül]-tsüklobutanool; 5

3-[4-amino-5-(2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-üül]-

tsüklobutanool;

3-[4-amino-5-(2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-üül]-10

tsüklobutanool;

3-[4-amino-5-(2-pridin-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-üül]-

tsüklobutanool;

15

7-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-5-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-

f][1,2,4]triasiin-4-üülamiin;

7-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-5-(2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-

f][1,2,4]triasiin-4-üülamiin; 20

7-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-5-(2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-


7-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-5-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-25


7-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-5-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-


30

7-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-5-(2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-


7-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-5-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-

EE-EP 1 740 591 B1 129


7-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-5-(2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-


5

4-[4-amino-5-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-üül]-




4-[4-amino-5-(2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-üül]-


4-[4-amino-5-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-üül]-15




20

4-[4-amino-5-(2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-üül]-


7-(4-aminometüültsükloheksüül)-5-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-

4-üülamiin; 25

7-(4-aminometüültsükloheksüül)-5-(2-tiofeen-2-üülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-


7-(4-aminometüültsükloheksüül)-5-(2-fenoksükinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-30


7-(4-aminometüültsüanoheksüül)-5-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-


EE-EP 1 740 591 B1 130

4-[4-amino-5-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-üül]-

tsükloheksaankarboksüülhappe amiid;

4-[4-amino-5-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-üül]-5


5-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-7-tsüklobutüülimidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-4-üülamiin;

3-[4-amino-5-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-üül]-10

tsüklobutanool;

7-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-5-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[5,1-


15

3-Isopropüül-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

3-tert-Butüül-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

5-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-pürrolidiin-3-ool; 20

3-tsüklobutüül-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-2H-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

trans-4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-



tsükloheksüülkarboksüülhappe metüülester;

trans-4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-30

tsükloheksüülkarboksüülhape;



EE-EP 1 740 591 B1 131

trans-{4-[8-amino-1(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-

tsükloheksüül}-metanool;

trans-2-{4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-5

tsükloheksüülmetüül}-isoindool-1,3-dioon;

trans-3-(4-aminometüültsükloheksüül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]

pürasiin-8-üülamiin;

10

3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidasa[1,5-

a]pürasiin-8-üülamiin; ja

{3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-tsüklobutüül}-

metanool. 15

Kui teisiti seatud ei ole, siis asendusühendi nimetuses on üksikute sellesse kuuluvate

rühmade nimetused toodud järjekorras paremalt vasakule. See tähendab, et asendaja

nimetus algab selle lõpurühma nimetusega, jätkub sildrühmade nimetustega ja lõpeb

seostava rühma nimetusega. Näiteks, heteroarüültioC1-4alküülrühma puhul on 20

heteroarüülrühm seotud läbi tiorühma väävliaatomi C1-4 alküülrühmaga, mis on seostatud

asendajat kandva molekuliosaga.

Siinkasutatuna tähendab näiteks "(C0-4)alküül(rühm)", et alküülrühm sisaldab 0 kuni 4

süsinikuaatomit, s.o, 0, 1, 2, 3 või 4 süsinikuaatomit, mittehargnevas või hargnevas 25

konfiguratsioonis. Kui alküülrühm on terminaalne rühm, siis on see alküülrühm, mis

süsinikku ei sisalda, on vesinik. Kui alküülrühm on sildav (ühendav) rühm, siis see

alküülrühm, milles ei ole süsinikuaatomit, on otseside. Lisaks kuulub (C0-)alküülrühmade

hulka asendatud side - näiteks -X-Y-Z on –C(O)-(C2-4)alküülrühm juhul, kui X on

(C0)alküülrühm, Y on (C0)alküülrühm ja Z on C(O)-(C2-4)alküülrühm. 30

Kõikides käesoleva leiutise teostusviisides, termin “alküül” hõlmab nii hargneva kui ka

mittehargneva ahelaga alküülrühmi. Tüüpilisteks alküülrühmadeks on metüül-, etüül-, n-

propüül-, isopropüül-, n-butüül-, sec-butüül-, isobutüül-, tert-butüül-, n-pentüül-,

EE-EP 1 740 591 B1 132

isopentüül-, n-heksüül-, n-heptüül-, isooktüül-, nonüül-, detsüül-, undetsüül-, dodetsüül-,

tetradetsüül-, heksadetsüül-, oktadetsüül-, eikosüül- ja muu taoline.

Termini “halo” all on peetud silmas fluoro-, kloro-, bromo- või iodorühma.

5

Termin “haloalküül” käib alküülrühma kohta, mis on asendatud ühe või enama

halorühmaga, näiteks klorometüül-, 2-bromoetüül-, 3-iodopropüül-, trifluorometüül-,

perfluoropropüül-, 8-klorononüül- ja muu taoline.

Termin “atsüül” käib struktuuri -C(=O)-R kohta, milles -R on üldiselt tähitatud muutuv 10

asendaja, nagu näiteks -R1, mida on kirjeldatud eelpool. Nende rühmade hulka kuuluvad -

(bi)(tsüklo)alküülketo, -(tsüklo)alkenüülketo, -alkünüülketo, -arüülketo, -hetarüülketo, -

heterotsüklüülketo, -heterobitsükloalküülketo, -spiroalküülketo, kuid ei ole nendega

piiratud.

15

Kui teisiti spetsifitseeritud ei ole, siis termin “tsükloalküül” käib 3-8 süsinikuaatomilise

tsüklilise alifaatse tsükkelstruktuuri kohta, mis on valikuliselt asendatud näiteks, alküül-,

hüdroksü-, okso- ja halorühmaga, näiteks sellisega, nagu tsüklopropüül-,

metüültsüklopropüül-, tsüklobutüül-, tsüklopentüül-, 2-hüdroksütsüklopentüül-,

tsükloheksüül-, 4-klorotsükloheksüül-, tsükloheptüül-, tsüklooktüülrühm ja muu taoline. 20

Termin “bitsükloalküül” käib sellise struktuuri kohta, mis koosneb kahest

tsükloalküülrühmast, millel on kaks või enam ühist aatomit. Kui neil

tsükloalküülrühmadel on täpselt kaks ühist aatomit; siis öeldakse nende kohta, et nad on

“kondenseerunud”. Nende rühmade hulka kuuluvad bitsüklo[3.1.0]heksüül-, 25

perhüdronaftüülrühm ja muud taolised rühmad, kuid ei ole nendega piiratud. Kui neil

tsükloalküülrühmadel on enam, kui kaks aatomit, siis nimetatakse neid rühmi”sildunud”

tsükloalküülrühmadeks. Nende rühmade hulka kuuluvad, bitsüklo[2.2.1]heptüül-

(“norbornüül”), bitsüklo[2.2.2]oktüülrühm ja muu taoline, kuid ei ole nendega piiratud.

30

Termin “spiroalküül” käib sellise struktuuri kohta, mis koosneb kahest

tsükloalküülrühmast, mis omavad täpselt ühte ühist aatomit. Nende rühmade hulka

kuuluvad spiro[4.5]detsüül-, spiro[2.3]heksüül- ja muud taolised rühmad, kuid ei ole

nendega piiratud.

EE-EP 1 740 591 B1 133

Termin “heterobitsükloalküül” käib sellise bitsükloalküülstruktuuri kohta, milles vähemalt

üks süsinikuaatom on asendatud heteroaatomiga, mis on sõltumatult valitud hapniku,

lämmastiku ja väävli seast.

5

Termin “heterospiroalküül” viitab spiroalküülstruktuurile, milles vähemalt üks

süsinikuaatom aatom on asendatud heteroaatomiga, mis on sõltumatult valitud hapniku-,

lämmastiku- ja väävliaatomi seast.

Termin “alküülkarboüüloksüalküül” käib sellise esterrühma kohta, nagu näiteks 10

atsetoksümetüül, n-butürüüloksüetüülrühm ja muu taoline.

Termin “alkünüülkarboüül” käib selliste alkünüülketofunktsionaalrühmade kohta kohta,

nagu näiteks propünoüülrühm ja muu taoline.

15

Termin “hüdroksüalküül” käib sellise alküülrühma kohta, mis on asendatud ühe või enama

hüdroksürühmaga, milleks võib olla hüdroksümetüül-, 2,3-dihüdroksübutüülrühm ja muu

taoline.

Termin “alküülsulfonüülalküül” käib sellise alküülrühma kohta, mis on asendatud 20

alküülsulfonüülrühmaga, milleks võib olla mesüülmetüül-, isopropüülsulfonüületüülrühm

ja muu taoline.

Termin “alküülsulfonüül” käib sellise sulfonüülrühma kohta, mis on asendatud

alküülrühmaga, milleks võib olla mesüül-, n-propüülsulfonüülrühm ja muu taoline. 25

Termin “atsetüülaminoalküül” käib alküülrühma kohta, mis on asendatud amiidrühmaga,

milleks võib olla atsetüülaminometüülrühm ja muu taoline.

Termin “atsetüülaminoalkenüül” käib alkenüülrühma kohta, mis on asendatud 30

amiidrühmaga, milleks võib olla 2-(atsetüülamino)vinüülrühm ja muu taoline.

Termin “alkenüül” käib etüüleenselt küllastamata süsivesinikrühma kohta, millel on

EE-EP 1 740 591 B1 134

mittehargnev või hargnev ahel, milles on 1 või 2 etüleensidet, näiteks vinüül-, allüül-, 1-

butenüül-, 2-butenüül-, isopropenüül-, 2-pentenüül- ja muu taoline.

Termin “haloalkenüül” käib alkenüülrühma kohta, mis on asendatud ühe või enama

halorühmaga. 5

Kui teisiti spetsifitseeritud ei ole, siis termin “tsükloalkenüül” käib tsüklilise alifaatse 3

kuni 8 lülilise tsüklilise struktuuri kohta, mis on valikuliselt asendatud alküül-, hüdroksü-

ja halorühmaga, mis sisaldab 1 või 2 etüüleenset sidet, nagu näiteks

metüültsüklopropenüül-, trifluorometüültsüklopropenüül-, tsüklopentenüül-, 10

tsükloheksenüül-, 1,4-tsükloheksadienüülrühm ja muu taoline.

Termin “alkenüül” käib küllastamata süsivesinikrühma kohta, mis on mittehargnev või

hargnev, mis sisaldab vähemalt ühte atsetüüleenset sidet, näiteks etünüül-,

propargüülrühm ja muu taoline. 15

Termin, “haloalkünüül” käib alkünüülrühma kohta, mis on asendatud ühe või enama

sõltumatu halorühmaga.

Termin “alküülkarboüül” käib alküülketofunktsionaalrühma kohta, näiteks sellise, nagu 20

atsetüül-, n-butürüülrühm ja muu taoline.

Termin “alkenüülkarboüül” käib alkenüülketofunktsionaalrühma kohta, näiteks,

propenoüülrühm ja muu taoline.

25

Termin “arüül” käib fenüül- või naftüülrühma kohta, mis võib olla valikuliselt asendatud.

Arüülrühma näidete hulka kuuluvad, fenüül-, 4-klorofenüül-, 4-fluorofenüül-, 4-

bromofenüül-, 3-nitrofenüül-, 2-metoksüfenüül-, 2-metüülfenüül-, 3-metüfenüül-, 4-

metüülfenüül-, 4-etüülfenüül-, 2-metüül-3-metoksüfenüül-, 2,4-dibromofenüül-, 3,5-

difluorofenüül-, 3,5-dimetüülfenüül-, 2,4,6-triklorofenüül-, 4-metoksüfenüül-, naftüül-, 2-30

kloronaftüül-, 2,4-dimetoksüfenüül-, 4-(trifluorometüül)fenüül- ja 2-iodo-4-

metüülfenüülrühm, kuid ei ole nendega piiratud.

Terminid “heteroarüül” või “hetarüül” või “heteroar-” või “hetar-” käivad asendatud või

EE-EP 1 740 591 B1 135

asendamata 5- või 6-lülilise küllastamata tsükklite kohta, mis sisaldavad ühte, kahte,

kolme või nelja sõltumatult valitud heteroaatomit, eelistatavalt ühte või kahte

heteroaatomit, mis on sõltumatult valitud hapniku-, lämmastiku- ja väävliaatomi seast, või

bitsüklilise küllastamata tsükkelsüsteemi kohta, mis sisaldab kuni 10 aatomit,

kaasaarvatud vähemalt üks heteroaatom, mis on valitud hapniku-, lämmastiku- ja 5

väävliaatomi seast. Hetarüülrühmade näidete hulka kuuluvad, 2-, 3- või 4-püridinüül,

pürasinüül, 2-, 4-, või 5-pürimidiinüül, püridasinüül, triasolüül, tetrasolüül, imidasolüül, 2-

või 3-tienüül, 2- või 3-furüül, pürrolüül, oksasolüül, isoksasolüül, tiasolüül, isotiasolüül,

oksadiasolüül, tiadiasolüül, kinolüül, isokinolüül, bensimidasolüül, bensotriasolüül,

bensofuranüül ja bensotienüül, kuid ei ole nendega piiratud. See heterotsükliline tsükkel 10

võib olla valikuliselt asendatud ühe või enama asendajaga.

Termineid “arüül-alküül” või “arüülalküül” või “aralküül” on kasutatud kirjeldamaks

rühma milles alküülrühma ahel võib olla kas hargnev või mittehargnev moodustades, nagu

eelpool defineeritud, arüülalküülrühmas sildosa terminaalse arüülrühmaga. 15

Arüülalküülrühmade näidete hulka kuuluvad valikuliselt asendatud bensüül-, fenetüül-,

fenpropüül- ja fenbutüülrühm, näiteks selline, nagu 4-klorobensüül-, 2,4-dibromobensüül-,

2-metüülbensüül-, 2-(3-fluorofenüül)etüül-, 2-(4-metüülfenüül)etüül-, 2-(4-

(trifluorometüül)fenüül)etüül-, 2-(2-metoksüfenüül)etüül-, 2-(3-nitrofenüül)etüül-, 2-(2,4-

diklorofenüül)etüül-, 2-(3,5-dimetoksüfenüül)etüül-, 3-fenüülpropüül-, 3-(3-20

klorofenüül)propüül-, 3-(2-metüülfenüül)propüül-, 3-(4-metoksüfenüül)propüül-, 3-(4-

(trifluorometüül)fenüül)propüül-, 3-(2,4-diklorofenüül)propüül-, 4-fenüülbutüül-, 4-(4-

klorofenüül)butüül-, 4-(2-metüülfenüül)butüül-, 4-(2,4-diklorofenüül)butüül-, 4-(2-

methoxfenüül)butüül-, ja 10-fenüüldetsüülrühm, kuid ei ole nendega piiratud.

25

Termineid “arüül-tsükloalküül” või “arüültsükloalküül” on kasutatud kirjeldamaks rühmi,

milles terminaalne arüülrühm on seostatud tsükloalküülrühmaga, mille näiteks on

fenüültsüklopentüül- ja muu taoline.

Termineid “arüül-alkenüül” või “arüülalkenüül” või “aralkenüül” on kasutatud 30

kirjeldamaks rühmi, milles sisalduv alkenüülahel võib olla hargnev või mittehargnev,

moodustades aralkenüülrühmas sildosa terminaalse arüülosaga, nagu eelpool defineeritud,

näiteks võib tuua stürüül- (2-fenüülvinüül-), fenpropenüül- ja muu taolise.

EE-EP 1 740 591 B1 136

Terminid “arüül-alkünüül” või “arüülalkünüül” või “aralkünüül” on kasutatud

kirjeldamaks rühma, milles sisalduv alkünüülahel võib olla hargnev või mittehargnev,

moodustades sildosa arüül-alkünüülrühmas terminaalse arüülosaga, nagu eelpool

defineeritud, näiteks võib olla 3-fenüül-1-propünüül ja muu taoline.

5

Termineid “arüül-oksü” või “arüüloksü” või “aroksü” on kasutatud kirjeldamaks

terminaalseid arüülrühmi, mis on seotud sildhapnikuaatomiga. Tüüpiliste arüül-oksü

rühmade hulka kuuluvad fenoksü-, 3,4-diklorofenoksürühm ja muu taoline.

Termineid “arüül-oksüalküül” või “arüüloksüalküül” või “aroksüalküül” on kasutatud 10

kirjeldamaks rühmi, milles alküülrühm on asendatud terminaalse arüüloksürühmaga, mille

näiteks on pentafluorofenoksümetüülrühm ja muu taoline.

Termin “heterotsükloalkenüül” käib tsükloalkenüülstruktuuri kohta, milles vähemalt üks

süsinikuaatom on asendatud heteroaatomiga, mis on valitud hapniku, lämmastiku ja väävli 15

seast.

Termineid “hetarüül-oksü” või “heteroarüül-oksü” või “hetarüüloksü” või

“heteroarüüloksü” või “hetaroksü” või “heteroaroksü” on kasutatud kirjeldamaks

terminaalseid hetarüülrühmi, mis on seotud sildhapnikuaatomiga. Tüüpiliste 20

hetarüüloksürühmade hulka kuulub 4,6-dimetoksüpürimidiin-2-üüloksürühm ja muu

taoline.

Termineid “hetarüülalküül” või “heteroarüülalküül” või “hetarüül-alküül” või

“heteroarüül-alküül” või “hetaralküül” või “heteroaralküül” on kasutatud kirjeldamaks 25

rühmi, milles sisalduv alküülrühma ahel võib olla hargnev või mittehargnev, moodustades

sillaosa heteroaralküülrühma terminaalses, eelpool defineeritud heteroarüülosas, mille

näiteks on 3-furüülmetüül-, tienüül-, furfurüülrühm ja muu taoline.

Termineid “hetarüülalkenüül” või “heteroarüülalkenüül” või “hetarüül-alkenüül” või 30

“heteroarüül-alkenüül” või “hetaralkenüül” või heteroaralkenüül” on kasutatud

kirjeldamaks rühma, milles sisalduv alkenüülahel võib olla hargnev või mittehargnev,

moodustades sildosa eelpool defineeritud heteroaralkenüülrühma terminaalse

heteroarüülosaga sellise, nagu näiteks 3-(4-püridüül)-1-propenüülrühm.

EE-EP 1 740 591 B1 137

Termineid “hetarüülalkünüül” või “heteroarüülalkünüül” või “hetarüül-alkünüül” või

“heteroarüül-alkünüül” või “hetaralkünüül” või “heteroaralkünüül” on kasutatud

kirjeldamaks rühma, milles sisalduv alkünüül ahel võib olla hargnev või mittehargnev,

moodustades heteroaralkünüülrühma sildosa eelpool defineeritud heteroarüülosaga, mille 5

näiteks näiteks on 4-(2-tienüül)-1-butünüül.

Termin “heterotsüklüül” või “hettsüklüül” käib asendatud või asendamata 4-, 5-, või 6-

lülilise küllastatud või osaliselt küllastamata tsükli kohta, mis sisaldab ühte, kahte või

kolme heteroaatomit, eelistatavalt ühte või kahte heteroaatomit, mis on sõltumatult valitud 10

hapniku-, lämmastiku- ja väävliaatomi seast; või bitsüklilise tsükkelsüsteemi kohta, mis

sisaldab kuni 10 aatomit, kaasaarvatud vähemalt üks heteroaatom, mis on sõltumatult

valitud hapniku-, lämmastiku- ja väävli seast, milles see tsükkel, mis sisaldab

heteroaatomit, on küllastatud. Heterotsüklüülrühmade näidete hulka kuuluvad

tetrahüdrofuranüül-, tetrahüdrofurüül-, pürrolidinüül-, piperidinüül-, 4-püranüül-, 15

tetrahüdropüranüül-, tiolanüül-, morfolinüül-, piperasinüül-, dioksolanüül-, dioksanüül-,

indolinüül- ja 5-metüül-6-kromanüülrühm, kuid ei ole nendega piiratud.

Termineid “heterotsüklüülalküül” või “heterotsüklüül-alküül” või “hettsüklüülalküül” või

“hettsüklüül-alküül” on kasutatud kirjeldamaks rühma, milles sisalduva alküülrühma ahel 20

võib olla hargnev või mittehargnev, moodustades heterotsüklüülalküülrühma sildosa

terminaalse, eelpool defineeritud heterotsüklüülosaga, mille näiteks on 3-

piperidinüülmetüülrühm ja muu taoline.

Termineid “heterotsüklüülalkenüül” või “heterotsüklüül-alkenüül” või 25

“hettsüklüülalkenüül” või “hettsüklüül-alkenüül”, on kasutatud kirjeldamaks rühma,

milles sisalduv alkenüülahel võib olla hargnev või mittehargnev, moodustades

heterotsüklüülalkenüülrühma sildosa terminaalse, eelpool defineeritud

heterotsüklüülosaga, mille näiteks on 2-morfolinüül-1-propenüülrühm ja muu taoline.

30

Termineid “heterotsüklüülalkünüül” või “heterotsüklüül-alkünüül” või

“hettsüklüülalkünüül” või “hettsüklüül-alkünüül” on kasutatud kirjeldamaks rühma, milles

sisalduv alkünüülahel võib olla hargnev või mittehargnev, moodustades

heterotsüklüülalkünüülrühma sildosa terminaalse, eelpool defineeritud

EE-EP 1 740 591 B1 138

heterotsüklüülosaga, mille näiteks on 2-pürrolidinüül-1-butünüül ja muu taoline.

Termin “karboksüülalküül” käib terminaalse karboksüülrühma (-COOH) kohta, mis on

seotud hargneva või mittehargneva ahel alküülrühm rühms nagu eelpool defineeritud.

5

Termin “karboksüülalkenüül” käib terminaalse karboksüülrühma (-COOH) kohta, mis on

kinnitatus hargneva või mittehargneva ahelaga, eelpool defineeritud alkenüülrühmadega.

Termin “karboksüülalkünüül” käib terminaalse karboksüülrühma (-COOH) kohta, mis on

seotud eelpool defineeritud hargneva või mittehargneva ahelaga alkünüülrühmade külge. 10

Termin “karboksüültsükloalküül” käib terminaalse karboksüülrühma (-COOH) kohta, mis

on seotud tsüklilise alifaatse, eelpool defineeritud tsükkelstruktuuri külge.

Termin “karboksüültsükloalkenüül” käib terminaalse karboksüülrühma (-COOH) kohta, 15

mis on seotud eelpool defineeritud tsüklilise alifaatse tsükkelstruktuuriga, milles

sisalduvad etüleensed sidemed.

Terminid “tsükloalküülalküül” või “tsükloalküül-alküül” käivad eelpool defineeritud

terminaalse tsükloalküülrühma kohta, mis on seotud alküülrühmaga, mille näideteks on 20

tsüklopropüülmetüül-, tsükloheksüületüülrühm ja muu taoline.

Terminid “tsükloalküülalkenüül” või “tsükloalküül-alkenüül” käivad eelpool defineeritud

terminaalse tsükloalküülrühma kohta, mis on seotud alkenüülrühmaga, mille näideteks on

tsükloheksüülvinüül-, tsükloheptüülallüülrühm ja muu taoline. 25

Terminid “tsükloalküülalkünüül” või “tsükloalküül-alkünüül” käivad terminaalse, eelpool

defineeritud tsükloalküülrühma kohta, mis on seotud alkünüülrühmaga, näiteks sellise,

nagu tsüklopropüülpropargüül-, 4-tsüklopentüül-2-butünüülrühm ja muu taoline.

30

Terminid “tsükloalkenüülalküül” või “tsükloalkenüül-alküül” käivad eelpool defineeritud

terminaalse tsükloalkenüülrühma kohta, mis on seotud alküülrühmaga, mille näiteks on 2-

(tsüklopenten-1-üül)etüülrühm ja muu taoline.

EE-EP 1 740 591 B1 139

Terminid “tsükloalkenüülalkenüül” või “tsükloalkenüül-alkenüül” käivad terminaalse,

eelpool defineeritud tsükloalkenüülrühma kohta, mis on seotud alkenüülrühmaga, mille

näideteks 1-(tsükloheksen-3-üül)allüülrühm ja muu taoline.

Terminid “tsükloalkenüülalkünüül” või “tsükloalkenüül-alkünüül” käivad terminaalse, 5

eelpool defineeritud tsükloalkenüülrühma kohta, mis on seotud alkünüülrühmaga, näiteks

sellise, nagu 1-(tsüklohekseen-3-üül)propargüül- ja muu taolisega.

Termin “karboksüültsükloalküülalküül” käib terminaalse karboksüülrühma

(-COOH) kohta, mis on seotud tsükloalküülrühma tsükliosaga eelpool defineeritud 10

tsükloalküülalküülrühmas.

Termin “karboksüültsükloalküülalkenüül” käib terminaalse karboksüülrühma

(-COOH) kohta, mis on seotud tsükloalküülrühma tsükliosaga eelpool defineeritud

tsükloalküülalkenüülrühmas. 15

Termin “karboksüültsükloalküülalkünüül” käib terminaalse karboksüülrühma

(-COOH) kohta, mis on seotud tsükloalküülrühma tsükliosaga eelpool defineeritud

tsükloalküülalkünüülrühmas.

20

Termin “karboksüültsükloalkenüülalküül” käib terminaalse karboksüülrühma

(-COOH) kohta, mis on seotud tsükloalkenüültsükliosaga eelpool defineeritud

tsükloalkenüülalküülrühmas.

Termin “karboksüültsükloalkenüülalkenüül” käib terminaalse karboksüülrühma 25

(-COOH) kohta, mis on seotud tsükloalkenüültsükliosaga eelpool defineeritud

tsükloalkenüülalkenüülrühmas.

Termin “karboksüültsükloalkenüülalkünüül” käib terminaalse karboksüülrühma

(-COOH) kohta, mis on seotud eelpool defineeritud tsükloalkenüültsükliosaga 30

tsükloalkenüülalkünüülrühmas.

Termin “alkoksü” hõlmab nii hargneva kui ka mittehargneva ahelaga terminaalseid

alküülrühmasid, mis on seotud sildhapnikuaatomiga. Tüüpiliste alkoksürühmade hulka

EE-EP 1 740 591 B1 140

kuuluvad metoksü-, etoksü-, n-propoksü-, isopropoksü-, tert-butoksürühm ja muud

taolised.

Termin “haloalkoksü” käib alkoksü rühma kohta, mis on asendatud ühe või enama

halorühmaga, näiteks sellisega, nagu klorometoksü-, trifluorometoksü-, difluorometoksü-, 5

perfluoroisobutoksürühm ja muud taolised.

Termin “alkoksüalkoksüalküül” käib alküülrühma kohta, mis on asendatud

alkoksürühmaga, mis omakorda on asendatud teise alkoksürühmaga, näiteks sellisega,

nagu metoksümetoksümetüül-, isopropoksümetoksüetüülrühm ja muu taolisega. 10

Termin “alküültio” hõlmab nii hargneva kui ka mittehargneva ahelaga alküülrühmi mis on

seotud sildväävelaatomiga, näiteks metüültiorühm ja muu taoline.

Termin “haloalküültio” viitab alküültiorühmale, mis on asendatud ühe või enama 15

halorühmaga, näiteks sellisele, nagu trifluorometüültiorühm ja muu taoline.

Termin “alkoksüalküül” viitab alküülrühmale, mis on asendatud alkoksürühmaga, näiteks

sellisele, nagu isopropoksümetüülrühm ja muu taoline.

20

Termin “alkoksüalkenüül” viitab alkenüülrühmale, mis on asendatud alkoksürühmaga,

näiteks sellisele, nagu 3-metoksüallüül ja muu taoline.

Termin “alkoksüalkünüül” viitab alkünüülrühmale, mis on asendatud alkoksürühmaga,

näiteks sellisele, nagu 3-metoksüpropargüülrühm. 25

Termin “alkoksükarboüülalküül” viitab mittehargneva või hargneva ahelaga

alküülrühmale, mis on asendatud alkoksükarboüülrühmaga, näiteks sellisele, nagu

etoksükarboüülmetüül-, 2-(metoksükarboüül)propüül- ja muule taolisele.

30

Termin “alkoksükarboüülalkenüül” viitab eelpool defineeritud mittehargneva või

hargneva ahelaga alkenüülrühmale, mis on asendatud alkoksükarboüülrühmaga, näiteks

sellisele, nagu 4-(etoksükarboüül)-2-butenüülrühm ja muule taolisele.

EE-EP 1 740 591 B1 141

Termin “alkoksükarboüülalkünüül” viitab eelpool defineeritud mittehargneva või

hargneva ahelaga alkünüülrühmale, mis on asendatud alkoksükarboüülrühmaga, näiteks

sellisele, nagu 4-(etoksükarboüül)-2-butünüülrühm ja muule taolisele.

Termin “haloalkoksüalküül” viitab eelpool defineeritud mittehargneva või hargneva 5

ahelaga alküülrühmale, mis on asendatud haloalkoksürühmaga, näiteks sellisele, nagu 2-

kloroetoksümetüül-, trifluorometoksümetüülrühm ja muule taolisele.

Termin “haloalkoksüalkenüül” viitab eelpool defineeritud mittehargneva või hargneva

ahelaga alkenüülrühmale, mis on asendatud haloalkoksürühmaga, näiteks sellisele, nagu 4-10

(klorometoksü)-2-butenüülrühm ja muule taolisele.

Termin “haloalkoksüalkünüül” viitab eelpool defineeritud mittehargneva või hargneva

ahelaga alkünüülrühmale, mis on asendatud haloalkoksürühmaga, näiteks sellisele, nagu

4-(2-fluoroetoksü)-2-butünüülrühm ja muule taolisele. 15

Termin “alküültioalküül” viitab eelpool defineeritud mittehargneva või hargnev ahelaga

alküülrühmale, mis on asendatud alküültiorühmaga, näiteks sellisele, nagu

metüültiometüül-, 3-(isobutüültio)heptüülrühm ja muule taolisele.

20

Termin “alküültioalkenüül” viitab eelpool defineeritud mittehargneva või hargneva

ahelaga alkenüülrühmale, mis on asendatud alküültiorühmaga, näiteks sellisele, nagu 4-

(metüültio)-2-butenüülrühm ja muule taolisele.

Termin “alküültioalkünüül” viitab eelpool defineeritud mittehargneva või hargneva 25

ahelaga alkünüülrühmale, mis on asendatud alküültiorühmaga, näiteks sellisele, nagu 4-

(etüültio)-2-butünüülrühm ja muule taolisele.

Termin “haloalküültioalküül” viitab eelpool defineeritud mittehargneva või hargneva

ahelaga alküülrühmale, mis on asendatud haloalküültiorühmaga, näiteks sellisele, nagu 2-30

kloroetüültiometüül-, trifluorometüültiometüülrühm ja muule taolisele.

Termin “haloalküültioalkenüül” viitab eelpool defineeritud mittehargneva või hargnev

EE-EP 1 740 591 B1 142

ahelaga alkenüülrühmale, mis on asendatud haloalküültiorühmaga, näiteks sellisele, nagu

4-(klorometüültio)-2-butenüülrühm ja muule taolisele.

Termin “haloalküültioalkünüül” viitab eelpool defineeritud mittehargneva või hargneva

ahelaga alkünüülrühmale, mis on asendatud haloalküültiorühmaga, näiteks sellisele, nagu 5

4-(2-fluoroetüültio)-2-butünüülrühm ja muule taolisele.

Termin “dialkoksüfosforüülalküül” viitab kahele eelpool defineeritud mittehargneva või

hargneva ahelaga alkoksürühmale, mis on seotud viievalentse fosforiaatomiga, mis

sisaldab oksoasendajat, mis omakorda on seotud alküülrühmaga, näiteks sellisele, nagu 10

dietoksüfosforüülmetüülrühm ja muule taolisele.

Selle ala spetsialist mõistab, et “okso” vajab teist sidet aatomiga, millega see okso on

seotud. Järelikult, eelduseks on võetud, et oksorühm ei või olla asendatud arüül- või

heteroarüültsüklil. 15

Termin “oligomeer” viitab madalmolekulaarsele polümeerile, mille keskmine

molekulmass tüüpiliselt ei ületa ligikaudu 5000 Da, ja mille polümerisatsiooniaste

(ligikaudne arv monomeerühikuid ahela kohta) on suurem, kui üks ja tüüpiliselt võrdub

või on väiksem, kui ligikaudu 50. 20

Kirjeldatud ühendid võivad sisaldada ühte või enamat asümmeetrilist tsentrit ja võivad

seega omada diastereomeere ja optilisi isomeere. Käesolev leiutis hõlmab kõiki selliseid

võimalikke diastereomeere, aga ka nende ratseemseid segusid, nende põhiliselt puhtaid

lahutatud enantiomeere, kõiki võimalikke geomeetrilisi isomeere ja nende farmatseutiliselt 25

vastuvõetavaid soolasid. Eelpool toodud valem I on kujutatud ilma iseloomuliku

stereokeemiata teatud positsioonides. Käesolev leiutis hõlmab kõiki valemiga I ühendite

stereoisomeere ja nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid soolasid. Edasi, sisse on lülitatud

ka stereoisomeeride segud, aga ka eraldatud spetsiifilised stereoisomeerid.

Sünteesimetoodikate kasutamisel selliste ühendite valmistamiseks, või ratsemiseerimise 30

või epimeriseerimise metoodikate kasutamisel, mis on teada selle ala spetsialistile, saadud

produktideks võivad olla stereoisomeeride segud.

EE-EP 1 740 591 B1 143

Käesolev leiutis hõlmab ka farmatseutilist kompositsiooni, mis sisaldab ühendit valemiga

I kombinatsioonis farmatseutiliselt vastuvõetava kandjaga.

Eelistatavalt sisaldab see kompositsioon farmatseutiliselt vastuvõetavat kandjat ja 5

mittetoksilist terapeutiliselt efektiivset kogust eelpool kirjeldatud ühendit valemiga I (või

selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola).

Lisaks sellele, selles eelistatud teostusviisis hõlmab käesolev leiutis farmatseutilist

kompositsiooni, mis on ette nähtud haiguse raviks kinaaside inhibeerimisega, mis sisaldab 10

farmatseutiliselt vastuvõetavat kandjat ja mittetoksilist, terapeutiliselt efektiivset kogust

eelpool kirjeldatud ühendit valemiga I (või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola).

Termin “farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad” viitab sooladele, mis on valmistatud

farmatseutiliselt vastuvõetavatest mittetoksilistest alustest või hapetest. Kui käesoleva 15

leiutise kohane ühend on happeline, siis selle vastav sool võib tavaliselt olla valmistatud

reageerimisel farmatseutiliselt vastuvõetavate mittetoksiliste alustega, kaasaarvatud

anorgaanilised alused ja orgaanilised alused. Soolade hulka, mis on tuletatud sellistest

anorgaanilistest alustest, kuuluvad alumiinumi-, ammoniumi-, kaltsiumi-, ühe- ja

kahevalentse vase, kahe- või kolmevalentse raua, liitiumi-, magneesiumi-, kahe- või 20

kolmevalentse mangaani, kaaliumi-, naatriumi-, tsingisoolad, ja muud taolised soolad.

Eriti eelistatuteks on ammoniumi-, kaltsiumi-, magneesiumi-, kaaliumi- ja

naatriumisoolad. Soolade hulka, mis on tuletatud farmatseutiliselt vastuvõetavatest

orgaanilistest mittetoksilistest alustest, kuuluvad soolad primaarsete, sekundaarsete ja

tertsiaarsete amiinidega, aga ka tsükliliste amiinidega, ja selliste asendatud amiinidega, 25

nagu loodulikult leiduvad ja sünteesitud asendatud amiinid. Teiste farmatseutiliselt

vastuvõetavate orgaaniliste mittetoksiliste aluste hulka, millega võivad olla moodustatud

soolad, kuuluvad sellised alused, nagu näiteks, arginiin, betaiin, kofeiin, koliin, N',N'-

dibensüületüülenediamiin, dietüülamiin, 2-dietüülaminoetanool, 2-dimetüülaminoetanool,

etanoolamiin, etüülenediamiin, N-etüülmorfoliin, N-etüülpiperidiin, glukamiin, 30

glükoosamiin, histidiin, hüdrabamiin, isopropüülamiin, lüsiin, metüülglükamiin,

morfoliin, piperasiin, piperidiin, polüamiinvaigud, prokaiin, puriinid, teobromiin,

trietüülamiin, trimetüülamiin, tripropüülamiin, trometamiin ja muud taolised.

EE-EP 1 740 591 B1 144

Kui käesoleva leiutise kohane ühend on aluseline, siis vastav sool võib olla tavaliselt

valmistatud selle reageerimisel farmatseutiliselt vastuvõetavate mittetoksiliste hapetega,

kaasaarvatud anorgaanilised ja orgaanilised happed. Selliste hapete hulka kuuluvad,

näiteks, äädik-, benseenesulfoon-, bensoe-, kamforsulfoon-, sidrun-, etaansulfoon-,

sipelg-, fumaar-, glükoon-, glutamiin-, hüdrobroom-, hüdrokloor-, isetioon-, piim-, 5

maleiin-, õun-, mandel-, metanesulfoon-, mutsiin-, lämmastik-, pamoe-, pantoteen-,

fosfor-, suktsiin-, väävel-, viinakivi-, p-tolueensulfoonhape ja muud taolised. Eelistatud on

sidrun-, hüdrobroom-, sipelg-, hüdrokloor-, maleiin, fosfor-, väävel- ja viinhape. Eriti

eelistatud on sipelg- ja hüdrokloorhape.

10

Käesoleva leiutise kohased farmatseutilised kompositsioonid sisaldavad ühendit, mis on

kujutatud valemiga I (või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola) kui aktiivset

ingredienti, farmatseutiliselt vastuvõetavat kandjat ja valikuliselt teisi terapeutilisi

ingrediente või adjuvante. Leiutiselohaste kompositsioonide hulka kuuluvad

kompositsioonid, mis sobivad peroraalseks, rektaalseks, kohalikuks ja parenteraalseks 15

(kaasaarvatud subkutaanseks, intramuskulaarseks ja intravenoosseks) manustamiseks,

kuigi kõige sobivama raja valik igal konkreetsel juhul sõltub konkreetset peremehest, tema

seisundi loomust ning tõsidusest, kellele see toimeaine kavatsetakse manustada.

Leiutisekohased farmatseutilised kompositsioonid võivad olla tavaliselt esindatud

ühikdoosi kujul ja valmistatud ükskõik millise farmaatsia alal hästi tuntud leiutisekohase 20

meetodiga.

Praktikas, leiutisekohased ühendid, mis on esindatud valemiga I, või nende eelravimid, või

metaboliidid, või farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad, võivad olla kokku pandud

tihedalt kokkusegatud aktiivse ingrediendi seguma farmatseutilise kandjaga, vastavalt 25

traditsioonilistele farmatseutilistele ravimi valmistamise metoodikatele. Leiutisekohane

kandja võib olla väga erineval kujul, sõltuvalt preparaadi vormist, mida soovitakse

manustada, näiteks, peroraalne või parenteraalne (kaasaarvatud intravenoosne). Seega,

käesoleva leiutise kohased farmatseutilised kompositsioonid võivad olla esindatud

diskreetse ühikutena, sobilikena suukaudseks manustamiseks, näiteks sellistena, nagu 30

kapslite, oblaatide või tablettidena, millest igaüks sisaldab ettemääratud kogust aktiivset

ingredienti. Edasi, leiutisekohased kompositsioonid võivad olla esindatud pulbrina,

graanulitena, lahusena, suspensioonina vesikeskkonnas, mitte-vesivedelikuna, õli-vees-

emulsioonina, või vedela vesi-õlis-emulsioonina. Lisaks tavalitele doosivormidele, mis on

EE-EP 1 740 591 B1 145

toodud eelpool, ühendina, mis on esindatud valemiga I, või selle farmatseutiliselt

vastuvõetava soolana, võib olla manustatud ka kontrollitud vabastamisega vahenditega

ja/või kohaletoimetamise seadmetega. Leiutisekohased kompositsioonid võivad olla

valmistatud ükskõik millise leiutisekohase farmaatsiaalase meetodiga. Üldiselt sellised

meetodid sisaldavad etappi, milles aktiivne ingredient viiakse kokku kandjaga, mis 5

koosneb ühest või enamast vajalikust koostisosast. Üldjuhul, need kompositsioonid on

valmistatud aktiivse ingrediendi ühtlase ja tiheda kokkusegamisega vedelate kandjatega

või peenestatud tahkete kandjatega, või mõlemaga. Sellele produktile võib seejärel olla

antud sobilik vorm ja soovitav väljanägemine.

10

Seega, leiutisekohastesse farmatseutilistesse kompositsioonidesse võivad olla sisse

lülitatud farmatseutiliselt vastuvõetav kandja ja valemiga I ühend, või selle

farmatseutiliselt vastuvõetav sool. Ühendid valemiga I või nende farmatseutiliselt

vastuvõetavad soolad, võivad olla samuti sisse lülitatud farmatseutilistesse

kompositsioonidesse kombinatsioonis ühe või enama teise terapeutiliselt aktiivse 15

ühendiga.

Kasutatavaks farmatseutiliseks kandjaks võib olla, näiteks, tahke aine, vedelik või gaas.

Tahkete kandjate näidete hulka kuuluvad laktoos, terra alba, sahharoos, talk, želatiin, agar,

pektiin, akaatsia, magneesiumstearaat ja stearhape. Vedelate kandjate näideteteks on 20

suhkrusiirup, arahhiseõli, oliiviõli ja vesi. Gaasiliste kandjate näidete hulka kuuluvad

süsinikdioksiid ja lämmastik.

Peroraalseteks doosivormideks ette nähtud kompositsiooni valmistamisel võib olla

kasutatud ükskõik milline sobiv farmatseutiline keskkond. Näiteks, selliste vedelate 25

peroraalsete preparaatide, nagu suspensioonid, eliksiirid ja lahused, valmistamiseks võivad

olla kasutatud vesi, glükoolid, õlid, alkoholid, maitseained, konservandid, värvained ja

muu taoline; samal ajal kui sellised kandjad, nagu tärklised, suhkrud, mikrokristalliline

tselluloos, lahjendajad, granuleerivad agensid, lubrikandid, seostajad, desintegrandid ja

muu taoline, võivad olla kasutatud moodustamaks peroraalseid tahkeid preparaate, 30

sellised, nagu pulbrid, kapslid ja tabletid. Tänu hõlpsale manustamisele on tabletid ja

kapslid eelistatud peroraalseteks doosiühikuteks, milles on kasutatud tahkeid

farmatseutilisi kandjaid. Tabletid võivad valikuliselt olla kaetud standardse vesi- või

mitte-vesi meetodiga.

EE-EP 1 740 591 B1 146

Tablett, mis sisaldab käesoleva leiutise kohast kompositsiooni, võib olla valmistatud

valikuliselt ühe või enama lisaingrediendi või adjuvandi kokkupressimisel või vormimisel

pressvormis. Pressitud tabletid võivad olla valmistatud pressimisel sobivas masinas

leiutisekohasest aktiivsest ingredient, mis on vabalt voolaval kujul, kas pulbri või

graanulitena, valikuliselt kokkusegatuna seostaja, lubrikandi, inertse lahjendaja, 5

pindaktiivse või dispergeeriva agensiga. Pressvormis pressitud tabletid võivad olla

valmistatud vormimisel sobivas masinas, segust, mis sisaldab pulbrikujulist ühendit, mis

on niisutatud inertse vedela lahjendajaga. Iga tablett sisaldab eelistatavalt alates ligikaudu

0,05 mg kuni ligikaudu 5 g aktiivset ingredienti ja iga oblaat või kapsel sisaldab

eelistatavalt alates ligikaudu 0,05 mg kuni ligikaudu 5 g aktiivset ingredienti. 10

Näiteks, formulatsioon, mis on ette nähtud peroraalseks manustamiseks inimesele võib

sisaldada alates ligikaudu 0,5 mg kuni ligikaudu 5 g aktiivset agensit, mis on kokku

pandud sobiva ja otstarbekohase koguse kandjamaterjaliga, mis võib kõikuda alates

ligikaudu 5 kuni ligikaudu 95 protsendini kogu kompositsioonist. Ühikdoosi vormid 15

sisaldavad tavaliselt vahemikus, alates ligikaudu 1 mg kuni ligikaudu 2 g aktiivset

ingredienti, tüüpiliselt 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg,

800 mg või 1000 mg.

Käesoleva leiutise kohased farmatseutilised kompositsioonid, mis on sobilikud 20

parenteraalseks manustamiseks, võivad olla valmistatud aktiivsete ühendite lahuste või

suspensioonidena vees. Sobiva pindaktiivse ainena võib olla sisse lülitatud, selline ühend,

nagu näiteks, hüdroksüpropüültselluloos. Dispersioonid võivad olla valmistatud ka

glütseroolis, vedelates polüetüleenglükoolides ja nende segudes õlides. Edasi, sisse võib

olla viidud ka säilitusaine, et ära hoida kahjustavat mikroorganismide kasvu. 25

Käesoleva leiutise kohaste farmatseutiliste kompositsioonide hulka, mis sobivad

injektsiooniks, kuuluvad vesilahused või dispersioonid. Lisaks sellele, leiutisekohased

kompositsioonid võivad olla steriilsete pulbrite kujul, koheseks kasutamiseks ette nähtud

injekteeritavate lahuste või dipersioonide valmistamiseks. Kõikidel juhtudel lõplik 30

injekteeritav vorm peab olema steriilne, ja peab olema piisavalt vedel et olla hõlpsasti

süstitav. Leiutisekohased farmatseutilised kompositsioonid peavad olema stabiilsed

valmistamise ja säilitamise tingimustes; seega, peavad olema eelistatavalt kaitstud

saastumisest selliste mikroorganismidega, nagu bakterid ja seened, ning nende toime eest.

EE-EP 1 740 591 B1 147

Leiutisekohaseks kandjaks võib olla solvent või dispersioonikeskkond, mis sisaldab,

näiteks, vett, etanooli, polüooli (näiteks, glütserooli, propüleenglükooli ja vedelat

polüetüleenglükooli), taimeõlisid ja nende sobivaid segusid.

Leiutise kohased farmatseutilised kompositsioonid võivad olla kujul, mis on sobilikud 5

paikseks kasutamiseks, sellisel nagu, näiteks, aerosool, kreem, salv, loputis,

tolmutuspulber, või muu taoline. Edasi, leiutisekohased kompositsioonid võivad olla

kujul, mis on sobilikud kasutamiseks transdermaalsetes seadmetes. Need formulatsioonid

võivad olla valmistatud, kasutades käesoleva leiutise kohast ühendit, mis on kujutatud

valemiga I, või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola, kasutades traditsioonilisi 10

töötlusmeetodeid. Näiteks, krem või salv valmistatakse hüdrofiilse materjali ja vee

kokkusegamisel ligikaudu 5 massiprotsendi kuni ligikaudu 10 massiprotsendi

leiutisekohase ühendiga, saades soovitava kontsistentsiga kreem või salv.

Käesoleva leiutise kohased farmatseutilised kompositsioonid võivad olla kujul, mis sobib 15

rektaalseks manustamiseks, ja milles sisalduv kandja on tahke aine. On eelistatav, et see

segu moodustaks doosi suposiiti. Sobivate kandjate hulka kuuluvad kakaovõi ja teised

materjalid, mida harilikult sellel alal kasutatakse. Suposiidid võivad olla tavaliselt

moodustatud algul kompositsiooni kokkusegamisega pehmendatud või sulatatud

kandja(tega), millele järgneb jahutamine ja vormimine vormides. 20

Lisaks eelmainitud kandja ingredientidele, leiutisekohased farmatseutilised

formulatsioonid, mida on kirjeldatud eelpool, võivad vajaduse korral sisaldada ühte või

enamat sellist lisa kandja ingredienti, nagu lahjendajad, puhvrid, maitseained, seostajad,

pindaktiivsed ained, paksendajad, lubrikandid, säilitusained (kaasaarvatud 25

antioksüdandid), ja muud taolist. Lisaks sellele, sisse võivad olla lülitatud ka teised

adjuvandid, et muuta see formulatsioon isotooniliseks tulevase retsipiendi verega.

Kompositsioonid, mis sisaldavad ühendit, mida kirjeldab valem I, või selle

farmatseutiliselt vastuvõetavaid soolasid, võivad samuti olla valmistatud pulbri või vedela

kontsentraadi kujul. 30

Üldiselt, doositasemed, mis on kasulikud eelpool loetletud seisundite ravil on

suurusjärgus, ligikaudu 0,01 mg/kg kuni ligikaudu 150 mg/kg kehakaalu kohta päevas, või

alternatiivselt ligikaudu 0,5 mg kuni ligikaudu 7 g patsiendi kohta päevas. Näiteks,

EE-EP 1 740 591 B1 148

põletik, vähk, psoriaas, allergia/astma, immuunse süsteemi haigus ja seisundid,

kesknärvisüsteemi (CNS - central nervous system) haigus ja seisundid, võivad olla

efektiivselt ravitud manustades leiutisekohast ühendit alates ligikaudu 0,01 kuni 50 mg

ühe kilogrammi kehakaalu kohta päevas, või alternatiivselt, ligikaudu 0,5 mg kuni

ligikaudu 3,5 g patsiendi kohta päevas. 5

Kuid eelduseks on võetud, et spetsiifilised doositasemed ükskõik millise konkreetse

patsiendi puhul sõltuvad paljudest erinevatest faktoritest, kaasaarvatud iga, kehakaal,

üldine terviseseisund, sugu, dieet, manustamise aeg, manustamise rada, ekskretsiooni

kiirus, kasutatud ravimite kombinatsioon ja konkreetse ravitava haiguse tõsidus. 10

BIOLOOGILISED TESTID

Käesoleva leiutise kohaste, valemiga I ühendite näidete efektiivsust, insuliini-taolise

kasvufaktori-1 retseptori (IGF-1R) inhibitooritena on demonstreeritud ja kinnitatud hulga

farmakoloogiliste in vitro testidega. Järgnevad testid ja nendele vastavad meetodid võivad

olla teostatud käesoleva leiutise kohaste ühenditega. Aktiivsus, mida omavad ühendid 15

valemiga I, võib olla demonstreeritud in vivo.

In vitro türosiinkinaasi test

Valemiga I ühendi IGF-1R inhibitoraktiivsus võib olla demonstreeritud türosiinkinaasi

testis, kasutades puhastatud GST fusioonvalku, mis sisaldab inimese IGF-1R

tsütoplasmilise kinaasi domeeni, mida ekspresseeritakse Sf9 rakkudes. See test viidi läbi 20

lõppmahus 90 µl, mis sisaldas 1-100 nM (sõltuvalt eriaktiivsusest) Immulon-4 96-

augulistes plaatides (Thermo Labsystems), mis olid eelnevalt kaetud 1 µg/auk

substraadiga polü-glu-tür (suhe 4:1) kinaasipuhvris (50 mM Hepes, pH 7,4, 125 mM

NaCl, 24 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1% glütserool, 200 µM Na3VO4, ja 2 mM DTT).

Ensümaatiline reaktsioon initsieeriti lisades ATP, lõppkontsentratsioonini 100 µM. Pärast 25

30 min inkubatsiooni toatemperatuuril, need plaadid pesti 2 mM imidasooliga

puhverdatud füsioloogilise lahusega, mis sialdas 0,02% Tween-20. Seejärel seda plaati

inkubeeriti 2 tundi toatemperatuuril fosfotürosiinivastaste hiire monoklonaalsete

antikehadega pY-20, mis olid konjugeeritud mädarõika peroksidaasiga (HRP -

horseradish peroxidase) (Calbiochem) kontsentratsioonil 167 ng/ml, mis oli lahjendatud 30

fosfaadiga puhverdatud füsioloogilise lahusega (PBS - phosphte buffered saline), mis

EE-EP 1 740 591 B1 149

sisaldas 3% härja seerumi albumiini (BSA - bovine serum albumin), 0,5% Tween-20 ja

200 µM Na3VO4. Pärast pesemist 3×250 µl, seostatud fosfotürosiinivastased antikehad

detekteeriti inkubatsioonil 100 µL/auk ABTS-ga (Kirkegaard & Perry Labs, Inc.),

toatemperatuuril, mis kestis 30 minutit. See reaktsioon peatati lisades reaktsioonisegule

100 µl/auk 1% SDS, ja fosfotürosiinist sõltuvat signaali mõõdeti plaadilugejal 405/490 nm 5

juures.

Kõikide ühendite näidete puhul täheldati IGF-1R inhibeerimist. Alljärgnevad ühendite

näited demonstreerivad IGF-1R inhibeerimise efektiivsust ja aktiivsust biokeemilises

testis IC50 väärtustel, mis on väiksemad, kui 50 µM kuin väiksemad, kui 50 nM. 10

Eelistatavalt on see IC50 väärtus väiksem, kui 5 µM. Eelistatavalt, see IC50 väärtus on

väiksem, kui 1 µM. Enam eelistatavalt on see IC50 väärtus väiksem, kui 200 nM. Veelgi

enam eelistatavalt on see IC50 väärtus väiksem, kui 100 nM. Ja veelgi enam eelistatavalt

on IC50 väärtus väiksem, kui 50 nM.

15

Enim eelistatud ühendite näited on selektiivsed IGF-1R suhtes.

Rakupõhine autofosfotürosiini test

Rakud NIH 3T3, mis stabiilselt ekspresseerivad täispikka inimese IGF-1R-I, külvati

kogustes 1x104 rakku/auk, 0,1 ml Dulbecco minimaalselt hädavajalik söötmes (DMEM -

Dulbecco's minimal essential medium), millele oli lisatud 10% vasika loote seerumit (FCS 20

- fetal calf serum) augu kohta 96-augulistes plaatides. Päeval 2, see sööde asendati kaheks

tunniks näljutamise söötmega (DMEM, mis sisaldab 0,5% FCS-i), ja ühend lahjendati

100% dimetüülsulfoksiidis (DMSO) ning lisati rakkudele kuues lõppkontsentratsioonis,

kahes paralleelis (20, 6,6, 2,2, 0,74, 0,25 ja 0,082 µM), ja inkubeeriti 37 °C juures veel 2

tundi. 15 min pärast rekombinantse, inimese IGf-1 (100 ng/ml) lisamist 37 °C juures, see 25

sööde eemaldati ja töödeldud rakke pesti üks kord PBS-ga (Phosphate-bufferedered saline

– fosfaadiga puhverdatud füsioloogiline lahus), seejärel lüüsiti külma TGH puhvriga (1%

Triton-100, 10% glütserooli, 50 mM HEPES [pH 7,4]), millele oli lisatud 150 mM NaCl,

1,5 mM MgCl, 1mM EDTA ja värskeid proteaasi ja fosfataasi inhibitoreid [10 µg/ml

leupeptiin, 25 µg/ml aprotiniin, 1 mM fenüülmetüülsulfonüülfluoriidi (phenyl methyl 30

sulphonyl fluoride - PMSF), ja 200 µM Na3VO4]. Raku lüsaadid kanti üle 96-augulisele

mikrolit 2 plaadile (Corning CoStar #3922), mis oli kaetud IGF-1R antikehadega

EE-EP 1 740 591 B1 150

(Calbiochem, Cat#GR31L), 10 ng/auk, ja inkubeeriti 4 °C juures üleöö. Pärast pesemist

TGH puhvriga, seda plaati inkubeeriti 2 tundi fosfotürosiini vastaste hiire

monoklonaalsete antikehadega pY-20, mis olid konjugeeritud mädarõika peroksidaasiga

toatemperatuuril. Autofosfotürosiin detekteeriti seejärel lisades sellele Super Signal

ELISA Femto Maximum Sensitivity Substrate (Pierce), ja loeti kemiluminestsentsi 5

loendajal Wallac Victor2 1420 Multilabel Counter. Kasutades ExcelFit programmi,

joonistati leiutisekohaste ühendite IC50 kõverad.

Eelistatud ühendite näited näitasid üles IGF-1R inhibeerimist rakupõhises testis.

Järgmistel ühendite näidetel oli IGF-1R-i inhibeerimise efektiivsus ja aktiivsus IC50

väärtustega, mis olid väiksemad, kui 50 µM, selektiivsusega, mis ületab selektiivsuse 10

insuliiniretseptori suhtes oodatavalt 1 kuni 30 korda, kuid ei ole sellega piiratud.

Eelistatavalt on see IC50 väärtus väiksem, kui 5 µM. Enam eelistatavalt, see IC50 väärtus

on väiksem, kui 1 µM. Veelgi enam eelistatavalt, see IC50 väärtus on väiksem, kui 200

nM. Insuliini retseptori autofosfotürosiini testid viidi läbi sisuliaselt nii, nagu on eelpool

kirjeldatud IGF-1R rakupõhiste testide puhul, insuliini (10 nM) kasutamine aktiveeriva 15

ligandina, ja insuliini retseptori antikehi, kui püünisantikeha HepG2 rakkudega, mis

ekspresseerivad endogeenset inimese insuliiniretseptorit.

Ühend valemiga I-AA on võrdväärne valemiga I ühendiga, milles X1 ja X2 on CH:

EKSPERIMENTAALNE OSA 20

Skeemid 1 kuni 43 ja ühendite näited ning intermediaadid demonstreerivad, kuidas

sünteesida käesoleva leiutise kohaseid ühendeid, kuid mingilgi juhul ei ole käesolevat

leiutist piiravateks. Lisaks sellele on kasutatud järgmisi lühendeid: Me – metüül-, Et –

etüül-, iPr või iPr – isopropüül-, n-Bu - n-butüül-, t-Bu - tert-butüül-, Ac – atsetüül-, Ph –

fenüül-, 4Cl-Ph või (4Cl)Ph - 4-klorofenüül-, 4Me-Ph või (4Me)Ph - 4-metüülfenüül-, (p-25

CH3O)Ph - p-metoksüfenüül-, (p-NO2)Ph - p-nitrofenüül-, 4Br-Ph või (4Br)Ph - 4-

bromofenüül-, 2-CF3-Ph või (2CF3)Ph - 2-trifluorometüülfenüül-, DMAP - 4-

EE-EP 1 740 591 B1 151

(dimetüülamino)püridiin, DCC - 1,3-ditsükloheksüülkarbodiimiid, EDC - 1-(3-

dimetüülaminopropüül)-3-etüülkarbodiimiidhhüdrokloriid, HOBt - 1-

hüdroksübensotriasool, HOAt - 1-hüdroksü-7-asabensotriasool,

TMP -tetrametüülpiperidiin, n-BuLi - n-butüülliitium, CDI - 1,1'-karboüüldiimidasool,

DEAD – dietüülasodikarboksülaat, PS-PPh3 - polüstüreentrifenüülfosfiin, DIEA-5

diisopropüületüülamiin, DIAD - diisopropüülasodikarboksüülaat, DBAD - di-tert-butüül

asodikarboksüülaat, HPFC – kõrgtootlikkusega kiirkromatograafia (high performance

flash chromatography), rt või RT – toatemperatuur (room temperature), min - minut,

h-tund, Bn – bensüül- ja LAH -liitiumalumiinumhüdriid.

10

Järelikult, järgnevalt on toodud ühendid, mis on kasulikud kui vaheühendid IGF-1R

inhibeerivate ühendite näidete moodustamisel.

Käesoleva leiutise kohased valemiga I ühendid ja nende vaheühendid, mida on ksutatud

leiutisekohaste ühendite sünteesil, valmistati järgmiste meetoditega. Meetodit A kasutati 15

siis, kui valmistati ühendeid valemiga I-AA, nagu on näidatud alljärgnevas skeemis 1:

Meetod A:

Skeem 1

20

,

kus -Q1 ja -R1 on sellised rühmad, nagu on eelpool defineeritud valemiga I ühendi puhul.

Valemiga I-AA ühendite tüüpilisel valmistamisel, valemiga II ühend reageeris 25

ammoniaagiga sobivas lahustis. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates

protsessides, kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, sellised eetrid, nagu tetrahüdrofuraan

(THF), 1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu taoline; dimetüülformamiid (DMF);

EE-EP 1 740 591 B1 152

dimetüülsulfoksiid (DMSO); atsetonitriil; sellised alkoholid, nagu metanool, etanool,

isopropanool, trifluoroetanool ja muu taoline; ja sellised kloreeritud lahustid, nagu

metüleenkloriid (CH2Cl2) või kloroform (CHCl3). Soovi korral, kasutati nende lahustite

segusid, kuid eelistatud lahustiteks olid isopropanool ja THF ja isopropanooli segu.

Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi temperatuuride vahemikus alates ligikaudu 5

-78 °C-st kuni ligikaudu 120 °C-ni. Eelistatavalt, see reaktsioon viidi läbi

temperatuurivahemikus 80 °C kuni ligikaudu 120 °C. Eelpool kirjeldatud protsess

käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamiseks viidi eelistatavalt läbi sellises suletud

reaktsioonianumas, nagu klaasist paksuseinaline reaktsioonianum või roostevabast terasest

Parri pomm, kuid ei ole nendega piiratud. Eelistatavalt kasutati ammoniaagi, kui reagendi 10

liiga.

Leiutisekohased ühendid valemiga II skeemis 1, valmistati, nagu on näidatud allolevas

skeemis 2:

Skeem 2 15

,

kus -Q1 ja -R1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul.

20

Tüüpilisel valemiga II ühendi valmistamisel, intermediaati valemiga III töödeldi POCl3-ga

sobivas lahustis, sobival reaktsioonitemperatuuril. Lahustite hulka, mis sobivad

kasutamiseks eelnevates protsessides, kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, sellised

eetrid, nagu tetrahüdrofuraan (THF), 1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu taoline;

atsetonitriil; ja sellised kloreeritud lahustid, nagu metüleenkloriid (CH2Cl2) või kloroform 25

(CHCl3). Soovi korral kasutati nende lahustite segusid, või ei kasutatud üldse lahusteid.

Eelistatud lahustite hulka kuuluvad metüleenkloriid ja atsetonitriil. Eelpool kirjeldatud

protsess viidi läbi temperatuuride vahemikus alates ligikaudu -78 °C kuni ligikaudu 120

°C. Eelistatavalt viidi see reaktsioon läbi temperatuurivahemikus 20 °C kuni ligikaudu 95

°C. Eelpool kirjeldatud protsess käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamiseks viidi 30

EE-EP 1 740 591 B1 153

eelistatavalt läbi ligikaudu atmosfäärirõhul, kuigi soovi korral võidi kasutada ka

kõrgemaid või madalamaid rõhkusid. Eelistatavalt kasutati praktiliselt ekvimolaarseid

koguseid reagente, kuigi soovi korral võidi kasutada neid ka suuremates või väiksemates

kogustes.

5

Leiutisekohased ühendid valemiga III skeemis 2, valmistati, nagu on näidatud allolevas

skeemis 3:

Skeem 3 10

,

kus -Q1 ja -R1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul ja -A1 on -OH, alkoksü,

või lahkuv rühm, selline, nagu kloro- või imidasoolrühm. 15

Tüüpilisel valemiga III ühendi valmistamisel, ühend valemiga IV ja ühend valemiga V

reageerisid sobivates amiidi sidestamise tingimustes. Sobivate tingimuste hulka kuuluvad,

kuid ei ole nendega piiratud, valemiga IV ja V (kui A1 on OH) ühendite töötlemine sellise

sidestusreagendiga, nagu DCC või EDC koos DMAP, HOBt, HOAt ja muu taolisega. 20

Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates protsessides kuuluvad, kuid ei ole

nendega piiratud, sellised eetrid, nagu tetrahüdrofuraan (THF), 1,2-dimetüülmetoksüetaan

(DME) ja muu taoline; dimetüülformamiid (DMF); dimetüülsulfoksiid (DMSO);

atsetonitriil; sellised halogeenitud lahustid, nagu kloroform või metüleenkloriid. Soovi

korral, kasutati nende lahustite segusid, kuid eelistatud lahustiteks olid metüleenkloriid ja 25

DMF. Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi temperatuuride vahemikus alates ligikaudu 0

°C kuni ligikaudu 80 °C. Eelistatavalt, see reaktsioon viidi läbi ligikaudu toatemperatuuri

juures. Eelpool kirjeldatud protsess käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamiseks

viidi eelistatavalt läbi ligikaudu atmosfäärirõhul, kuigi soovi korral võidi kasutada ka

EE-EP 1 740 591 B1 154



kogustes. Alternatiivselt, ühendid valemiga IV ja V (kus A1 on F, Cl, Br, I) reageerisid

sellise alusega, nagu trietüülamiin või etüüldiisopropüülamiin ja muu taoline, koos

DMAP-i ja muu taolisega. Lahustid, mis sobivad kasutamiseks selles protessis, kuuluvad, 5

kuid ei ole nendega piiratud, sellised eetrid, nagu tetrahüdrofuraan (THF), 1,2-

dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu taoline; dimetüülformamiid (DMF);

dimetüülsulfoksiid (DMSO); atsetonitriil; sellised halogeenitud lahustid, nagu kloroform

või metüleenkloriid. Soovi korral, kasutati nende lahustite segusid, kuigi eelistatud

lahustiks oli metüleenkloriid. Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi temperatuuride 10

vahemikus alates ligikaudu -20 °C kuni ligikaudu 40 °C. Eelistatavalt viidi see reaktsioon

läbi temperatuurivahemikus 0 °C kuni 25 °C. Eelpool kirjeldatud protsess käesoleva

leiutise kohaste ühendite valmistamiseks viidi eelistatavalt läbi ligikaudu atmosfäärirõhul,

kuigi soovi korral võidi kasutada ka kõrgemaid või madalamaid rõhkusid. Eelistatavalt

kasutati praktiliselt ekvimoraarseid koguseid ühendeid valemiga IV ja V (kus A1 on F, Cl, 15

Br, I) ja alust, ja substöhhiomeetrilisi koguseid DMAP-i, kuigi soovi korral võidi kasutada

ka suuremaid või väiksemaid koguseid. Lisaks sellele võivad monograafiast Larock, R. C.

Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, pp

1941-1949, valemiga IV ühendi muundamiseks valemiga III ühendiks olla leitud ka teised

sobivad reaktsioonitingimused. 20

Leiutisekohased ühendid valemiga IV skeemis 3 valmistati, nagu on näidatud allolevas

skeemis 4:

Skeem 4 25

,

kus -Q1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul ja -A2 on -ftalimido või -N3.

30

EE-EP 1 740 591 B1 155

Tüüpilisel valemiga IV ühendi valmistamisel, ühend valemiga VI reageeris sobivates

reaktsioonitingimustes sobivas lahustis. Kui -A2 on -ftalimido, sobivate tingimuste hulka

kuuluvad valemiga VI ühendi töötlemine hüdrasiiniga sobivas lahustis. Lahustite hulka,

mis sobivad kasutamiseks eelnevates protsessides, kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud,

sellised eetrid, nagu tetrahüdrofuraan (THF), 1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu 5

taoline; dimetüülformamiid (DMF); dimetüülsulfoksiid (DMSO); atsetonitriil; sellised

halogeenitud lahustid, nagu kloroform või metüleenkloriid; sellised alkohoolsed lahustid,

nagu metanool ja etanool. Soovi korral võivad olla kasutatud nende segud, kuigi eelistatud

lahustiks oli etanool. Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi temperatuuridel, vahemikus

ligikaudu 0 °C ja ligikaudu 80 °C. Eelistatavalt, see reaktsioon viidi läbi ligikaudu 22 °C 10

juures. Eelpool kirjeldatud protsess, käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamiseks,



koguseid reagente, kuigi soovi korral võidi kasutada neid ka suuremates ja väiksemates

kogustes. Selle ala spetsialist mõistab, et valemiga ühendi VI transformeerimisel ühendiks 15

IV, kui -A2 on -N3, võivad olla kasutatud tüüpilised asiidi reduktsiooni tingimused,

kaasaarvatud, kuid ei ole nendega piiratud, PPh3 ja vesi või hüdrogeenimine sellise

metallikatalüsaatori, nagu palladium, juuresolekul.

Leiutisekohased ühendid valemiga VI skeemis 4 valmistati, nagu on näidatud allolevas 20

skeemis 5:

Skeem 5

,

kus -Q1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul ja A2 on ftalimido või -N3. 25

Tüüpilisel valemiga VI ühendi valmistamisel (kui -A2 on -ftalimido), reageeris ühend

valemiga VII ftalimiidiga tüüpilistes Mitsunobu tingimustel, sobivas lahustis sobivate

reagentide juuresolekul. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates

protsessides, kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, sellised eetrid, nagu tetrahüdrofuraan 30

EE-EP 1 740 591 B1 156


dimetüülsulfoksiid (DMSO); atsetonitriil (CH3CN); sellised kloreeritud lahustid, nagu


segusid, kuid eelistatud lahustiks oli THF. Eelnevates protsessides kasutamiseks sobivate

reagentide hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, trifenüülfosfiin ja muu taoline, ja 5

asodikarbokarboksülaat (DIAD, DEAD, DBAD). Eelistatud reagentideks olid

trifenüülfosfiin või vaiguga seotud trifenüülfosfiin (PS-PPh3) ja DIAD. Eelpool

kirjeldatud protsess võib olla läbi viidud temperatuuride vahemikus ligikaudu - 78 °C kuni

ligikaudu 100 °C. Eelistatavalt viidi see reaktsioon läbi ligikaudu 22 °C juures. Eelpool

kirjeldatud protsess käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamiseks viidi eelistatavalt 10

läbi ligikaudu atmosfäärirõhul, kuigi soovi korral võidi kasutada ka kõrgemaid või

madalamaid rõhkusid. Eelistatavalt kasutati praktiliselt ekvimolaarseid koguseid reagente,

kuigi soovi korral võidi kasutada ka suuremaid või väiksemaid koguseid. Üldiselt, kasutati

ühe ekvivalendi valemiga VII ühendi kohta üks ekvivalent, või kerge liig, 1,1 ekvivalenti,

trifenüülfosfiini, DIAD-i ja ftalimiidi. Lisaks sellele, ühend valemiga VII võib reageerida 15

järgmiste ühenditega: TS2O, Ms2O, Tf2O, TsCl, MsCl, või SOCl2, milles hüdroksü rühm

on muundatud lahkuvaks rühmaks, selliseks, nagu vastav tosülaat, mesüülat, triflaat, või

selliseks halogeenrühmaks, nagu kloro- ja lastud järgnevalt reageerida sellise amiini

ekvivalendiga, nagu NH(Boc)2, ftalimiid, kaaliumftalimiid või naatriumasiid. Nende

amiini ekvivalentide muundamine selliste tuntud meetoditega, nagu töötlemine happelistes 20

tingimustes (NH(Doc)2), hüdrasiiniga (ftalimiid), nagu näidatud skeemis 4, või seguga

trifenüülfosfiin/vesi (asiid), annab annab soovitava amiini, nagu näidatud skeemis 4.

Leiutisekohased ühendid valemiga VII skeemis 5 valmistati aldehüüdidest Q1-CHO ja 2-

kloropürasiinist VIII, nagu on näidatud allolevas skeemis 6: 25

Skeem 6

,

EE-EP 1 740 591 B1 157

kus -Q1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul.

Tüüpilisel valemiga VII ühendi valmistamisel, ühend valemiga VIII reageeris sobivates

reaktsioonitingimustes, sobivas lahustis ühendiga, mille valem on Q1-CHO. Sobivate 5

tingimuste hulka kuuluvadd, kuid ei ole nendega piiratud, valemiga VIII ühendite

töötlemine sellise alusega, nagu liitium tetrametüülpiperidiid (Li-TMP), millele järgnes

töötlemine ühenditega, mille valem on Q1-CHO. Liitium tetrametüülpiperidiid võib olla

valmistatud tetrametüülpiperidiini reageerimisel n-butüülliitiumiga -78 °C juures ja

soojendamisel kuni 0 °C-ni. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates 10


(THF), 1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu taoline. Sellised polaarsed lahustid,

nagu heksametüülfosforamiid (HMPA), 1,3-dimetüül-3,4,5,6-tetrahüdro-2(1H)-

pürimidinoon (DMPU) ja muu taoline, võivad vajaduse korral olla lisatud. Soovi korral

kasutati nende lahustite segusid, kuigi eelistatud lahustiks oli THF. Eelpool kirjeldatud 15

protsess võib olla läbi viidud temperatuuride vahemikus alates ligikaudu -80 °C kuni

ligikaudu 20 °C. Eelistatavalt, see viidi reaktsioon läbi temperatuurivahemikus -78 °C

kuni 0 °C. Eelpool kirjeldatud protsess käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamiseks


kõrgemaid või madalamaid rõhkusid. Eelistatavalt kasutati praktiliselt ekvimolaarseid 20


kogustes.

Käesoleva leiutise kohased ühendid valemiga I ja intermediaadid, mida kasutati käesoleva

leiutise kohaste ühendite sünteesil, valmistati järgmiste meetoditega. Meetodit AA kasutati 25

siis, kui ühendeid valemiga I-AA valmistati ühenditest valemiga I-AAA, nagu on näidatud

allolevas skeemis 7:

30

EE-EP 1 740 591 B1 158

Meetod AA:

Skeem 7

,

5

kus -Q1 ja -R1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul, -A11 on -halogeen,

selline, nagu -Cl, -Br, või -I, ja B(OR)2 on sobiv boroonhape/ester.

Tüüpilisel valemiga I-AA ühendi valmistamisel kasutati tüüpilist Suzuki sidestamise

metoodikat, milles ühend valemiga I-AAA reageeris sobiva boroonhappe/estriga (Q1-10

B(OR)2) sobivas lahustis. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates


(THF), 1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME), dioksaan, dimetoksüetaan ja muu taoline;

dimetüülformamiid (DMF); dimetüülsulfoksiid (DMSO); atsetonitriil; sellised alkoholid,

nagu metanool, etanool, isopropanool, trifluoroetanool ja muu taoline; ja sellised 15

kloreeritud lahustid, nagu metüleenkloriid (CH2Cl2) või kloroform (CHCl3). Soovi korral,

kasutati ka nende lahustite segusid, kuigi eelistatud lahustiks oli dimetoksüetaan/vesi.

Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi temperatuuride vahemikus ligikaudu alates - 78 °C

kuni ligikaudu 120 °C. Eelistatavalt viidi läbi see reaktsioon vahemikus 60 °C kuni

ligikaudu 100 °C. Eelpool kirjeldatud protsess käesoleva leiutise kohaste ühendite 20

valmistamiseks viidi eelistatavalt läbi ligikaudu atmosfäärirõhul, kuigi soovi korral võidi

kasutada ka kõrgemaid või madalamaid rõhkusid. Eelistatavalt kasutati praktiliselt

ekvimolaarseid koguseid reagente, kuigi soovi korral võidi kasutada neid ka suuremates ja

väiksemates kogustes.

25

Selle ala spetsialist mõistab, et valemiga I-AA from I-AAA ühendite valmistamisel on

kasutatavad ka alternatiivsed meetodid. Näiteks, ühend valemiga I-AAA võib reageerida

tüüpilises Stille sidestusmetoodikas sobiva tinaorgaanilise reagendiga, Q1-SnBu3 või

EE-EP 1 740 591 B1 159

taolisega.

Leiutisekohased ühendid valemiga I-AAA skeemis 7 valmistati, nagu on näidatud


5

Skeem 8

,

kus -R1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul, ja -A11 on -halogeen, selline, 10

nagu -Cl, -Br, või -I.

Tüüpilisel valemiga 1-AAA ühendi valmistamisel reageeris ühend valemiga II-Z


protsessides kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, sellised eetrid, nagu tetrahüdrofuraan 15




metüleenkloriid (CH2Cl2) või kloroform (CHCl3). Soovi korral, kasutati ka nende lahustite

segusid, kuigi eelistatud lahustiteks olid isopropanool ja THF ja isopropanooli segu. 20

Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi temperatuuride vahemikus alates ligikaudu - 78 °C

kuni ligikaudu 120 °C. Eelistatavalt, viidi see reaktsioon läbi temperatuurivahemikus 80

°C kuni ligikaudu 120 °C. Eelpool kirjeldatud protsess käesoleva leiutise kohaste ühendite

valmistamiseks viidi eelistatavalt läbi suletud reaktsioonianumas, sellises, nagu

paksuseinaline klaasist reaktsioonianum või roostevabast terasest Parri pomm, kuid ei ole 25

nendega piiratud. Eelistatavalt kasutati reagendi, milleks oli ammoniaak, liiga.

Leiutisekohased ühendid valemiga II-Z skeemis 8 valmistati, nagu on näidatud allolevas

skeemis 9:

EE-EP 1 740 591 B1 160

Skeem 9

,

kus -R1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul, ja -A11 on -halogeen, selline, 5

nagu -Cl, -Br, või -I.

Tüüpilisel valemiga II-Z ühendi valmistamisel muundati intermediaat III-Z ühendiks

valemiga II-Z'. Intermediaati valemiga III-Z töödeldi POCl3-ga sobivas lahustis, sobival

reaktsioonitemperatuuril. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates 10

protsessides kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, sellised eetrid, nagu tetrahüdrofuraan

(THF), 1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu taoline; atsetonitriil; ja sellised


kasutati nende lahustite segusid. Eelistatud lahustite hulka kuuluvad metüleenkloriid ja

atsetonitriil. Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi temperatuuride vahemikus alates 15

ligikaudu -78 °C kuni ligikaudu 120 °C. Eelistatavalt, see reaktsioon viidi läbi


käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamiseks viidi eelistatavalt läbi ligikaudu

atmosfäärirõhul, kuigi soovi korral võidi kasutada ka kõrgemaid või madalamaid

rõhkusid. Eelistatavalt kasutati praktiliselt ekvimolaarseid koguseid reagente, kuigi soovi 20

korral võidi kasutada neid ka suuremates või väiksemates kogustes. Valemiga III-Z ühendi

muundamisel ühendiks II-Z', kasutati sobivat halogeenivat agensit, milleks võis olla Br2,

I2, Cl2, N-klorosuktsiinimiid, N-bromosuktsiinimiid või N-iodosuktsiinimiid, kuid nende

agensite loetelu ei ole nendega piiratud. Eelistatud halogeenivaks agensiks oli N-

iodosuktsiinimiid. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates protsessides, 25

kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, sellised eetrid, nagu tetrahüdrofuraan (THF), 1,2-




EE-EP 1 740 591 B1 161


segusid, kuigi eelistatud lahustiks oli DMF. Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi

temperatuuri vahemikus alates ligikaudu -78 °C kuni ligikaudu 120 °C. Eelistatavalt, viidi

see reaktsioon läbi temperatuurivahemikus 40 °C kuni ligikaudu 75 °C. Eelpool


läbi out ligikaudu atmosfäärirõhul, kuigi soovi korral võidi kasutada ka kõrgemaid või


kuigi soovi korral võidi kasutada neid ka suuremates või väiksemates kogustes.

Leiutisekohased ühendid valemiga III-Z skeemis 9 valmistati, nagu on näidatud allolevas 10

skeemis 10:

Skeem 10

, 15

kus -R1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul, ja -A1 on -OH, -alkoksü, või

selline lahkuv rühm, nagu kloro- või imidasoolrühm.

Tüüpilisel valemiga III-Z ühendi valmistamisel, reageerisid ühend valemiga IV-Z ja ühend 20

valemiga V sobivates amiidi sidestamise tingimustes. Sobivate tingimuste hulka kuuluvad

valemiga IV-Z ja V (kui A1 on OH) ühendite töötlemine sellise sidestusreagentidega, nagu

DCC või EDC koos DMAP, HOBt, HOAt, ja muu taolisega, kuid ei ole nendega piiratud.

Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates protsessides kuuluvad, kuid ei ole

nendega piiratud, sellised eetrid, nagu tetrahüdrofuraan (THF), 1,2-dimetüülmetoksüetaan 25

(DME) ja muu taoline; dimetüülformamiid (DMF); dimetüülsulfoksiid (DMSO);

atsetonitriil; sellised halogeenitud lahustid, nagu kloroform või metüleenkloriid. Soovi

korral, kasutati ka nende lahustite segusid, kuigi eelistatud lahustiks oli metüleenkloriid.

Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi temperatuuri vahemikus, alates ligikaudu 0 °C kuni

EE-EP 1 740 591 B1 162

ligikaudu 80 °C. Eelistatavalt viidi see reaktsioon läbi ligikaudu 22 °C juures. Eelpool

kirjeldatud protsess käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamiseks viidi eelistatavalt



kuigi soovi korral võidi kasutada neid ka suuremates või väiksemates kogustes. Lisaks 5

sellele, kui ühend valemiga IV-Z oli sool või bis-sool, oli vaja sobivat alust, ja selliste

aluste hulka kuuluvad diisopropüületüülamiin või trietüülamiin, kuid ei ole nendega

piiratud. Alternatiivselt, ühendid valemiga IV-Z ja V (kus -A1 on -F, -Cl, -Br, -I)

reageerisid sellise alusega, nagu trietüülamiin või etüüldiisopropüülamiin ja muu taolisega

koos DMAP-i ja muu taolisega. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks selles 10

protessis, kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, sellised eetrid, nagu tetrahüdrofuraan


dimetüülsulfoksiid (DMSO); atsetonitriil; sellised halogeenitud lahustid, nagu kloroform

või metüleenkloriid. Soovi korral, kasutati nende lahustite segusid, kuigi eelistatud

lahustiks oli metüleenkloriid. Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi 15

temperatuurivahemikus ligikaudu alates -20 °C ja kuni ligikaudu 40 °C-ni. Eelistatavalt

viidi see reaktsioon läbi temperatuurivahemikus 0 °C ja 25 °C. Eelpool kirjeldatud

protsess käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamiseks viidi eelistatavalt läbi

ligikaudu atmosfäärirõhul, kuigi soovi korral võidi kasutada ka kõrgemaid või

madalamaid rõhkusid. Eelistatavalt kasutati praktiliselt ekvimoraarseid koguseid ühendeid 20

valemiga IV-Z ja V (kus A1 on F, Cl, Br, I) ja alust, ja substöhhiomeetrilisi koguseid

DMAP, kuigi soovi korral võidi kasutada ka suuremaid või väiksemaid koguseid. Lisaks

sellele, publikatsioonist Larock, R. C. Comprehensive Orgaanili Transformations, 2nd ed.;

Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1941-1949 võivad olla leitud ka teised sobivad

amiini (ühend valemiga IV-Z) muundamistingimused amiidiks (ühend valemiga III-Z). 25

Leiutisekohased ühendid valemiga IV-Z skeemis 10 valmistati, nagu on näidatud allolevas

skeemis 11:

Skeem 11

EE-EP 1 740 591 B1 163

,

kus -A2 on -ftalimido või -N3.

5

Tüüpilisel valemiga IV-Z ühendi valmistamisel, ühend valemiga VI-Z reageeris sobivates

reaktsioonitingimustes sobivas lahustis. Kui -A2 on -ftalimido, siis sobivate tingimuste

hulka kuuluvad valemiga VI-Z ühendi töötlemine hüdrasiiniga sobivas lahustis. Lahustite

hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates protsessides kuuluvad, kuid ei ole nendega

piiratud, sellised eetrid, nagu tetrahüdrofuraan (THF), 1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME) 10

ja muu taoline; dimetüülformamiid (DMF); dimetüülsulfoksiid (DMSO); atsetonitriil;

sellised halogeenitud lahustid, nagu kloroform või metüleenkloriid; sellised alkohoolsed

lahustid, nagu metanool ja etanool. Soovi korral võivad olla kasutatud ka nende segud,

kuid eelistatud lahustiks oli etanool. Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi

temperatuurivahemikus ligikaudu alates 0 °C ja ligikaudu 80 °C. Eelistatavalt, see 15

reaktsioon viidi läbi temperatuuril, ligikaudu 22 °C. Eelpool kirjeldatud protsess käesoleva

leiutise kohaste ühendite valmistamiseks viidi eelistatavalt läbi ligikaudu atmosfäärirõhul,

kuid soovi korral võidi kasutada ka kõrgemaid või madalamaid rõhkusid. Eelistatavalt

kasutati praktiliselt ekvimolaarseid koguseid reagente, kuigi soovi korral võidi kasutada

neid ka suuremates või väiksemates kogustes. 20

Leiutisekohased ühendid valemiga VI-Z skeemis 11 valmistati, nagu on näidatud allolevas

skeemis 12:

25

30

EE-EP 1 740 591 B1 164

Skeem 12

,

5

kus -A2 on -ftalimido või -N3.

Tüüpilisel valemiga VI-Z ühendi valmistamisel (kui A2 on ftalimido) reageeris ühend

valemiga VII-Z ftalimiidiga tüüpilistes Mitsunobu tingimustes, sobivas lahustis, sobivate

reagentide juuresolekul. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates 10



dimetüülsulfoksiid (DMSO); atsetonitriil (CH3CN); sellised kloreeritud lahustid, nagu


segusid, kuid eelistatud lahustiks oli THF. Eelnevates protsessides kasutamiseks sobivate 15

reagentide hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, trifenüülfosfiin ja muu taoline, ja

asodikarbokarboksülaat (DIAD, DEAD, DBAD). Eelistatud reagentideks olid

trifenüülfosfiin või vaiguga seotud trifenüülfosfiin (PS-PPh3) ja DIAD. Eelpool

kirjeldatud protsess võib olla läbi viidud temperatuurivahemikus alates ligikaudu -78 °C

kuni ligikaudu 100 °C-ni. Eelistatavalt viidi see reaktsioon läbi ligikaudu 22 °C juures. 20

Eelpool kirjeldatud protsess käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamiseks viidi




kogustes. Üldjuhul kasutati 1,0 või 1,1 ekvivalenti trifenüülfosfiini, DIAD-i ja ftalimiidi 25

ühe ekvivalendi valemiga VII-Z ühendi kohta. Lisaks sellele, ühend valemiga VII-Z võib

olla pandud reageerima sellise ühendiga, nagu Ts2O, Ms2O, Tf2O, TsCl, MsCl, või SOCl2,

mille puhul hüdroksürühm muundatakse lahkuvaks rühmaks, nagu sellele vastav tosülaat-,

mesülaat, triflaat või selline halogeenrühm, nagu kloro-, ja sellele järgneb reaktsioon

ekvivalendi selliseamiiniga, nagu NH(Boc)2, ftalimiid, kaaliumftalimiid või naatriumasiid. 30

EE-EP 1 740 591 B1 165

Nende amiini ekvivalentide muundamine selliste tuntud meetoditega, nagu töötlemine

happelistes tingimustes (NH(Boc)2), hüdrasiiniga (ftalimiid), nagu näidatud skeemis 4, või

seguga trifenüülfosfiin/vesi (asiid) annab soovitava amiini, nagu on näidatud skeemis 4.

Leiutisekohased ühendid valemiga VII-Z skeemis 12 valmistati 2-kloropürasiinist VIII, 5

nagu näidatud allolevas skeemis 13:

Skeem 13

10

Tüüpilisel valemiga VII-Z ühendi valmistamisel, reaktsioon valemiga VIII ühendi viidi

läbi sobivates reaktsioonitingimustes sobivas lahustis Sobivate reaktsioonitingimuste

hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, valemiga VIII ühendid töötlemine sellise

alusega, nagu liitiumtetrametüülpiperidiid (Li-TMP), millele järgneb töötlemine 15

reagendiga, mis sisaldab karbonüüli ekvivalenti, millele järgneb töötlemine sobiva

redutseeriva agensiga. Liitiumtetrametüülpiperidiid võib olla valmistatud

tetrametüülpiperidiini reageerimisel n-butüülliitiumiga -78 °C juures ja soojendamisel

kuni 0 °C. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates protsessides kuuluvad,

kuid ei ole nendega piiratud, sellised eetrid, nagu tetrahüdrofuraan (THF), 1,2-20

dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu taoline. Vajaduse korral võivad olla lisatud sellised

polaarsed lahustid, nagu heksametüülfosforamiid (HMPA), 1,3-dimetüül-3,4,5,6-

tetrahüdro-2(1H)-pürimidinoon (DMPU) ja muu taoline. Soovi korral, kasutati nende

lahustite segusid, kuid eelistatud lahustiks oli THF. Sobivate karbonüüli ekvivalentide

hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, sellised formamiidid, nagu DMF või selline 25

sobiv kloroformaat, nagu metüül- või etüülkloroformaat. Pärast sobiva karbonüülile

ekvivalentse reagendi lisamist, kui reaktsioonisegu oli sellises polaarses protoonses

lahustis, nagu metanool või etanool, kuid ei ole nendega piiratud, järgnes töötlemine

sellise sobiva redutseeriva agensiga, nagu naatriumborohüdriid. Eelpool kirjeldatud

protsess võib olla läbi viidud temperatuurivahemikus alates ligikaudu -80 °C kuni 30

EE-EP 1 740 591 B1 166

ligikaudu 20 °C-ni. Eelistatavalt, viidi see reaktsioon läbi temperatuurivahemikus alates -

78 °C kuni 0 °C-ni. Eelpool kirjeldatud käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamise

protsess viidi eelistatavalt läbi ligikaudu atmosfäärirõhul, kuigi soovi korral võidi kasutada

ka kõrgemaid või madalamaid rõhkusid. Eelistatavalt kasutati praktiliselt ekvimolaarseid

koguseid reagente, kuigi soovi korral võidi kasutada neid ka suuremates või väiksemates 5

kogustes.

Leiutisekohased ühendid valemiga X-Z (Q1-CHO) skeemis 6 valmistati, nagu on näidatud


10

Skeem 14

,

15

kus -Q1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul.

Tüüpilisel valemiga X-Z(Q1-CHO) ühendi valmistamisel, ühend valemiga IX-Z (Q1-CH3)

reageeris sobiva oksüdeeriva agensiga sobivates reaktsioonitingimustes. Sobivateks

oksüdeerivateks agensite hulka kuulub, kuid ei ole sellega piiratud, seleendioksiid. 20

Reaktsioonitingimuste hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates protsessides, kuuluvad,

kuid ei ole nendega piiratud, kuumutamine seleendioksiidi ja valemiga IX-Z (Q1-CH3)

ühendite lahjendamata segu või seda segu sellises sobivas lahustis, nagu klorobenseen või

sulfolaan, kuid ei ole nendega piiratud. Eelpool kirjeldatud protsess võib olla läbi viidud

temperatuurivahemikus, alates ligikaudu 120 °C kuni ligikaudu 180 °C. Eelistatavalt, see 25

reaktsioon viidi läbi temperatuurivahemikus 150 °C kuni 165 °C. Eelpool kirjeldatud

käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamise protsess viidi eelistatavalt läbi ligikaudu

atmosfäärirõhul, kuid soovi korral võidi kasutada ka kõrgemaid või madalamaid rõhkusid.

Kasutati eelistatavalt 1-1,5 ekvivalenti seleendioksiidi, kuigi soovi korral võidi kasutada

ka suuremaid või väiksemaid koguseid. Alternatiivselt pandi ühend valemiga IX-Z (Q1-30

CH3) algul reageerima halogeeniva agensi ja radikaaliinitsiaatoriga sobivates

reaktsioonitingimustes, sobivas lahustis, et saada ühend valemiga Q1-CH2-Hal (milles -Hal

EE-EP 1 740 591 B1 167

on -Cl või -Br), mis edasi reageeris sobivates reaktsioonitingimustes DMSO ja alusega,

andes ühendi valemiga X-Z(Q1-CHO). Sobivate halogeenivate agensite hulka kuuluvad,

kuid ei ole nendega piiratud, broom, N-bromosuktsiinimiid ja kloor. Eelistatavalt kasutati

N-bromosuktsiinimiidi. Sobivate radikaaliinitiaatorite hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega

piiratud, 2,2'-asobisisobutüronitriil (AIBN) ja UV-kiirgus. Eelistatavalt kasutati AIBN-i. 5

Halogeenimise etapil kasutati lahustina eelistatavalt, süsiniktetrakloriidi, kuid lisatud

võivad olla ka teised halogeenitud lahustid. See halogeenimine võib olla läbi viidud

temperatuurivahemikus, alates ligikaudu 60 °C kuni ligikaudu 100 °C. Eelistatavalt viidi

see reaktsioon läbi ligikaudu 80 °C juures. Sobivate aluste hulka kuuluvad, kuid ei ole

nendega piiratud, naatriumvesinikkarbonaat, naatriumdivesinikfosfaat, 10

dinaatriumvesinikfosfaat ja kollidiin. Eelistatavalt kasutati naatriumvesinikkarbonaati.

Lahustina kasutati eelistatavalt DMSO-d, kuigi ka teised lahustid võisid olla kasutatud.

Teine etapp võib olla läbi viidud temperatuurivahemikus, alates ligikaudu 40 °C kuni

ligikaudu 140 °C. Eelistatavalt viidi see reaktsioon läbi ligikaudu 90 °C juures. Lisaks

sellele, publikatsioonist Larock, R. C. Comprehensive Orgaanili Transformatsioons, 2nd 15

ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1205-1207 ja 1222-1224, võivad olla leitud ka

teised sobivad reaktsioonitingimused ühendi Q1-CH3 muundamiseks ühendiks Q1-CHO.

Leiutisekohased ühendid valemiga IX-ZA (ühend valemiga IX-Z, milles ≡X16 on ≡N,

≡X14 ja ≡X15 on ≡C-E11) skeemis 14 valmistati, nagu on näidatud allolevas skeemis 15: 20

Skeem 15

, 25

oxidation-oksüdatsioon

EE-EP 1 740 591 B1 168

kus -Hal on -Cl, -Br, või -I; ja -E11 ja -G1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi

puhul .

Tüüpilisel valemiga IX-ZA ühendi valmistamisel, ühend valemiga XI-Z reageeris algul

sobivas lahustis organoliitiumreagendiga Li-G1, või Grignardi reagendiga Hal-Mg-G1, 5

andes ühendi valemiga XII-Z, mis seejärel reageeris sobivas lahustis oksüdeeriva

agensiga. Eelpool kirjeldatud protsessi esimesel etapil kasutamiseks sobivate lahustite

hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, sellised eetrid, nagu tetrahüdrofuraan (TTF),

1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu taoline. Soovi korral, kasutati ka nende lahustite

segusid, kuigi eelistatud lahustiks oli THF. Eelpool kirjeldatud protsess võib olla läbi 10

viidud temperatuurivahemikus alates ligikaudu - 60 °C kuni ligikaudu 66 °C. Eelistatavalt

viidi see reaktsioon läbi temperatuurivahemikus alates ligikaudu 0 °C kuni ligikaudu 25

°C. Sobivate oksüdeerivate agensite hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, õhk,

väävel ja 2,3-dikloro-5,6-ditsüano-1,4-bensokinoon (DDQ). Eelistatud oksüdeerivateks

agensiteks olid õhk ja DDQ. Selles protsessis sobivate lahustite hulka kuuluvad, kuid ei 15

ole nendega piiratud, sellised esterid, nagu etüülatsetaat, sellised eetrid, nagu THF, sellised

aromaatsed lahustid, nagu tolueen. See protsess võib olla läbi viidud

temperatuurivahemikus alates ligikaudu 0 °C kuni kasutatava lahusti

keemistemperatuurini. Eelistatavalt, see reaktsioon viidi läbi temperatuurivahemikus

ligikaudu 20 °C kuni ligikaudu 25 °C. Alternatiivselt, valemiga X-Z (Q1-CHO) ühendite 20

saamisel võis ühend valemiga XII-Z või segu ühenditest valemiga 3QI-Z ja IX-ZA otse

osaleda skeemis 14 kirjeldatud protsessis.

Leiutisekohased ühendid valemiga XIV-Z (Q1-B(OR)2) skeemis 7 valmistati, nagu on

näidatud allolevas skeemis 16: 25

Skeem 16

, 30

kus -Q1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul, -A111 on -OTf või selline

EE-EP 1 740 591 B1 169

halogeenrühm, nagu -Cl, -Br, või -I ja -B(OR)2 on sobiv boroonhape/ester.

Tüüpilisel valemiga XIV-Z (Q1 - B(OR)2) ühendi valmistamisel reageeris ühend valemiga

Xm-Z (Q1- A111) sobivates reaktsioonitingimustes sobiva metallikatalüsaatori ja sobiva

boorimisagensiga. Sobivate metallkatalüsaatoragensite hulka kuulub Pd(OAc)2, kuid ei ole 5

sellega piiratud, 1,3-bis(2,6-diisopropüülfenüül)imidasoolkloriidi juuresolekul. Sobivaks

boorimisagensite hulka kuulub bis(pinakolato)diboraan, kuid ei ole sellega piiratud.

Eelnevates protsessides kasutamiseks sobivte reaktsioonitingimuste hulka kuuluvad, kuid

ei ole nendega piiratud, Pd(OAc)2, 1,3-bis(2,6-diisopropüülfenüül)imidasoolkloriidi,

KOAc ja bis(pinakool)boraani segu kuumutamine sellises sobivas lahustis, nagu THF, 10

kuid ei ole sellega piiratud. Eelpool kirjeldatud protsess võib olla läbi viidud

temperatuurivahemikus alates ligikaudu 20 °C kuni ligikaudu 100 °C. Eelistatavalt, see

reaktsioon viidi läbi temperatuurivahemikus 60 °C kuni 80 °C. Eelpool kirjeldatud


ligikaudu atmosfäärirõhul, kuigi soovi korral võidi kasutada ka kõrgemaid või 15

madalamaid rõhkusid. Eelistatavalt kasutati 2-3 ekvivalenti KOAc, 1-1,5 ekvivalenti

bis(pinakool)boraani, 0,03-1.ekvivalenti Pd(OAc)2 ja 0,09-3 ekvivalenti 1,3-bis(2,6-

diisopropüülfenüül)imidasoolkloriidi, kuigi soovi korral võidi kasutada neid ühendeid ka

suuremates või väiksemates kogustes. Lisaks sellele, kirjandusest võivad olla leitud ka

teised sobivad reaktsioonitingimused Q1-A111 muundamiseks ühendiks Q1- B(OR)2, milles 20

võivad osaleda erinevad ühendid Q1-A111, või arüül/heteroarüülhaliidid, ja võivad olla ka

erinevad reaktsioonitingimused (Biooganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 12(22),

4001; Biooganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13(18), 3059; Chemical

Communications (Cambridge, UK), 2003, 23, 2924; Synthesis, 2002, 17, 2503;

Angewandte Chemie, International Ed., 2002, 41(16), 3056; Journal of the American 25

Chemical Society, 2002, 124(3), 390; Organic Letters, 2002, 4(4), 541; Tetrahedron, 2001,

57(49), 9813; Journal of Organic Chemistry, 2000, 65(1), 164; Journal of Organic

Chemistry, 1997, 62(19), 6458; Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 259(3), 269).

Mõningatel juhtudel ühendid valemiga XIII-Z (Q1-A111) ja valemiga XIV-Z (Q1-B(OR2)

olid kaubanduslikult saadavad, või sünteesiti nad vastavalt kirjanduses toodud 30

metoodikatele. Juhul, kui mitte ükski neist ei ole saadav, ühendid valemiga XIII-Z (Q1-

A111) ja XIV-Z (Q1-B(OR)2) sünteesiti metoodikatega, mida on kirjeldatud siin

eksperimentaalses lõigus.

EE-EP 1 740 591 B1 170

Siin kirjeldatud ühendites nii -R1 kui -Q1 sisaldavad mõningatel juhtudel funktsionaalseid

rühmasid, millega võib hiljem manipuleerida. Selle ala spetsialist mõistab, et sellist

funktsionaalrühmadega manipuleerimist võib teostada võtmeintermediaatide või hilise

staadiumi ühenditega. Selliste funktsionaalrühma transformatsioonide näited on toodud

järgnevates skeemides 17 – 27, aga ka eksperimentaalses lõigus, kuid nad ei ole mingil 5

juhul ette nähtud selliste transformatsioonide ulatust piiravateks. Lisaks sellele, keemia,

mis on toodud skeemides 17-27, võib olla rakendatud ühenditele I-AAA, II-Z ja II-Z'.

Leiutisekohased ühendid valemiga I-A (ühendid valemiga I-AA, kus R1 on Z-CONR2R3)

valmistati, nagu on näidatud allolevas skeemis 17: 10

Skeem 17

,

15

kus -Q1, -R2 ja -R3 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul, ja -A3 on -H või

selline alküülrühm, nagu -metüül või -etüül.

Tüüpilisel valemiga I-A ühendi valmistamisel, kui -A3 on alküülrühm ja -R2 ja -R3 on

samad, mis -H, valemiga II-A ühendi (ühendid valemiga II, kus R1 on Z-CO2A3) 20

reaktsioon ammoniaagiga sobivas lahustis, andis ühendi valemiga I-A. Lahustite hulka,

mis sobivad kasutamiseks eelnevates protsessides, kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud,

sellised eetrid, nagu tetrahüdrofuraan (THF), 1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu

taoline; dimetüülformamiid (DMF); dimetüülsulfoksiid (DMSO); atsetonitriil; sellised

alkoholid, nagu metanool, etanool, isopropanool, trifluoroetanool ja muu taoline; ja 25

sellised kloreeritud lahustid, nagu metüleenkloriid (CH2Cl2) või kloroform (CHCl3). Soovi

korral, kasutati ka nende lahustite segusid, kuid eelistatud lahustiteks olid isopropanool ja

EE-EP 1 740 591 B1 171

segu isopropanool/THF. Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi temperatuurivahemikus

alates ligikaudu -78 °C kuni ligikaudu 120 °C-ni. Eelistatavalt viidi see reaktsioon läbi



atmosfääri rõhul, kuigi soovi korral võidi kasutada ka kõrgemaid või madalamaid 5

rõhkusid. Eelistatavalt kasutati praktiliselt ekvimolaarseid koguseid reagente, kuid soovi

korral võidi kasutada neid ka suuremates või väiksemates kogustes. Lisaks sellele,

tüüpilisel valemiga I-A ühendi valmistamisel, ühend valemiga II-A (kui -A3 on -H)

reageeris ühendiga HNR2R3, millele järgnes reaktsioon ammoniaagiga sobivas lahustis.

Kui -A3 on -H, siis kasutati tüüpilist sidestamismetoodikat, nagu on kirjeldatud skeemis 3 10

(ühendi CO2H muundamine ühendiks COCl töötlemisel SOCl2 või oksalüülkloriidiga,

millele järgnes reaktsioon ühendiga HNR2R3 või CO2H ja HNR2R3 töötlemine EDC või

DCC-ga koos DMAP, HOBT, või HOAt ja muu taolisega) et transformeerida

karboksüülihape amiidiks. Kui -A3 on selline alküülrühm, nagu -metüül või -etüül, siis

selle estri töötlemisel Al(NR2R3)-ga saavutati ühendi CO2A3 muundamine ühendiks 15

CO(NR2R3). Järgnev töötlemine ammoniaagiga andis ühendid valemiga I-A.

Leiutisekohased ühendid valemiga I-A' (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-CO2A3) ja

I-A” (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-CO2H) valmistati, nagu on näidatud allolevas

skeemis 18: 20

Skeem 18

,

kus -Q1 selline, nagu on eelnevalt defineeritud ühendite valemiga I ja -A3 on selline 25

alküülrühm, nagu metüül- või etüül-.

Tüüpilisel valemiga I-A' ühendi valmistamisel, reageeris ühend valemiga II-A

EE-EP 1 740 591 B1 172





isopropanool, trifluoroetanool ja muu taoline; ja sellised kloreeritud lahustid, nagu 5


segusid, kuid eelistatud lahustiks oli isopropanool. Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi

temperatuurivahemikus alates ligikaudu -78 °C kuni ligikaudu 120 °C. Eelistatavalt, see

reaktsioon viidi läbi temperatuurivahemikus 100 °C kuni ligikaudu 120 °C. Eelpool



madalamaid rõhkusid. Enamusel juhtudest, need reaktsioonid viidi läbi suletud

katseklaasis. Eelistatavalt kasutati praktiliselt ekvimolaarseid koguseid reagente, kuid

soovi korral võidi kasutada neid ka suuremates või väiksemates kogustes. Reeglina

kasutati ammoniaagi liiga ja jälgiti reaktsiooni käiku, et alal hoida ammoniaagi ja estri 15

suhet. Lisaks sellele, tüüpilisel valemiga ühendi valmistamisel I-A”, ühend valemiga I-A'

reageeris sellises tüüpilistes seebistavates tingimustes, nagu NaOH-d sisaldavas

THF/H2O/MeOH segus. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates


(THF), 1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu taoline; dimetüülformamiid (DMF); 20




segusid, kuid eelistatud lahustiks oli segu THF/H2O/MeOH. Eelpool kirjeldatud protsess

viidi läbi temperatuurivahemikus alates ligikaudu -78 °C kuni ligikaudu 120 °C. 25

Eelistatavalt, see reaktsioon viidi läbi temperatuurivahemikus taoatemperatuurist kuni

ligikaudu 60 °C. Eelpool kirjeldatud protsess käesoleva leiutise kohaste ühendite



ekvimolaarseid koguseid reagente, kuid soovi korral võidi kasutada neid ka suuremates 30

või väiksemates kogustes.

Leiutisekohased ühendid valemiga II-B (ühendid valemiga II, kus -R1 on -Z-CH2OH) ja I-

EE-EP 1 740 591 B1 173

B (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-CH2OH) valmistati nii, nagu on näidatud


Skeem 19

, 5

kus -Q1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul ja -A3 on -H või selline

alküülrühm, nagu metüül- või etüül-.

Tüüpilisel valemiga I-B ühendi valmistamisel töödeldakse ühendit valemiga II-A sellise 10

sobiva redutseeriva agensiga, nagu liitiumalumiinumhüdriid, sellises sobivas lahustis,

nagu THF, et saada ühend valemiga II-B. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks

eelnevates protsessides kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, sellised eetrid, nagu

tetrahüdrofuraan (THF), 1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu taoline;

dimetüülformamiid (DMF); dimetüülsulfoksiid (DMSO); atsetonitriil; sellised alkoholid, 15

nagu metanool, etanool, isopropanool, trifluoroetanool ja muu taoline; ja sellised


kasutati ka nende lahustite segusid. Selles reaktsioonis oli eelistatud lahustiks THF.

Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi temperatuurivahemikus alates ligikaudu -78 °C kuni

ligikaudu 120 °C. Eelistatavalt viidi see reaktsioon läbi temperatuurivahemikus 0 °C kuni 20




ekvimolaarseid koguseid reagente, kuigi soovi korral võidi kasutada neid ka suuremates

või väiksemates kogustes. Järgnev valemiga II-B ühendi töötlemine eelpool kirjeldatud 25

ammonolüüsi tingimustes (ammoniaak isopropanoolis suletud katseklaasis 120 °C), andis

ühend valemiga I-B.

Leiutisekohased ühendid valemiga II-C (ühendid valemiga II, kus -R1 on -Z-CH2A4), II-D

EE-EP 1 740 591 B1 174

(ühendid valemiga II, kus -R1 on -Z-CH2A5(R2)(R3)d), I-B (ühendid valemiga I-AA, kus -

R1 on -Z-CH2OH) ja I-C (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-CH2A5(R2)(R3)d)

valmistati, nagu on näidatud allolevas skeemis 20:

Skeem 20 5

,

kus -Q1, -R2, ja -R3 olid defineeritud eelnevalt valemiga I ühendi puhul; -A4 on selline

sobiv lahkuv rühm, nagu -OTs, -OMs, -OTf, või selline halogeenrühm, nagu -kloro, 10

-bromo või -iodo; d on 0 või 1; ja =A5 on =N, =O või =S.

Tüüpilisel valemiga I-C ühendi valmistamisel muundati valemiga II-B ühendi

hüdroksürühm selliseks sobivaks lahkuvaks rühmaks -A4, nagu -Cl või -OTs, -OMs või -

OTf, reaktsioonis SOCl2, või -ts2O, -Ms2O või Tf2O-ga, et saada ühend valemiga II-C. 15

Valemiga II-C ühendi reaktsioon ühendiga HA5(R2)(R3)d andis ühendi valemiga II-D.

Järgnev valemiga II-D ühendi reaktsioon eelnevalt kirjeldatud ammonolüüsi tingimustes

andis ühendi valemiga I-C. Lisaks sellele, ühend valemiga II-B muundati ühendiks

valemiga I-B, nagu on kirjeldatud eelnevalt skeemis 19. Edasine valemiga I-B ühendi

muundamine ühendiks valemiga I-C teostati järgides eelnevalt kirjeldatud tingimusi, 20

milles ühend valemiga II-B muundati ühendiks valemiga II-C, ja edasi, ühend valemiga II-

C muundati ühendiks valemiga II-D (lõplik -OH muundamine rühmaks -A5(R2)(R3)d).

EE-EP 1 740 591 B1 175

Lisaks sellele, ühend valemiga II-B võib olla otse muundatud ühendiks valemiga II-D,

valemiga II-B ühendi töötlemisel erinevate alküülivate agensite või fenoolidega, kasutades

Mitsunobu reaktsiooni, et saada ühendid valemiga II-D (ühendid valemiga II, milles -R1

on CH2-Z-A5(R2)(R3)d), milles =A5 on =O, d on 0, ja -R2 on -alküül või -arüül).

5

Leiutisekohased ühendid valemiga I-C’ (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-CH2-A2),

I-C’’ (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-CH2-NH2), ja I-C’’’ (ühendid valemiga I-

AA, kus R1 on Z-CH2-N(R2)(R3)) valmistati nii, nagu on näidatud allolevas skeemis 21:

Skeem 21 10

,

kus -Q1, -R2, ja -R3 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul ja -A2 on

-ftalimido või -N3. 15

Tüüpilisel valemiga I-C’, I-C’’ ja I-C’’’ ühendite valmistamisel, valemiga I-B ühendi

muundati hüdroksürühm rühmaks -A2, millele järgnesid metoodikad, mis on kirjeldatud

skeemis 5, et muundada ühend valemiga VII ühendiks valemiga VI. Valemiga I-C’ ühend

andis reaktsioon tingimustes, mida on kirjeldatud skeemis 4, ühendi valemiga I-C”. 20

Valemiga I-C” ühendi reaktsioon erinevate alküülivate agensitega, erinevate

aldehüüdide/ketoonidega, redutseeriva amiinimise tingimustes, selliste erinevate

atsüülimisagensitega, nagu atseetanhüdriid, bensoüülkloriidid või karboksüülhapped, EDC

või DCC ja HOBT või HOAT juuresolekul, või selliste sulfonüülimise agensitega, nagu

Ts2O või MeSO2Cl, andis ühendid valemiga I-C’’’. Näiteks, tüüpilisel valemiga I-25

C’’’ühendi valmistamisel, ühendit valemiga I-C’’ töödeldakse sobiva atsüülimisagensiga

sobiv aluse juuresolekul sobivas lahustis. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks

eelnevates protsessides kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, sellised eetrid, nagu

tetrahüdrofuraan (THF), 1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu taoline; ja sellised

EE-EP 1 740 591 B1 176

kloreeritud lahustid, nagu metüleenkloriid (CH2Cl2) või kloroform (CHCl3). Soovi korral

kasutati ka nende lahustite segusid, kuigi eelistatud lahustiks oli kloroform. Alusteks, mis

sobivad kasutamiseks eelnevates protsessides kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud,

sellised trialküülamiinid, nagu diisopropüületüülamiin, trietüülamiin, või sellised vaiguga

seostatud trialküülamiinid, nagu PS-diEA. Eelistatud aluseks oli PS-diEA. Juhul, kui 5

selleks sobivaks atsüülimisagensiks oli atseetanhüdriid, siis teostati valemiga I-C’’ ühendi

muundamine ühendiks valemiga I-C’’’, kus -R2 on -H ja -R3 on -COCH3. Eelpool

kirjeldatud protsess viidi läbi temperatuurivahemikus alates ligikaudu -78 °C kuni

ligikaudu 120 °C. Eelistatavalt, see reaktsioon viidi läbi temperatuurivahemikus 0 °C kuni

ligikaudu 20 °C. Eelpool kirjeldatud protsess käesoleva leiutise kohaste ühendite 10

valmistamiseks viidi eelistatavalt läbi ligikaudu atmosfäärirõhul, kuid soovi korral võidi


ekvimolaarseid koguseid reagente, kuigi soovi korral võidi kasutada neid ka suuremates


15

Leiutisekohased ühendid valemiga I-D (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on

-(CH2)n-Z2-H ja Z2 on heterotsüklüültsükkel, mis sisaldab lämmastikuaatomit, mis on

seotud vesinikuaatomiga) ja I-E (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -(CH2)n-Z2-R2 ja -Z2

on heterotsüklüültsükkel, mis sisaldab lämmastikuaatomit, millega on seotud -R2)

valmistati, nagu on näidatud allolevas skeemis 22: 20

Skeem 22

, 25

kus -Q1 ja -R2 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul, -G99a on

-C(=O)A6 või -CO2A6, n on 0-5, ja -A6 on -alküül, -arüül, või -aralküül.

EE-EP 1 740 591 B1 177

Tüüpilisel valemiga I-E ühendi valmistamisel töödeldakse ühendit valemiga II-E sobivate

reagentidega, mis on võimelised muundama rühma -N-G99a rühmaks N-H ja mille

tulemusena saadakse ühend valemiga I-D. Näiteks, valemiga II-E ühendi töötlemine (kui -

G99a on sama, mis -CO2Bn) eelnevalt kirjeldatud ammonolüüsi tingimustes, millele

järgneb töötlemine kontsentreeritud HCl-ga ja sobiv töötluemine alusega, annab ühendi 5

valemiga I-D. Ühend valemiga I-D võib olla töödeldud erinevates tingimustes,

kaasaarvatud redutseerivad amiinimised, alküülimised ja ar(hetar)üülimised ja

atsüülimised, kuid ei ole sellega piiratud, et saada amiide, uureaid, guanidiine,

karbamaate, tiokarbamaate, sulfoonamiid ja erinevalt asendatud lämmastikuadukte, et

saada lõplike muundamiste tagajärjel rühmast -NH rühm -NR2. 10

Leiutisekohased ühendid valemiga II-G (ühendid valemiga II, kus -R1 on -Z3-OH), II-H

(ühendid valemiga II, kus -R1 on -Z-A5(R2)(R3)d), I-F (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on

-Z-OH) ja I-G (ühendid valemiga 1-AA-, kus -R1 on -Z-A5(R2)(R3)d) valmistati, nagu on

näidatud allolevas skeemis 23: 15

Skeem 23

,

20

EE-EP 1 740 591 B1 178

kus -Q1, -R2 ja -R3 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul; d on 0 või 1; ja =A5

on =N, =O või =S.

Tüüpilisel valemitega I-F ja I-G ühendite valmistamisel, toimuvad järgmised

transformatsioonid: Ühend valemiga II-F redutseeriti sellise sobiva redutseeriva agensiga, 5

nagu naatriumborohüdriid sobivas lahustis, nagu metanool, et saada ühend valemiga II-G.

Ühendit valemiga II-G töödeldi eelnevalt kirjeldatud ammonolüüsi tingimustes, et saada

ühend valemiga I-F. Lisaks sellele, ühendid valemiga II-Fvõivad reageerida erinevate

amiinidega redutseerivates amiinimise tingimustes (NaBH3CN või NaBH(OAc)3 ühendiga

HA5(R2)(R3)d, kus d on 0, =A5 on =N, ja -R2 ja -R3 on, nagu eelnevalt kirjeldatud 10

valemiga I ühendi puhul), et saada ühendid valemiga II-H, kus d on 0, =A5 on =N, ja -R2

ja -R3 on, nagu eelnevalt kirjeldatud valemiga I ühendi puhul. Sellele järgnev valemiga II-

H ühendite (ühendid valemiga II, kus -R1 on -Z-A5(R2)(R3)d, kus d on 0, =A5 on =N, ja -R2

ja -R3 on, nagu eelnevalt kirjeldatud valemiga I ühendi puhul) reaktsioon eelnevalt

kirjeldatud ammonolüüsi tingimustes andis ühendid valemiga I-G. Lisaks sellele võivad 15

ühendid valemiga II-H olla sünteesitud ühenditest valemiga H-G ja ühendid I-G ühenditest

I-F tingimustes, mida on kirjeldatud skeemis 20 transformatsioonide puhul ühend II-B

ühendiks II-D ja ühend I-B ühendiks I-C, vastavalt.

Leiutisekohased ühendid valemiga I-C’’’ (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-CH2-20

N(R2)(R3)) valmistati, nagu on näidatud allolevas skeemis 24:

25

30

EE-EP 1 740 591 B1 179

Skeem 24

,

kus -Q1, -R2, ja -R3 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul, ja -A4 on selliseks 5

sobivaks lahkuvaks rühmaks, nagu -Cl, -OTs, -OMs või -OTf.

Tüüpilisel valemiga I-C’’’ ühendi valmistamisel (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-

CH2-N(R2)(R3)), leiavad aset järgmised transformatsioonid: Ühendid valemiga II-J

(ühendid valemiga II, kus -R1 on -Z=CH2) reageerisid sellise sobiva 10

hüdroboorimisagensiga, nagu diboraan, 9-borabitsüklo[3.3.1]nonaan (9-BBN),

katehoolboraan ja muu taoline, sellises sobivas lahustis, nagu THF, millele järgneb

töötlemine sellise sobiva oksüdeeriva agensiga, nagu vesinikperoksiid aluselises

vesilahuses või NaBO3•H2O-ga, et saada ühendid valemiga II-B. Järgmine valemiga II-B

ühendite reaktsioon eelnevalt kirjeldatud ammonolüüsi tingimustes andis ühendid 15

valemiga I-B. Valemiga I-B ühendite hüdroksürühm muundati seejärel selliseks sobivaks

lahkuvaks rühmaks -A4, nagu -OTs, -OMs või -OTf reaktsioonis ühendiga Ts2O, Ms2O,

või Tf2O, vastavalt, et saada ühendid valemiga I-H. Edasine valemiga I-H ühendite

reaktsioon ühendiga HN(R2)(R3), kus -R2 ja -R3 on sellised, nagu on eelnevalt kirjeldatud

valemiga I ühendite puhul, andis ühendi valemiga I-C’’’ (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 20

on -Z-CH2-N(R2)(R3)).

EE-EP 1 740 591 B1 180

Leiutisekohased ühendid valemiga I-J (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-

OH(CH2OH)), I-K (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z=O), ja I-L (ühendid valemiga

I-AA, kus -R1 on -Z-NR2R3) valmistati, nagu on näidatud allolevas skeemis 25:

Skeem 25 5

,

kus -Q1, -R2 ja -R3 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul.

10

Tüüpilisel valemiga I-J ühendi (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-OH(CH2OH)),

valemiga I-K ühendi (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z=O), ja valemiga I-L ühendi

(ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-NR2R3) valmistamisel ühendist valemiga II-J

(ühendid valemiga II, kus -R1 on -Z=CH2) reageeris sellise sobiva

dihüdroksüülimisagensiga, nagu osmiumtetraoksiid, NMO juuresolekul sellises sobivas 15

lahustis, nagu THF, et saada ühend valemiga II-K (ühendid valemiga II, kus R1 on Z-

OH(CH2OH)) cis- ja trans-isomeeride seguna. Ühendeid valemiga II-K (ühendeid

valemiga II, kus -R1 on -Z-OH(CH2OH)) töödeldi sellise sobiva oksüdeeriva agensiga,

nagu, NaIO4, kuid ei ole sellega piiratud, muundamaks dioolrühm ketoonrühmaks, saades

ühend valemiga II-L (ühendid valemiga II, kus -R1 on -Z=O). Ühendit valemiga II-L 20

(ühendid valemiga II, kus -R1 on -Z=O) töödeldi seejärel tüüpilistes redutseerivates

amiinimise tingimustes, kusjuures selles reaktsioonikeskkonnas sisaldus sobiv amiin,

EE-EP 1 740 591 B1 181

HNR2R3 ja selline sobiv redutseeriv agens, nagu, NaBH(OAc)3 või NaBH(CN)3, kuid ei

ole nendega piiratud, saades ühendi valemiga II-M (ühendid valemiga II, kus -R1 on -Z-

NR2R3). Ühendit valemiga II-M (ühendid valemiga II, kus -R1 on -Z-NR2R3) töödeldi

ammonolüüsi tingimustes, ammoniaagiga isopropanoolis, roostevabast terasest pommis

110 °C juures, et saada ühend valemiga I-L (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-5

NR2R3). Peale selle, ühendit valemiga II-K (ühendid valemiga II, kus -R1 on -Z-

OH(CH2OH)) töödeldi ammonolüüsi tingimustes, mida on eelpool kirjeldatud, et saada

ühend valemiga I-J (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-OH(CH2OH)) isomeeride

seguna. Ühendit valemiga I-J (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-OH(CH2OH))

töödeldi sellise sobiva oksüdeeriva agensiga, nagu NaIO4, kuid ei ole sellega piiratud, 10

muundades see dioolrühm ketoonrühmaks, saades ühendi valemiga I-K (ühendid valemiga

I-AA, kus -R1 on -Z=O), mida töödeldi tüüpilistes redutseeriva amiinimise tingimustes,

mida on kirjeldatud eelpool, et saada ühend valemiga I-L (ühendid valemiga I-AA, kus

-R1 on -Z-NR2R3).

15

Leiutisekohased ühendid valemiga I-N (ühendid valemiga I-AA, kus R1 on Z-

OH(CH2NR2R3)) valmistati, nagu on näidatud allolevas skeemis 26:

Skeem 26

20

,

kus -Q1, -R2, ja -R3 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul; A4 on selline sobiv

lahkuv rühm, nagu -OTs, -OMs, või -OTf.

25

Tüüpilisel valemiga I-N ühendite valmistamisel (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-

OH(CH2NR2R3)) muundati valemiga I-J ühendi (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-

CH(CH2OH)) primaarne hüdroksüülrühm selliseks sobivaks lahkuvaks rühmaks -A4, nagu

-OTs, -OMs või -OTf, reaktsioonis Ts2O, Ms2O või Tf2O-ga sellise sobiva aluse

EE-EP 1 740 591 B1 182

juuresolekul, nagu diisopropüülamiin või püridiin ja sellises lahustis, nagu THF või

metüleenkloriid, et saada ühend valemiga I-M (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-

OH(CH2A4)). Valemiga I-M ühendi (ühendid valemiga I-AA, kus -R1 on -Z-OH(CH2A

4))

reaktsioon ühendiga HN(R2)(R3) sellises sobivas lahustis, nagu THF või metüleenkloriid

andis ühendi valemiga I-N (ühendid valemiga I, kus -R1 on -Z-OH(CH2NR2R3)). 5

Leiutisekohased ühendid valemiga I-O (ühendid valemiga I, kus -R1 on -Z3-OH(G11))

valmistati, nagu on näidatud allolevas skeemis 27:

Skeem 27 10

,

kus -Q1 ja -G11 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul.

15

Tüüpilisel valemiga VII ühendi valmistamisel I-O (ühendid valemiga I, kus -R1 on -Z-

OH(G11)), valemiga II-L (ühendid valemiga II, kus -R1 on -Z=O) ühendi ketorühm

reageeris sellise sobiva nukleofiilse reagendiga, nagu MeMgBr või MeLi, sellises sobivas

lahustis, nagu THF, et saada ühend valemiga II-N (ühendid valemiga II, kus -R1 on -Z-

OH(G11)). Ühend valemiga II-N (ühendid valemiga II, kus -R1 on -Z-OH(G11)) reageeris 20

ammonolüüsi tingimustes, ammoniaagiga isopropanoolis roostevabast terasest pommis

110 °C juures, mille tulemusena saadi ühend valemiga I-O (ühendid valemiga I, kus -R1

on -Z-OH(G11)). Lisaks sellele, ühend valemiga I-O (ühendid valemiga I, kus -R1 on -Z-

OH(G11)) valmistati valemiga I-K ühendi (ühendid valemiga I-AA, kus R1 on Z=O)

reageerimisel sellise sobiva nukleofiilse reagendiga nagu MeMgBr või MeLi, sellises 25

sobivas lahustis, nagu THF.

EE-EP 1 740 591 B1 183

Ühend valemiga I-AQ on võrdväärne valemiga I ühendiga, milles X1 on CH ja X2 on N:

Meetodit AQ kasutati valemiga I-AQ ühendite valmistamisel, nagu on näidatud allolevas

skeemis 28:

Meetod AQ: 5

Skeem 28

,

kus -Q1 ja -R1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul, -A11 on selline

halogeenrühm, nagu -Cl, -Br või -I ja -B(OR)2 on sobivaks boroonhape/ester. 10

Tüüpilisel valemiga I-AQ ühendi valmistamisel reageeris ühend valemiga II-Q sobiva

boroonhappe/estriga (Q1-B(OR)2) sobivas lahustis, tüüpilises Suzuki

sidestamismetoodikas. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates protsessides

kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, vesi, sellised eetrid, nagu tetrahüdrofuraan (THF), 15

1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu taoline; dimetüülformamiid (DMF);




segusid, kuid eelistatud lahustiks oli 1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME)/vesi. Eelpool 20

kirjeldatud protsess viidi läbi temperatuurivahemikus alates ligikaudu -78 °C kuni

ligikaudu 120 °C. Eelistatavalt viidi see reaktsioon läbi temperatuurivahemikus 80 °C kuni


EE-EP 1 740 591 B1 184



ekvimolaarseid koguseid reagente, kuid soovi korral võidi kasutada neid ka suuremates


5

Selle ala spetsialist mõistab, et valemiga I-AQ ühendi valmistamine ühendist II-Q võib

olla teostatav ka alternatiivsete meetoditega. Näiteks, ühend valemiga II-Q võiks

reageerida sobiva organotina reagendiga Q1-SnBu3 või muu taolise reagendiga sobivas

lahustis tüüpilises Stille sidestamismetoodikas.

10

Leiutisekohased ühendid valemiga II-Q skeemis 28 valmistati, nagu on näidatud allolevas

skeemis 29.

Skeem 29

15

,

kus -R1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul, ja -A11 on selline

halogeenrühm, nagu -Cl, -Br või -I.

20

Tüüpilisel valemiga II-AQ ühendi valmistamisel, ühend valemiga III-Q reageeris

fosforoksükloriidi (POCl3) ja triasooli, ja püridiiniga, millele järgneb ammoniaak (NH3)

sobivas lahustis. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates protsessides,


dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu taoline; dimetüülformamiid (DMF); 25




segusid, kuid eelistatud lahustiks oli isopropanool. Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi

temperatuurivahemikus alates ligikaudu -20 °C kuni ligikaudu 50 °C. Eelistatavalt viidi 30

EE-EP 1 740 591 B1 185

see reaktsioon läbi temperatuurivahemikus 0 °C kuni ligikaudu 25 °C. Eelpool kirjeldatud


ligikaudu atmosfäärirõhul, kuigi soovi korral võidi kasutada ka kõrgemaid või


kuid soovi korral võidi kasutada neid ka suuremates või väiksemates kogustes. 5

Ühendid valemiga III-Q, skeemis 29 valmistati, nagu on näidatud allolevas skeemis 30.

Skeem 30

10

,

kus -R1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul ja -A11 on selline

halogeenrühm, nagu -Cl, -Br või -I. 15

Tüüpilisel valemiga III-Q ühendi valmistamisel muundati intermediaat V-Q ühendiks

valemiga IV-Q. Intermediaati valemiga V-Q töödeldi fosforoksükloriidiga (POCl3)

sobivas lahustis ja sobival reaktsioonitemperatuuril. Lahustite hulka, mis sobivad

kasutamiseks eelnevates protsessides, kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, sellised 20

eetrid, nagu tetrahüdrofuraan (THF), 1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu taoline,

sellised kloreeritud lahustid, nagu metüleenkloriid (CH2Cl2) või kloroform (CHCl3) ja

atsetonitriil. Soovi korral kasutati nende lahustite segusid. Eelistatud lahustiks oli

atsetonitriil. Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi temperatuurivahemikus alates ligikaudu

-78 °C kuni ligikaudu 120 °C. Eelistatavalt viidi see reaktsioon läbi 25

temperatuurivahemikus alates 40 °C kuni ligikaudu 95 °C. Eelpool kirjeldatud protsess



rõhkusid. Intermediaat ühendile valemiga III-Q valmistati valemiga IV-Q intermediaadi

reageerimisel sobiva halogeeniva agensiga. Sobivate halogeenivate agensite hulka 30

EE-EP 1 740 591 B1 186

kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, Br2, I2, Cl2, N-klorosuktsiinimiid, N-

bromosuktsiinimiid või N-iodosuktsiinimiid. Eelistatud halogeenivaks agensiks oli N-

iodosuktsiinimiid. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates protsessides


dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu taoline; dimetüülformamiid (DMF); 5




segusid, kuid eelistatud lahustiks oli DMF. Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi

temperatuurivahemikus alates ligikaudu -78 °C kuni ligikaudu 120 °C. Eelistatavalt viidi 10

see reaktsioon läbi temperatuurivahemikus 40 °C kuni ligikaudu 75 °C. Eelpool

kirjeldatud protsess käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamiseks viidi eelistatavalt



kuigi soovi korral võidi kasutada neid ka suuremates või väiksemates kogustes. 15

Leiutisekohased ühendid valemiga V-Q skeemis 30 valmistati, nagu on näidatud allolevas

skeemis 31:

Skeem 31

20

,

kus R1 on eelnevalt defineeritud valemiga I ühendi puhul ja A1 on OH, alkoksü, või

lahkuv rühm, selline, nagu kloro- või imidasoolrühm. 25

Tüüpilisel valemiga V-Q ühendi valmistamisel, ühend valemiga VI-Q ja ühend valemiga

V reageerisid sobivates amiidi sidestamise tingimustes. Sobivate tingimuste hulka

kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud valemiga VI-Q ja V ühendite (kui -A1 on

EE-EP 1 740 591 B1 187

-OH) töötlemine sellise sidestusreagendiga, nagu DCC või EDC koos with DMAP, HOBt,

HOAt ja muu taolisega. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates protsessides



dimetüülsulfoksiid (DMSO); atsetonitriil; sellised halogeenitud lahustid, nagu kloroform 5

või metüleenkloriid. Soovi korral, kasutati ka nende lahustite segusid, kuid eelistatud

lahustiks oli metüleenkloriid. Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi

temperatuurivahemikus alates ligikaudu 0 °C kuni ligikaudu 80 °C. Eelistatavalt viidi see

reaktsioon läbi ligikaudu 22 °C juures. Eelpool kirjeldatud protsess käesoleva leiutise

kohaste ühendite valmistamiseks viidi eelistatavalt läbi ligikaudu atmosfäärirõhul, kuigi 10

soovi korral võidi kasutada ka kõrgemaid või madalamaid rõhkusid. Eelistatavalt kasutati

praktiliselt ekvimolaarseid koguseid reagente, kuigi soovi korral võidi kasutada neid ka

suuremates või väiksemates kogustes. Alternatiivselt, ühendid valemiga VI-Q ja V (kus A1

on F, Cl, Br, I) reageerisid sellise alusega, nagu trietüülamiin või etüüldiisopropüülamiin

ja muu taoline koos DMAP-i ja muu taolisega. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks 15

selles protessis, kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, sellised eetrid, nagu


dimetüülformamiid (DMF); dimetüülsulfoksiid (DMSO); atsetonitriil; püridiin; sellised

halogeenitud lahustid, nagu kloroform või metüleenkloriid. Soovi korral, kasutati nende

lahustite segusid, kuigi eelistatud lahustiks oli DMF. Eelpool kirjeldatud protsess viidi läbi 20

temperatuurivahemikus alates ligikaudu -20 °C kuni ligikaudu 40 °C. Eelistatavalt, see

reaktsioon viidi läbi temperatuurivahemikus 0 °C ja 25 °C. Eelpool kirjeldatud protsess

käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamiseks, viidi eelistatavalt läbi ligikaudu


rõhkusid. Eelistatavalt kasutati praktiliselt ekvimoraarseid koguseid ühendeid valemiga 25

VI-Q ja V (kus -A1 on -F, -Cl, -Br, -I) ja alust, ja substöhhiomeetrilisi koguseid DMAP-i,

kuigi soovi korral võidi kasutada ka suuremaid või väiksemaid koguseid neid reagente.

Lisaks sellele, võivad sobivad reaktsioonitingimused amiini (ühend valemiga VI-Q)

muundamiseks amiidiks (ühend valemiga V-Q) olla leitud publikatsioonis Larock, R. C.

Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, pp 30

1941-1949.

Leiutisekohased ühendid valemiga VI-Q skeemis 31 valmistati, nagu on näidatud allolevas

skeemis 32:

EE-EP 1 740 591 B1 188

Skeem 32

5

Tüüpilisel valemiga VI-Q ühendi valmistamisel reageeris ühend valemiga VII-Q sobivates

reaktsioonitingimustes sobivas lahustis. Sobivate tingimuste hulka kuuluvad valemiga

ühendi töötlemine VII-Q hüdrasiiniga sobivas lahustis. Lahustite hulka, mis sobivad

kasutamiseks eelnevates protsessides, kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, sellised

eetrid, nagu tetrahüdrofuraan (THF), 1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu taoline; 10

dimetüülformamiid (DMF); dimetüülsulfoksiid (DMSO); atsetonitriil; sellised

halogeenitud lahustid, nagu kloroform või metüleenkloriid; sellised alkohoolsed lahustid,

nagu metanool ja etanool. Soovi korral võivad olla kasutatud nende lahustite segud, kuid

eelistatud lahustiteks olid etanool ja metüleenkloriid. Eelpool kirjeldatud protsess viidi

läbi temperatuurivahemikus alates ligikaudu 0 °C kuni ligikaudu 80 °C. Eelistatavalt, see 15

reaktsioon viidi läbi ligikaudu 22 °C juures. Eelpool kirjeldatud protsess käesoleva leiutise

kohaste ühendite valmistamiseks viidi läbi eelistatavalt ligikaudu atmosfäärirõhul, kuigi

soovi korral võidi kasutada ka kõrgemaid või madalamaid rõhkusid, eelistatavalt kasutati

praktiliselt ekvimolaarseid koguseid reagente, kuid soovi korral võidi kasutada neid ka

suuremates või väiksemates kogustes. 20

Leiutisekohased ühendid valemiga VII-Q skeemis 32 valmistati, nagu on näidatud


25

EE-EP 1 740 591 B1 189

Tüüpilisel valemiga VB-Q ühendi valmistamisel reageeris ühend valemiga VIII-Q Raney 5

nikkel katalüsaatoriga, sobivas lahustis. Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks

eelnevates protsessides, kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, sellised eetrid, nagu


dimetüülformamiid (DMF); dimetüülsulfoksiid (DMSO); atsetonitriil (CH3CN); sellised

alkoholid, nagu metanool, etanool, isopropanool, trifluoroetanool ja muu taoline; sellised 10


kasutati nende lahustite segusid, kuigi eelistatud lahustiks oli etanool. Eelpool kirjeldatud

protsess võib olla läbi viidud temperatuurivahemikus alates ligikaudu toatemperatuurist

kuni ligikaudu 100 °C. Eelistatavalt, see reaktsioon viidi läbi ligikaudu 80 °C juures.

Eelpool kirjeldatud protsess käesoleva leiutise kohase ühendi valmistamiseks viidi 15



koguseid reagente, kuid soovi korral võidi kasutada neid ka suuremates või väiksemates

kogustes. Lisaks sellele ühend valemiga VII-Q võib olla valmistatud valemiga VIII-Q

ühendi reageerimisel sobiva oksüdeeriva agensiga sobivas lahustis. Sobivate 20

oksüdeerivate agensite hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, vesinikperoksiid

(H2O2), 3-kloroperoksübensoehape (mCPBA) ja muu taoline. Lahustite hulka, mis sobivad

kasutamiseks eelnevates protsessides kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, sellised

eetrid, nagu THF, 1,2-dimetüülmetoksüetaan (DME) ja muu taoline; DMF; DMSO;

CH3CN; ja dimetüülatseetamiid (DMA); sellised kloreeritud lahustid, nagu CH2Cl2 või 25

CHCl3. Soovi korral, kasutati ka nende lahustite segusid, kuid eelistatud lahustiks oli

DMA. Eelpool kirjeldatud protsess võib olla läbi viidud temperatuurivahemikus alates

ligikaudu 0 °C kuni 100 °C. Eelistatavalt, see reaktsioon viidi läbi alates ligikaudu

EE-EP 1 740 591 B1 190

toatemperatuurist kuni 70 °C. Eelpool kirjeldatud protsess, käesoleva leiutise kohaste

ühendite valmistamiseks, viidi eelistatavalt läbi ligikaudu atmosfäärirõhul, kuigi soovi

korral võidi kasutada ka kõrgemaid või madalamaid rõhkusid. Eelistatavalt kasutati

praktiliselt ekvimolaarseid koguseid reagente, kuigi soovi korral võidi kasutada neid ka

suuremates või väiksemates kogustes. 5

Leiutisekohased ühendid valemiga VIII-Q skeemis 33 valmistati, nagu on näidatud


10

Tüüpilisel valemiga ühendi valmistamisel VIII-Q, ühend valemiga IX-Q reageeris

tiosemikarbasiidiga ja sobiva alusega sobivas lahustis. Sobivate aluste hulka kuuluvad,

kuid ei ole nendega piiratud, trietüülamiin, etüüldiisopropüülamiin ja muu taoline.

Lahustite hulka, mis sobivad kasutamiseks eelnevates protsessides, kuuluvad, kuid ei ole 15

nendega piiratud, sellised eetrid, nagu tetrahüdrofuraan (THF), 1,2-dimetüülmetoksüetaan

(DME) ja muu taoline; dimetüülformamiid (DMF); dimetüülatseetamiid (DMA);

dimetüülsulfoksiid (DMSO); atsetonitriil (CH3CN); sellised alkoholid, nagu metanool,

etanool, isopropanool, trifluoroetanool ja muu taoline; sellised kloreeritud lahustid, nagu

metüleenkloriid (CH2Cl2) või kloroform (CHCl3). Soovi korral, kasutati ka nende lahustite 20

segusid, kuid eelistatud lahustiks oli etanool. Eelpool kirjeldatud protsess võib olla läbi

viidud temperatuurivahemikus alates ligikaudu toatemperatuurist kuni ligikaudu 100 °C.

Eelistatavalt, see reaktsioon viidi läbi temperatuurivahemikus ligikaudu 40 °C kuni 80 °C.

Eelpool kirjeldatud protsess käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamiseks, viidi

eelistatavalt läbi ligikaudu atmosfäärirõhul, kuigi soovi korral võidi kasutada ka 25


koguseid reagente, kuid soovi korral võidi kasutada neid ka suuremates või väiksemates

kogustes. Ühend valemiga IX-Q võib olla valmistatud vastavalt kirjanduses toodud

EE-EP 1 740 591 B1 191

metoodikatele, mis on toodud publikatsioonis Knutsen, Lars J. S. et. al., J. Chem. Soc.

Perkin Trans 1: Organc and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1984, 229-238.

Selle ala spetsialist mõistab, et mõningates situatsioonides, asendaja, mis on identne

funktsionaalrühmaga, mis oli modifitseeritod ühes eelnevatest protsessidest, või on sellel 5

samasugune reaktiivsus, kaitstakse, millele järgneb deprotekteerimine, et saada soovitav

produkt ja hoida ära ebasoovitavaid kõrvalreaktsioone. Alternatiivselt, võivad olla

kasutatud ka teised käesolevas leiutise kirjelduses kirjeldatud protsessid, et vältida

konkureerivaid funktsionaalrühmi. Näiteid sobivatest kaitserühmadest ja protekteerimise

meetoditest nende lisamiseks ja eemaldamiseks võib leida järgmises viites: “Protective 10

Groups in Organic Syntheses”, T. W. Greene ja P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons,

1989.

Järgmised näited on mõeldud illustreerimiseks ja mitte käesoleva leiutise ulatuse

piiramiseks. 15

Üldine eksperimentaalne informatsioon:

Kõik sulamispunktid määrati Mel-Temp. II-aparaadiga ja on korrigeerimata.

Kaubanduslikult kasutatavaid veevabasid lahusteid ja HPLC-astmestiku lahusteid kasutati 20

ilma edasise puhastamiseta. 1H TMR ja 13C TMR spekter kirjutati üles Varian või Bruker

instrumentidega (400 MHz 1H, 100,6 MHz 13C) ümbritseval temperatuuril TMS või jääk

lahusti piigina kui sisemise standardina. Joonte positsioonid või multipletid on antud ppm

(δ) ja seostamise konstandid (J) on antud kui absoluutväärtused Hz-s, kuna korduvused 1H

TMR spektris on lühendatud järgnevalt: s (singlett), d (duplett), t (triplett), q (kvartett), 25

quint (kvintett), m (multiplett), mc (tsentereeritud multiplett), br (laiendatud), AA'BB'.

Signaali korduvused 13C TMR spektris määrati kasutades DEPT135 impulsi järjestust ja

on lühendatud järgnevalt: + (CH või CH3), -(CH2), Cquart (C). LC/MS analüüs sooritati

kasutades Gilson 215 proovi autosamplerit ja Gilson 819 autoinjektorit, mis olid

ühendatud Hewlett Packard HP1100 ja MikromassZQ massispektromeetriga (samuti 30

viidatakse kui "OpenLynx") või Hewlett Packard HP 1050 ja Mikromass Platvorm II

massispektromeetriga. Mõlemad seaded kasutasid XTERRA MS C18 5 µ 4,6×50 mm

kolonne koos tuvastamisega 254 nm ja elektro-sprei ionisatsiooni positiivses režiimis.

Massi-suunatud puhastamise jaoks (MDP), kasutati Waters/Micromass süsteemi.

EE-EP 1 740 591 B1 192

Tabelites allpool on liikuva faasi gradiendid (lahusti A: atsetonitriil; lahusti B: 0,01%

sipelghapet HPLC vees) ja voolu kiirused analüütiliste HPLC programmide jaoks.

Polaarne_5

min

Aeg A% B% Voolu kiirus (ml/min)

MikromassZQ

Voolu kiirus (ml/min)

Platvorm II

0,00 5 95 1,3 1,3

3,00 90 10 1,3 1,3

3,50 90 10 1,3 1,3

4,00 5 95 1,3 1,3

5,00 5 95 1,3 1,3

Mittepolaarne_5

min

Aeg A% B% Voolu kiirus (ml/min)

MikromassZQ

Voolu kiirus (ml/min)

Platvorm II

0,00 25 75 1,3 1,3

3,00 99 1 1,3 1,3

3,50 99 1 1,3 1,3

4,00 25 75 1,3 1,3

5,00 25 75 1,3 1,3

5

EE-EP 1 740 591 B1 193

NÄIDE 1: 3-tsüklobutüül-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)- 2H-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-

üülamiin

5

Gaasiline NH3 kondenseeriti jahutatud (kuiv jää/atsetoon) 7-(8-kloro-3-

tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül)-kinoliini lahusesse (160,0 mg, 0,389 mmol) 2

M NH3/iProH (4 ml) rõhutorus kuni maht oli kahekordne, siis toru suleti ja kuumutati kuni

110 °C (vanni temp.) 15 tundi. Lahustid aurustati ja toormaterjali uuriti kromatograafiliselt

silikageelil [Jones Flashmaster, 10 g/70 ml kassett, elueerides CH2Cl2-ga (1-7) → 1% 10

MeOH CH2Cl2-s: (8-23) → 2% MeOH CH2C12 (24-46)] et saada pealkirjas toodud ühend

kollase tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,01-2,12 (m, 1H), 2,13-2,27 (m, 1H),

2,47-2,58 (m, 2H), 2,62-2,73 (m, 2H), 3,85 (kvint, J=8,0 Hz, 1H), 6,00 (brs, 2H), 7,04 (d,

J=5,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,91 (dd,

J=1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,18-8,22 (m, 2H), 15

8,28 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J=0,8 Hz, 1H). 13C TMR (CDCl3, 100,6 MHz, DEPT135):

δ=18,89 (-), 26,92 (2C, +), 31,50 (+), 106,62 (+), 114,32 (Ckvart), 119,26 (+), 126,55

(Ckvart), 127,56 (3C, +), 128,06 (+), 128,15 (+), 128,83 (2C, +), 129,44 (+), 129,67 (+),

134,56 (Ckvart), 136,42 (Ckvart), 136,53 (+), 139,44 (Ckvart), 144,40 (Ckvart), 148,18 (Ckvart),

151,62 (Ckvart), 157,94 (Ckvart). MS (ES): m/z 392,0 (100) [MH+]. HPLC: tR=1,7 min 20

(MikromassZQ, mittepolaarne_5 min).

25

EE-EP 1 740 591 B1 194

7-(8-kloro-3-tsüklobutüül-2H-imidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül)-2-fenüülkinoliin

5

POCl3 (5ml, 8g, 55 mmol) ja tsüklobutaankarboksüülhape-[(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-

fenüülkinoliin-7-üül)metüül]amiid [275 mg, 0,583 mmol] segu kuumutati kuni 70 °C 21,5

tundi. POC13 aurustati, lisati külma NH3 iPrOH-s (2M, 11 ml, 22 mmol) lahust,

suspensioon sonikeeriti, tahkis filtriti ära ja pesti iPrOH-ga. Tahkis suspendeeriti CHCl3 ja

filtriti ja filtraat kontsentreeriti, et saada pealkirjas toodud ühend kollase tahkisena. 1H 10

TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,04-2,15 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 1H), 2,50-2,60 (m; 2H),

2,64-2,76 (m, 2H), 3,89 (kvint, J=8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H),

7,51-7,57 (m, 3H), 7,89-7,93 (m, 3H), 8,17-8,22 (m, 2H), 8,27 (dd, J=0,8, 8,8 Hz, 1H),

8,53 (d, J=0,8 Hz, 1H). MS (ES): m/z 410,9/412,9 (100/39) [MH1]. HPLC: tR=3,7 min

(MikromassZQ, mittepolaarne_5 min). 15

Tsüklobutaankarboksüülhappe [(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-fenüülkinoliin-7-

üül)metüül]amiid

NEt(iPr)2 (150 µl, 111 mg, 0,861 mmol), DMAP (5 mg, 0,04 mmol) ja C-(3-20

kloropürasiin-2-üül)-C-(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüülamiini (202 mg, 0,583 mmol)

lahusele kuivas CH2Cl2-s (5 ml), mis oli jahutatud jää/veega, lisati

tsüklobutaankarbonüülkloriid (75µl, 78 mg, 0,66 mmol), siis jahutusvann eemaldati ja

reaktsioonisegu segati toatemperatuuril 3 tundi. Lisati vett, kihid eraldati ja vesikiht

EE-EP 1 740 591 B1 195

ekstraheeriti CH2Cl2-ga (3×15 ml). Kombineeritud CH2Cl2 kihid pesti veega, küllastatud

NaHC03 lahusega ja soolveega, kuivatati MgSO4 kohal, filtriti ja kontsentreeriti, et saada

toormaterjal kollase vahuna, mida kasutati järgmises etapis ilma puhastamiseta. 1H TMR

(CDCl3, 400 MHz) δ 1,81-1,90 (m, 1H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,11-2,23 (m, 2H), 2,23-2,35

(m, 2H), 3,12 (kvint, J=8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,43-5

7,48 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,73 (dd, J=2,0,8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,85

(d, J=8,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,07-8,12 (m, 2H), 8,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,38

(d, J=2,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J=2,4 Hz, 1H). MS (ES): m/z 429,0/431,0 (38/13) [MH+],

469,8/471,8 (6/2) [MH+ + MeCN]. HPLC: tR=3,6 min (MikromassZQ, polat_5mm).

C-(3-kloropürasiin-2-üül)-C-(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüülamiin 10

2-[(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüül]isoindool-1,3-diooni (1,536g,

3,22 mmol) ja veevaba hüdrasiini (335µl, 342 mg, 10,7 mmol) lahust EtOH-s (2 15

ml)/CH2Cl2 (12 ml) segati toatemperatuuril üleöö. Moodustunud valge sade

(ftaalhüdratsiid) filtriti ära ja pesti CH2Cl2-ga. Kombineeritud filtraat ja pesemised

kontsentreeriti vaakumis, jääk suspendeeriti CDCl3 ja filtriti (0,45 µM poori suurus) ja

filtraat kontsentreeriti vaakumis, et saada pealkirjas toodud ühend kollase vahuna, mida

kasutati järgmises etapis ilma edasise puhastamiseta. 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,4 20

(brs, 2H), 5,79 (s, 1H), 7,43-7,55 (m, 3H), 7,61 (dd, J=1,8, 8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,4 Hz,

1H), 7,86 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,10-8,15 (m, 2H), 8,19 (d, J=8,8 Hz,

1H), 8,31 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,60 (d, J=2,4 Hz, 1H). MS (ES): m/z 347,0/349,0 (30/10)

[MH+], 330,0/332,0 (18/6) [MH+- NH3]. HPLC: tR=2,1 min (MikromassZQ, polar_5 min).

25

30

EE-EP 1 740 591 B1 196

2-[(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-fenüülkinoliin-7-üül) metüül]isoindool-1,3-dioon

(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-fenüülkinoliin-7-üül)metanooli (1,215 g, 3,49 mmol), ftalimiidi

(566 mg, 3,85 mmol) ja PS-PPh3 (laadides 2,12 mmol/g; 3,29 g, 6,97 mmol) 5

suspensioonile kuivas THF-s (40 ml), jahutatud jää/veega, lisati DIAD (830 µl, 852 mg,

4,22 mmol). Jahutusvann eemaldati ja kolb vortekseeriti toatemperatuuril 1 päev. Lisati

veel ftalimiidi, (50 mg, 0,34 mmol), PS-PPh3 (300 mg, 0,636 mmol) ja DIAD (80µl, 82

mg, 0,41 mmol) ja vortekseerimist jätkati 2 päeva. Vaik filtriti ära klaasimassil (poorsus

M) ja pesti CH2Cl2-ga. Kombineeritud filtraadid ja pesemised kontsentreeriti vaakumis ja 10

uuriti kromatograafiliselt silikageelil [Jones Flashmaster, 50 g/150 ml kassett, elueerides

CH2Cl2-ga (1-22) → 2% EtOAc CH2Cl2-s (23-38) → 5% (39-61)], segatud fraktsioonid

kombineeriti ja uuriti kromatograafiliselt jälle [50 g/150 ml kassett, elueerides CH2Cl2-ga

(1-22) → 2% EtOAc CH2Cl2-s (23-33) → 3% (34-55) → 5% (56-68)], et saada pealkirjas

toodud ühend valge vahuna. 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,14 (s, 1H), 7,43-7,55 (m, 15

3H), 7,72-7,79 (m, 3H), 7,82-7,90 (m, 4H), 8,09 (s, 1H), 8,09-8,14 (m, 2H), 8,22 (d, J=8,8

Hz, 1H), 8,40 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,4 Hz, 1H). MS (ES): m/z 476,9/478,9

(100/38) [MH+]. HPLC: tR=3,5 min (MikromassZQ, mittepolaarne_5 min).

(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-fenüülkinoliin-7-üül)met anool

20

2,2,6,6-tetrametüülpiperidiini lahusele (0,820 ml, 0,686 g, 4,86 mmol) kuivas THF-s (15

ml), jahutatud CO2 (s)/atsetoon, lisati nBuLi (2,5M heksaanides; 1,95 ml, 4,88 mmol).

Jahutusvann asendati jää/vee vanniga 15 min ja siis lahus taasjahutati kuni -78 °C. Pärast 5 25

min, lisati 2-kloropürasiini lahus (0,370 ml, 0,475 g, 4,14 mmol) THF-s (0,5 ml). 25 min

EE-EP 1 740 591 B1 197

hiljem, lisati aeglaselt 2-fenüülkinoliin-7-karbaldehüüdi lahus (890 mg, 3,82 mmol)

kuivas THF-s (7 ml) rohkem kui 5 min süstlast, milline siis loputati THF-ga (1 ml) ja segu

segati -78 °C juures 2 h ja siis soojendati kuni 0 °C 0,5 h. Reaktsioon kustutati

sidrunhappe (0,25M vesilahus) lisamisega. Segu ekstraheeriti EtOAc-ga (4x30 ml) ja

kombineeritud EtOAc ekstraktid pesti veega, naatriumbikarbonaadi lahusega ja soolveega 5

ja kuivatati MgSO4 kohal. Toormaterjali uuriti kromatograafiliselt silikageelil [Jones

Flashmaster, 50 g/150 ml kassett, elueerides CH2Cl2-ga (4×50 ml, siis 1-16) → 2% EtOAc

CH2Cl2-s (17-30) → 5% (31-59) → 7% (60-85) → 10% (86-110)], et saada pealkirjas

toodud ühend koltunud vahuna. 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,80 (d, J=7,6 Hz, 1H),

6,25 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,43-7,56 (m, 3H), 7,58 (dd, J=1,8, 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,4 10

Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,06 (brs, 1H), 8,10-8,15 (m, 2H), 8,20 (d, J=8,4 Hz,

1H), 8,41 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J=2,4 Hz, 1H). MS (ES): m/z 348,0/350,0 (100/37)

[MH+]. HPLC: tR=3,3 min (MikromassZQ, polar_5 min).

2-fenüülkinoliin-7-karbaldehüüd

15

7-metüül-2-fenüülkinoliini segu (2,49 g, 11,4 mmol) ja seleendioksiid (1,92 g, 17,3 mmol,

1,5ekv) kuumutati kuni 160 °C (vanni temp.) 22 h. Jahutatud sulam suspendeeriti CH2Cl2-20

s sonikeerimisega ja filtriti läbi tseliidi ja siis läbi silikageeli korgi. See tõhusalt eemaldab

punase värvi ja põhilised alumised laigud. Nii saadud materjal kristalliseeriti

heksaanid/CHCl3, et saada kahvatubeež tahkis, st. 108 °C. Emalahus kontsentreeriti ja

uuriti kromatograafiliselt silikageelil [Jones Flashmaster, 50g /150 ml kassett, elueerides

heksaanidega:CH2Cl2 1:1 (1-25) → 1:3 (26-53) → CH2Cl2 (54-73) →3%, EtOAc CH2Cl2-25

s (74-85)], et saada koltunud tahkis, st. 109 °C. 1H TMR (CDCl3, 400MHz) δ 7,48-7,60

(m, 3H), 7,94 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,01-8,05 (m, 2H), 8,18-8,23 (m, 2H), 8,29 (d, J=8,8 Hz,

1H), 8,64 (s, 1H), 10,26 (s, 1H). MS (ES): m/z 234,2 (100) [MH+]. HPLC: tR=3,0 min

(MikromassZQ, mittepolaarne_5 min); 13C TMR (CDCl3, 100,6 MHz, DEPT135) δ

121,22 (+), 122,80 (+), 127,51 (2C, +), 128,65 (+), 128,94 (2C, +), 129,83 (+), 130,69 30

EE-EP 1 740 591 B1 198

(Ckvart), 135,84 (+), 136,68 (+), 137,21 (Ckvart), 138,79 (Ckvart), 147,91 (Ckvart), 158,48

(Ckvart), 192,14 (+); IR (film): ν=3059 cm-1, 3034, 2824, 2717, 1954, 1812, 1684, 1601,

1554, 1510, 1491, 1448, 1420, 1392, 1320, 1280, 1168, 1145, 1120, 1075, 1052, 1025,

971, 926, 897, 850, 812, 787, 757, 692, 673, 627.

7-metüül-2-fenüülkinoliin 5

7-metüülkinoliini lahusele (1,63 g, 11,4 mmol) kuivas THF-s (10 ml), jahutatud jää/veega, 10

lisati tilkhaaval fenüülliitium (1,9M tsükloheksaan/eeter 70/30, 6,0 ml, 11,4 mmol)

rohkem kui 5 min. Pärast 15 min, jahutusvann eemaldati ja lahust segati toatemperatuuril

5 h. Reaktsioon kustutati MeOH lisamisega ja segamist jätkati üleöö. Vesi lisati, segu

ekstraheeriti EtOAc-ga (3x35 ml) ja kombineeritud ekstraktid kuivatati MgSO4 kohal.

Kuivatamine agens filtriti ära ja õhku mullitati lahusesse 7 päeva. Lahusti aurustati; jääk 15

lahustati soojas (≈50 °C) EtOAc/heksaanid ja filtriti soojalt. Filtraat kontsentreeriti ja

kuivatati vaakumis, et saada pealkirjas toodud toor ühend, mida kasutati otse järgmises

etapis. Täiendav puhastamine on võimalik kromatograafiaga silikageelil (Jones

Flashmaster, elueerides heksaanidega:EtOAc-ga 3:1 → 2:1 → 1:1). 1HTMR (CDCl3,

400MHz) δ 2,58 (s, 3H), 7,31 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,36-7,49 (m, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Hz, 20

2H), 7,72 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,16 (t, J=8,0 Hz, 2H).

MS (ES): m/z 220,3 (100) [MH+]. HPLC: tR=2,7 min (Platvorm II, mittepolaarne_5 min).

Lisaks, 2-fenüülkinoliin-7-karbaldehüüd võib olla valmistatud järgnevalt: (2-

fenüülkinoliin-7-üül)metanooli lahusele (75 mg, 0,319 mmol) kloroformis (1 ml) lisati 25

MnO2 (277 mg, 3,19 mmol). Segu segati toatemperatuuril 20 tundi ja filtriti läbi tseliidi

padja. Filtraat kontsentreeriti alandatud rõhul ja jääk puhastati silikageelkromatograafiaga

(1% MeOH diklorometaan), et saada pealkirjas toodud ühend. 1H-TMR (CDCl3, 400

MHz) δ 7,50-7,59 (m, 3 H), 7,95 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 2 H), 8,19-

EE-EP 1 740 591 B1 199

8,22 (m, 2 H), 8,31 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 10,26 (s,1 1 H). MS (ES): m/z 234

[MH+]. HPLC: tR=3,59 min (OpenLynx, polar_5 min).

(2-fenüülkinoliin-7-üül)metanool

5

N2 all, 2-fenüülkinoliin-7-karboksüülhapehüdrokloriidi lahusele (144 mg, 0,5 mmol)

THF-s (5 ml) lisati LiAlH4 (95 mg, 2,5 mmol) kahes portsjonis. Segu segati

toatemperatuuril 15 tundi, kustutati veega (1 ml) ja filtriti läbi tseliidi padja, milline pesti 10

EtOAc-ga (30 ml). Kombineeritud filtraadid kuivatati MgSO4 kohal, filtreeriti,

kontsentreeriti ja puhastati silikageelkromatograafiaga (5% MeOH diklorometaan), et

saada soovitav produkt. 1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,93 (s, 2 H), 7,46-7,57 (m, 4 H),

7,84 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,14-8,18 (m, 3 H), 8,23 (d, J=8,4 Hz, 1

H). MS (ES): m/z 236 [MH+]. HPLC: tR=2,72 min(OpenLynx, polar_5 min). 15

2-fenüülkinoliin-7-karboksüülhappe hüdrokloriid

20

Rauapulber (21,05 g, 377 mmol), vesi (8 ml) ja kontsentreeritud hüdroklorohape (0,63

ml, ~7,5 mmol) lisati järjestikuselt metüül-4-formüül-3-nitrobensoaadi (8,04 g, 38,4

mmol) lahusele EtOH-s (100 ml). Segu segati 95 °C juures 1,5 tundi. Siis lisati

ettevaatlikult atsetofenoon (4,4 ml, 37,7 mmol) ja tahke KOH (6,344 g, 113 mmol). Seda

segu segati 95 °C juures veel 5 tundi. Anorgaanilised tahkised filtriti ära kui ikka veel soe 25

ja filtraat viidi happeliseks kuni pH=~1,0 4 N HCl-ga (vesilahus). Lahustid eemaldati ja

lisati vett (10 ml). Produkt ekstraheeriti THF-sse (100 mlx3), kuivatati MgSO4 kohal,

EE-EP 1 740 591 B1 200

filtreeriti, kontsentreeriti, et saada soovitav produkt kui HCl sool; 1H-TMR (CD3OD, 400

MHz) δ 7,73-7,80 (m, 3 H), 8,17-8,20 (m, 2 H), 8,40-8,48 (m, 3 H), 9,02 (d, J=0,8 Hz, 1

H), 9,17 (d, J=8,8 Hz, 1 H). MS (ES): m/z 250 [MH+]. HPLC: tR=3,18 min (OpenLynx,

polar_5 min).

NÄIDE 2: trans-4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-5

üül]tsükloheksaankarboksüülhappe amiid

10

trans-4-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksaankarboksüülhappe metüülestri (20 ml) (2,0 g, 4,0 mmol) isopropanooli

lahust suletud torus jahutati kuni -78 °C. Lahusesse lasti mullidena ammoniaaki 5 min;

toru kaeti ja kuumutati kuni 110 °C 1 päev. Reaktsioonisegu kontsentreeriti vaakumis ja

jaotati CHCl3 ja vee vahel. Vesikiht ekstraheeriti CHCl3 (5x) ja kombineeritud 15

orgaanilised kihid kuivatati Na2SO4 kohal, filtreeriti, laaditi silikageeliga ja kontsentreeriti

kollasteks tahkisteks. Toormaterjal puhastati silikageelkolonn-kromatograafiaga [Jones

Flashmaster, 20 g/70 ml kassett, elueerides 5% ~7 NNH3 MeOH-s, 5% MeOH/CHCl3].

Puhastatud materjal rekristalliseeriti MeOH/CHCl3/dietüüleetrist, et saada soovitav

produkt helekollase tahkisena; 1H TMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1,56-1,73 (m, 4H), 1,85-20

1,91 (m, 2H), 2,01-2,06 (m, 2H), 2,17-2,25 (m, 1H), 3,12-3,20 (m, 1H), 6,35 (s, 2H), 6,70

(s, 1H), 7,09 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,51-7,59 (m, 3H), 7,73 (d, 1H, J=4,8 Hz),

7,90 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,4 Hz), 8,09 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,23 (s,

1H), 8,30 (d, 2H, J=7,6 Hz), 8,51 (d, 1H, J=8,4 Hz). MS (ES): mlz 463,0 [MH+]; HPLC:

tR=2,1 min (Mikromass Platvorm II, polar_5 min). 25

EE-EP 1 740 591 B1 201


üül]tsükloheksaankarboksüülhappe metüülester

trans-4-{[(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-fenüülkinoliin-7-5

üül)metüül]karbamoüül}tsükloheksaankarboksüülhappe metüülestri (2 ml) (2,3 g, 4,5

mmol) CH2Cl2 lahus ümarapõhjalises kolvis, mis oli varustatud jahutiga, laaditi POCl3 (15

ml) ja segati 80 °C juures 72 h. Reaktsioonisegu kontsentreeriti vaakumis vahuks, jahutati

kuni 0 °C ja laaditi külma 2M NH3 isopropanoolis aluseliseks pH. Segu kontsentreeriti

vaakumis tahkisteks ja jaotati EtOAc ja vee vahel. Orgaaniline kiht pesti veega (1×), 10

soolveega (1×), kuivatati Na2SO4 kohal, filtriti ja kontsentreeriti pruuniks õliks.

Tulemusena saadud jääk puhastati silikageelkromatograafiaga (CH2Cl2 kuni 1% ~7NNH3

MeOH/CH2Cl2), et saada soovitav produkt kollase tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400MHz)

δ 1,62-1,73 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 2,15-2,27 (m, 4H), 2,44-2,60 (m, 1H), 2,99-3,08

(m, 1H), 3,72 (s, 3H), 7,39 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,61 15

(d, 1H, J=5,2 Hz), 7,85-7,93 (m, 3H), 8,19 (d, 2H, J=7,6 Hz), 8,27 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,50

(s, 1H); MS (ES): m/z 496,9 [MH+]; HPLC: tR=3,6 min (Mikromass Platvorm II,

mittepolaarne_5 min).

trans-4-{[(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-fenüülkinoliin-7-üü l-(metüül]-

karbamoüül}tsükloheksaankarboksüülhappe metüülester 20

EE-EP 1 740 591 B1 202

CDI (15 ml) (1,2 g, 7,3 mmol) ja trans-4-karbometoksütsükloheksaan-1-karboksüülhappe

(1,2 g, 6,6 mmol) lahust THF-s segati 60 °C juures 16 h. Reaktsioonisegu laaditi C-(3-

kloropürasiin-2-üül)-C-(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüülamiiniga (ühend valemiga IV, kus

Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül)(2,3 g, 6,6 mmol) ja segati 60 °C juures 20 h. Reaktsioonisegu

kontsentreeriti vaakumis, imati EtOAc-s ja pesti veega (2×) ja soolveega (1×). Orgaaniline 5

kiht kuivatati Na2SO4 kohal, filtriti ja kontsentreeriti vaakumis. Tulemusena saadud jääk

puhastati silikageelkromatograafiaga (20% EtOAc/heksaanid kuni 100% EtOAc) soovitav

produkt oranži vahuna; 1H TMR (CDCl3, 400MHz) δ 1,48-1,55 (m, 4H), 1,95-2,06 (m,

4H), 2,17-2,24 (m, 1H), 2,26-2,33 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 6,77 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,36-7,41

(m, 1H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,81-7,89 (m, 2H), 8,11 (d, 2H, J=7,2 Hz), 10

8,20-8,25 (m, 1H), 8,39 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,60 (d, 1H, J=2,8 Hz); MS (ES): m/z 515,0

[MH+]; HPLC: tR=3,1 min (Mikromass Platvorm II, mittepolaarne_5 min).

NÄIDE 3: trans-4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksaankarboksüülhappe metüülester

15

Trans-4-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksaankarboksüülhappe metüülestri (20 ml) (2,0 g, 4,0 mmol) 20

isopropanoolilahus suletud torus jahutati kuni 78 °C. Ammoniaak mullitati lahusesse 5

min; toru kaeti ja kuumutati kuni 110 °C 1 päev. Reaktsioonisegu kontsentreeriti vaakumis

ja jaotati CHCl3 ja vee vahel. Vesikiht ekstraheeriti CHCl3-ga (5×) ja kombineeritud

orgaanilised kihid kuivatati Na2SO4 kohal, filtreeriti, laaditi silikageeliga ja kontsentreeriti

kollasteks tahkisteks. Toormaterjal puhastati silikageelkolonn-kromatograafiaga [Jones 25

Flashmaster, 20 g/70 ml kassett, elueerides 2% ~7 NNH3 MeOH/CH2Cl2], et saada

soovitav produkt kollase tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400MHz) δ 1,62-1,73 (m, 2H), 1,92-

EE-EP 1 740 591 B1 203

2,02 (m, 2H), 2,15-2,27 (m, 4H), 2,44-2,60 (m, 1H), 2,99-3,08 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,25

(s, 2H), 7,13 (d,1H, J=4,8 Hz), 7,27-7,28 (m, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,52-7,57 (m, 2H),

7,89-7,96 (m, 3H), 8,18-8,21 (m, 2H), 8,27 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,40-8,42 (m, 1H); MS

(ES): m/z 478,0 [MH+]; HPLC: tR=2,5 min (Mikromass Platvorm II, polar_5 min).


üül]tsükloheksaankarboksüülhape

trans-4-[8-amino-l-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksaankarboksüülhappe metüülestri (2 ml) THF lahus laaditi koos 10 M NaOH 10

(0,31 ml, 3,1 mmol); lisati minimaalne kogus metanooli, et homogeniseerida

reaktsioonisegu. Reaktsiooni segati toatemperatuuril 2 h. Reaktsioonisegu kontsentreeriti

tahkisteks ja pH viidi happeliseks kuni pH 5 2 M HCl-ga. Vesikiht ekstraheeriti CHCl3

(5×) ja kombineeritud orgaanilised kihid kuivatati Na2S04 kohal, filtriti ja kontsentreeriti

soovitavaks ühendiks oranži tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400MHz) δ 1,62-1,73 (m, 2H), 15

1,92-2,02 (m, 2H), 2,15-2,27 (m, 4H), 2,44-2,60 (m, 1H), 2,99-3,08 (m, 1H), 3,72 (s, 3H),

5,25 (s, 2H), 6,91 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 3H), 7,81 (dd, 1H,

J=2,0 Hz, 8,4 Hz), 8,00-8,05 (m, 2H), 8,21-8,23 (m, 2H), 8,32 (d, 1H, J=9,2 Hz), 8,41-

8,42 (m, 1H); MS (ES): m/z 464,0 [MH+]; HPLC: tR=2,3 min (Mikromass Platvorm II,

polar_5 min). 20

NÄIDE 5: trans-4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksaankarboksüülhappe metüülamiid

25

EE-EP 1 740 591 B1 204

trans-4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-alpürasiin-3-

üül]tsükloheksaankarboksüülhappe (3 ml) (260 mg, 0,56 mmol) ja 5

metüülamiinhüdrokloriidi (379 mg, 5,6 mmol) DMF lahus suletud torus laaditi koos DIEA

(0,98 ml, 5,6 mmol), 0,6M HOAt DMF-s (0,93 ml, 0,56 mmol) ja siis EDC (161 mg, 0,84

mmol). Reaktsioonisegu segati toatemperatuuril 16 h. Reaktsioonisegu kontsentreeriti

tahkisteks, imati CH2Cl2-s, laaditi silikageeliga ja kontsentreeriti pruunideks tahkisteks.

Toormaterjal puhastati silikageelkolonn-kromatograafiaga [Jones Flashmaster, 5 g/25 ml 10

kassett, elueerides 2% ~7N NH3 MeOH/CH2Cl2]. Puhastatud materjal rekristalliseeriti

MeOH/CH2Cl2/dietüüleetrist soovitavaks produktiks helekollase tahkisena; 1H TMR

(DMSO-d6, 400MHz) δ 1,56-1,73 (m, 4H), 1,85-1,91 (m, 2H), 2,01-2,06 (m, 2H), 2,17-

2,25 (m, 1H), 2,52 (d, 3H, J=4,4 Hz), 3,12-3,20 (m, 1H), 6,17 (s, 2H), 7,09 (d, 1H, J=4,8

Hz), 7,51-7,59 (m, 4H), 7,73 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,90 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,4 Hz), 8,09 (d, 15

1H, J=8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,30 (d, 2H, J=7,6 Hz), 8,51 (d,1H,

J=8,4 Hz); MS (ES): m/z 477,0 [MH+]; HPLC: tR=2,1 min (Mikromass Platvorm II,

polar_5 min).

NÄIDE 6: trans-{4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksüül}metanool 20

EE-EP 1 740 591 B1 205

trans-4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksaankarboksüülhappe metüülestri (8 ml) THF lahust jahutati kuni -78 °C ja 5

laaditi tilkhaaval koos 1 M LiA1H4 THF-s (1,5 ml, 1,5 mmol); reaktsiooninõu eemaldati -

78 °C jahutusvannist ja segati toatemperatuuril 4 h. Reaktsioonisegu laaditi EtOAc-ga,

Na2SO4·10H2O ja silikageeliga ja kontsentreeriti vaakumis kollasteks tahkisteks.

Toormaterjal puhastati silikageelkolonn-kromatograafiaga [Jones Flashmaster, 10 g//70 ml

kassett, elueerides 1% ~7N NH3 MeOH/CH2Cl2], et saada soovitav produkt kollase 10

tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400MHz) δ 1,17-1,29 (m, 2H), 1,63-1,73 (m, 2H), 1,87-2,07

(m, 4H), 2,12-2,23 (m, 2H), 2,92-3,02 (m, 1H), 3,56 (d, 2H, J=6,0 Hz), 5,25 (s, 2H), 7,13

(d, 1H, J=4,8 Hz), 7,27-7,28 (m, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,89-7,96 (m,

3H), 8,18-8,21 (m, 2H), 8,27 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,40-8,42 (m, 1H); MS (ES): m/z 450,0

[MH+]; HPLC: tR=2,4 min (Mikromass Platvorm II, polar_5 min). 15

NÄIDE 7: trans-2-{4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üülimidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksüülmetüül}isoindool-1,3-dioon

20

EE-EP 1 740 591 B1 206

trans-{4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksüülmetanool (290 mg, 0,47 mmol), ftalimiid (82 mg, 0,56 mmol) ja vaiguga

seotud trifenüülfosfiin (PS-Ph3P [Argonaut, 2,16 mmol/g]) (324 mg) lahustati 2,5 ml

THF-s, evakueeriti, asetati lämmastiku atmosfääri alla ja laaditi koos DIAD (0,11 ml, 0,56

mmol). Pärast segamist 16 h vaik filtreeriti, pesti CH2Cl2-ga (5x) ja kontsentreeriti oranži 5

värviliseks õliks. Toormaterjal puhastati silikageelkolonn-kromatograafiaga [Jones

Flashmaster, 10 g/70 ml kassett, elueerides 1% MeOH/CH2Cl2 kuni 2% ~7N NH3

MeOH/CH2Cl2], et saada soovitav produkt kollase tahkisena; on TMR (CDCl3, 400MHz)

δ 1,17-1,29,(m, 2H), 1,60-1,61 (m, 1H), 1,87-2,07 (m, 4H), 2,12-2,23 (m, 2H), 2,92-3,02

(m, 1H), 3,64 (d, 2H, J=6,8 Hz), 5,25 (s, 2H), 7,11 (d, 1H, J=5,6 Hz), 7,24-7,26 (m, 1H), 10

7,45-7,49 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 2H), 7,72-7,75 (m, 2H), 7,86-7,95 (m, 5H), 8,17-8,20

(m, 2H), 8,25 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,38-8,39 (m, 1H); MS (ES): mlz 579,0 [MH+]; HPLC:

tR=2,9 min (Mikromass Platvorm II, mittepolaarne_5 min).

NÄIDE 8: trans-3-(4-aminometüültsükloheksüül)-(2-fenüülkinoliin-7-

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin 15

Etanooline trans-2-{4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-20

üül]tsükloheksüülmetüül}isoindool-1,3-diooni lahus (265 mg, 0,46 mmol) laaditi koos

liigse hüdrasiiniga (0,14 ml, 4,6 mmol) ja lasti seguneda toatemperatuuril 16 tundi. Lahus

filtriti läbi klaasmassi lehtri ja tahkised pesti EtOH-ga (4x). Filtraat kontsentreeriti ja

toormaterjal puhastati silikageelkolonn-kromatograafiaga [Jones Flashmaster, 5 g/25 ml

kassett, elueerides 2% ~7N NH3 MeOH/CH2Cl2 kuni 4% ~7N NH3 MeOH/CH2Cl2]. 25

Puhastatud materjal rekristalliseeriti CH2Cl2-st/heksaanidest, et saada soovitav produkt

kollase tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400MHz) δ 1,16-1,26 (m, 2H), 1,58-1,65 (m, 1H),

EE-EP 1 740 591 B1 207

1,87-1,99 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,13-2,22 (m, 2H), 2,72 (d, 2H, J=6,4 Hz), 2,92-

3,01 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,42-7,55 (m, 3H), 7,89-7,94 (m,

3H), 8,18-8,20 (m, 2H), 8,24 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,39-8,41 (m, 1H); MS (ES): m/z 449,0

[MH+]; HPLC: tR=2,0 min (Mikromass Platvorm II, mittepolaarne_5 min).

NÄIDE 9: 3-metüül-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin 5

7-(8-kloro-3-metüülimidaso[1,5-a]püras-1-üül)-2-fenüülkinoliin lahustati 10,0 ml 2,0 M 10

NH3 IPA ja 5,0 CH2Cl2 ml. Reaktsiooni kuumutati kuni 110 °C 64 h. Soolad filtriti ära ja

pesti CH2Cl2-ga. Puhastati silikageel-kolonnkromatograafiaga [Jones Flashmaster, 10 g

kassett, elueerides 1% MeOH: EtOAc], et saada tumekollane tahkis; 1H TMR (400 MHz,

CDCl3) δ 2,71 (s, 3H), 5,61 (brs, 2H), 7,13 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,2 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,48-

7,56 (m, 3H), 7,89-7,97 (m, 3H), 8,18-8,21 1 (m, 2H), 8,27 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,39 (s, 15

1H); MS (ES): 352,06 (M+1), 353,07 (M+2), 354,09 (M+3).

7-(8-kloro-3-metüülimidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül)-2-fenüülkinoliin

20

N-[(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüül]atseetamiidi (273,0 mg, 0,702

mmol) lahustati 20 ml POCl3. Reaktsioon kuumutati kuni 80 °C 24 h. Liig POCl3

eemaldati vaakumis. Jääk võeti üles, tehes aluseliseks, külma 2,0 M NH3 IPA-ga, millele

EE-EP 1 740 591 B1 208

järgnes CH2Cl2 lisamine ja vesi. Vesikiht pesti CH2Cl2-ga (2x). Orgaanilised kihid

kombineeriti, kuivatati naatriumsulfaadi kohal, filtriti ja kontsentreeriti vaakumis, et saada

helepruun õli; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,77 (s, 3H), 7,41-7,59 (m, 4H), 7,70-7,72

(m, 1H), 7,88-7,93 (m, 3H), 8,19-8,28 (brm, 3H), 8,55 (brs, 1H); MS (ES): 370,96 (M+1),

372,97 (M+3), 373,98 (M+4). 5

N-[(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-fenüülkinoliin-7-üül)m etüül]atseetamiid

C-(3-kloropürasiin-2-üül)-C-(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüülamiini (250 mg, 0,72 mmol) 10

lahustati 4,0 ml-s CH2Cl2 ja DIPEA (139,8 mg, 1,08 mmol) ja lisati DMAP (8,8 mg, 0,07

mmol). Reaktsioon jahutati kuni 0 °C ja atsetüülkloriidi (68 mg, 0,87 mmol) lisati

homogeensele reaktsioonisegule. Pärast 3 h reaktsioon lõpetati. Lisati vett ja orgaaniline

kiht pesti küllastatud NaHCO3 vesilahusega (1x), H2O ja soolveega. Orgaanilised kihid

kombineeriti, kuivatati naatriumsulfaadi kohal, filtriti ja kontsentreeriti vaakumis. 15

Toorprodukt puhastati silikageel-kolonnkromatograafiaga [Jones Flashmaster, 10 g

kassett, elueerides 2% MeOH: CH2Cl2], et saada tume õli; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ

2,08 (s, 3H), 6,80 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,26-7,23 (m, 4H), 7,70-7,92 (m, 4H), 8,09-8,11 (m,

2H), 8,17 (d, 1H, J=8,60 Hz), 8,37 (d, 1H, J=2,40 Hz), 8,57 (d, 1H, J=2,49 Hz); MS (ES):

430,84 (M+1), 432,83 (M+3), 433,92 (M+4). 20

NÄIDE 10: 3-isopropüül-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)im idaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin

25

EE-EP 1 740 591 B1 209

3-isopropüül-1-(2-fenüülkolin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin valmistati

kasutades samu protseduure kui neid kasutati näite 9 jaoks, välja arvatud see, et

isobutürüülkloriidi kasutati atsetüülkloriidi asemel; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (d,

6H, J=7,04 Hz), 2,47-2,53 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J=7,83 Hz), 7,26-7,23 (m, 4H), 7,70-7,92

(m, 4H), 8,09-8,11 (m, 2H), 8,17 (d, 1H, J=8,60 Hz), 8,37 (d, 1H, J=2,50 Hz), 8,57 (d, 1H, 5

J=2,49 Hz); MS (ES): 486,91 (M+1), 488,86 (M+3), 489,94 (M+4).

NÄIDE 11: 1-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-tsük lobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-

8-üülamiin

10

1-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin ja

selle intermediaadid valmistati vastavalt protseduuridele nagu kirjeldati näite 1 jaoks, välja

arvatud see, et 6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-karbaldehüüdi kasutati 2-fenüülkinoliin-7-

karbaldehüüdi asemel: 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,02-2,24 (m, 2H), 2,48-2,70 (m, 15

4H), 3,87 (kvintett, 1H, J=8,6 Hz), 4,80 (brs, 2H), 7,09 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,19 (d, 1H,

J=4,8 Hz), 7,46-7,56 (m, 3H), 7,98 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,02 (s, 1H), 8,16-8,22 (m, 3H),

8,35 (s, 1H); MS (ES): 426,0/427,9 (M/M+2).

6-kloro-7-(8-kloro-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül)-2-fenüülkinoliin

20

EE-EP 1 740 591 B1 210

1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,01-2,22 (m, 2H), 2,48-2,70 (m, 4H), 3,91 (kvintett, 1H,

J=8,6 Hz), 7,36 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,45-7,58 (m, 4H), 7,93-7,97 (m, 2H), 8,15-8,22 (m,

3H), 8,33 (s, 1H); MS (ES): 444,9/446,9 (M/M+2).

Tsüklobutaankarboksüülhappe [(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-(3-kloropürasiin-2-

üül)metüül]amiid 5

1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,85-1,98 (m,2H), 2,15-2,38 (m,4H), 3,13 (kvintett, 1H,

7=8,4 Hz), 6,63 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,46- 7,53 (m, 3H), 7,82 (s, 10

1H), 7,90 (d, 1H,J=8,8 Hz), 7,93 (s, 1H), 8,06-8,08 (m, 2H), 8,15 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,38

(d, 1H, J=2,4 Hz), 8,58 (d, 1H, J=2,4 Hz); MS (ES): 462,8/464,8 (M/M+2.

C-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-C-(3-kloropürasi in-2-üül)metüülamiin

15

1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6,11 (s, 1 H), 7,44-7,53 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,89 (d, 1H,

J=8,8 Hz), 7,91 (s, 1H), 8,06-8,09 (m, 2H), 8,15 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,37 (d, 1H, J=2,4

Hz), 8,60 (d, 1H, J=2,4 Hz); MS (ES): 380,9/383,0 (M/M+2). 20

2-[(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-kloropürasiin -2-üül)metüül]isoindool-1,3-dioon

EE-EP 1 740 591 B1 211

1HTMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,36 (s, 1H), 7,43-7,55 (m, 3H), 7,76-7,78 (m, 2H), 7,82-5

7,94 (m, 5H), 8,05-8,07 (m, 2H), 8,18 (d, 1H, J=5,6 Hz), 8,41 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,55 (d,

1H, J=2,0 Hz); MS(ES): 510,8/512,7 (M/M+2).

(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-(3-kloropürasiin-2 -üül)metanool

10

1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,67 (d, 1H, J=7,2 Hz), 6,64 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,46-7,53

(m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,95 (s, 1H), 8,05-8,07 (m, 2H), 8,16 (d, 1H,

J=8,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,65 (d, 1H, J=2,4 Hz); MS(ES): 381,9/383,9

(M/M+2). 15

6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-karbaldehüüd

20

EE-EP 1 740 591 B1 212

6-kloro-7-metüül-2-fenüülkinoliini (753,3 mg, 2,969 mmol), AIBN (48,8 mg, 0,1 ekv) ja

NBS (898,4 mg, 1,7 ekv) CCl4 (45 ml) lahust kuumutati 80 °C juures N2 all 8 tundi. Pärast

seda, reaktsioonisegu kontsentreeriti vaakumis ja jääk lahustati EtOAc-s (60 ml), pesti

järgnevalt H2O-ga (30 ml), küllastatud NaS2O3-ga (30 ml), H2O-ga (30 ml) ja soolveega

(30 ml). Orgaaniline ekstrakt kuivatati siis (MgSO4), filtriti ja kontsentreeriti vaakumis. 5

Jääk lahustati DMSO-s (105 ml) ja siis lisati NaHCO3 (2495 mg, 10 ekv). Reaktsioonisegu

segati 90 °C juures 3 tundi. Lisati vett (140 ml) ja segu ekstraheeriti EtOAc-ga (3x200

ml). Kombineeritud orgaanilised ekstraktid pesti H2O-ga (4x60 ml) ja soolveega (60 ml) ja

kuivatati (MgSO4), filtriti ja kontsentreeriti vaakumis. Jääk rekristalliseeriti

CHCl3/heksaanist (20:80, 10 ml), et saada 6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-karbaldehüüd 10

koltunud tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,51-7,58 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 8,03

(d, 1H, J=8,8 Hz), 8,18-8,20 (m, 3H), 8,75 (s, 1H), 10,63 (s, 1H); MS(ES): 268,1/270,0

(M/M+2).

6-kloro-7-metüül-2-fenüülkinoliin

15

6-kloro-7-metüülkinoliini lahusele (1000 mg, 5,644 mmol) THF-s (5 ml), milline oli

jahutatud jää/vee vannis N2 all, lisati tilkhaaval PhLi (1,9 M THF, 2,971 1 ml) rohkem kui 20

5 min. Pärast segamist 0 °C juures 15 min, jää/vee vann eemaldati ja reaktsioonisegu

segati toatemperatuuril. Pärast 4 tundi, lisati MeOH (5 ml), et kustutada reaktsioon ja

reaktsioonisegu segati toatemperatuuril üleöö. Pärast seda, segu kallati vette (20 ml) ja

ekstraheeriti EtOAc-ga (3x30 ml). Orgaanilised ekstraktid kuivatati MgSO4 kohal, filtriti

ja kontsentreeriti vaakumis. Jääk lahustati atsetonitriilis (30 ml) ja lisati DDQ (1282 mg) 25

ja lahust segati N2 all toatemperatuuril 24 tundi. Pärast seda, reaktsioonisegu kallati NaOH

vesilahusele (3 N, 50 ml) ja ekstraheeriti EtOAc-ga (2x75 ml). Ekstraktid pesti NaOH

vesilahusega (3N, 2x50 ml), vesi (2×50 ml) ja soolveega (50 ml), kuivatati MgSO4 kohal,

filtriti ja kontsentreeriti vaakumis, et saada pealkirjas toodud ühendid; 1H TMR (CDCl3,

EE-EP 1 740 591 B1 213

400 MHz) δ 2,60 (s, 3H), 7,47-7,55 (m, 3H), 7,83-7,86 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,10-8,16

(m, 3H); MS(ES): 254,1/256,1 (M/M+2).

NÄIDE 12: 3-tert-butüül-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin

5

Gaasiline NH3 kondenseeriti jahutatud ( -78 °C) 7-(3-tert-butüül-8-kloroimidaso[1,5-

a]pürasiin-1-üül)-2-fenüülkinoliini lahusesse (92,5 mg, 0,224 mmol) NH3/i-PrOH-s (2M,

5 ml) rõhutorus kuni maht kahekordistus. Toru suleti ja kuumutati kuni 110 °C 21 tundi. 10

Pärast seda kui liig NH3 ja i-PrOH oli eemaldatud vaakumis, jääk suspendeeriti CH2Cl2 ja

vee vahel, kihid eraldati ja vesikiht ekstraheeriti CH2Cl2-ga (3x15 ml). Kombineeritud

orgaanilised kihid pesti soolveega (3x25 ml), kuivatati MgSO4 kohal, filtriti ja

kontsentreeriti vaakumis. Toormaterjal puhastati kromatograafiaga silikageelil [Jones

Flashmaster, 5 g/25 ml kassett, elueerides MeOH-ga (7N NH3):CH2Cl2 1% → 2%], mis 15

andis pealkirjas toodud ühendi, peenkollase tahkisena. 1TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,25 (s,

9H), 5,18 (s, -NH2), 7,08 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 3H), 7,90-

7,97 (m, 3H), 8,17-8,22 (m, 2H), 8,27 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,42-8,44 (m, 1H); MS (ES):

m/z 394,1 (25) [MH+]; HPLC: tR=2,5 min (OpenLynx, polar_5 min).

7-(3-tert-butüül-8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül)-2-fenüülkinoliin 20

EE-EP 1 740 591 B1 214

N-[(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüül]-2,2-dimetüülpropionamiidi

lahusele (264 mg, 0,612 mmol) THF-s (3 ml), mis oli jahutatud kuni 0 °C, lisati KOtBu

(800 µl, 1 M, 0,796 mmol), jahutusvann eemaldati ja reaktsioonisegu segati ümbritseval

temperatuuril 30 min, N2 all. THF eemaldati vaakumis, lisati jäägile POCl3 (25 ml, 42 g, 5

0,273 mol) ja reaktsioonisegu vortekseeriti 70 °C juures, N2 all, 5 päeva. POCl3 aurustati

(min. 2 tundi kõrgvaakumit), lisati külma NH3/i-PrOH lahust (2M, 10 ml), suspensioon

filtriti ja tahkist pesti mitu korda i-PrOH-ga. Filtraat kontsentreeriti, ekstraheeriti CH2Cl2-

ga (3x30 ml), pesti soolveega (50 ml), kuivatati MgSO4 kohal, filtriti ja kontsentreeriti

vaakumis. Toormaterjal lahustati CH2Cl2-s, adsorbeeriti Hydromatrix-le ja puhastati 10

kromatograafiaga silikageelil [Jones Flashmaster, 5 g/25 ml kassett, elueerides EtOAc-

ga:CH2Cl2 2% → 5%], et saada pealkirjas toodud ühend, kollase tahkisena; 1H TMR

(CDCl3, 400 MHz) δ 1,26 (s, 9H), 7,33 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,50-7,58

(m, 2H), 7,87-7,94 (m, 4H), 8,17-8,22 (m, 2H), 8,24-8,30 (m, 1H), 8,51 (s, 1H); MS (ES):

m/z 412,9/414,9 (100/38) [MH+]; HPLC: tR=4,3 min (OpenLynx, polar_5 min). 15

N-[(3-kloropürasiin-2-üül-(2-fenüülkinoliin-7-üül)me tüül]-2,2-

dimetüülpropioonamiid

20

C-(3-kloropürasiin-2-üül)-C-(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüülamiini (231,4 mg, 0,6672

mmol), DMAP (4 mg, 0,033 mmol) ja (iPr)2EtN (174 µl, 129 mg, 1 mmol) lahusele kuivas

CH2Cl2-s (5 ml), mis oli jahutatud kuni 0 °C, lisati pivaloüülkloriidi (90 µl, 89 mg, 0,734

mmol) N2 atmosfääri all, jahutusvann eemaldati ja reaktsioonisegul lasti seguneda 25

ümbritseval temperatuuril 16 tundi. Reaktsioon kustutati H2O-ga ja ekstraheeriti CH2Cl2-

ga (3x20 ml). Kombineeritud CH2Cl2 kihid pesti (1×30 ml iga) 0,25 M sidrunhappe (pH 2-

3), H2O-ga, küllastatud NaHCO3 vesilahusega ja soolveega, kuivatati veevaba MgSO4

kohal ja filtreeriti. Näidis puhastati filtrimise abil läbi silikageelkorgi, elueerides EtOAc-

ga:CH2Cl2 10:1 → 5:1 (300 ml). Filtraat kontsentreeriti vaakumis, et saada pealkirjas 30

EE-EP 1 740 591 B1 215

toodud ühend, kollase tahkisena, mis sisaldas ligikaudu 10% bis-atsetüleeritud materjali; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,23 (s, 9H), 6,75 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H),

7,49-7,55 (m, 2H), 7,60 (d, br, J=7,6 Hz, -NH), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,81-7,89 (m, 2H),

7,90 (s, 1H), 8,07-8,14 (m, 2H), 8,20 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,59 (d,

J=2,0 Hz, 1H); MS (ES): m/z 430,9/432,9 (100/37) [MH+]; HPLC: tR=3,5 min 5

(OpenLynx, polar_5 min).

NÄIDE 13: 3-tsüklobutüül-1-(2-tiofen-2-üülkinoliin- 7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-

üülamiin

10

Jahutatud (jää/vesi) 3-tsüklobutüül-1-kinoliin-7-üülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiini

lahusele (52,7 mg, 0,167 mmol) THF-s (5 ml) lisati 2-tienüülliitium (1 M THF-s; 0,6 ml,

0,6 mmol), siis jahutusvann eemaldati ja lahust segati üleöö ümbritseval temperatuuril.

Pärast 1 päeva ja 2 päeva, lisati veel 2-tienüülliitiumit (0,2 ml, 0,2 mmol) ja segamist 15

jätkati. Reaktsioon kustutati vee ja küllastatud NH4Cl lahuse lisamisega, segu ekstraheeriti

CH2Cl2-ga (3x20 ml) ja kombineeritud orgaanilised ekstraktid pesti soolveega ja kuivatati

MgSO4 kohal. Õhku mullitati lahusesse 8 tundi. Toormaterjal adsorbeeriti Hydromatrix-le

ja uuriti kromatograafiliselt silikageelil [Jones Flashmaster, 5 g/25 ml kassett, elueerides

CH2Cl2-ga. (1-6) → 1% MeOH CH2Cl2-s (7-21) → 2% MeOH CH2Cl2-s (22-43)], et 20

saada kollane kile. Edasine puhastamine preparatiivse TLC-ga (20x20 cm silikageel

plaadid, 500 µM paksus, elueerides 3% MeOH CH2Cl2-s neli korda) andis pealkirjas

toodud ühendi kollase tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,01 2,12 (m, 1H), 2,13

2,27 (m, 1H), 2,47-2,58 (m, 2H), 2,62-2,73 (m, 2H), 3,85 (kvint, J=8,0 Hz,1H), 5,40 (brs,

2H), 7,08 (brd, J=4,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=3,6, 5,2 Hz, 1H), 7,48 25

(dd, J=1,2, 5,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,88-7,91

(m, 2H), 8,28 (dd, J=8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J=0,8 Hz, 1H); MS (ES): m/z 398,0 (60)

[MH+].

EE-EP 1 740 591 B1 216

3-tsüklobutüül-1-kinoliin-7-üülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin

5

Gaasiline NH3 kondenseeriti jahutatud (kuiv jää/atsetoon) 7-(8-kloro-3-

tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül)kinoliini lahusesse (203,2 mg, 0,607 mmol) 2 M

NH3/iPrOH (6 ml) rõhutorus kuni maht oli kahekordne, siis toru suleti ja kuumutati kuni

110 °C (vanni temp.) 19 tundi. Ammoniaak aurustati, toormaterjal adsorbeeriti

Hydromatrix-le ja uuriti kromatograafiliselt silikageelil [Jones Flashmaster, 10 g/70 ml 10

kassett, elueerides CH2Cl2-ga 1:1 (1-6) → 2% MeOH CH2Cl2-s (7-27) → 4% MeOH

CH2Cl2-s (28-37) → 5% MeOH CH2Cl2-s (38-53) → 7% MeOH CH2Cl2-s (54-67)], et

saada pealkirjas toodud ühend kollase tahkisena, >98% puhtus HPLC abil, st. 94-96 °C; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,00-2,10 (m, 1H), 2,12-2,25 (m, 1H), 2,47-2,57 (m, 2H),

2,61-2,73 (m, 2H), 3,85 (kvint, J=8,4 Hz, 1H), 5,23 (brs, 2H), 7,10 (d, J=4,4 Hz, 1H), 15

7,16 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=4,2, 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,00 (d,

J=8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,95-9,00 (m, 1H); MS (ES): m/z

316,2 (30) [MH+].

7-(8-kloro-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül)-kinoliin

20

POCl3 (8 ml, 13 g, 87 mmol) ja tsüklobutaankarboksüülhape[(3-kloropürasiin-2-üül)-

EE-EP 1 740 591 B1 217

kinoliin-7-üülmetüül]amiidi (566 mg, 1,60 mmol) segu kuumutati kuni 55 °C 21,5 tundi ja

kuni 70 °C 6 tundi. POCl3 aurustati, lisati külma NH3 lahust iPrOH-s (2 M, 10 ml),

suspensioon filtriti ja tahkis pesti iPrOH-ga. Toormaterjal, mis sisaldus kombineeritud

filtraatides ja pesudes, adsorbeeriti Hydromatrix-le ja uuriti kromatograafiliselt silikageelil

[Jones Flashmaster, 20 g/70 ml kassett, elueerides heksaanidega:EtOAc-ga 1:1 (1-13) → 5

1:3 (14-38)], et saada pealkirjas toodud ühend kollase vahuna; 1H TMR (CDCl3, 400

MHz)δ 2,05-2,14 (m, 1H), 2,16-2,28 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 2H), 2,63-2,75 (m, 2H), 3,89

(kvint, J=8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=4,2, 8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J=5,2

Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,13 (dd, J=1,6, 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,2 Hz, 1H),

8,46 (s, 1H), 8,98 (dd, J=1,6, 4,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z 335,1/337,1 (100/44) [MH+]. 10

Tsüklobutaankarboksüülhappe [(3-kloropürasiin-2-üül)-kinoliin-7-üül-metüül]amiid

15

NEt(iPr)2 (520 µl, 386 mg, 2,99 mmol), DMAP (12 mg, 0,098 mmol) ja C-(3-

kloropürasiin-2-üül)-C-kinoliin-7-üülmetüülamiini (ühend valemiga IV kus Q1=kinoliin-7-

üül)(608 mg, 1,97 mmol) lahusele kuivas CH2Cl2 (10 ml), mis oli jahutatud jää/veega,

lisati tsüklobutaankarbonüülkloriidi (250 µl, 260 mg, 2,19 mmol), siis jahutusvann

eemaldati ja reaktsioonisegu segati ümbritseval temperatuuril 2,5 tundi. Lisati vett, kihid 20

eraldati ja vesikiht ekstraheeriti CH2Cl2-ga (3x20 ml). Kombineeritud CH2Cl2 kihid pesti

lahjendatud HCl (pH≈2), vee, küllastatud NaHCO3 lahuse ja soolveega ja kuivatati

MgSO4 kohal. Toormaterjali uuriti kromatograafiliselt silikageelil [Jones Flashmaster, 20

g /70 ml kassett, elueerides heksaanidega:EtOAc-ga 1:1 (1-21) → 1:3 (22-44) → EtOAc

(45-56)], et saada pealkirjas toodud ühend oranži vahuna; 1TMR (CDCl3, 400 MHz) 25

δ1,81-1,91 (m, 1H), 1,91-2,03 (m, 1H), 2,11-2,23 (m, 2H), 2,23 2,35 (m, 2H), 3,12 (kvint,

J=8,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=4,0, 8,0 Hz,

1H), 7,77 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,4 Hz, 1H),

EE-EP 1 740 591 B1 218

8,37 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,87 (dd, J=1,6, 4,0 Hz, 1H); MS (ES):

m/z 353,1/355,0 (100/39) [MH+].

C-(3-kloropürasiin-2-üül)-C-kinoliin-7-üül-metüülam iin

5

2-[(3-kloropürasiin-2-üül)-kinoliin-7-üülmetüül]isoindool-1,3-diooni (789 mg, 1,97

mmol) ja veevaba hüdrasiini (63 µl, 64 mg, 2,0 mmol) lahust EtOH-s (4 ml)/CH2Cl2 (2

ml) segati ümbritseval temperatuuril 1 päev. Lisati veel hüdrasiini (93 µl, 95 mg, 3,0

mmol) ja segamist jätkati 2 päeva. Moodustunud tahkis (ftaalhüdratsiid) filtriti ära ja pesti

EtOH-ga ja kombineeritud filtraat ja pesud kuivatati, et saada punane, kleepuv tahkis. See 10

tahkis suspendeeriti CH2Cl2-s ja filtriti ja filtraat kontsentreeriti, et saada pealkirjas toodud

ühend oranži kummina; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,4 (brs, 2H), 5,79 (s, 1H), 7,39

(dd, J=4,2, 8,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=1,8, 8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,01 (d,

J=0,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J=0,8, 8,0 Hz,1H), 8,31 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J=2,4 Hz,

1H), 8,90 (dd, J=1,6, 4,4 Hz, 1H); MS (ES): m/z 271,0/273,0 (30/10) [MH+], 254,1/256,1 15

(30110) [MH+-NH3].

2-[(3-kloropürasiin-2-üül)-kinoliin-7-üül-metüül]is oindool-1,3-dioon

20

(3-kloropürasiin-2-üül)-kinoliin-7-üülmetanooli (600 mg, 2,21 mmol), ftalimiidi (356 mg,

2,42 mmol) ja PS-PPh3 (laadides 2,12 mmol/g; 1,56 g, 3,31 mmol) suspensioonile kuivas

THF-s (20 ml), jahutatud jää/veega, lisati DIAD (480 µl, 493 mg, 2,44 mmol), siis

jahutusvann eemaldati ja kolbi vortekseeriti ümbritseval temperatuuril 21,5 tundi. Lisati

EE-EP 1 740 591 B1 219

veel PS-PPh3 (520 mg, 1,10 mmol) ja DIAD (160 µl, 164 mg, 0,81 mmol) ja

vortekseerimist jätkati 6,5 tundi. Vaik filtriti ja pesti THF-ga ja CH2Cl2. Toormaterjali

uuriti kromatograafiliselt silikageelil [Jones Flashmaster, 20 g/70 ml kassett, elueerides

heksaanidega:EtOAc-ga 3:1 (1-14) → 2:1 (15-29) → 1:1 (30-65) → 1:2 (66-80)], et saada

pealkirjas toodud ühend koltunud tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,12 (s, 1H), 5

7,41 (dd, J=4,4, 8,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,81-7,89

(m, 3H), 8,01 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2,4 Hz, 1H),

8,50 (d, J=2,4 Hz, Hz, 8,90 (dd, J=1,6,4,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z 401,0/402,9 (100/38)

[MH+].

(3-kloropürasiin-2-üül)-kinoliin-7-üülmetanool 10

2,2,6,6-tetrametüülpiperidiini lahusele (0,64 ml, 0,54 g, 3,8 mmol) kuivas THF-s (10 ml), 15

mis oli jahutatud CO2(s)/atsetooniga, lisati nBuLi (2,5 M heksaanides; 1,6 ml, 4,0 mmol).

Jahutusvann asendati jää/vee vanniga 15 min ja siis lahus taasjahutati kuni -78 °C. Pärast

10 min, lisati 2-kloropürasiin (0,29 ml, 0,37 g, 3,2 mmol). Kinoliin-7-karbaldehüüdi lahus

(500 mg, 3,18 mmol) kuivas THF-s (5 ml), jahutati CO2(s)/atsetooniga, kanti üle

litiokloropürasiini lahusesse kanüüli abil 30 min hiljem ja segu segati -78 °C juures 2,5 20

tundi ja 0 °C juures 0,5 tundi. Reaktsioon kustutati HCl (2 ml 2 M lahus) vesilahuse

lisamisega, millele järgnes NH4Cl vesilahus. Segu ekstraheeriti EtOAc-ga (4x30 ml),

kombineeritud EtOAc ekstraktid pesti veega ja soolveega ja kuivatati MgSO4 kohal.

Toormaterjali uuriti kromatograafiliselt silikageelil [Jones Flashmaster, 20 g/70 ml kassett,

elueerides heksaanidega:EtOAc-ga 2:1 (1-21) → 1:1 (22-32) → 1:4 (33-62) → EtOAc 25

(63-66)], et saada pealkirjas toodud ühend oranži vahuna; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ

4,87 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,26 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,60 (dd,

J=1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J=0,8, 8,4

Hz, 1H), 8,41 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,60 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,91 (dd, J=1,6,4,4 Hz, 1H). MS

(ES): m/z 272,1/274,1 (100/38) [MH+]. 30

EE-EP 1 740 591 B1 220

NÄIDE 14: cis-3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsüklobutaankarboksüülhappe amiid

5

Läbi cis-metüül-3-(8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üülimidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül)tsüklobutaankarboksülaadi suspensiooni (153 mg, 0,32 mmol) isopropanoolis (15 ml)

Parri nõus -70 °C juures mullitati ammoniaaki 2 minutit. Nõu suleti ja temperatuur tõsteti

kuni 110 °C ja reaktsioon jäeti segunema 20 tunniks. Reaktsioonisegu jahutati siis kuivas 10

jäävannis ja kanti üle ümarapõhjalisse kolbi ja kontsentreeriti vaakumis. Toorprodukt

puhastati läbi MDP, et saada pealkirjas toodud ühend kollase tahkisena; MS (ES): m/z

435,29 (80) [MH+]; 1H TMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,54-2,59 (m, 4H) 3,04-3,12 (m,

1H) 3,84-3,92 (m, 1H) 6,23 (bs, 1H) 6,82 (bs, 1H) 7,10 (d, J=4,8 Hz, 1H) 7,52-7,59 (m,

4H) 7,94 (dd, J=6,8, 1,6 Hz, 1H) 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1H) 8,18 (d, J=9,2 Hz, 1H) 8,24-8,25 15

(m, 1H) 8,30-8,32 (m, 2H) 8,51 (d, J=8 Hz, 1H).

cis-3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsüklobutaankarboksüülhappe metüülester ja trans-3-[8-kloro-1-(2-

fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]t süklobutaankarboksüülhappe

metüülester 20

3-(8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üülimidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül)tsüklobutaankarbaldehüüdi (3,274 g, toor, 7,43 mmol) lahusele MeOH-s (125 ml)

lisati NIS (10 g, 44,55 mmol) ja kaaliumkarbonaadi (6,2 g, 44,55 mmol). Reaktsioonikolb

keerati alumiiniumkilesse ja reaktsiooni segati toatemperatuuril pimedas 20 tundi. Segu 25

kustutati siis veega (100 ml), lahjendati DCM-ga ja järgnevalt pesti naatriumtiosulfaadiga,

soolveega ja kontsentreeriti vaakumis. Produkt puhastati läbi silikageelkromatograafia

(1:1 EtOAc:Heks), et saada individuaalsed cis ja trans produktid kollaste tahkistena.

EE-EP 1 740 591 B1 221


üül]tsüklobutaankarboksüülhappe metüülester

5

MS (ES): m/z 469,2 (100) [MH+]; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,76-2,84 (m, 2H) 2,94-

3,01 (m, 2H) 3,27-3,40 (m, 1H) 3,72 (s, 3H) 3,79-3,87 (m, 1H) 7,38 (d, J=5,2 Hz, 1H)

7,45-7,49 (m, 1H) 7,52-7,56 (m, 2H) 7,63 (d, J=4,8 Hz, 1H) 7,89-7,93 (m, 3H) 8,18-8,20

(m, 2H) 8,27 (d, J=8,0 Hz, 1H) 8,51 (s, 1H). 10


üül]tsüklobutaankarboksüülhappe metüülester

15

MS (ES): m/z 469,2 (100) [MH+]; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,81-2,86 (m, 2H) 2,92-

2,99 (m, 2H) 3,33-3,41 (m, 1H) 3,77 (s, 3H) 4,04-4,10 (m, 1H) 7,38 (d, J=5,2 Hz, 1H)

7,45-7,49 (m, 1H) 7,52-7,56 (m, 2H) 7,63 (d, J=4,8 Hz, 1H) 7,89-7,93 (m, 3H) 8,18-8,20

(m, 2H) 8,27 (d, J=8,0 Hz, 1H) 8,51 (s, 1H). 20

EE-EP 1 740 591 B1 222

3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsüklobutaankarbaldehüüd

5

Oksalüülkloriidi lahusele (1,87 ml, 21,4 mmol) veevabas DCM-s (17,3 ml) lisati DMSO

(3,1 ml, 42,9 mmol) lahust DCM-s (8,58 ml) -72 °C juures. Reaktsiooni segati 30 minutit

enne [3-(8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üülimidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül)tsüklobutüül]metanooli (1,9 g, 4,29 mmol) lisamist DCM-s (20 ml) samal 10

temperatuuril. 30 minuti pärast, reaktsioon kustutati trietüülamiiniga (15 ml, 107,2 mmol)

ja lasti aeglaselt soojendati toatemperatuurini. Segu lahjendati DCM-ga (50 ml), pesti

veega, NaHCO3-ga (sat), soolveega, kuivatati Na2SO4 kohal ja kontsentreeriti vaakumis, et

saada isomeeride segu; MS (ES): m/z 441,1 (80) [MH+].


üül]tsüklobutaankarboksüülhappe amiid

20

See ühend valmistati kasutades samu protseduure kui neid kasutati näite 14 jaoks, välja

EE-EP 1 740 591 B1 223

arvatud see, et cis-metüül-3-(8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üülimidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül)tsüklobutaankarboksülaadi asemel kasutati trans-metüül-3-(8-kloro-1-(2-

fenüülkinoliin-7-üülimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutaankarboksülaati; MS (ES):

m/z 435:29 (40) [MH+]; 1H TMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,53-2,70 (m, 4H) 3,16-3,20

(m, 1H) 3,90-3,97 (m, 1H) 6,24 (bs, 2H) 6,84 (bs, 1H) 7,09 (d, J=5,1 Hz, 1H) 7,31 (bs, 5

1H) 7,45 (d, J=4,0 Hz, 1H) 7,50-7,60 (m, 3H) 7,96 (dd, J=6,6, 1,8 Hz, 1H) 8,11 (d, J=8,3

Hz, 1H) 8,19 (d, J=8,6 Hz, 1H) 8,28 (s, 1H) 8,30-8,33 (m, 2H) 8,52 (d, J=9,1 Hz, 1H).


üül]tsüklobutaankarboksüülhape

10

See ühend valmistati kasutades samu protseduure kui neid kasutati cis-3-[8-amino-1-(2-

fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutaankarboksüülhappe amiidi 15

sünteesi jaoks välja arvatud see, et reaktsiooni monitooriti lühikestel intervallidel, et

minimeerida amiidi moodustumine. Reaktsioon genereeris estri ja amiidi segu (2:1), mida

töödeldi NaOH-ga (0,15 ml) THF-s (0,95 ml) ja MeOH-s (1 ml). Reaktsioon jäeti

segunema toatemperatuuril 3 h. Segu kontsentreeriti vaakumis, lahjendati DCM-ga ja pesti

veega. Produkt puhastati MDP, et saada pealkirjas toodud ühend kollase tahkisena; MS 20

(ES): m/z 436,27 (40) [MH+]; 1H TMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,62-2,67 (m, 5H) 3,16

(s, 1H) 3,90-3,91 (m, 1H) 6,21 (s, 1H) 7,10 (d, J=5,2 Hz, 1H) 7,50-7,59 (m, 4 H) 7,93 (dd,

J=6,8, 1,6 Hz, 1H) 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1H) 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1H) 8,25 (s, 1H) 8,30-8,33

(m, 2H) 8,51 (d, J=8,4 Hz, 1H).

Näide 17: 1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-piperidiin-4-üülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-25

üülamiin

EE-EP 1 740 591 B1 224

4-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]piperidiin-1-5

karboksüülhappe bensüülester (1,6 g, 2,8 mmol) suspendeeriti 2 M NH3 lahuses

isopropanoolis (200 ml) 300 ml Parri nõus ja jahutati kuni -78 °C. Ammoniaagi gaasi

mullitati lahusesse 6 min ja siis nõu suleti ja kuumutati kuni 115 °C 24 tundi. Lahus

jahutati toatemperatuurini ja kanti üle ümarapõhjalisse kolbi. Lisati Hydromatrix, segu

kontsentreeriti vaakumis ja tulemusena saadud jääk puhastati silikageelkromatograafiaga 10

(Jones Flashmaster-, 25 g/150 ml kassett-, elueerides 5% 7 N NH3 metanool/CH2Cl2), et

saada 4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]piperidiin-1-

karboksüülhappe bensüülestri ja 1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-piperidiin-4-üülimidaso[1,5-

a]pürasiin-8-üülamiini segu kollase tahkisena. Lahustati segu 37% HCl-s (45,0 ml) ja

kuumutati kuni 60 °C 2 min. Jahutati toatemperatuurini ja lahjendati lahus veega ja pesti 15

eetriga (2×) ja CH2Cl2-ga (1×). Lisati 5 N NaOH vesilahust kuni aluseline ja filtriti ära 1-

(2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-piperidiin-4-üülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin kollase

tahkisena, milline puhastati silikageelkromatograafiaga (Jones Flashmaster-, 2 g/12 ml

kassett-, elueerides 5% 7 N NH3 metanool/CH2Cl2), et saada pealkirjas toodud ühend

kollase tahkisena; 1H TMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,72-1,88 (m, 4H), 2,65-2,71 (m, 20

2H), 3,05 (d, 2H, J=12,0 Hz), 3,22-3,33 (m, 2H), 6,21 (bs, 2H), 7,09 (d, 1H, J=4,8 Hz),

7,50-7,59 (m, 3H), 7,70 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,92 (dd, 1H, J=8,4, 1,6 Hz), 8,09 (d, 1H,

J=8,0 Hz), 8,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,24 (bs, 1H), 8,31 (dd, 2H, J=8,8, 1,6 Hz), 8,51 (d,

1H, J=8,4 Hz); MS (ES): mlz 421 (10) [MH+]; HPLC: tR=1,7 min (OpenLynx, polar_5

min). 25

4-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]piperidiin-1-

karboksüülhappe bensüülester

EE-EP 1 740 591 B1 225

4-{[(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüül]karbamoüül}piperidiin-1-

karboksüülhappe bensüülestrit (2,1 g, 3,6 mmol) lahustati CH3CN-s (126,0 ml) ja DMF-s 5

(0,4 ml) ümarapõhjalises kolvis, mis oli varustatud jahutiga. Reaktsioon laaditi koos

POCl3 (1,7 ml, 17,9 mmol) ja segati 55 °C juures 3 tundi. Reaktsioonisegu kontsentreeriti

vaakumis, taaslahustati DCM-s, jahutati kuni 0 °C ja laaditi koos 2 M NH3 isopropanoolis

aluseliseks pH. Lisati Hydromatrix, segu kontsentreeriti vaakumis, ja tulemusena saadud

jääk puhastati silikageelkromatograafiaga (Jones Flashmaster, 20 g/70 ml kassett, 10

elueerides 100% CH2Cl2 kuni 2% CH3CN/CH2Cl2), et saada 4-[8-kloro-1-(2-

fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]piperidiin-1-karboksüülhappe

bensüülester kollase tahkisena; MS (ES): m/z 574 (100) [MH+]; HPLC: tR=4,2 min


4-{[(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-fenüülkinoliin-7-üül )metüül]karbamoüül}piperidiin-1-15

karboksüülhappe bensüülester

C-(3-kloropürasiin-2-üül)-C-(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüülamiini (111,0 ml) (1,9 g, 5,5 20

mmol) ja PS-diPEA (2,8 g, 11,1 mmol) CH2Cl2 lahus ümarapõhjalises kolvis N2

atmosfääri all laaditi 4-klorokarbonüül-piperidiin-1-karboksüülhappe bensüülestriga (1,4

EE-EP 1 740 591 B1 226

g, 5,0 mmol) ja segati toatemperatuuril 1,5 tundi. Reaktsioonisegu filtriti ja kontsentreeriti

vaakumis. Tulemusena saadud jääk puhastati silikageelkromatograafiaga (Jones

Flashmaster, 20 g/70 ml kassett, elueerides 100% CH2Cl2 kuni 10% CH3CN/CH2Cl2), et

saada 4-{[(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüül]-karbamoüül}piperidiin-

1-karboksüülhappe bensüülester koltunud tahkisena; MS (ES): m/z 592/594 (100/50) 5

[MH+]; HPLC: tR=3,7 min (OpenLynx, polar_5 min).

Näide 18: 1-{4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]piperidiin-1-üül}etanoon

10

1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-piperidiin-4-üülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin-tris HCl-i

soola (59,0 mg, 0,1 mmol) lahustati trietüülamiinis (1,0 ml) ja DMF (0,5 ml). Lisati

äädikanhüdriid (12,0 µl, 0,1 mmol) ja reaktsiooni segati 1 tund. Reaktsioon kontsentreeriti

vaakumis ja puhastati silikageelkromatograafiaga (Jones Flashmaster, 2 g/12 ml kassett, 15

elueerides 2% 7 N NH3 metanool/CH2Cl2). Näidis puhastati lisaks kasutades MDPS, et

saada 1-{4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]piperidiin-1-

üületanoon koltunud tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,95 (ddd, 1H, J=22,4,

11,2, 4,0 Hz), 2,03-2,23 (m, 6H), 2,90 (ddd, 1H, J=13,6, 13,6, 2,8 Hz), 3,19-3,32 (m, 2H),

4,01 (bd, 1H, J=13,6 Hz), 4,64 (bd, 1H, J=13,2 Hz), 5,44 (bs, 2H), 7,11 (d, 1H, J=4,8 Hz), 20

7,24 (d, 1 H, J=5,6 Hz), 7,46 (ddd, 1H, J=6,0, 2,4, 0,8 Hz), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,86-7,94

(m, 3H), 8,16 (ddd, 2H, J=7,2, 3,6, 1,6 Hz), 8,24 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,38 (s, 1H); MS

(ES): m/z 463 (10) [MH+]; HPLC: tR=2,1 min (OpenLynx, polar_5 min).

Näide 19: 4-(8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)-N-

etüülpiperidiin-1-karboksamiid 25

EE-EP 1 740 591 B1 227

4-(8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)-N-etüülpiperidiin-1-

karboksamiid sünteesiti kasutades sama protseduuri kui 1-{4-[8-amino-1-(2-5

fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]piperidiin-1-üül}etanoon, välja arvatud

see, et äädikanhüdriidi asemel kasutati etüülisotsüanaati; kollane pulber; MS (ES): m/z

492,10 (70) [MH+], 493,11 (45) [MH+2], 211,41 (100) [MH-280]; HPLC: tR=2,08 min

(polar-5 min/OpenLynx).

Näide 20: 3-{1-[(dimetüülamino)atsetüül]piperidiin4-üül}-1-(2-fenüülkinoliin-7-10

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-amiin

3-piperidiin-4-üül-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-amiini lahusele

CH2Cl2-s (2 ml) lisati kloroatsetüülkloriid (73 mg, 0,64 mmol, 51 µl) ja PS-diEA (384 mg, 15

1,43 mmol). Reaktsioonil lasti loksuda toatemperatuuril 1 h. Reaktsioonisegu absorbeeriti

silikageelile ja puhastati silikageelkolonn-kromatograafiaga [Jones Flashmaster, 25 g/150

ml kassett, elueerides 100% CH2Cl2 kuni 5% 7 N [NH3/CH3OH]/ CH2Cl2], et saada

soovitav kloroketoon intermediaat, milline kanti üle klaas-rõhureaktsiooninõusse ja

lahustati 2 M dimetüülamiini lahuses THF-s (9 ml). Reaktsiooni kuumutati 80 °C juures 20

18 h. Reaktsioon absorbeeriti silikageelile ja puhastati [Jones Flashmaster, 10 g/70 ml

EE-EP 1 740 591 B1 228

kassett, elueerides 100% CH2Cl2 kuni 5% 7 N [NH3/CH3OH]/ CH2Cl2], et saada soovitav

produkt. Produkt puhastati lisaks pulbristamisega koos 10% DMSO 1:1 THF/CH3OH, et

saada soovitav produkt helekollase pulbrina, 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,42 (dd,

J=1,0, 1,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,94 (d,

J=8,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,29 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,16 (d, 5

J=5,2 Hz, 1H), 5,30 (br d, J=4,0 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,33-

3,22 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 2,30-1,90 (m, 5H), 1,86 (m, 1H); MS (ES): mlz

56,12 (20) [MH+], 507,09 (10) [MH+2], 421,13 (50) [M-85], 253,85 (100) [MH-252];

HPLC tR=1,73 min (polar-5 min/OpenLynx).

Näide 21: (4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-10

üülmetüül]piperidiin-1-karboksüülhappe bensüülester)

Bensüül-4-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üülmetüül]piperidiin-1-karboksüülhappe bensüülestrit (1,50 g, 2,55 mmol) lahustati 15

veevabas 2-propanoolis (70,0 ml, 916 mmol) Parri pommides. Lahus jahutati kuni -78 °C

ja lahusesse mullitati ammoniaaki 4 min. Pomm suleti, segati ja kuumutati kuni 110 °C 3

päeva. Lahusti aurustati vaakumis. Jääk puhastati 25 g Jones silikageeliga (elueeriti 5%

MeOH/ EtOAc), milline andis soovitava produkti; 1H TMR (400 MHz, CHLOROFORM-

d) δ 8,41 (1 H, d, J=8,4), 8,30 (1 H, d, J=8,64 Hz), 8,21 (2 H, dd, J=1,58 Hz, J=1,18), 8,00 20

(2 H, m), 7,84 (1 H, dd, J=1,74, J=1,74), 7,54 (3 H, m), 7,37 (5 H, s), 7,24 (1 H, d,

J=5,54), 7,00 (1 H, d, J=5,53), 5,13 (2H, s), 4,23 (2 H, m), 2,96 (2 H, d, J=7,08), 2,82 (2

H, m), 2,04 (1 H, m), 1,80 (2H, m), 1,31 (2H, m); MS (ES): m/z 569,17/570,16 (100/65)


(4-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üülmetüül]piperidiin-25

1-karboksüülhappe bensüülester)

EE-EP 1 740 591 B1 229

4-({[(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüül]-5

karbamoüül}metüül)piperidiin-1-karboksüülhappe bensüülestri lahus veevabas

atsetonitriilis (165 ml) laaditi koos POCl3 (2,03 ml, 21,84 mmol) ja DMF (2,15 ml) ja

kuumutati kuni 55 °C N2 all. Pärast 2 tundi, LC/MS ja TLC analüüs näitas , et reaktsioon

on lõppenud. Reaktsioonisegu kontsentreeriti vaakumis, lahjendati CH2Cl2-ga ja kustutati

2 N (7N NH3) 2-propanoolis kuni pH 9. 2-propanool eemaldati vaakumis. Toorprodukt 10

puhastati silikageel-kiirkromatograafiaga (laaditi koos 40% EtOAc/heksaanid ja aeti 50%

EtOAc/heksaanid → 80% EtOAc/heksaanid), milline andis soovitava produkti; 1H TMR

(400 MHz, DMSO-d) δ ppm 8,53 (1 H, d, J=8,52), 8,45 (1 H, d, J=5,00), 8,31 (3 H, m),

8,21 (1H, d, J=8,66), 8,08 (1 H, d, J=8,47), 7,56 (3 H, m), 7,49 (1 H, d, J=5,00), 7,34 (5

H, m), 5,07 (2 H, s), 4,02 (2 H, d, J=12,8), 3,32 (2 H, s), 3,11 (2 H, d, J=6,92), 2,82 (1 H, 15

m), 2,13 (1 H, m), 1,73 (2 H, d, J=12,26), 1,21 (2 H, m); MS (ES): m/z 589,97 (5) [MH+];

HPLC: tR=3,72 min (OpenLynx, polar_5 min).

(4-({[(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-fenüülkinoliin-7-

üül)metüül]karbamoüül}metüül)piperidiin-1-karboksüü lhappe bensüülester)

20

EE-EP 1 740 591 B1 230

(3-kloropürasiin-2-üül)(2-fenüülkinoliin-7-üül)metaanamiin (120,00 mg, 0,35 mmol),

EDC (100,64 mg, 0,53 mmol) ja HOBt (47,29 mg, 0,35 mmol) suspendeeriti CH2Cl2-s (2

ml) ja laaditi koos DIEA (122,00 µl, 0,70 mmol), millele järgnes 1-N-Cbz-4-

piperidiinäädikhappe (127,56 mg, 0,46 mmol) lisamine. Reaktsioonisegu segati

toatemperatuuril 16 tundi. Reaktsioonisegu lahjendati CH2Cl2-ga (10 ml) ja pesti 5

küllastatud NaHCO3-ga (2x20 ml) ja soolveega (2x20 ml). Orgaaniline kiht kuivatati

Na2SO4 kohal ja kontsentreeriti vaakumis. Toorprodukt puhastati 10 g Jones silikageeliga

(niisutatud 50% EtOAc/heksaaniga, kuivatati laaditi silikageelile ja aeti koos 60%

EtOAc/heksaanid → 70% EtOAc/heksaanid), mis andis soovitava produkti; 1H TMR (400

MHz, KLOROFORM-d) δ 8,56 (1 H, d, J=2,47), 8,39 (1 H, d, J=2,50), 8,23 (1 H, d, 10

J=4,77), 8,11 (2 H, d, J=7,06), 7,85 (3 H, dd, J=8,60, J=8,38), 7,74 (1 H, s), 7,50 (3H, m),

7,32 (6H, m), 6,78 (1 H, d, J=7,76), 5,10 (2 H, s), 4,11 (2 H, m), 2,75 (2 H, m), 2,21 (2 H,

d, J=7,00), 2,01 (1 H, m), 1,67 (2 H, m), 1,15 (2 H, d, J=8,921); MS (ES): m/z

605,96/606,98/608,93 (100/40/15) [MH+]; HPLC: tR=3,33 min. (OpenLynx,

mittepolaarne_5 min.). 15

Näide 22: (1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-piperidiin-4-üülmetüülimidaso[1,5-

a]pürasiin-8-üülamiin)

20

4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pymin-3-üülmetüül]piperidiin-1-

karboksüülhappe bensüülester (1,94 g, 3,41 mmol) segati koos 37% HCl (90,00 ml, 3,96

mol), kuumutati kuni 60 °C ja jätkati segamist 5 min. Siis see jahutati toatemperatuurini,

pesti eetriga (2x90 ml) ja siis CH2Cl2-ga (2x90 ml). Vesikiht viidi vähehaaval pH

aluseliseks 5 N NaOH ja ekstraheeritud CH2Cl2-ga (3x50 ml). Kombineeritud orgaaniline 25

kiht kuivatati Na2SO4-ga, filtriti ja kontsentreeriti vaakumis. Toorprodukt puhastati 25 g

Jones silikageeliga (elueeriti 10% (7N NH3) MeOH-s/EtOAc), mis andis soovitava

produkti; 1H TMR (400 MHz, METHANOL-d) δ 8,38 (1 H, d, J=8,68), 8,24 (1 H, d,

EE-EP 1 740 591 B1 231

J=0,74 Hz), 8,08 (2 H, dd, J=1,55 Hz, J=1,19), 8,00 (2 H, m), 7,80 (1 H, dd, J=1,68,

J=1,70), 7,51 (1 H, d, J=5,14), 7,44 (3 H, m), 6,99 (1 H, d, J=5,10), 2,99 (2 H, d,

J=12,60), 2,94 (2 H, d, J=7,20), 2,55 (2 H, t), 2,01 (1 H, m), 1,66 (2H, d, J=12,72), 1,29 (2

H, m); MS (ES): m/z 435,12/436,10 (15/5) [MH+]; HPLC: tR=1,71 min (OpenLynx,

polar_5 min). 5

Näide 23: (3-(1-etüülpiperidiin-4-üülmetüül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-

a]pürasiin-8-üülamiin)

10

Atseetaldehüüdi (6,76 mg, 0,15 mmol) dikloroetaanis (5 ml, 2 ekviv) lisati 1-(2-

fenüülkinoliin-7-üül)-3-piperidiin-4-üülmetüülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiinile

(100,00 mg, 0,23 mmol) ja naatriumtriatseetoksüborohüdriidile (65,0 mg, 306,8 mmol).

Reaktsioonisegu segati toatemperatuuril üleöö. Toorprodukt puhastati 5 g Jones

silikageeliga (kuivlaaditud silikageeliga, niisutatud 100% CH2Cl2, elueeriti 100% CH2Cl2 15

→ 3% (7N NH3) MeOH-s/CH2Cl2 → 6% (7N NH3) MeOH-s/CH2Cl2) ja saadi soovitav

produkt. 1H TMR (400 MHz, METHANOL-d) δ 8,38 (1 H, d, J=8,66), 8,25 (1 H, s), 8,08

(2 H, dd, J=1,64 Hz, J=1,08), 8,00 (2 H, m), 7,79 (1 H, dd, J=2,06, J=1,70), 7,51 (1 H, d,

J=5,15), 7,44 (3 H, m), 7,00 (1 H, d, J=5,12), 3,06 (2 H, d, J=10,88), 2,97 (2 H, d,

J=7,08), 2,54 (2 H, d, J=5,80), 2,18 (2 H, m), 1,98 (1H, m), 1,75 (2 H, d, J=13,12), 1,43 (2 20

H, m), 1,07 (3 H, t); MS (ES): m/z 435,12/436,10 (15/5) [MH+]; HPLC: tR=1,71 min


Näide 24: (1-{4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üülmetüül]piperidiin-1-üül}-etanoon)

EE-EP 1 740 591 B1 232

1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-piperidiin-4-üülmetüülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin 5

(100,00 mg, 0,23 mmol) kuivatatud 10 ml ümarapõhjalises kolvis lahustati 1,7 ml

metüleenkloriidis ja laaditi koos PS-diEA (117,95 mg, 0,46 mmol). Ühes portsjonis lisati

äädikanhüdriid (ac2O) (11 µl, 0,51 ekviv). Pärast 15 min., lisati veel 5,5 µl Ac2O (0,25

ekviv). Veel 15 min. pärast lisati veel teine 2,64 µl Ac2O (0,12 ekviv). Veel 15 min. pärast

lisati veel teine 11 µl Ac2O (0,51 ekviv). Reaktsioon filtriti läbi frititud lehtri ja vaigud 10

loputati mitu korda metüleenkloriidiga. Toorprodukt puhastati silikageel-

kiirkromatograafiaga (niisutati 100% EtOAc, elueeriti 5% (7N NH3) MeOH-s/EtOAc) ja

saadi soovitav produkt; 1H TMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8,41 (1 H, d, J=1,68),

8,28 (1 H, d, J=8,20), 8,19 (2 H, dd, J=1,51 Hz, J=1,18), 7,93 (3 H, m), 7,53 (3 H, m),

7,23 (1 H, d, J=5,10), 7,12 (1 H, d, J=5,76), 5,55 (2 H, m), 4,67 (1 H, d, J=13,28), 3,83 (1 15

H, d, J=12,26), 3,06 (1 H, m), 2,96 (2 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,27 (1H, m), 2,10 (3 H, s),

1,85 (2 H, t), 1,31 (2 H, m); MS (ES): m/z 477,11/478,08 (40/20) [MH+]; HPLC: tR=2,11

min (OpenLynx, polar_5 min).


üülmetüül]piperidiin-1-üül}-2-metoksü-etanoon) 20

1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-piperidiin-4-üülmetüülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin

EE-EP 1 740 591 B1 233

(110,00 mg, 0,25 mmol) kuivatatud 15 ml ümarapõhjalises kolvis lahustati 2,00 CH2Cl2

ml ja laaditi koos PS-diEA (150 mg, 0,46 mmol). Ühes portsjonis lisati metoksüatsetüül

(10 µl, 0,44 ekviv). Pärast 10 min., lisati teine 10 µl metoksüatsetüüli (0,44 ekviv). Veel

10 min. pärast lisati teine 5 µl metoksülatsetüüli (0,22 ekviv). Reaktsioon filtriti läbi

frititud lehtri ja vaigud loputati mitu korda CH2Cl2-ga. Toorprodukt puhastati 5 g Jones 5

silikageeliga (niisutatud 100% etüülatsetaadiga, elueeriti 5% (7N NH3) MeOH-s/EtOAc)

ja saadi soovitav produkt; 1H TMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8,41 (1 H, d,

J=0,80), 8,35 (1 H, d, 4 J=43,15), 8,23 (2 H, m), 7,97 (2 H, m), 7,88 (1 H, dd, J=1,47,

1,73), 7,53 (3 H, m), 7,23 (1 H, d, J=5,19), 7,11 (1 H, d, J=5,20), 5,77 (2 H, m), 4,64 (1 H,

d, J=13,8), 3,90 (1 H, d, 15,80), 3,49 (2 H, s), 3,50 (3 H, s), 3,04 (1 H, d, J=13,08), 2,97 (2 10

H, dd, J=2,44, J=2,72), 2,62 (1 H, t), 2,29 (1 H, m), 1,97 (2H, d, J=65,04), 1,37 (2 H, m);

MS (ES): m/z 507,08/508,09 (50/30) [MH+]; HPLC: tR=2,07 min (OpenLynx, polar_5

min).

Näide 26: (3-(1-metaansulfonüül-piperidiin-4-üülmetüül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin) 15

20

1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-(piperidiin-4-üülmetüül)imidaso-[1,5-a]-pürasiin-8-amiin

(110,00 mg, 0,25 mmol) kuivatati 15 ml ümarapõhjalises kolvis lahustati 2,00 CH2Cl2 ml

ja laaditi koos PS-diEA (150,00 mg, 0,46 mmol). Ühes portsjonis lisati

metaansulfonüülkloriid (10 µl, 0,47 ekviv). 10 min. pärast lisati teine 5 µl

metaansulfonüülkloriidi (0,24 ekviv). Veel 10 min. pärast lisati teine 2,1 µl 25

metaansulfonüülkloriidi (0,1 ekviv). Reaktsioon filtriti läbi frititud lehtri ja vaigud loputati

mitu korda CH2Cl2-ga. Toorprodukt puhastati 5 g Jones silikageeliga (niisutatud 100%

EE-EP 1 740 591 B1 234

CH2Cl2, kuivlaaditud silikageeliga ja elueeriti 2% (7N NH3) MeOH-s/CH2Cl2 → 5% (7N

NH3) MeOH-s/CH2Cl2) ja saadi soovitav produkt; 1H TMR (400 MHz, CHLOROFORM-

d) δ 8,41 (1 H, d, J=0,85), 8,29 (1 H, d, J=8,86), 8,20 (2 H, dd, J=1,51, J=1,12), 7,97 (2 H,

m), 7,86 (1 H, dd, J=1,72, J=1,72), 7,53 (4 H, m), 7,24 (1 H, d, J=5,26), 7,08 (1 H, d,

J=6,75), 3,85 (2 H, d, J=11,88), 2,98 (2 H, d, J=7,08), 2,68 (2 H, t), 2,20 (1 H, m), 1,94 (2 5

H, d, J=10,92), 1,50 (2 H, m); MS (ES): m/z 513,02/514,03 (80/70) [MH+]; HPLC:

tR=2,17 min (OpenLynx, polar_5 min).


üülmetüül]piperidiin-1-üül}-2-kloroetanoon)

10


(110,00 mg, 0,25 mmol) kuivatatud 15 ml ümarapõhjalises kolvis lahustati 2,00 ml 15

metüleenkloriidis ja laaditi koos PS-diEA (150 mg, 0,46 mmol). Ühes portsjonis lisati

kloroatsetüülkloriid (10 µl, 0,42 ekviv). 10 min. Pärast lisati teine 5 µl

kloroatsetüülkloriidi (0,21 ekviv). Veel 10 min. pärast lisati teine 2,5 µl metoksülatsetüül

(0,11 ekviv). Reaktsioon filtriti läbi frititud lehtri ja vaigud loputati mitu korda

metüleenkloriidiga. Toorprodukt puhastati 5 g Jones silikageeliga (kuivlaaditud 20

silikageeliga, niisutatud 100% etüülatsetaadiga ja elueeriti 5% NH3 MeOH-

s/Etüülatsetaat) ja saadi soovitav produkt; 1H TMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8,74

(1 H, s), 8,30 (1H, d, J=8,68), 8,21 (2 H, d, J=7,01), 7,98 (2 H, m), 7,86 (1 H, dd, J=1,70,

J=1,70), 7,53 (3 H, m), 7,24 (1 H, d, J=5,34), 7,08 (1 H, d, J=5,31), 4,63 (1 H, d,

J=13,24), 3,90 (1 H, d, J=13,2), 3,15 (1 H, t), 2,97 (2 H, d, J=5,64), 2,70 (1 H, t), 2,34 (1 25

H, m), 2,05 (2 H, s), 1,92 (2 H, t), 1,42 (2 H, m); MS (ES): m/z 511,06/513,02 (50/25)


EE-EP 1 740 591 B1 235


üülmetüül]piperidiin-1-üül}-2-dimetüülamino-etanoon)

5

1-{4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üülmetüül]piperidiin-

1-üül}-2-kloroetanoon (77,00 mg, 0,15 mmol) kanti üle rõhk-reaktsiooninõusse ja

lahustati 3,15 ml 2 M dimetüülamiini lahuses THF-s. Reaktsiooni kuumutati 80 °C juures

üleöö. Toorprodukt siis kondenseeriti ja puhastati 5 g Jones silikageeliga (kuivlaaditud 10

silikageeliga; elueeriti 100% CH2Cl2 → 2% (7N NH3) MeOH-s/CH2Cl2 → 5% (7N NH3)

MeOH-s/CH2Cl2) ja saadi soovitav produkt; 1H TMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ

8,41 (1 H, d, J=0,80), 8,28 (1 H, d, J=8,23), 8,19 (2 H, dd, J=2,04, J=1,55), 7,93 (3 H, m),

7,53 (3 H, dd, J=1,70, J=1,70), 7,53 (3 H, m), 7,23 (1 H, d, J=5,08), 7,15 (1 H, d, 5,06),

5,52 (2 H, m), 4,63 (1 H, d, J=14,08), 4,04 (1 H, d, J=11,88), 2,43 (2 H, q), 2,97 (4 H, d, 15

J=6,08), 2,60 (1 H, t), 2,43 (6 H, s), 2,29 (1 H, m), 1,86 (2 H, d, J=12,96), 1,30 (2 H, m);

MS (ES): m/z 520,11 (5) [MH+]; HPLC: tR=1,73 min (OpenLynx, polar_5 min).

Näide 29: (4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üülmetüül]piperidiin-1-karboksüülhappe etüülamiid)

20

EE-EP 1 740 591 B1 236


(110,00 mg, 0,25 mmol) kuivatatud 15 ml ümarapõhjalises kolvis lahustati 2,00 ml

CH2Cl2. Neljas 15 min. inkremendis, lisati tilkhaaval, vastavalt 10 µl (0,47 ekviv), 5 µl

(0,24 ekviv), 2,1 µl (0,1 ekviv) ja 2,1 µl (0,1 etüülisotsüanaadi ekviv). Toorprodukt

puhastati 5 g Jones silikageeliga (niisutatud 100% CH2Cl2; kuivlaaditud silikageeliga, 5

elueeritud 2% (7N NH3) MeOH-s/CH2Cl2 → 5% (7N NH3) MeOH-s/CH2Cl2) ja saadi

soovitav produkt; 1H TMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8,41 (1 H, d, J=1,64), 8,29 (1

H, d, J=8,38), 8,20 (2 H, dd, J=1,52, J=1,10), 7,97 (2 H, m), 7,87 (1 H, dd, J=1,71,

J=1,71), 7,53 (4 H, m), 7,24 (1 H, d, J=5,26), 7,08 (1 H, d, J=5,23), 4,38 (1 H, t), 3,97 (2

H, d, J=13,44), 3,28 (2 H, m), 2,96 (2 H, d, J=7,12), 2,79 (2 H, t), 2,20 (1 H, m), 1,80 (2 10

H, d, J=10,60), 1,36 (2 H, m); MS (ES): m/z 506,07/507,08 (50/25) [MH+]; HPLC:



üül]tsüklobutanool:

15

See ühend valmistati kasutades samu protseduure kui neid kasutati näite 1 jaoksvälja

arvatud see, et kasutati 3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsüklobutanooli 7-(8-kloro-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül)-kinoliini 20

asemel. 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (s, 1H), 8,28 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J=8,0

Hz, 2H), 7,96-7,92 (m, 3H), 7,58-7,46 (m, 3H), 7,19 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J=5,2 Hz,

1H), 5,27 (b, 2H), 4,42 (p, J=7,2 Hz, 1H), 3,36 (p, J=8,0 Hz, 1H), 3,02-2,95 (m, 2H),

2,57-2,50 (m, 2H); MS (ES): m/z 408 (100) [MH+].

cis-3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutanool: 25

EE-EP 1 740 591 B1 237

3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutanooni: (2,5

mmol) etanoolne suspensioon (20 ml) laaditi koos NaBH4 (2,5 mmol) toatemperatuuril. 5

Reaktsioonisegu segati toatemperatuuril 30 min kuni reaktsioonlahus muutus selgeks.

Reaktsioonisegu kustutati Na2SO4·10 H2O lisamisega ja kontsentreeriti alandatud rõhul.

Toor segu lahustati DCM-s, pesti veega (3×15 ml), kuivatati Na2SO4 kohal, filtriti ja

kontsentreeriti vaakumis, et saada pealkirjas toodud ühend kollase tahkisena. 1H TMR

(400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,28 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,93-10

7,87 (m, 3H), 7,58-7,52 (m, 3H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,37 (d, J=5,2 Hz, 1H), 4,44 (b, 1H),

3,37 (p, J=8,0 Hz, 1H), 3,03-2,96 (m, 2H), 2,60-2,53 (m, 2H); MS (ES): mlz 427 (100)

[MH+].

NÄIDE 31: cis-3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-

metüültsüklobutanool valmistati järgnevalt: 15

See ühend valmistati kasutades samu protseduure kui neid kasutati näite 1 jaoks välja 20

arvatud see, et kasutati 3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]-1-metüültsüklobutanooli 7-(8-kloro-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül)-

EE-EP 1 740 591 B1 238

kinoliini asemel. 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,19-

8,17 (m, 2H), 7,92-7,88 (m, 3H), 7,56-7,45 (m, 3H), 7,17 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=5,2

Hz, 1H), 5,29 (b, 2H), 3,46-3,49 (m, 1H), 2,72-2,61 (m, 4H), 1,50 (s, 3H); MS (ES): 422

(M+1).

5

Lisaks, cis-3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-

metüültsüklobutanool valmistati järgnevalt: 3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutanooni lahus (148 mg, 0,36 mmol) THF-s (3

ml) 10 °C juures laaditi koos metüülliitiumiga ja segati 10 °C juures 10 min. Reaktsioon

kustutati küllastatud ammooniumkloriidiga ja ekstraheeriti DCM-ga (3×25 ml). 10

Kombineeritud DCM kiht pesti soolveega, kuivatati veevaba naatriumsulfaadi kohal,

filtriti ja aurustati alandatud rõhul. Toorprodukt puhastati preparatiivse TLC-ga kasutades

5% etüülatsetaati heksaanides eluendina, et saada pealkirjas toodud ühend kollase

tahkisena; MS (ES): m/z 422,33 [MH+]; HPLC: tR=2,09 min (OpenLynx, polar_5 min).

Näide 32: trans-3-[8 amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-15

metüültsüklobutanool

Tolueen-4-sulfoonhappe 3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso-[1,5-a]pürasiin-3-20

üül]-1-hüdroksütsüklobutüülmetüülestri (98 mg, 0,165 mmol) lahusele THF-s (4 ml) -78

°C juures lisati LAH THF-s (0,66 ml, 1 M lahus) ja segul lasti soojeneda kuni 0 °C.

Reaktsioon kustutati küllastatud ammooniumkloriidi lahusega (1 ml), lahjendati DCM-ga

(20 ml) ja filtriti läbi tseliidi padja. Filtraat kuivatati veevaba naatriumsulfaadi kohal ja

aurustati alandatud rõhul. Toorprodukt puhastati preparatiivse TLC-ga kasutades 5% 25

metanooli DCM-s eluendina, et saada pealkirjas toodud ühend kollase tahkisena; 1H TMR

(400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (t, J=0,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,16-8,19 (m, 2H),

EE-EP 1 740 591 B1 239

7,90-7,96 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,10 (dd, J=6,6,5,0 Hz, 2H), 5,25 (bs, 2H), 3,88-

3,92 (m, 1H), 2,60-2,74 (m, 4H), 1,47 (s, 3H); MS (ES): m/z 422,35 (100) [MH+]; HPLC:


cis-3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-

metüültsüklobutanool valmistati järgnevalt: 5

3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutanoon

lahustati kuivas THF-s (4,0 ml) N2 all ja jahutati kuni -78 °C. Jahutatud lahusele lisati 10

aeglaselt CH3Li lahus (1 M Et2O, 270 µl, 0,268 mmol) Et2O-s. Reaktsioonisegu segati -78

°C juures 30 min ja siis lasti soojeneda toatemperatuurini rohkem kui 30 min.

Reaktsioonisegu jahutati kuni 0 °C ja kustutati küllastatud NH4Cl vesilahuse lisamisega ja

vesikiht pesti DCM-ga (3x). Orgaanilised kihid kombineeriti, kuivatati (Na2SO4), filtriti ja

kontsentreeriti alandatud rõhul. Toor õli puhastati preparatiivse TLC-ga (silikageel, 1000 15

µm), arendati EtOAc-ga: heksaanid (6:4) ja EtOAc: heksaanid (7:3), et saada pealkirjas

toodud ühendid kollase tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J=1,2 Hz, 1H),

8,25 (dd, J=0,8 Hz, 8,0 Hz, 1H), 8,19 (td, J=0,8 Hz, 8,0 Hz, 2H), 7,90 (d, J=8,0 Hz, 1H),

7,87 (s, 2H), 7,56-7,44 (m, 4H), 7,34 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,64 (b, 1H), 3,41 (q, J=8,0 Hz,

1H), 2,72-2,63 (m, 4H), 1,50 (s, 3H); MS (ES): 441 (M+1); HPLC: tR=3,37 min 20

(Openlynx LC-MID, polar_5 min).

Cis & trans-3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-

metüültsüklobutanool: 7-[8-kloro-3-(3-metüleentsüklobutüül)imidaso[1,5-a]pürasiin-1-

üül]-2-fenüülkinoliini lahusele (75 mg, 0,177 mmol) THF-s (3 ml) lisati elavhõbeatsetaati

(59 mg, 0,185 mmol) ja vett (3 ml) ja segu segati 15 min. Lisati naatriumhüdroksiid (2 ml, 25

3 N lahus), millele järgnes 0,5 N NaBH4 3 N NaOH (2 ml) ja segu lahjendati DCM-ga.

Vesikiht eemaldati ja DCM kiht filtriti läbi tseliidi padja ja aurustati alandatud rõhul.

EE-EP 1 740 591 B1 240

Toorprodukt puhastati preparatiivse TLC-ga kasutades 5% metanooli DCM-s eluendina, et

saada cis- and trans-3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-

metüültsüklobutanool:

Trans-3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-

metüültsüklobutanool 5

1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,52-8,53 (m, 1H), 8,26 (dd, J=8,5, 0,7 Hz, 1H), 8,16-8,19

(m, 2H), 7,89 (d, J=11,6 Hz, 1H), 7,88 (bs, 2H), 7,44-7,55 (m, 4H), 7,33 (d, J=4,9 Hz, 10

1H), 3,88-3,94 (m, 1H), 2,61-2,74 (m, 4H), 2,08 (s, 1H), 1,46 (s, 3H); MS (ES): m/z

441,26 (100) [MH+]; HPLC: tR=3,42 min (OpenLynx, polar_5 min).

cis-tolueen-4-sulfoonhappe 3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-

a]pürasiin-3-üül]-1-hüdroksütsüklobutüülmetüülester

15

3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-20

hüdroksümetüültsüklobutanooli (114 mg, 0,25 mmol) lahus DCM-s (4 ml) -30 °C juures

EE-EP 1 740 591 B1 241

laaditi koos Et3N (101 mg, 1 mmol) ja tosüülkloriidiga (52 mg, 0,275 mmol) ja lasti

seguneda toatemperatuuril üleöö. Lisati reaktsioonisegule vett ja ekstraheeriti DCM-ga

(3x25 ml). Kombineeritud DCM kiht pesti soolveega, kuivatati veevaba naatriumsulfaadi

kohal ja aurustati alandatud rõhul. Toorprodukt puhastati preparatiivse TLC-ga kasutades

5% etüülatsetaati heksaanides eluendina, et saada pealkirjas toodud ühend kollase 5

tahkisena, 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 1H), 8,28 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,18-8,21 1

(m, 2H), 7,85-7,94 (m, 3H), 7,70 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,33 (d, J=4,9 Hz,

1H), 7,17 (d, J=8,0 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,90-3,95 (m, 1H), 2,62-2,71 (m, 4H), 2,27 (s,

3H); MS (ES): m/z 611,2 (100) [M+]; HPLC: tR=3,85 min (OpenLynx, polar_5 min).

10

Cis & trans metaansulfoonhappe 3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-

a]pürasiin-3-üül]-1-hüdroksütsüklobutüülmetüülester: 3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-

7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-hüdroksümetüültsüklobutanooli lahus (229 mg,

0,50 mmol) DCM-s (3 ml)-30 °C juures laaditi koos Et3N (101 mg, 1 mmol) ja

mesüülkloriidiga (69 mg, 0,6 mmol) ja lasti soojeneda toatemperatuurini ja seguneda 15

üleöö. Lisati reaktsioonisegule vett ja ekstraheeriti DCM-ga (3x25 ml). Kombineeritud

DCM kiht pesti soolveega, kuivatati veevaba naatriumsulfaadi kohal ja aurustati alandatud

rõhul. Toorprodukt puhastati preparatiivse TLC-ga kasutades 5% etüülatsetaati

heksaanides eluendina, et saada vastavad cis- ja trans- isomeerid kollaste tahkistena:

cis-metaansulfoonhappe 3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-20

3-üül]-1-hüdroksütsüklobutüülmetüülester

25

1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (bs, 1H), 8,21 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,09-8,12 (m, 2H),

7,79-7,86 (m, 3H), 7,38-7,49 (m, 4H), 7,31 (d, J=4,9 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,91-3,95 (m,

EE-EP 1 740 591 B1 242

1H), 2,99-3,04 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,64-2,77 (m, 4H); MS (ES): m/z 535,19 (100) [M+];

HPLC: tR=3,37 min (OpenLynx, polar_5mm).

trans-metaansulfoonhappe 3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-

a]pürasiin-3-üül]-1-hüdroksütsüklobutüülmetüülester

5

1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (bs, 1H), 8,21 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,09-8,12 (m, 2H),

7,78-7,87 (m, 3H), 7,41-7,49 (m, 4H), 7,34 (d, J=4,9 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,41-3,53 (m,

1H), 3,06 (s, 3H), 2,85-2,90 (m, 2H), 2,60-2,65 (m, 2H); MS (ES): m/z 535,19 (100) [M+]; 10


Näide 33: 3-(3-metüleentsüklobutüül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-

a]pürasiin-8-üülamiin

15

Ammoniaagi gaasi mullitati IPA-sse (5 ml, mis sisaldas 2 N NH3) -78 °C juures, kuni

maht oli kahekordne (10 ml) ja seda lahust lisati 7-[8-kloro-3-(3-

metüleentsüklobutüül)imidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül]-2-fenüülkinoliini (500 mg)

püdelikule IPA-s (2 ml, mis sisaldab 2 N NH3) -78 °C juures. Reaktsioonisegu kuumutati 20

kõrgrõhu pommis 120 °C juures 24 tundi. Reaktsioonisegu jahutati -78 °C, siis lasti

EE-EP 1 740 591 B1 243

soojeneda toatemperatuurini, lahjendati DCM-ga (50 ml), pesti küllastatud

naatriumbikarbonaadiga, kuivatati veevaba naatriumsulfaadi kohal, filtriti ja aurustati

alandatud rõhul, et saada pealkirjas toodud ühend kollase tahkisena; MS (ES): m/z 404,34

(100) [MH+]; HPLC: tR=2,49 min (OpenLynx, polar_5 min).

Näide 34: cis-3-[3-(asidometüül)tsüklobutüül]-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-5

a]pürasiin-8-amiin

{3-[8-amino-1-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-10

üül]tsüklobutüül}metüül-4-metüülbenseensulfonaadi (500 mg, 0,87 mmol) lahus DMF-s

(10 ml) laaditi naatriumatsiidiga (169 mg, 2,6 mmol), reaktsioonisegu segati 50 °C juures

üleöö. Reaktsioonisegu lahjendati veega (10 ml), ekstraheeriti etüülatsetaadiga (3×30 ml)

ja kombineeritud orgaanilised faasid pesti veega (2×30 ml) ja soolveega (30 ml) ja

kuivatati (Na2SO4). Filtraat kontsentreeriti alandatud rõhul ja jääk puhastati 15

silikageelkolonn-kromatograafiaga (Jones Flashmaster, 10 g/70 ml kassett) (elueerides

100% etüülatsetaadiga), et saada pealkirjas toodud ühend koltunud tahkisena; 1H TMR

(400 MHz, CDCl3) δ 8,42-8,41 (m, 1H), 8,26 (dd, J=8,0 Hz, 0,8 Hz, 1H), 8,21-8,18 (m,

2H), 7,97-7,92 (m, 3H), 7,57-7,48 (m, 3H), 7,17 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J=4,0 Hz,

1H), 5,20 (b, 2H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,40 (d, J=2,8 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=2,8 Hz, 0,4 Hz, 20

1H), 2,74-2,69 (m, 3H), 2,46-2,43 (m, 2H); MS (ES): m/z 447,14 (60) [MH+]; HPLC:

tR=2,48 min (OpenLynx, polar_5 min)

Näide 35: cis-3-[3-(aminometüül)tsüklobutüül]-1-(2-fenüülkinolii n-7-üül)imidaso[1,5-

a]pürasiin-8-amiin

EE-EP 1 740 591 B1 244

3-[3-(asidometüül)tsüklobutüül]-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-

amiinile (0,81 mmol, 360 mg) lahustati kuumas etanoolis (15 ml) ja laaditi koos Lindlar 5

katalüüdiga (0,14 mmol, 362 mg). Reaktsioonisegu pesti N2-ga, evakueeriti ja täideti H2-

ga. Reaktsioonisegu segati H2 all 16 tundi. Suspensioon filtriti läbi tseliidi ja lahusti

eemaldati alandatud rõhul. Osa toormaterjali (200 mg 300 mg-st) puhastati silikageel-

kiirkromatograafiaga (Jones Flashmaster, 5g /70 ml kassett) elueerides 3% MeOH (7 N

NH3) DCM-s. Lõppühend rekristalliseeriti EtOAc-st ja heksaanidest, et genereerida 10

soovitav produkt helekollase tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,42-8,41 (m, 1H),

8,27 (dd, J=8,0 Hz, 0,4 Hz, 1H), 8,21-8,19 (m, 2H), 7,95-7,92 (m, 3H), 7,57-7,48 (m, 3H),

7,19 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J=4,0 Hz, 1H), 5,20 (b, 2H), 3,73-3,69 (m, 1H), 2,81 (d,

J=7,2 Hz, 2H), 2,66-2,62 (m, 2H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 2H); MS (ES): m/z

421,13 (40) [MH+]; HPLC: tR=1,69 min (OpenLynx, polar_5 min). 15

Näide 36: cis-N-{[3-(8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül)tsüklobutüül]metüül}atseetamiid:

3-[3-(aminometüül)tsüklobutüül]-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-20

amiini suspensioon (0,237 mmol, 100 mug) DCM-s (6 ml) laaditi koos DIEA (0,475

EE-EP 1 740 591 B1 245

mmol, 83 µl) ja Ac2O (0,237 mmol, 22,43 µl) -40 °C juures. Reaktsioonlahus soojendati

aeglaselt toatemperatuurini ja segati N2 all 1,5 h. Reaktsioon kustutati veega (3 ml),

lahjendati metüleenkloriidiga (20 ml), pesti veega (30 ml) ja soolveega (30 ml) ja kuivatati

(Na2SO4). Filtraat kontsentreeriti alandatud rõhul ja toormaterjal puhastati silikageel-

kiirkolonn-kromatograafiaga (Jones Flashmaster, 10 g/70 ml kassett), elueerides 3% 5

MeOH (7 N NH3) DCM-s, et saada pealkirjas toodud ühend helekollase tahkisena. Näidis

rekristalliseeriti DCM-st (minimaalne kogus) ja EtOAc-st. Lõpp-produkt saadi koltunud

tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,43-8,42 (m, 1H), 8,28 (dd, J=8,0 Hz, 0,4 Hz,

1H), 8,20-8,18 (m, 2H), 7,97-7,92 (m, 3H), 7,57-7,48 (m, 3H), 7,15 (d, J=4,8 Hz, 1H),

7,12 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,19 (b, 2H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,38 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,77-2,66 10

(m, 3H), 2,42-2,34 (m, 2H), 1,87 (s, 3H); MS (ES): m/z 463 (100) [MH+]; HPLC: tR=2,06


Näide 37: cis-N-{[3-(8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül)tsüklobutüül]metüül}metaansulfoonamiid

15

3-[3-(aminometüül)tsüklobutüül]-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-

amiin (0,17 mmol, 70 mg) lahustati DCM-s (4 ml), töödeldi koos DIEA (1 mmol, 0,742

ml) ja siis laaditi annuste kaupa metaansulfoonhappe anhüdriidiga (0,2 mmol, 34,7 mg).

Reaktsioonisegu segati toatemperatuuril 16 tundi. Reaktsioon kustutati veega (5 ml), 20

lahjendati metüleenkloriidiga (30 ml), pesti küllastatud naatriumbikarbonaadiga (40 ml) ja

soolveega (40 ml) ja kuivatati (Na2SO4). Toorprodukt puhastati MDP (happelised

tingimused). Puhastatud produkt lahustati DCM-s ja pesti küllastatud NaHCO3

vesilahusega ja soolveega. Orgaaniline kiht kuivatati (Na2SO4) ja kontsentreeriti alandatud

rõhul, et saada pealkirjas toodud ühend helekollase tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) 25

δ 8,42-8,41 (m, 1H), 8,26 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,20-8,18 (m, 2H), 7,96-7,91 (m, 3H), 7,56-

7,48 (m, 3H), 7,11-7,08 (m, 2H), 5,35 (b, 2H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,25 (d, J=6,4 Hz, 1H),

EE-EP 1 740 591 B1 246

2,94 (s, 3H), 2,75-2,63 (m, 3H), 2,39-2,33 (m, 3H); MS (ES): mlz 499 [MH+]; HPLC:


Näide 38: cis-3-(4-metoksü-tsükloheksüül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-


5

cis-8-kloro-3-(4-metoksütsükloheksüül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-

a]pürasiini 2-propanooli lahus (40 ml) (200 mg, 0,43 mmol) Parri pommis jahutati kuni -

78 °C. Ammoniaagi gaasi mullitati sellesse lahusesse 3 min. Pomm suleti ja kuumutati

kuni 110 °C 2 päeva. Pärast jahutamist toatemperatuurini, 2-propanool eemaldati ja 10

toorprodukt puhastati silikageelkromatograafiaga (70%→100% EtOAc heksaanid), et

saada soovitav produkt kollase tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,58-1,66 (m,

2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,12-2,28 (m, 4H), 3,03-3,11 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,55-3,57 (m,

1H), 7,08 (d,J=5,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,46-7,56 (m, 3H), 7,90-7,56 (m, 3H),

8,18-8,21 (m, 2H), 8,27 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H); MS (ES): mlz 450 [MH+]; HPLC: 15


Näide 39: trans-3-(4-metoksü-tsükloheksüül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-


20

EE-EP 1 740 591 B1 247

Valmistati vastavalt protseduuridele nagu kirjeldati cis-3-(4-metoksü-tsükloheksüül)-1-

(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiini sünteesi jaoks; 1H TMR

(CDCl3, 400 MHz) δ 1,37-1,47 (m, 2H), 1,91-1,98 (m, 2H), 2,15-2,19 (m, 2H), 2,27-2,31

(m, 2H), 2,94-3,00 (m, 1H), 3,27-3,35 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 7,10 (d, J=4,8Hz, 1H), 7,28 5

(d, J=4,8 Hz, 1H), 7,46-7,56 (m, 3H), 7,87-7,97 (m, 3H), 8,18-8,20 (m, 2H), 8,27 (d,

J=8,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H); MS (ES): m/z 450 [MH+]; HPLC: tR=2,35 min (OpenLynx,

polar_5 min).

7-[8-kloro-3-(4-metoksü-tsükloheksüül)imidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül]-2-

fenüülkinoliin 10

Ümarapõhjaline kolb, mis oli laaditud karbonüüldiimidasooliga (252,2 mg, 1,55. mmol) ja

4-metoksü-tsükloheksaankarboksüülhappega (cis/transi isomeeride segu) (242,9 mg, 1,54

mmol) evakueeriti ja täideti lämmastikuga. Lisati THF-i (15 ml) ja reaktsioonisegu segati

60 °C juures 16 h. Siis lisati (3-kloropürasiin-2-üül)(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüülamiini

hüdrokloriidsoola (500 mg, 1,10 mmol) ja segamist jätkati 60 °C juures veel 20 tundi. 15

Pärast jahutamist toatemperatuurini, reaktsioonisegu lahjendati 20 EtOAc-ga ml ja pesti

küllastatud NaHCO3-ga (3×30 ml), millele järgnes soolvesi (3×30 ml). Orgaaniline faas

kuivatati Na2SO4 kohal, filtreeriti, kontsentreeriti alandatud rõhul ja puhastati

silikageelkromatograafiaga (60% EtOAc heksaanis → 100% EtOAc). N-[(3-kloropürasiin-

2-üül)(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüül]-4-metoksütsükloheksaankarboksamiid saadi kollase 20

tahkisena. N-[(3-kloropürasiin-2-üül)(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüül]-4-

metoksütsükloheksaankarboksamiidi lahusele (440 mg, 0,91 mmol) atsetonitriilis (20 ml)

lisati POCl3 (0,17 ml, 1,69 mmol) ja DMF (0,3 ml). See segu kuumutati kuni 55 °C N2 all

2 tundi, kontsentreeriti alandatud rõhul ja kustutati 2 N NH3-ga 2-propanoolis kuni pH 9.

2-propanool eemaldati alandatud rõhul ja jääk lahustati diklorometaanis (50 ml) ja vees 25

(30 ml). Kihid eraldati ja orgaaniline faas pesti soolveega ja kuivatati Na2SO4 kohal,

filtreeriti, kontsentreeriti alandatud rõhul ja puhastati silikageelkromatograafiaga (2%

→6% CH3CN diklorometaanis), et saada individuaalsed cis-isomeer ja trans-isomeerid:

cis-7-[8-kloro-3-(4-metoksü-tsükloheksüül)imidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül]-2-

fenüülkinoliin 30

EE-EP 1 740 591 B1 248

1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,59-1,66 (m, 2H), 1,82-1,87 (m, 2H), 2,13-2,27 (m, 4H), 5

3,08-3,16 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,56-3,57 (m, 1H), 7,35 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,46-7,56 (m,

3H), 7,69 (d, J=5,2, 1H), 7,88-7,91 (m, 3H), 7,18-8,20 (m, 2H), 8,26 (dd, J=0,8 Hz, J=8,8

Hz, 1H), 8,51 (d, J=1,2 Hz, 1H); MS (ES): mlz 469 [MH+]; HPLC: tR=4,07 min


trans-7-[8-kloro-3-(4-metoksü-tsükloheksüül)imidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül]-2-10

fenüülkinoliin

1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,25-1,47 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 2H), 2,14-2,17 (m, 2H), 15

2,27-2,31 (m, 2H), 2,96-3,04 (m, 1H), 3,26-3,35 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 7,37 (d, J=4,8 Hz,

1H), 7,44-7,55 (m, 3H), 7,67 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,85-7,91 (m, 3H), 8,16-8,19 (m, 2H),

8,26 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H); MS (ES): m/z 469 [MH+]; HPLC: tR=4,00 min


Näide 40: 3-tsüklobutüül-1-(1-oksü-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pyrasim-8-20

ülamiin

EE-EP 1 740 591 B1 249

7-(8-kloro-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül)-2-fenüülkinoliini jahutatud (jää-

H2O) lahusele (197 mg, 0,48 mmol) ClCH2CH2Cl-s (20 ml) lisati mCPBA (97 mg, maks 5

0,43 mmol, maks. 77% Aldrich) ühes doosis. Lahust segati temperatuuril 30 min ja siis

lasti soojeneda toatemperatuurini, eemaldades jahutusvanni ja segati toatemperatuuril (2

h). Reaktsioonisegu jahutati jälle (ice-H2O) ja töödeldi teise doosiga mCPBA (107 mg,

maks 0,48 mmol), segati 30 min temperatuuril ja siis üleöö toatemperatuuril (15 h). Pärast

seda toorsegu filtriti läbi Hydromatrix-i (25 ml) eeltöödeldi 2 M NaOH (10 ml) 10

vesilahusega. Hydromatrix kolonn pesti DCM-ga (~100 ml) ja filtraat kontsentreeriti

alandatud rõhul. Saadud kollane jääk puhastati kiirkromatograafiaga silikageelil (70 g

kassett, 0 → 0,75 → 4% MeOH DCM), et saada 7-(8-kloro-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-

a]pürasiin-1-üül)-2-fenüülkinoliin 1-oksiid kollase kummina. Jahutatud (-10 °C) i-PrOH

(15 ml) 7-(8-kloro-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül)-2-fenüülkinoliini lahus 1-15

oksiid (50 mg) Parri pommis küllastati NH3 (g) 3 min. Nõu suleti ja kuumutati 100-110 °C

juures (vanni temperatuur) 2 päeva. Reaktsioonisegu jahutati siis toatemperatuurini,

kontsentreeriti alandatud rõhul ja puhastati kiirkromatograafiaga silikageelil (0-4% MeOH

+ 2% ~6 M NH3 MeOH-s. Pulbristamine heksaanidega (3x) andis pealkirja materjali

helekollase tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,12 (s, 1H), 8,16 (dd, J=8,2 Hz, 1,8 20

Hz, 1H), 8,04-7,96 (m, 3H), 7,79 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57-7,43 (m, 4H), 7,16 (d, J=5,2 Hz,

1H), 7,13 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,85 (kvintett, J=8,2 Hz, 1H)" 2,69-2,60 (m,

2H), 2,55-2,50 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H); MS (ES): m/z 408,13 (100)


Näide 41: 7-tsüklobutüül-5-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasin-4-25

üülamiin

EE-EP 1 740 591 B1 250

Kolb laaditi 7-tsüklobutüül-5-jodo-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasin-4-üülamiini (30 mg, 0,095

mmol), 2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)kinoliini (38 mg, 5

0,110 mmol) ja naatriumkarbonaadiga (Na2CO3) (30 mg, 0,286 mmol) evakueeriti ja

laaditi lämmastikuga (N2) (3x). Sellele segule lisati kiiresti

tetrakis(trifenüülfosfiin)pallaadium(0) ja evakueeriti ja laaditi N2-ga (2X). See segu laaditi

koos eelnevalt degaseeritud lahustiga DME/H2O (5:1) (2 ml) ja kuumutati üleöö 75 °C

juures. Reaktsioonisegu filtriti läbi autoviaali (0,45 µM fritt) ja pesti MeOH-ga (3x). 10

Filtraat kontsentreeriti vaakumis ja puhastati mass-suunatud puhastamisega (MDP), mis

andis pealkirjas toodud ühendi koltunud tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,96-

2,10 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H); 2,40-2,56 (m, 2H); 2,60-2,78 (m, 2H); 4,12-4,29 (m,

1H); 5,99 (brs, 2H); 7,42-7,58 (m, 3H); 7,84-8,05 (m, 4H); 8,18 (d, J=7,2 Hz, 2H); 8,28

(d, J=8,4 Hz, 1H); 8,39 (s, 1H); MS (ES): m/z 393,14 (100) [MH+], HPLC: tR=3,51 min 15

(MikromassZQ, polar_5 min).

Näide 42: 7-tsüklobutüül-5-(2-püridiin-2-üülkinolii n-7-üül)imidaso[5,1-

f][1,2,4]triasin-4-üülamiin

20

EE-EP 1 740 591 B1 251

7-tsüklobutüül-5-(2-pürid-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasin-4-üülamiin

valmistati kasutades samu protseduure nagu kirjeldati kirjeldati 7-tsüklobutüül-5-(2-

fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasin-4-üülamiini jaoks, välja arvatud see, et

kasutati 2-pürid-2-üül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)-kinoliini 2-

fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-[1,3,2]diokaborolaan-2-üül)-kinolooni asemel; 1H TMR 5

(DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,88-2,00 (m, 1H), 2,02-2,16 (m, 1H); 2,32-2,44 (m, 2H); 2,44-

2,58 (m, 2H); 4,00-4,16 (m, 1H); 6,76 (brs, 2H); 7,45-7,59 (m, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,94-

8,05 (m, 2H); 8,13 (d, J=8,4 Hz, 1H); 8,24-8,32 (m, 1H); 8,51-8,68 (m, 3H); 8,72-8,80 (m,

1H); MS (ES): m/z 394,08 (100) [MH+], HPLC: tR=3,14 min (MikromassZQ,

polar_5mm). 10

Näide 43: 7-tsüklobutüül-5-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f]

[1,2,4]triasin-4-üülamiin

15

7-tsüklobutüül-5-(4-metüül-2-fenüülkolin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasin-4-üülamiin

valmistati kasutades samu protseduure nagu kirjeldati 7-tsüklobutüül-5-(2-fenüülkinoliin-

7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasin-4-üülamiin jaoks, välja arvatud see, et kasutati 4-

metüül-2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)-koliini 2-fenüül-7-

(4,4,5,5-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)-kinoliini asemel ja kasutati 20

tseesiumkarbonaadi 2 ekvivalenti naatriumkarbonaadi 3 ekvivalendi asemel; 1H TMR

(CDCl3, 400 MHz) δ 2,06 (m, 1H), 2,17 (m, 1H); 2,47-2,52 (m, 2H); 2,67-2,72 (m, 2H);

2,82 (d, J=0,8 Hz, 3H); 4,14-4,25 (m, 1H); 5,78 (brs, 2H); 7,46-7,56 (m, 3H); 7,77 (d,

J=0,8 Hz, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,98 (dd, J=8,6, 1,8 Hz, 1H); 8,15-8,18 (m, 3H); 8,39 (d,

J=1,6 Hz, 1H); MS (ES): m/z 407,03 (100) [MH+], HPLC: tR=3,54 min (MikromassZQ, 25

polar_5 min).

EE-EP 1 740 591 B1 252

Näide 44: 7-tsüklobutüül-5-(8-fluoro-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-

f][1,2,4]triasin-4-üülamiin

5

segatud7-tsüklobutüül-5-jodo-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasin-4-üülamiini lahus (40 mg, 0,1

mmol), 8-fluoro-2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)kinoliin (52

mg, 0,15 mmol) ja tseesiumkarbonaat (50 mg, 0,15 mmol) dimetoksüetaanis (DME) (1,67

ml) ja H2O (0,33 ml) degaseeriti 10 minutit kasutades N2.

Tetrakis(trifenüülfosfiin)pallaadium(0) (7 mg, 0,006 mmol) lisati ja reaktsiooni kuumutati 10

kuni 75 °C ja hoiti sellel temperatuuril 16 tundi. Pärast jahtumist, reaktsioonisegu kallati

küllastatud naatrium bikarbonaat (NaHCO3) lahus (50 ml) ja ekstraheeriti EtOAc-ga (3x50

ml). Kombineeritud orgaanilised pesti soolveega (2x50 ml), kuivatati magneesiumsulfaadi

kohal (MgSO4) filtriti ja kontsentreeriti. Materjal puhastati kromatograafiaga silikageelil

[elueerides 100% DCM → 0,4% MeOH DCM] mis andis pealkirjas toodud ühendi valge 15

tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400MHz) δ 2,06-1,99 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,42-2,52

(m, 2H), 2,62-2,71 (m, 2H), 4,14-4,21 (m, 1H), 7,45-7,56 (m, 3H), 7,74 (d, J=8,6Hz, 1H),

7,79 (dd, J=6,3Hz, 6,3Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,8Hz, 1H), 8,21 (d, J=6,8Hz,

2H), 8,27 (d, J=7,6Hz, 1H); MS (ES): m/z 411,00 (100) [MH+], HPLC: tR=3,53 min

(MikromassZQ, polar_5 min). 20

7-tsüklobutüül-5-joodimidaso[5,1-f][1,2,4]triasin-4-üülamiin

EE-EP 1 740 591 B1 253

1,2,4-triasooli lahusele (1,28 g, 18,59 mmol) veevabas püridiinis (10 ml) lisati

fosforoksükloriidi (POCl3) (0,578 ml, 6,20 mmol) ja segati toatemperatuuril 15 min. See

segu laaditi tilkhaaval (3,5 min) 7-tsüklobutüül-5-jodo-3H imidaso[5,1f][1,2,4]triasiin-4-

ooni (0,653 mg, 2,07 mmol) lahusega veevabas püridiinis (14 ml) ja segati 1,5 tundi. 5

Reaktsioonisegu jahutati kuni 0 °C, kustutati 2 M NH3 isopropanoolis (IPA) kuni

aluseline, siis lasti jõuda tt ja segati täiendavad 2 tundi. Reaktsioonisegu filtriti läbi frititud

Buchner lehtri ja pesti DCM-ga. Filtraat kontsentreeriti vaakumis ja puhastati

kromatograafiaga silikageelil [elueerides 30% EtOAc DCM], mis andis pealkirjas toodud

ühendi koltunud tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,93-2,04 (m, 1H), 2,05-2,18 10

(m, 1H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,49-2,62 (m, 2H), 4,00-4,12 (m, 1H), 7,82 (s, 1H); MS (ES):

m/z 316,08 (100) [MH+], HPLC: tR=2,59 min (MikromassZQ, polar_5 min).

7-tsüklobutüül-5-jodo-3H-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-4-oon

15

7-tsüklobutüül-3H-imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-4-ooni (789 mg, 4,15 mmol) ja N-

jodosuktsinimiid (933 mg, 4,15 mmol) lahust veevabas DMF-s (40 ml) segati üleöö

toatemperatuuril. Lisati täiendavalt 4 NIS ekviv ja reaktsiooni kuumutati kuni 55 °C 6 20

tundi. Reaktsioonisegu kontsentreeriti vaakumis ja jaotati DCM ja H2O vahel ja eraldati.

Vesikiht pesti DCM-ga (3x) ja kombineeritud orgaanilised fraktsioonid pesti 1 M

naatriumtiosulfaadi (Na2S2O3) (1x), soolveega (1x), kuivatati naatriumsulfaadi kohal

(Na2SO4), filtriti ja kontsentreeriti vaakumis. Tahkis hõõruti pulbriks 20% EtOAc DCM-s

ja filtriti läbi frititud Buchner lehtri, mis andis pealkirjas toodud ühendi koltunud 25

tahkisena; 1H TMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,84-1,96 (m, 1H), 1,98-2,13 (m, 1H), 2,25-

2,43 (m, 4H), 3,84-3,96 (m, 1H), 7,87 (s, 1H); MS (ES): m/z 317,02 (100) [MH+], HPLC:

tR=2,62 min (MikromassZQ, polar_5 min).

7-tsüklobutüül-3H-imidaso[5,1-f] [1,2,4]triasiin-4-oon

EE-EP 1 740 591 B1 254

Toor tsüklobutaankarboksüülhappe lahust (5-okso-4,5-dihüdro-[1,2,4]triasin-6-

üülmetüül)-amiid (1,33 g, 6,39 mmol) fosforoksükloriidis (POCl3) (10 ml) kuumutati kuni 5

55 °C. Reaktsiooni kuumutati 2 tundi, siis kontsentreeriti vaakumis ja toor õli jahutati kuni

0 °C jää-vannis ja kustutati 2 M NH3 ispropanoolis (IPA) kuni kergelt aluseline. See toor

reaktsioonisegu kontsentreeriti vaakumis ja jaotati DCM ja H2O vahel ja eraldati. Vesikiht

ekstraheeriti DCM-ga (3X) ja kombineeritud orgaanilised fraktsioonid kuivatati

naatriumsulfaadi kohal (Na2SO4), filtriti ja kontsentreeriti vaakumis. Toormaterjal 10

puhastati kromatograafiaga silikageelil [elueerides 5% MeOH DCM], mis andis pealkirjas

toodud ühendi koltunud tahkisena; 1H TMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,86-1,96 (m, 1H),

2,00-2,13 (m, 1H); 2,26-2,46 (m, 4H); 3,87-4,00 (m, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,87 (d, J=3,6 Hz,

1H); 11,7 (brs, 1H); MS (ES): m/z 191,27 (100) [MH+], HPLC: tR=2,06 min

(MikromassZQ, polar_5 min). 15

Tsüklobutaankarboksüülhappe (5-okso-4,5-dihüdro-[1,2,4]triasin-6-üülmetüül)-

amiid

20

6-aminometüül-4H-[1,2,4]triasiin-5-ooni (500 mg, 3,96 mmol) ja N,N-

diisopropüületüülamiini (DIEA) (0,829 ml, 4,76 mmol) lahusele veevabas N,N-

dimetüülforamiidis (DMF) (20 ml) ja veevabas püridiinis (2 ml) laaditi tilkhaaval

tsüklobutaankarbonüülkloriidi (0,451 ml, 3,96 mmol) 0 °C juures, siis soojendati

toatemperatuurini ja segati täiendavad 1,5 tundi. Reaktsioonisegu kustutati H2O-ga (2 ml) 25

ja kontsentreeriti vaakumis ja puhastati kromatograafiaga silikageelil [elueerides 5%

MeOH DCM-s (200 ml) → 10% MeOH DCM-s (800 ml)], mis andis pealkirjas toodud

EE-EP 1 740 591 B1 255

ühendi; 1H TMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,7-1,82 (m, 1H), 1,70-1,92 (m, 1H); 1,97-2,07

(m, 2H); 2,07-2,19 (m, 2H); 3,55-3,67 (m, 1H); 4,19 (d, 2H); 7,97 (brt, J=5,6 Hz, 1H);

8,67 (s, 1H); MS (ES): m/z 209,25 (100) [MH+], HPLC: tR=1,56 min (MikromassZQ,

polar_5 min).

6-aminometüül-4H-[1,2,4]triasiin-5-oon 5

2-(5-okso-4,5-dihüdro-[1,2,4]triasin-6-üülmetüül)-isoindool-1,3-diooni püdelik (4 g, 15,6

mmol) DCM/EtOH-s (1:1) (150 ml) laaditi veevaba hüdrasiiniga (1,23 ml, 39,0 mmol) ja

segati toatemperatuuril 18 tundi. Reaktsioonisegu kontsentreeriti vaakumis ja koltunud 10

tahkis hõõruti pulbriks sooja CHCl3 ja filtriti läbi frititud lehtri. Tahkis seejärel hõõruti

pulbriks koos kuuma keeva metanooliga (MeOH) ja filtriti läbi frititud lehtri, mis andis

koltunud tahkise. Materjal hõõruti pulbriks teist korda nagu enne ja kuivatati üleöö, mis

andis pealkirjas toodud ühendi valge tahkisena, milline võeti järgmisse etappi ilma edasise

puhastamiseta; 1H TMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3,88 (s, 2H), 8,31 (2, 1H); MS (ES): m/z 15

127,07 (100) [MH+], HPLC: tR=0,34 min (MikromassZQ, polar_5 min).

2-(5-Okso-4,5-dihüdro-[1,2,4]triasin-6-üülmetüül)isoindool-1,3-dioon

20

2-(5-okso-3-tiokso-2,3,4,5-tetrahüdro-[1,2,4]triasin-6-üülmetüül)-isoindool-1,3-diooni

püdelik (1,0 g, 3,47 mmol) EtOH-s (40 ml) laaditi koos liigse Raney Ni (3 spaatlit) ja

kuumutati tagasivoolujahutis 2 tundi. Reaktsioonisegu filtriti kuumalt läbi väikese tseliidi

padja ja pesti kuuma EtOH/THF seguga (1:1) (100 ml) ja filtraat kontsentreeriti vaakumis,

mis andis pealkirjas toodud ühendi koltunud tahkisena; 1H TMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 25

EE-EP 1 740 591 B1 256

4,75 (s, 2H), 7,84-7,98 (m, 4H), 8,66 (s, 1H); MS (ES): m/z 257,22 (100) [MH+], HPLC:

tR=2,08 min (MikromassZQ, polar_5 min).

2-(5-okso-3-tiokso-2,3,4,5-tetrahüdro-[1,2,4]triasin-6-üülmetüül)-indaan-1,3-dioon

5

3-(1,3-diokso-1,3-dihüdro-isoindol-2-üül)-2-okso-propioonhappe etüülestri (20 g, 76,6

mmol) püdelik veevabas EtOH (300 ml) laaditi tiosemikarbatsiidiga (6,98 g, 76,6 mmol)

ühes doosis ja kuumutati kuni 80 °C 2 tundi. Reaktsioonisegu laaditi N,N-10

diisopropüületüülamiiniga (DIEA) (26,7 ml, 76,56 mmol) ja kuumutati kuni 40 °C 6 tundi

siis segati toatemperatuuril täiendavad 10 tundi. Reaktsioonisegu kontsentreeriti vaakumis

ja tahkis hõõruti pulbriks kuuma EtOH/EtOAc-ga filtriti ja pesti EtOAc-ga. Tahkist

kuivatati üleöö vaakumahjus (40 °C), mis andis pealkirjas toodud ühendi koltunud

tahkisena; 1H TMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4,68 (s, 2H), 7,85-7,95 (m, 4H); MS (ES): 15

m/z 289,2 (100) [MH+], HPLC: tR=2,50 min (MikromassZQ; polar_5 min).

Näide 45: 3-tsüklobutüül-1-(4-metoksü-2-fenüülkinasoliin-7-üül)imidasool[1,5-

a]pürasiin-8-amiin

20

Sünteesiti kui 7-tsüklobutüül-5-(2 fenüülkinasoliin-7-üül)-7-üül)-7H-pürroolo[2,3-

d]pürimidin-4-amiin 3-tsüklobutüül-1-joodimidaso[1,5-a]pürasiin-8-amiinist (78 mg, 0,25

mmol). Toormaterjal puhastati kiirkromatograafiaga silikageelil (70 g kassett, 0-2%

EE-EP 1 740 591 B1 257

MeOH DCM), millele järgnes rekristallisatsioon (EtOAc-heksaanid) ja pulbristamine

(Et2O). Emalahuse puhastamine HPLC abil antud rohkem pealkirjas toodud ühendit

(heleoranž tahkis); 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,65-8,60 (m, 2H), 8,31-8,25 (m, 2H,

7,94 (dd, J=1,6Hz,8,0Hz,1H),7,57-7,48 (m,3H),7,18 (d,J=5,2Hz,1H),7,13 (d,J=4,8Hz,1H),

5,18 (br, 2H), 4,34 (s, 3H), 3,86 (kvintett, J=8,6 Hz, 1H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,58-2,47 (m, 5

2H), 2,26-2,12 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 1H). MS (ES): m/z 423,0 (100) [MH+]; HPLC:


Näide 46: 3-tsüklobutüül-1-(4-metüül-2-fenüülkinasoliin-7-üül)imidaso[1,5-


10

Sünteesiti kui 7-tsüklobutüül-45-(2-fenüülkinasoliin-7-üül)-7H-pürroolo[2,3-d]pürimidin-15

4-amiini 1-bromo-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-amiinist (16 mg, 0,06 mmol).

Toormaterjal puhastati prepeparatiivse TLC-ga (silikageel, 5% MeOH DCM), millele

järgnes rekristallisatsioon (EtOAc) ja pulbristamine (heksaanid), et saada pealkirjas

toodud ühend helekollase tahkisena; MS (ES): m/z 407,1 (100); HPLC: tR (min) 2,44

(OpenLynx, polaarne 5 min). 20

Näide 47: 3-tsüklobutüül-1-(3-fenüülkinoksalin-6-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-amiin

EE-EP 1 740 591 B1 258

7-(8-kloro-3-tsüklobutüül-7,8-dihüdroimidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül)-2-fenüülkinoksaliini

(61 mg, 0,15 mmol) DCM lahus aurustati kuivaks, lastes läbi N2 voo. Jääk suspendeeriti 5

veevaba i-PrOH-s (4 ml) ja suspensioon küllastati gaasilise NH3-ga 0 °C juures (2 min).

Reaktsiooninõu suleti ja kuumutati kuni 100 °C (väline temperatuur) 63 tundi. Siis

reaktsioon jahutati toatemperatuurini, kontsentreeriti alandatud rõhul ja puhastati

kiirkromatograafiaga (silikageel, 0-5% MeOH DCM) ja siis preparatiivse TLC-ga (4%

MeOH CH3CN), et saada pealkirjas toodud ühend helekollase tahkisena; 1H TMR (400 10

MHz, CDCl3) δ 9,36 (d, J=4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,30-8,25 (m, 4H), 7,65-7,50 (m, 3H),

7,15 (m, 2H), 5,26 (br, 2H), 3,86 (kvintett, J=8 Hz, 1H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,60-2,45 (m,

2H), 2,20 (q, J=8 Hz, 1H), 2,07 (br, 1H). MS (ES): m/z 393,1 (100) [MH+]; HPLC:


7-(8-kloro-3-tsüklobutüül-7,8-dihüdroimidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül)-2-15

fenüülkinosaliin

N-[(3-kloropürasiin-2-üül)(3-fenüülkinoksalin-6-üül)metüül]tsüklobutaankarboksamiidi 20

(56 mg, 0,13 mmol) kuumutati POCl3-s (5 ml) Ar all 70 °C juures 26 tundi. Hiljem

reaktsioon jahutati toatemperatuurini, aurustati alandatud rõhul ja siis kõrgvaakumis.

Toormaterjalile lisati NH3 lahust i-PrOH-s (2 M, 10 ml) jahutati jää-H2O vannis Ar all.

EE-EP 1 740 591 B1 259

Segu segati, sonikeeriti ja filtreeriti. Tahkised ja reaktsioonikolb pesti i-PrOH-ga mitu

korda. Filtraat kontsentreeriti alandatud rõhul. Helekollane jääk jaotati DCM (60 ml) ja

H2O (20 ml) vahel. Vesikiht ekstraheeriti DCM-ga (2x). Kombineeritud orgaaniline faas

pesti soolveega ja kuivatati (Na2SO4), et saada pealkirjas toodud ühend helekollase

tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CD3CN) δ 9,40 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32-8,25 (m, 2H), 5

8,13-8,11 (m, 2H), 7,77 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,63-7,51 (m, 3H), 7,32 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,97

(qund, J=1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 2,60-2,45 (m, 4H), 2,05-1,95 (m, 2H). MS (ES): m/z 412,0


N-[(3-kloropürasiin-2-üül)(3-fenüülkinoksalin-6-

üül)metüül]tsüklobutaankarboksamiid 10

(3-kloropürasiin-2-üül)(3-fenüülkinoksalin-6-üül)metüülamiin (106 mg, 0,30 mmol) ja

tsüklobutaankarboksüülhape (51 mg, 0,46 mmol) lahustati DCM-s (10 ml). Järjestikuliselt 15

lisati EDC (93 mg, 0,49 mmo) ja HOBt hüdraati (62 mg, 0,46 mmol), millele järgnes N,N-

diisopropüületüülamiin (0,15 ml, 0,83 mmol). Reaktsiooni segati toatemperatuuril Ar all

24 tundi siis aurustati kuivaks ja puhastati kiirkromatograafiaga (0-1,5% MeOH DCM), et

saada punakas õli. Materjal lahustati DCM-s (50 ml), pesti küllast NaHCO3 (2x), H2O

(1x), soolveega (1x), kuivatati (MgSO4) ja kontsentreeriti alandatud rõhul (helekollane 20

õli). Puhastamine kiirkromatograafiaga (silikageel, 33% 65% EtOAc heksaanid) andis

pealkirjas toodud ühendi valge tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CD3CN) δ 9,40 (s, 1H),

8,60 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,30-8,25 (m, 2H), 8,06 (d, J=8,4 Hz, 1H),

8,02 (s, 1H), 7,80 (dd, J=2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,85-7,75 (m, 3H), 7,51 (d, J=7,8 Hz, 1H),

6,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,20 (kvintett, J=8,4 Hz, 1H), 2,25-2,05 (m, 4H), 1,85-1,75 (m, 25

2H).). MS (ES): mlz 430,0 (100) [MH+]; HPLC: tR=3,40 min (OpenLynx, polar_5 min).

(3-kloropürasiin-2-üül)(3-fenüülkinoksalin-6-üül)metüülamiin

EE-EP 1 740 591 B1 260

Kolbi, mis sisaldas toor (3-kloropürasiin-2-üül)(3-fenüülkinoksalin-6-üül)metanooli (153

mg, ~0,44 mmol) välgutati Ar-ga, ja laaditi ftalimiidiga (71 mg, 0,48 mmol) ja 5

trifenüülfosfiiniga (130 mg, 0,48 mmol) ja veevaba THF-ga (10 ml). Lisati aeglaselt

tilkhaaval DIAD (0,1 ml, 0,48 mmol) toatemperatuuril ja siis reaktsiooni segati

toatemperatuuril 16 tundi. Reaktsioon kontsentreeriti alandatud rõhul ja puhastati

kiirkromatograafiaga (silikageel, 5% EtOAc DCM-s 10%), mis andis 2-[(3-kloropürasiin-

2-üül)(3-fenüülkinoksalin-6-üül)metüül]-1H-isoindool-1,3 (2H)-dioon ühendi kreemja 10

tahkisena. Toor 2-[(3-kloropürasiin-2-üül)(3-fenüülkinoksalin-6-üül)metüül]-1H-

isoindool-1,3 (2H)-diooni (147 mg, 0,31 mmol) segatud lahusele veevaba EtOH-s (12 ml)

ja veevaba DCM-s (2 ml) Ar all lisati veevaba hüdrasiini (0,03 ml, 0,9 mmol).

Reaktsioonisegu segati toatemperatuuril 22 tundi. 1:1 produkti segu ja osaliselt lõhustatud

ftalimiid kontsentreeriti alandatud rõhul toatemperatuuril ja kuivatati kõrgvaakumis üleöö. 15

Helekollane, tahke jääk lahustati veevaba i-PrOH-s (6 ml) ja veevaba CHCl3-s (3 ml) ja

kuumutati Ar all 50 °C juures 16 tundi. Hiljem reaktsioon jahutati toatemperatuurini,

aurustati kuivaks ja hõõruti pulbriks DCM-ga. DCM alikvoodid filtriti läbi tseliidi padja,

mis andis pealkirjas toodud ühendi helekollase tahkisena; 1H TMR (400 MHz,

CD3OD/CDCl3 δ 9,37 (s, 1H), 8,71 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,23 (d, 20

J=6,8 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=0,8 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,62-

7,52 (m, 3H), 5,81 (s, 1H). MS (ES): m/z 348,0 (40) [MH+]; HPLC: tR=2,08 min


3-kloropürasiin-2-üül)(3-fenüülkinoksalin-6-üül)metanool

25

TMP (0,11 ml, 0,62 mm) THF (3,5 ml) segatud lahusele -8 °C juures lisati tilkhaaval n-

BuLi (1,6 M heksaanides, 0,36 ml, 0,58 mmol). Pärast segamist -15 kuni -8 °C juures

EE-EP 1 740 591 B1 261

(välised temperatuurid) 10 min segu jahutati kuni -78 °C ja tilkhaaval lisati kloropürasiini

(64 mg, 0,58 mmol) lahusena (0,2 ml) rohkem kui 8 min. Kolb, mis sisaldas reagensi,

loputati rohkema THF-ga (0,1 ml) ja loputus lisati reaktsioonile rohkem kui 5 min kestel.

Saadud oranž-pruuni segu segati 20 min ja hiljem töödeldi 3-fenüülkinoksaliin-6-

karbaldehüüdiga (112 mg, 0,48 mmol) THF-s (1,5 ml) (tilkhaaval lisamine rohkem kui 20 5

min kestel). Reaktsioonisegu segati -75 °C juures (väline temperatuur) 2 tundi. Hiljem

lisati ühes doosis 0,25 M sidrunhappe (10 ml) vesilahust ja reaktsioonil lasti soojeneda

toatemperatuurini pärast jahutusvanni kohest eemaldamist. Reaktsiooni raputati

vahetevahel, et parandada segamist. Ekstraheerimine EtOAc-ga (3x), pesemine (küllast

NaHCO3, soolvesi) ja kuivatamine (Na2SO4) andis toormaterjal, milline puhastati 10

kiirkromatograafiaga (SiO2, 0- 100% EtOAc DCM), et saada pealkirjas toodud ühend. MS

(ES): m/z 349,0 (100) [MH+]; HPLC: tR=3,10 min (OpenLynx, polar_5 min).

3-fenüülkinoksaliin-6-karbaldehüüd

15

DIBAL (1,0 M THF-s, 2,0 ml, 2,0 mmol) lisati-i N-metoksü-N-metüül-3-

fenüülkinoksaliin-6-karboksamiidi (198 mg, 0,67 mmol) THF-i (5 ml) lahusele N2 all

rohkem kui 10 min jooksul -78 °C juures. Reaktsiooni segati 2,5 tundi temperatuuril, siis

lisati küllast kaaliumnaatriumtartraadi (Rochelle sool) lahust. Jahutusvann eemaldati 20

viivitamata pärast lisamist. Reaktsiooni segati 30 min, mis muutus selgeks oranžiks

lahuseks. Toorsegu ekstraheeriti DCM-ga (3x), pesti (küllast Rochelle sool, soolvesi),

kuivatati, kontsentreeriti ja puhastati kiirkromatograafiaga (SiO2, 0-1,5% MeOH DCM), et

saada pealkirjas toodud ühend valge tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,27 (s,

1H), 9,43 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,26-8,20 (m, 4H), 7,65-7,52 (m, 3H). MS (ES): m/z 235,1 25


N-metoksü-N-metüül-3-fenüülkinoksaliin-6-karboksamiid

EE-EP 1 740 591 B1 262

3-nitro-4-[(2-okso-2-fenüületüül)-amino]bensoehappe (889 mg, 3,0 mmol), Pd-C (10%

Pd, 50% H2O, 315 mg, 0,15 mmol) suspensiooni DMF-s (25 ml) ja MeOH-s (5 ml) 5

raputati toatemperatuuril H2 all (3,3 atm) 22 tundi. Reaktsioonisegu filtriti läbi tseliidi.

Tseliidi kiht pesti MeOH-ga mitu korda. Filtraat aurustati kuivaks ja saadud tahkis hõõruti

pulbriks kuuma MeOH-ga, et saada pealkirjas toodud ühend halli tahkisena. Ülejäänud

materjal rekristalliseeriti EtOH-st, mis andis rohkem 3-fenüülkinoksaliin-6-

karboksüülhapet. 3-fenüülkinoksaliin-6-karboksüülhappe (4736-68, 217 mg, 0,87 mmol) 10

segatud lahusele veevaba THF-s (18 ml) lisati CDI (212 mg, 1,3 mmol) ühes doosis

toatemperatuuril. Reaktsiooni kuumutati 55 °C juures 2 tundi siis jahutati

toatemperatuurini ja töödeldi järjestikuselt N,N-diisopropüületüülamiiniga (0,47 ml, 2,6

mmol) ja Me(MeO)NH*HCl-ga (248 mg, 2,6 mmol). Reaktsiooni segati toatemperatuuril

20 tundi. THF eemaldati aurustamisega alandatud rõhul. Saadud jääk lahustati DCM-s, 15

pesti (H2O (2x), soolvesi), kuivatati (Na2SO4) ja kontsentreeriti alandatud rõhul, et saada

pealkirja materjal koltunud tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,35 (s, 1H), 8,46 (d,

J=2,0 Hz, 1H), 8,22-8,15 (m, 2H), 8,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H),

7,60-7,50 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (s, 3H). MS (ES): m/z 294,1 (100) [MH+]; HPLC:

tR=3,03 min (OpenLynx, polar_5 min). 20

3-nitro-4-[(2-okso-2-fenüületüül)amino]bensoehape

4-[(2-hüdroksü-2-fenüületüül)amino]-3-nitrobensoehappe (1,0 g, 3,3 mmol) DCM (50 25

ml) suspensiooni töödeldi Dess-Mart perjodinaasi reagensiga (1,5 g, 3,5 mmol)

toatemperatuuril ühes doosis. Reaktsioonisegu segati toatemperatuuril 2 tundi. Tahkis

filtriti ära ja pesti DCM-ga, et saada pealkirjas toodud ühend kollase tahkisena; 1H TMR

(400 MHz, DMSO-d6) δ 12:97 (br, 1H), 9,08 (t, J=4,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J=2,0 Hz, 1H),

EE-EP 1 740 591 B1 263

8,14 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,01 (dd, J=1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,61 (t,

J=7,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J=4,8 Hz, 2H). MS (ES): m/z 301,1 (40).


4-[(2-hüdroksü-2-fenüületüül)amino]-3-nitrobensohape

5

Kolb, mis sisaldas 4-fluoro-3-nitrobensoehapet (8,00 g, 43,2 mmol) ja 2-amino-1-

fenüületanooli (8,89 g, 64,8 mmol), mis oli lahustatud EtOH-s (80 ml), pesti N2-ga. Lisati

veevaba N,N-diisopropüületüülamiini (19 ml, 108 mmol) ja reaktsioonisegu kuumutati 10

tagasivoolujahutusega 24 tundi. Hiljem reaktsioon jahutati toatemperatuurini ja

kontsentreeriti alandatud rõhul. Tahke jääk lahustati EtOAc-s, pesti (1 M vesilahus HCl

(3x), H2O (2x), soolvesi), kuivatati (Na2SO4) ja aurustati kuivaks, et saada pealkirjas

toodud ühend helekollase tahkisena; 1H TMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, 1H), 8,67

(t, J=5,2 Hz, 113), 8,61 (d, J=2,0 H, 1H), 7,92 (ddd, J=0,4 Hz, 2,0 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,46 15

(d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,36 (t, 7,2 Hz, 2H), 7,28 (tt, J=1,2 Hz, 6,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J=9,2 Hz,

1H), 5,89 (d, J=4,4 Hz, 1H), 4,91 (q, J=3,6 Hz, 1H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,53-3,45 (m, 1H).

MS (ES): m/z 285,1 (100) [MH+-18]; HPLC: tR=2,80 min (OpenLynx, polar_5 min).

Näide 48: 3-[3-(4-metüül-piperasiin-1-üül)tsüklobutüül]-1-(2-fenüül-4-

trifluormetüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin -8-üülamiin 20

EE-EP 1 740 591 B1 264

1-jodo-3-[3-(4-metüül-piperasiin-1-üül)tsüklobutüül]imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin

(120 mg, 0 00029 mol), 2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)-4-

trifluormetüülkinoliin (230 mg, 0 00058 mol), tseesiumkarbonaat (330 mg, 0,0010 mol),

1,2-dimetoksüetaan (6 ml, 0,06 mol) ja vesi (1 ml) kombineeriti 25 ml ümarapõhjalises

kolvis, millel oli magnetiline segamisvarras. Kolb allutati kolm korda vaakumile, argooni 5

tsüklitele ja laaditi tetrakis(trifenüülfosfiin)pallaadium(0)-ga (35 mg, 0,000030 mol). Kolb

allutati jälle kolm vaakumile, argoontsüklitele. Reaktsiooni segati argooni all 75 °C juures

(väline temperatuur) üleöö. Produkti segu kontsentreeriti vaakumis, siis lasti seista

vaakumis 1 tund. Produkti segu seejärel uuriti kromatograafiliselt silikageelil

metüleenkloriidiga, metanooliga, kontsentreeritud ammooniumhüdroksiidiga (140:10:1). 10

Ainult kõige puhtamad fraktsioonid kombineeriti ja kontsentratsioon vaakumis ja

asetamine kõrgvaakumisse 30 minutiks andis pealkirjas toodud ühendi kollase tahkisena.

Tahkis rekristalliseeriti heksaanidest/eetrist, et saada pealkirjas toodud ühend kollase

tahkisena; 1HTMR (CD3OD, 400 MHz) δ 2,14-2,62 (m, 15 H), 2,78-2,82 (Q, 1 H, J=7,9

Hz), 3,62-3,67 (Q, 1H, J=7,9 H), 6,32 (bs, 2 H), 7,12-7,14 (d, 1 H, J=4,8 Hz), 7,58-7,64 15

(m, 4 H), 8,16-8,22 (m, 2 H), 8,39-8,42 (m, 3 H), 8,48 (s, 1H); 19F TMR (DMSO, 400

MHz) δ-60,15; MS(ES): 557,98 (10) [MH+]; HPLC TR 3,408 mm. (100%) (polar_15

min).

Näide 49: 3-tsüklobutüül-1-(2-püridiin-4-üülkinolii n-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-

üülamiin 20

N2 mullitati 1-bromo-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülmamiini (48 mg, 0,18

mmol), 2-püridiin-4-üül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)kinoliini (90 25

mg, 027 mmol), Pd(PPh3)4 (12,5 mg, 0,0108 mmol) ja Na2CO3 (48 mg, 0,45 mmol)

segatud segusse DMF/H2O-s (5/1,6 ml) 5 min. Seda segu segati siis 80 °C juures N2 all 40

tundi. Lahustid eemaldati, jääk lahustati MeOH-s ja allutati mass-suunatud puhastamise

EE-EP 1 740 591 B1 265

süsteemile ja saadi soovitav produkt; 1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,02-2,10 (m, 1H),

2,17-2,24 (m, 1H), 2,50-2,57. (m, 2 H), 2,62-2,70 (m, 2H), 3,84-3,89 (m, 1H), 5,45 (s, br,

2 H), 7,10 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,00-8,01

(m, 2 H), 8,10 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 8,35 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1H), 8,80 (d, J=4,8 Hz,

2H); MS (ES): m/z 393 [MH+]; HPLC:tR=1,94 min (OpenLynx, polar_5 min). 5

Näide 50: 3-tsüklobutüül-1-(2-püridiin-2-üülkinolii n-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-

üülamiin

10

3-tsüklobutüül-1-joodimidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiini (62,8 mg 0,200 mmol), 2-

püridiin-2-üül-7-(4,4,5,5-6-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)-kinoliini (79,1 mg,

12 ekv), Pd(PPh3)4 (14,0 mg, 6% ekv) ja Na2CO3 (53,0 mg, 2,5 ekv) segu DMF-s (5 ml)/"

H2O (1 ml) loputati N2-ga 30 min toatemperatuuril ja kuumutati 80 °C juures 16 h N2 all.

Pärast seda, reaktsioonisegu töödeldi H2O-ga (20 ml) ja ekstraheeriti siis CH2Cl2-ga (2x25 15

ml). Ekstraktid pesti H2O-ga (2x20 ml) ja kuivatati MgSO4 kohal. Pärast tahkis filtriti ära

ja lahusti eemaldati vaakumis, toor kollane õli (105 mg) puhastati MS suunatud

puhastamise süsteemiga, et saada 3-tsüklobutüül-1-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiini kollase tahkisena; 1HTMR (CDCl3, 400 MHz) δ

2,05-2,09 (m, 1 H), 2,15-2,22 (m, 1H), 2,48-2,56 (m, 2H), 2,62-2,72 (m, 2 H), 3,85 20

(kvintett, 1H, J=8,4 Hz), 5,27 (s, 2H), 7,09-7,10 (d, 1H, J=4,8 Hz, 7,15-7,16 (d, 1H, J=4,8

Hz), 7,36-7,39 (m, 1H). 7,86-7,90 (m, 1 H), 7,97 (m, 2 H), 8,31- 8,33 (d, 1H, J=8,8 Hz),

8,43 (s, 1H), 8,59-8,61 (d, 1 H, J=8,8 Hz), 8,67-8,69 (d, 1H, J=7,6 Hz), 8,75-8,76 (d, 1 H,

J=4,0 Hz); MS(ES): 393,4 (M+1), tR(polar-5 min)=2,2 min.

Näide 51: 3-tsüklobutüül-1-(2-püridiin-3-üülkinolii n-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-25

üülamiin

EE-EP 1 740 591 B1 266

Valmistatud vastavalt protseduuridele eespool 3-tsüklobutüül-1-(2-püridiin-2-üülkinoliin-

7-üül)imidaso[1,5-a]pürizin-8-ülamiini jaoks. 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,03-2,11 (m, 5

1H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,49-2,56 (m, 2H), 2,57-2,72 (m 2H), 3,82-1,91 (kvintett, 1H,

J=8,4 Hz), 5,18 (s, 2H), 7,11- 712 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,17- 7,18 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,46-

7,49 (m, 1H), 7,92-7,94 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,98-7,99 (m, 2 H), 8,31-8,33 (dd, 1H, J=0,4 &

8,4 Hz), 8,44 (t, 1H; J=0,8 Hz), 8,54 8,57 (m, 1H, 8,71- 8,73 (dd, 1H, J=1,6 & 4,8 Hz),

9,38 (dd, 1H, J=0,8 & 2,4 Hz); MS(ES): 393,3 (M+1); tR(polar-5 min)=2,0 min. 10

Näide 52: Tsüklobutüül-1-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-

üülamiin

15

3-tsüklobutüül-1-jodo-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiini (80 mg, 0,23 mmol), 4-metüül-

2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-1,3,2-dioksaborolaan-2-üül)kinoliini (100 mg, 0,30 mmol)

ja aluselise Na2CO3 (74 mg, 0,70 mmol) segule Ar all lisati Pd(PPh3)4 (14 mg, 0,013 20

mmol) minimaalse eksponeerimisega õhule. Kolb siis evakueeriti ja taastäideti Ar-ga enne

kui lisati degaseeritud DME (2,2 ml) ja H2O (0,5 ml). Reaktsioon kuumutati 80 °C juures

27 tundi, kontsentreeriti alandatud rõhul ja puhastati SPE (MP-tsOH, 500 mg 6 ml.

Argonaut doos 31562735HA) laadides kui DCM suspensiooni ja elueerides 2 M NH3

EE-EP 1 740 591 B1 267

MeOH-s, et saada toormaterjal, milline puhastati preparatiivse HPLC-ga, et saada

pealkirjas toodud ühend helekollase tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (d,

J=2,0 Hz, 1H), 8,21-8,15 (m, 2H), 8,13 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz,1H),

7,76 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,57-7,45 (m, 3H), 7,17 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J=4,8 Hz, 1H),

5,19 (s, 2H), 3,88 (kvintett, J=8,4 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,57-2,48 (m, 5

2H), 2,26-2,12 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H); MS (ES): m/z 406,2 (75) [MH+]; HPLC:


Cis- ja trans-tolueen-4-sulfoonhappe 3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-

a]pürasiin-3-üül]tsüklobutüülmetüülester valmistati järgnevalt: {3-[8-amino-1-(2-

fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutüül}metanooli suspensioon 10

(125 mg, 0,3 mmol) kuivas metüleenkloriidis (5 ml) ja püridiin (2 ml) laaditi Ts2O (108

mg, 0,33 mmol) lahusega metüleenkloriidis (1 ml) -40 °C juures N2 atmosfääri all. Segu

soojendati aeglaselt toatemperatuurini üleöö. Reaktsioon kustutati veega ( ml), lahjendati

metüleenkloriidiga (40 ml), pesti küllastatud NaHCO3 (2×10 ml) vesilahuse ja soolveega

(2×10 ml) ja kuivatati veevaba naatriumsulfaadi kohal. Filtraat kontsentreeriti alandatud 15

rõhul ja toormaterjal puhastati silikageelkolonn-kromatograafiaga (elueerides 100%

etüülatsetaadi → EtOAc:MeOH=98:2 → 96:4), et saada individuaalsed pealkirjas toodud

ühendid helekollaste tahkistena.

Näide 53: cis-tolueen-4-sulfoonhappe 3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutüülmetüülester 20

MS (ES): m/z 576 [MH+]; 1H TMR (CDCl3, 400MHz) δ 2,31-2,37 (m, 2H), 2,40 (s, 3H),

2,58-2,66 (m, 2H). 2,82 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,10 (d, J=6,7 Hz, 2H), 5,23 (br s, 2H, 25

EE-EP 1 740 591 B1 268

NH2), 7,08-7,13 (m, 2H), 8,31 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,46-7,56 (m, 3H). 7,79 (d, J=8,3. Hz,

2H), 790-7,97 (m, 3H), 8,19-8,21, (m, 2H), 8,28 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H).

Näide 54: trans-tolueen-4-sulfoonhappe 3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutüülmetüülester

5

1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (t, J=0,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,8 Hz, 1H), 820-8,17


2H), 7,10 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,27 (b, 2H), 4,20 (d, J=6,0 Hz, 2H), 10

3,80 (p, J=4 Hz, 1H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,77-2,70 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,43-2,30 (m,

2H); MS (ES): m/z 576 (100) [MH+].

NÄIDE 55: {3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imi daso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsüklobutüül}-metanool

15

{3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutüül}-

metanooli lahus (ühend valemiga II-B, kus Z=tsüklobutüül ja Q1=2-fenüülkinoliin-7-

EE-EP 1 740 591 B1 269

üül)(265 mg, 0,6 mmol) 5 ml iPrOH-s jahutati kuni -78 °C ja laaditi NH3 gaasiga 1 minut.

See suletud toru varustati teflon O-rõngaga, suleti ja kuumutati 110 °C juures 3 päeva.

Segu jahutati kuni -78 °C ja kaas eemaldati. Sool filtriti ära ja filtraat kontsentreeriti

alandatud rõhul. Toormaterjal puhastati silikageelkolonn-kromatograafiaga (elueerides

100% etüülatsetaadi → EtOAc:MeOH=90:10), et saada pealkirjas toodud ühend 5

helekollase tahkisena, cise ja trans isomeeride segu suhtes 5:1; MS (ES): mlz 422 [MH+]; 1H TMR (CDCl3, 400MHz): δ=2,42-2,48 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 3H), 3,71-3,85 (m, 3H),

5,25 (hr s, 2H), 7,10-7,19 (m, 2H), 7,46-7,57 (m, 3H), 7,91-7,97 (m, 3H), 8,18-821 (m,

2H), 8,27. (d, J=8,6 H, 1H), 8,42, 8,44 (2×s, 1H, 5:1 suhe).

Näide 56: cis-{3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-10

tsüklobutüül}metanool

15

cis-3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutüülmetüül

4-nitrobensoaadi (20 g, 33,9 mmol) 2-propanooli lahust (200 ml) Parri pommis jahutati

kuni -78 °C. Sellesse lahusesse mullitati Armenia gaasi 8 min. Pomm suleti ja kuumutati

110 °C juures 5 päeva. Pärast jahutamist toatemperatuurini, tahked sademed koguti 20

filtrimise abil ja pesti veega mitu korda. Tahkis kuivatati vaakumahjus üleöö, mis andis

soovitava produkti. Filtraat kontsentreeriti ja toorprodukt puhastati

silikageelkromatograafiaga (100% EtOAc →5% MeOH EtOAc-s → 10% MeOH EtOAc),

et saada teine portsjon pealkirjas toodud ühendit; 1H TMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,15-

2,25 (m, 2H), 2,43-2,50 (m, 2H, overlap koos signaal DMSO), 3,43 (s, 2H), 3,78-3,86 (m, 25

1H), 4,54 (t, J=5,2 Hz 1H), 6,28 (br s, 2H), 7,09 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,48-7,59 (m, 4H),

7,93 (dd, J=1,2 Hz, 8,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,25 (s,

EE-EP 1 740 591 B1 270

1H), 8,31 (d, J=7,2 Hz, 2H), 8,51 (d, J=8,4 Hz, 1H); MS (ES): m/z 422 [MH+]; HPLC:



üül]tsüklobutüülmetüül 4-nitrobensoaat

5

{3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsüklobutüül}metanooli (46,52 g, 105,5 mmol) ja 4-nitrobensoüülkloriidi (23,55 g,

126,9 mmol) lahusele metüleenkloriidis (260 ml) lisati N,N-diisopropüületüülamiini 10

(55,17 ml, 316,7 mmol). Segu segati toatemperatuuril 15 tundi. Kollased sademed koguti

filtrimise abil, pesti etüülatsetaadiga ja kuivatati, et saada pealkirjas toodud ühend; 1H

TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,70-2,78 (m, 4H), 2,96-3,02 (m, 1H), 3,81-3,86 (m, 1H), 4,41

(d, J=4,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 2H), 7,58 (d,

J=5,2 Hz, 1H), 7,88-7,96 (m, 5H), 8,16-8,19 (m, 2H), 8,26-8,29 (m, 2H), 8,33 (d, J=8,8 15

Hz, 1H), 8,54 (s, 1H); MS (ES): m/z 590 [MH+]; HPLC: tR=4,37 min (OpenLynx, polar_5

min).

{3-[8-Cbloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutüül}-

metanool

EE-EP 1 740 591 B1 271

7-[8-kloro-3-(3-metüleentsüklobutüül)imidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül]-2-fenüülkinoliini

lahusele (338 mg, 0,8 mmol) kuivas THF-s (5 ml) lisati tilkhaaval 9-BBN (2,4 ml, 1,2 5

mmol), 0,5 M THF-s 0 °C juures lämmastiku atmosfääri all. Temperatuuri tõsteti aeglaselt

toatemperatuurini üleöö. Segu jahutati kuni 0 °C ja lisati 3 ml 1 N NaOH vesilahus ja 0,6

ml 30% H2O2 vesilahus, tulemusena saadud segu segati 0 °C juures 10 min, siis tt 30 min.

Segu lahjendati metüleenkloriidiga (30 ml), pesti soolveega (2×20 ml) ja kuivatati

veevaba naatriumsulfaadi kohal. Filtraat kontsentreeriti alandatud rõhul ja toormaterjal 10

puhastati silikageelkolonn-kromatograafiaga (elueerides heksaanidega:EtOAc=50:50 →

100% etüülatsetaadiga), et saada pealkirjas toodud ühend kollase tahkisena, cis ja trans

isomeeride segu suhtes 5:1; MS (ES): m/z 441/443 (3/1) [MH+]; 1H TMR (CDCl3,

400MHz) δ 2,44-2,64 (m, 6H), 3,65-3,76 (m, 3H), 7,31, 7,33 (2×d, J=5,0 Hz, 1H, 1:5

suhe), 7,39-7,57 (m, 4H), 7,86-7,98 (m, 3H), 8,18 (m, 2H), 8,26 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,51, 15

8,53 (2×s, 1H, 5:1 suhe).

7-[8-kloro-3-(3-metüleencydobutüül)imidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül]-2-fenüülkinoliin

20

N-[(3-kloropürasiin-2-üül)(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüül]-3

metüleentsüklobutaankarboksamiid (0,02 mmol, 10 g) lahustati 150 ml POCl3 250 ml

EE-EP 1 740 591 B1 272

ümarapõhjalises kolvis, laaditi 0,1 ml DMF-ga ja kuumutati kuni 55 °C pideva N2 voolu

all 1 tund (reaktsiooni ventileeriti nõelaga). Liig POCl3 eemaldati alandatud rõhul ja jääk

kustutati 2 N NH3 isopropanoolis (250 ml) 0 °C juures ja vees. Vesikiht pesti DCM-ga

(100 ml x2) ja kombineeritud orgaaniline kiht kuivatati naatriumsulfaadi kohal, filtriti ja

kontsentreeriti alandatud rõhul. Toorprodukt puhastati silikageelkolonn-kromatograafiaga 5

(kiirkolonn) elueerides 20-50% EtOAc-ga heksaanis. Produkti rikaste fraktsioonide

kontsentratsioon vaakumis andis soovitava produkti kollase tahkisena; MS (ED, Pos.): mlz

423 (100) [MH+]; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3,28-3,31 (m, 2H), 3,39-3,42 (m, 2H),

3,85-3,93 (m, 1H), 4-94 (p, J=2,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,42-7,57 (m, 4H),

7,89-7,92 (m, 3H), 8,18-8,21 (m, 2H), 8,27 (dd, J=8,6 Hz, 0,8 Hz,1H), 8,53 (s, 1H). 10

3-metüleentsüklobutaankarboksüülhappe [(3-kloropürasiin-2-üül)-(2-fenüülkinoliin-

7-üül)metüül]amiid

15

C-(3-kloropürasiin-2-üül)-C-(2-fenüülkinoliin-7-üül)metüülamiin (690 mg, 1,99 mmol)

lahustati 6,0 ml CH2Cl2-s, millele järgnes EDC (600 mg, 2,98 mmol) ja HOBT (300 mg,

1,99 mmol) lisamine. 3-metüleentsüklobutaankarboksüülhape (300 mg, 2,59 mmol)

lahustati 1,0 ml CH2Cl2-s ja lisati homogeensele reaktsioonisegule. Pärast 24 h reaktsioon

kontsentreeriti vaakumis ja lahustati EtOAc-s ja orgaaniline kiht pesti küllastatud 20

NaHCO3-ga. Orgaaniline kiht pesti H2O-ga ja soolveega. Orgaanilised kihid kombineeriti,

kuivatati naatriumsulfaadi kohal, filtriti ja kontsentreeriti vaakumis. Toorprodukt puhastati

silikageelkolonn-kromatograafiaga [Jones Flashmaster, 10 g kassett, elueerides 50%

EtOAc:Heks-ga], et saada soovitav produkt valge koheva tahkisena; 1H TMR (400MHz,

CDCl3): δ=2,82-2,92 (m, 2H), 2,99-3,06 (m, 2H), 4,77-4,80 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J=7,8 25

Hz), 7,45-7,54 (m, 3H), 7,83-7,88 (m, 3H), 8,10 (d, 2H, J=7,1 Hz), 8,22-8,23 (brm, 1H),

8,39 (d, 1H, J=1,79 Hz), 8,59 (d, 1H, J=2,5 Hz); MS (ES): 440,93 (M+1), 442,91 (M+3).

Meetod X7: Ühendite valemiga I-C"'.3 sünteesi üldine protseduur (ühend valemiga I-C'",

kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül ja Z=cis-1,3-tsüklobutüül) ühenditest valemiga I-H.2

EE-EP 1 740 591 B1 273

(Ühend valemiga I-H, kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül ja Z=cis-1,3-tsüklobutüül): suletud

toru, mis sisaldas cis-tolueen-4-sulfoonhappe 3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutüülmetüülestri (85 mg, 0,15 mmol) lahust THF-

s (3 ml), laaditi HNR2R3-ga (3,6 mmol), suleti ja kuumutati 50 °C juures üleöö. Segu

kontsentreeriti ja jääk puhastati mass-suunatud puhastamisega, et saada soovitav produkt. 5

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR

2 R3

MS

1H

MM

R

57

cis-

3-(3

-ase

tidiin

-1-ü

ülm

etü

ülts

üklo

butü

ül)-

1-(2

-

fenü

ülki

nolii

n-7-

üül)

imid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-8

-

üüla

miin

m/z

461

[M

H+ ].

(CD

Cl 3,

40

0 M

Hz)

:

δ=2,

01-2

,11

(m,

2H),

2,31

-2,3

6 (m

, 2H

),

2,49

-2,7

4 (m

, 5H

),

3,23

-3,2

5 (m

, 4H

),

3,68

(m

, 1H

),

5,18

(brs

, 2H

, N

H 2),

7,1

0

(m,

1H),

7,

18

(d,

J=5,

0 H

z, 1

H),

7,4

6-

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 27

5

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR

2 R3

MS

1H

MM

R

7,57

(m

, 3H

),

7,91

-

7,95

(m

,3H

),

8,19

-

8,21

(m

, 2H

), 8

,27

(d,

J=8,

5 H

z,

1H),

8,

43

(s,

1H),

58

cis-

3-{3

-(D

ime

tüül

am

ino)

me

tüül

]tsü

klob

utüü

l}-1-

(2-

fenü

ülki

nolii

n-7-

üül)

imid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-8

-

üüla

miin

m/z

449

,34

(100

)

HP

LC:

t R=

1,75

min

(Q

penL

ynx,

pola

r_5

min

)

59

ci

s-N

-[2-(

{[3-

(8-a

min

o-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)

imid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-3

-

üül)

tsük

lobu

tüül

]met

üül}a

min

o)et

üül]a

tse

eta

miid

m/z

506

,39

(100

)

[MH

+ ].

HP

LC:

t R=

1,73

m

in

(Ope

nLyn

x,

pola

t_5

min

)

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 27

6

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR

2 R3

MS

1H

MM

R

60

cis-

1-{[

3-(8

-am

ino-

1'-(

2-fe

nüül

kino

liin-

7-

üül)

imid

aso

[1,5

-a]p

üra

siin

-3-

üül)

tsük

lobu

tüül

]met

üül}p

ipe

ridiin

-4-k

arb

oksa

miid

m/z

532

,40

(100

)

HP

LC:

t R=

1,72

min

(O

penL

ynx)

,

pola

r_5

min

)

61

ci

s-3-[3

-(m

orfo

lin-4

-üül

me

tüül

)tsü

klob

utüü

l]-1-

(2-

fenü

ülki

nolii

n-7-

üül)

imid

aso

[1,5

-a]p

üra

siin

-8-

m

/z 4

91,3

3 (1

00)

[MH

+ ].

HP

LC:

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 27

7

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR

2 R3

MS

1H

MM

R

üüla

miin

t R=

1,75

m

in

(Ope

nLyn

x,

pola

r_5

min

)

62

cis-

3-{3

-[(d

ietü

üla

min

o)m

etü

ül]t

sükl

obut

üül}-

1-(2

-

fenü

ülki

nolii

n-7-

üül)

imid

aso

[1,5

-a]p

üra

siin

-8-

üüla

miin

MS

(E

S):

m

/z

477,

12

(100

)

[MH

+ ].

HP

LC:

t R=

1,86

m

in

(Ope

nLyn

x,

pola

r_5

min

)

63

ci

s-3-

[3-(

pürr

oolid

in-1

-üül

me

tüül

)tsü

klob

utüü

l]-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)

imid

aso

[1,5

-a]p

üra

siin

-8-

üüla

miin

m/z

475

,17

(100

)

[MH

+ ].

BP

LC:

t R=

1,73

m

in

(Ope

nLyn

x,

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 27

8

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR

2 R3

MS

1H

MM

R

pola

r_5

min

)

64

cis-

3-{3

-[(4

-me

tüül

pipe

rasi

in-1

-

üül)

me

tüül

]tsü

klob

utüü

l}-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)

imid

aso

[1,5

-a]p

üra

siin

-8-ü

üla

miin

m/z

504

,18

(100

)

[MH

+ ].

HP

LC:t R

=1,

65

min

(O

penL

ynx,

pola

r_5

min

)

EE-EP 1 740 591 B1

Ühendid valemiga I-C"'.4 (ühend valemiga I-C'", kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül ja

Z=trans-1,3-tsüklobutüül) valmistati ühenditest valemiga I-H.3 (Ühend valemiga I-H, kus

Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül ja Z=trans-1,3-tsüklobutüül: vastavalt meetod X7, välja arvatud 5

see, et trans-tolueen-4-sulfoonhappe 3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-

a]pürasiin-3-üül]tsüklobutüülmetüülestrit kasutati cis-tolueen-4-sulfoonhape asemel 3-[8-

amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutüülmetüülestri

asemel:

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR

2 R3 M

S

1HT

MR

65

trans-

3-(3

-ase

tidiin

-1-

(üül

me

tüül

tsük

lobu

tüül

)-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-

7-üü

l)im

ida

so[1

,5-a

]pür

asi

in-8

-üül

am

iin

m/z

461

[MH

+ ].

(400

MH

z, C

DC

l 3): δ=

8,43

(d,

J=1,

2 H

z, 1

H),

8,2

6 (d

d, J=

0,4,

8,0

Hz,

1H

), 8

,21-8

,18

(m,

2H),

7,95

(d,

J=0,

8 H

z, 2

H),

7,9

2 (d

,

J=8,

0 H

z,

1H),

7,

56-7,

47

(m,

3H),

7,1

0 (s

, 2H

), 5

,20

(b,

2H),

3,82

(P

, J=

2,0

Hz,

1H

), 3

,26

(t,

J=6,

8 H

z,

4H),

2,

76-2,

73

(m,

2H),

2,

67

(d, J

=8,

0 H

z 2H

),

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 28

1

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR

2 R3 M

S

1HT

MR

2,68

-2,6

5 (m

, 1H

),

2,31

-2,29

(m,

2H),

2,1

3 (p

, J=7,

2 H

z, 2

H)

66

trans-

3-{3

-

[(di

met

üüla

min

o)m

etü

ül]t

sükl

obut

üül}-

1-(2

-

fenü

ülki

nolii

n-7-

üül)

imda

so[1

,5-a

]pür

asi

in-

8-üü

lam

iin

m/z

449

,37

(100

)

[MH

+ ]. H

PLC

:

t R=

1,75

m

in

(Ope

nLyn

x,

pola

r_5

min

)

67

trans-

3-[3

-(m

orfo

lin-4

-

üülm

etü

ül)t

sükl

obut

üül]-

1-(2

-fe

nüül

kino

liin-

7-üü

l)im

ida

so[1

,5-a

]pür

asi

in-8

-üül

am

iin

MS

(E

S):

m

/z

491,

37

(100

)

[MH

+ ]. H

PLC

:

t R=

1,78

m

in

(Ope

nLyn

x,

pola

r_5

min

)

EE-EP 1 740 591 B1

trans ja cis-3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-

hüdroksütsüklobutüülmetüül p-tolueensulfonaat valmistati järgnevalt: 3-[8-amino-1-(2-

fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-hüdroksümetüültsüklobutanooli

lahus (500 mg, 1,14 mmol), 4 Ǻ molekulaarsõel (30 mg) ja püridiin (0,92 ml, 11,4 mmol) 5

kuivas metüleenkloriidis (10 ml) lisati Ts2O (558 mg, 1,71 mmol) lahusele

metüleenkloriidis (2 ml)-40 °C juures N2 atmosfääri alla läbi süstla. Segu soojendati

aeglaselt toatemperatuurini üleöö. Reaktsioon kustutati veega (10 ml), lahjendati

metüleenkloriidiga (30 ml), pesti küllastatud NaHCO3 (3x30 ml) vesilahusega ja kuivatati

Na2SO4 kohal, kontsentreeriti alandatud rõhul ja puhastati silikageelkolonn-10

kromatograafiaga (elueerides heksaanide:EtOAc=50:50 → 30:70 →100% etüülatsetaadi,

siis 2% MeOH/EtOAc-ga), et saada individuaalsed cis ja trans-soovitavad produktid:

Näide 68: cis-3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-1-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-

hüdroksütsüklobutüülmetüül p-tolueensulfonaat

15

Kollane tahkis; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,32 (s, 3H), 2,60-2,69 (m, 4H), 3,85-3,93

(m, 1H), 4,26 (s, 2H), 7,05 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 20

2H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,73 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,90-7,99 (m, 3H), 8,19-8,21 (m, 2H),

8,29 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H); MS (ES): m/z 592 [MH+]; HPLC: tR=2,42 min


Näide 69: trans-3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-

hüdroksütsüklobutüülmetüül p-tolueensulfonaat 25

EE-EP 1 740 591 B1 283

Kollane tahkis; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz: δ 2,46 (s, 3H), 2,56-2,61 (m, 2H), 2,82-2,87

(m, 2H), 3:44-3,49 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 5,24 (br, NH), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,38 (d, J=8,0 5

Hz, 2H), 7,48-7,56 (m, 3H), 7,84-7,95 (m, 5H), 8,17-8,20 (m, 2H), 8,26 (d, J=8,4 Hz, 1H),

8,39 (s, 1H); MS (ES): m/z 592 [MH+]; HPLC: tR=2,53 min (OpenLynx, polar_5 min).

NÄIDE 70: 3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imid aso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-

hüdroksümetüültsüklobutanool

10

Ammoniaagi gaasi mullitati IPA-sse (5 ml, mis sisaldas 2 N NH3) -78 °C juures, kuni

maht oli kahekordne (10 ml) ja seda lahust lisati 3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-hüdroksümetüültsüklobutanooli püdelikule IPA-s (2 15

ml, mis sisaldas 2 N NH3) -78 °C juures. Reaktsioonisegu kuumutati kõrgrõhu pommis

120 °C juures 36 tundi. Reaktsioonisegu jahutati toatemperatuurini ja aurustati, et saada

soovitav produkt kollase tahkisena; MS (ES): m/z 438,02 [MH+]; HPLC:tR=2,52 min


EE-EP 1 740 591 B1 284

3-[8-kloro-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-

hüdroksümetüültsüklobutanool

5

7-[8-kloro-3-(3-metüleentsüklobutüül)imidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül]-2-fenüülkinoliin

(0,26 mmol, 110 mg) lahustati 8 ml lahuses (THF: H2O=3: 1) ja laaditi NMO (0,52 mmol,

0,18 ml, 50% vesilahus) ja K2OsO4·H2O-ga (0,26 mmol, 9,6 mg). Tulemusena saadud

segu segati toatemperatuuril üleöö. Reaktsioon kustutati Na2SO3-ga (1,30 mmol, 164 mg),

lahjendati EtOAc-ga (40 ml), pesti soolveega (30 ml) ja kuivatati veevaba 10

naatriumsulfaadi kohal. Filtraat kontsentreeriti alandatud rõhul, et saada soovitav produkt

kollase tahkisena; MS (ES): m/z 457/396 (10/1) [MH+].

Ühendid valemiga I-N.1 (ühend valemiga I-N, kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül ja Z=trans-

1,3-tsüklobutüül) valmistati ühenditest valemiga I-M.1 (Ühend valemiga I-M, kus Q1=2-

fenüülkinoliin-7-üül, A4=OTs ja Z=cis-1,3-tsüklobutüül) vastavalt meetodile X7, välja 15

arvatud see, et cis-3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-

hüdroksütsüklobutüülmetüül-p-tolueensulfonaati kasutati trans-tolueen-4-sulfoonhape 3-

[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutüülmetüülestri

asemel:

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR

2 R3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d

71

trans-

3-[8

-am

ino-

1-(2

-fen

üülk

inol

iin-7

-

üül)

imid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-3

-üül

]-1-

(ase

tidiin

-1-

üülm

etü

ül)t

sükl

obut

ano

ol

m/z

47

7 [M

H+].

H

PLC

: t R

=1,

72

min

(Ope

nLyn

x,

pola

r_5

min

); 1 H

T

MR

(C

DC

l 3,

400

MH

z) δ

2,0

8-2,

12 (

m,

2H),

2,5

5-2,6

7 (m

,

6H),

3,3

2 (t

, J=

6,8

Hz,

4H

), 3

,98-4

,02

(m,

1H),

5,19

(br

, 2H

), 7

,11-

7,15

5 (m

, 2H

), 7

,47-7,57

(m,

3H),

7,9

2-7,

96 (

m,

3H),

8,1

8-8,21

(m

, 2H

),

8,28

(d,

J=8,

4 H

z, 1

H),

8,4

4 (s

, 1H

).

72

tr

ans-

3-[8

-am

ino-

1-(2

-fen

üülk

inol

iin-7

-

üül)

imid

aso

[I,5-

a]pü

rasi

in-3

-üül

]-1-

(dim

etü

üla

min

o-1-

üülm

etüü

l)ts

üklo

buta

nool

m/z

46

5 [M

H+].

H

PLC

: t R

=1,

72

min

(Ope

nLyn

x, p

ola

r_5

min

)

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 28

6

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR

2 R3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d

73

trans-

3-[8

-am

ino-

1-(2

-fen

üülk

inol

iin-7

-

üül)

imid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-3

-üül

]-1-

(pür

rolid

iin-1

-üül

me

tüül

)tsü

klob

uta

nool

m/z

49

1 [M

H+].

H

PLC

: t R

=1,

76

min

(Ope

nLyn

x, p

ola

r_5

min

);

1 HT

MR

(C

DC

l 3, 4

00

MH

z): δ

=1,

75-1

,79

(m,

4H),

2,5

8-2,6

3 (m

, 4H

),

2,66

-2,7

2 (m

, 6H

), 4

,00-4

,05

(m,

1H),

5,1

9 (b

r,

2H),

7,1

1 (d

, J=

5,2

Hz,

1H

), 7

,17

(d, J=

4,8

Hz,

1H),

7,

46-7

,57

(m,

3H),

7,

91-

7,97

(m

, 3H

),

8,18

-8,2

0 (m

, 2H

), 8

,27

(d, J=

8,0

Hz,

1H

), 8

,43

(s,

1H).

74

tr

ans-

[2-(

{[3-

(8-a

min

o-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)

imid

aso

[1,5

-a]p

üra

siin

-3-ü

ül)-

1-

hüdr

oksü

tsük

lobu

tüül

]me

tüül

}am

ino)

etü

ül]a

tsee

tam

iid

m/z

46

5 [M

H+].

H

PLC

: t R

=1,

72

min

(Ope

nLyn

x, p

ola

r_5

min

).

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 28

7

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR

2 R3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d

EE-EP 1 740 591 B1

Ühendid valemiga I-N.2 (ühend valemiga I-N, kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül ja Z=cis-

1,3-tsüklobutüül) valmistati ühenditest valemiga I-M.2 (Ühend valemiga I-M, kus Q1=2-

fenüülkinoliin-7-üül, A4=OTs ja Z=trans-1,3-tsüklobutüül) vastavalt meetodile X7, välja 5

arvatud see, et trans-3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-

1-hüdroksütsüklobutüülmetüül-p-tolueensulfonaati kasutati cis-tolueen-4-sulfoonhape 3-

[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutüülmetüülestri

asemel:

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 Ana

lüüt

ilise

d a

ndm

ed

75

cis-

3-[8

-am

ino-

1-(2

-fe

nüül

kino

liin-

7-

üül)

imid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-3

-üül

]-1-

(ase

tidiin

-1-ü

ülm

etü

ül)t

sükl

obut

ano

ol

m/z

477

[M

H+ ];

HP

LC: t

R=

1,77

min

(O

penL

ynx,

pol

ar_5

min

); 1

HT

MR

(C

DC

l 3, 4

00 M

Hz)

δ 2

,12-

2,19

(m

, 2H

)

2,61

-2,7

3 (m

, 4H

), 2

,73

(s,

2H),

3,3

5-3,43

(m

, 5H

), 5

,23

(br,

2H

), 7

,12

(d, J=

5,2

Hz,

1H

), 7

,20

(d, J=

4,8

Hz,

1H

),

7,46

-7,5

6 (m

, 3H

), 7

,91-

7,95

(m

, 3H

), 8

,18-

8,20

(m

, 2H

),

8,27

(dd

, J=

0,8

Hz,

J=8,

8 H

z, 1

H),

8,4

0 (d

, J=1,

2 H

z, 1

H)

76

ci

s-3-

[8-a

min

o-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)

imid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-3

-üül

]-1-

(pür

rolid

iin-1

-

üülm

etü

ül)t

sükl

obut

ano

ol

m/z

491

[M

H+ ];

HP

LC: t

R=

1,76

min

(O

penL

ynx,

pol

ar_

5

min

) 1H

TM

R (

CD

Cl 3,

400

MH

z): δ

1,7

9-1,

83 (

m,

4H),

2,66

-2,7

1 (m

, 6H

), 2

,80-

2,85

(m

, 4H

), 3

,35-

3,39

(m

, 1H

),

5,22

(br

, 2H

), 7

,12

(d, J=

4,8

Hz,

1H

), 7

,22

(d, J=

5,2

Hz,

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 29

0

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 Ana

lüüt

ilise

d a

ndm

ed

1H),

7,4

8-7,

56 (

m,

3H),

7,9

2 (d

, J=8,

8 H

z, 1

H),

7,9

5 (d

,

J=1,

2 H

z, 2

H),

8,1

8-8,

20 (

m,

2H),

8,2

7 (d

d,

J=0,

4 H

z,

J=8,

4 H

z, 1

H),

8,4

0 (d

, J=1,

2 H

z, 1

H)

EE-EP 1 740 591 B1

Meetod X5: Üldine protseduur ühendite valemiga I-C"'.1 sünteesiks (ühend valemiga I-

C'", kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül ja R2=H) ühenditest valemiga I-C".1 (Ühend valemiga

I-C ", kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül): 5

trans-3-(4-aminometüültsükloheksüül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-

8-üülamiin (1,00 g, 2,23 mmol) lahustati CH2Cl2-s (17 ml) ja laaditi PS-diEA (1,20 g, 3,72

mmol/g laadides, 4,46 mmol). N2 atmosfääri all, lisati siis ühes portsjonis reagensi C (1,11

mmol). Pärast 15 min, reaktsiooni monitooriti TLC abil ja lisati täiendavalt reagensi C 10

(0,56 mmol). Rohkem kui järgmise 30 min. jooksul, lisati täiendavalt reagensi C kahes

erinevas doosis (0,27 mmol ja 0,11 mmol). Kui reaktsioon oli peaaegu lõppenud LC/MS,

reaktsioon filtriti ja vaigud loputati mitu korda CH2Cl2-ga, kloroformi, 10% CH3OH/

CH2Cl2-ga. Filtraat kontsentreeriti ja heleoranž/kollane tahkis lahustati CH2Cl2-s, siis

laaditi Hydromatrix-le. Toorprodukt puhastati puhastati silikageelkolonn-15

kromatograafiaga [Jones Flashmaster, 20 g/75 ml kassett, 100% CH2Cl2, 2% 7 N

ammoniaaki CH3OH/CH2Cl2-s], et saada soovitav produkt >90% puhtusega LC/MS järgi.

Produkt puhastati lisaks rekristallisatsiooniga THF/dietüüleetrist, et saada soovitav

produkt kollase tahkisena. Kui reagens C oli karboksüülhape, kasutati järgmist

protseduuri: trans-3-(4-aminometüültsükloheksüül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-20

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin (100 mg, 0,223 mmol) lahustati CH2Cl2-s (1 ml) ja

laaditi Reagent C (0,22 mmol), EDC (64 mg, 0,33 mmol) ja PS-diEA-ga (120 mg, 0,45

mmol, 3,9 mmol/g laadimine). Kui reaktsiooni progressi monitooriti LC/MS-ga pärast 15

min., reaktsioon koosnes alus amiinist, mono-atsüülitud ja di-atsüülitud produktidest

(vastavalt 16%, 74%, ja 10%). Reaktsioon filtriti ja vaigud loputati mitu korda CH2Cl2, 25

EE-EP 1 740 591 B1 292

kloroformi, 10% CH3OH/ CH2Cl2-ga. Hele oranž/kollane tahkis lahustati metanoolis ja

puhastati MDP abil, et saada soovitav produkt kollase pulbrina.

Ühendid valemiga I-C"'.1 (ühend valemiga I-C"', kus Q1 2-fenüülkinoliin-7-üül ja R2=H)

valmistati ühenditest valemiga I-C".1 (Ühend valemiga I-C", kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-

üül) meetodiga X5: 5

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i R

eage

nsi

C

Ana

lüüt

ilise

d a

ndm

ed

77

N-(

{tra

ns-

4-[8

-am

ino(

2-fe

nüül

kino

liin-

7-üü

l)im

ida

so[1

,5-a]

püra

siin

-3-

üül]t

sükl

ohe

ksüü

l}-m

etü

ül)a

tsee

tam

iid A

c 2O

m

/z

491,

31

(15)

[M

H+ ],

246,

44

(100

) [M

H-24

4];

1 HT

MR

(CD

3OD

, 40

0 M

Hz)

δ 8,

48 (

d, J=

8,8

Hz,

1H

), 8

,33

(dd,

J=

0,8.

0,8

Hz,

1H

), 8

,18

(m,

2H),

8,1

0 (d

, J=

8,8

Hz,

1H,

8,07

(d,

J=8,

8 H

z, 1

H),

7,8

8 (d

d, J=

8,4,

1,6

Hz,

1H),

7,6

2 (d

, J=

5,2

Hz,

1H

), 7

,60-7

,48

(m,

3H),

7,0

6 (d

,

J=5,

2 H

z, 1

H),

3,1

6 (m

, 1H

), 3

,12

(d,

J=6,

8 H

z, 2

H),

2,1

1

(m,

2H),

1,8

3 (d

dd,J=

25,2

,12,

8, 2

,4 H

z, 1

H),

1,6

5 (m

, 1H

),

1,26

. (d

dd,J=

25,2

,12,

8,2,

4 H

z, 1

H).

78

N

-({t

rans-

4-[8

-am

ino(

2-fe

nüül

kino

liin-

EtN

CO

m

/z 5

20,4

2 (1

00)

[MH+ ],

521

,41

(55)

[M+

2 ], 5

22,3

9 (1

5)

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 29

4

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i R

eage

nsi

C

Ana

lüüt

ilise

d a

ndm

ed

7-üü

l)im

ida

so[1

,5-a]

püra

siin

-3-

üül]t

sükl

ohe

ksüü

l}me

tüül

)-N'-

etü

üluu

rea

[M+

3 ]

79

N-(

{tra

ns-

4-[8

-am

ino(

2-fe

nüül

kino

liin-

7-üü

l)im

ida

so[1

,5-a]

püra

siin

-3-

üül]t

sükl

ohe

ksüü

l}me

tüül

)-2-

me

toks

üats

ee

tam

iid

m/z

522

,13

(40)

[M

H+],

523

,14

(20)

[M+

2 ], 5

24,1

6 (1

0)

[M+

3 ], 26

1,87

(10

0) [M

-259

].

80

N

-({t

rans-

4-[8

-am

ino(

2-fe

nüül

kino

liin-

7-üü

l)im

ida

so[1

,5-a]

püra

siin

-3-

üül]t

sükl

ohe

ksüü

l}me

tüül

)-

tetr

ahü

drof

ura

an-

3-ka

rbok

sam

iid

m/z

547

,10

(40)

[M

H+],

548,

12 (

70)

[MH+

2 ], 5

49,1

3 (3

5)

[MH

+3 ],

550

,12

(10)

[M

H+4 ],

450

,13

(30)

[M

-97]

, 27

4-70

(100

) [M

H-2

72];

1 HT

MR

(C

DC

l 3, 4

00 M

Hz)

δ 8,

4,1

(ddd

,

J=0,

8, 0

,8 H

z, 1

H),

8,3

9 (s

, 1H

), 8

,29

(d,

J=8,

8 H

z, 1

H),

8,20

(m

, 2H

), 7

,97

(d,J=8,

4 H

z, 1

H),

7,8

3 (d

d, J=

8,4,

1,6

Hz,

1H

), 7

,55

(m,

2H),

7,4

9 (m

, 1H

), 7

,24

(d,

J=5,

6 H

z,

1H),

6,9

4 (d

, J=

5,2

Hz,

1H

), 5

,74

(t, J=

2,8

Hz,

1H

), 3

,97

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 29

5

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i R

eage

nsi

C

Ana

lüüt

ilise

d a

ndm

ed

(ddd

, J=

8,8,

7,2

, 7,

2 H

z, 1

H),

3,9

3 (k

vin,

J=

7,2

Hz,

2H

),

3,83

(dd

d, J=

8,4,

7,2

, 7,

2 H

z, 1

H),

3,22

(t,

J=

6,6

Hz,

2H

),

2,92

(m

, 2H

), 2

,30-

2,10

(m

, 4H

), 2

,00-1,50

(m

, 4H

), 1

,64

(m,

H),

1,2

2 (m

, 2H

).

81

N-(

{tra

ns-

4-[8

-am

ino(

2-fe

nüül

kino

liin-

7-üü

l)im

ida

so[1

,5-a]

püra

siin

-3-

üül]t

sükl

ohe

ksüü

l}me

tüül

)-

tetr

ahü

drof

ura

an-

2-ka

rbok

sam

iid

m/z

547

,17

(65)

[M

H+],

548,

17 (

60)

[MH+

], 54

9,13

(20

)

[MH

+ ], 5

50,1

4 (5

) [M

H+4 ],

449,

13 (

35)

[M-98

], 27

4,48

(100

) [M

H-2

72]

EE-EP 1 740 591 B1

Meetod X6: Üldine protseduur ühendite valemiga I- C"'. 2 sünteesiks (ühend valemiga I-

C"', kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül)ühenditest valemiga I-H.1 (Ühend valemiga I-H, kus

Q1=2-fenüül-kinoliin-7 üül): 5

trans-tolueen-4-sulfoonhappe (1,5 ml) 4-[8-amino-1-(3 bensüüloksü-fenüül)imidaso[1,5-

a]pürasiin-3-üül]tsükloheksüülmetüülestri (100 mg, 0,17 mmol) veevabale THF lahusele 10

suletud torus, lisati HNR2R3 (8,28 mmol) ja segati 60 °C juures 72 tundi. Reaktsioonisegu

kontsentreeriti vaakumis ja jaotati EtOAc ja küllastatud NaHCO3 vahel. Orgaaniline kiht

pesti küllastatud NaHCO3-ga (2x), vee, soolveega, kuivatati Na2SO4 kohal, filtriti ja

kontsentreeriti vaakumis kollaseks õliks. Toormaterjal puhastati MDPS abil, et saada

soovitav produkt helekollase pulbrina. 15

Ühendid valemiga 7-C'".2 (ühend valemiga I-C"', kus Q1=2 fenüülkinoliin-7-üül)

valmistati ühenditest valemiga I-H.1 (Ühend valemiga I-H, kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-

üül) vastavalt meetodile X6:

20

EE-EP 1 740 591 B1 297

Näide Struktuur Nimi HNR2R3 Analüütilised

andmed

82

(trans-3-[4-(dimetüülamino)-

metüültsükloheksüül]-1-(2-

fenüülkinoliin-7-

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-

üülamiin

m/z 477,19 (2-5)-

[MH+], 478,20 (10)

[MH+2], 239,51

(100) [MH-237]; 1HTMR (CDCl3,

400 MHz) δ 8,41

(dd, J=0,8, 0,8 Hz,

1H), 8,27 (dd,

J=8,8, 9,4 Hz, 1H),

8,19 (m, 2H), 7,97-

7,85 (m, 3H), 7,54

(m, 2H), 7,48 (m,

1H), 7,29 (d J=5,2

Hz, 1H), 7,12 (d,

J=4,8 Hz, 1H), 5,19

(br s, 2H), 2,97 (tt, J

12,2, 3,4 Hz, 1H),

2,40-2,10 (m, 9H),

2,15 (m, 2H), 1,95

(ddd, J=27,2, 12,4,

3,2 Hz, 2H), 1,16

(m, 2H).

EE-EP 1 740 591 B1 298


andmed

83

(trans-3-{4-

[etüül(metüül)amino]

metüültsükloheksüül}-1-(2-

fenüülkinoliin-7-


üülamiin

m/z 491,16 (30)

[MH+] 492,17 (15)

[MH+2], 246,52

(100) [MH-244].

84

{ trans-3-[4-

(pürrolidinüülamino)-


fenüülkinoliin-7-


üülamiin

m/z 503,18 (20)

[MH+], 504,19 (10)

[MH+2], 252,52

(100) [MH-250]

85

{ trans-3-[4-

(morfolinüülamino)-


fenüülkinoliin-7-


üülamiin

mlz 519,16 (20)

[MH+], 520,17 (10)

[MH+2], 260,47

(100) [MH-258]

86

{ trans-3-[4-

(asetidinüülamino)-


fenüülkinoliin-7-


üülamiin

m/z 489,13 (30)

[MH+], 490,14 (10)

[MH+2], 245,50

(100) [MH-243]

87 {trans-3-[4-(4-

metüülpiperidiinüül-

m/z 532,19 (20)

[MH+], 533,20 (10)

EE-EP 1 740 591 B1 299


andmed

amino)metüültsükloheksüül}-1-

(2-fenüülkinoliin-7-


üülamiin

[MH+2], 267,00

(100) [MH-245]

88

N-({ trans-4-[8-amino(2-

fenüülkinoliin-7-


üül]tsükloheksüül}-

metüül)piperidiin-4-

karboksamiid

m/z 560,20 (10)

[MH+], 561,21 (5)

[MH+2], 280,90

(100) [MH-279]

Näide 89: (trans-3-[4-(dimetüülamino)metüültsükloheksüül]-1-(4-metüül-2-

fenüülkinoliin-7-üül)imidasool[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin

5

Valmistati vastavalt meetodile X6, kus HNR2R3 on dimetüülamiin; 1HTMR (d6-DMSO,

400 MHz) δ 8,35-8,25 (m, 2H), 8,23 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,06 (s,

1H), 7,9 (dd, J=8,6,1,8 M, 1H), 7,68 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,60-7,45 (m, 3H), 7,09 (d, J=5,2

Hz, 1H), 6,19 (br s, 2H), 3,13 (tt, J=11. 8, 3,2, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,07 (d, 10

J=7,2 Hz, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,71 (ddd, J=25,4, 12,6, 2,4 Hz, 2H), 1,56 (m,

1H), 1,10 (m, 2H); m/z 491,02 (5) [MH+], 246,29 (100) [MH-244]; tR(polar-5

min/OpenLynx)=1,85 min.

EE-EP 1 740 591 B1 300

Näide 90: (trans-3-{4-[Etüül(metüül)amino]metüültsükloheksüül}-1-(4-metüül-2-

fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin

5

Valmistati vastavalt meetodile X6, kus HNR2R3 on metüületüülamiin; 1H TMR (d6-

DMSO, 400 MHz) δ 8,30 (d, J=7,6 Hz, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,06 (s,

1H), 7,91 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=7 ,2, 7,1. Hz, 2H), 7,50

(dd, J=7,0 Hz, 1H, 7,09 (d J=5,2 Hz, 1H), 6,18 (br s, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,34

(m, 2H), 2,20-2,05 (m, 5H), 2,01 (d, J=.12,0 Hz, 2H, 1,91 (d, J=11,6 Hz, 2H), 1,70 (dd, 10

J=24,0, 11,6 Hz, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,29 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 0,98 (t, J=7,0 Hz, 3H;

mlz 505,06 (10) [MH+], 253,36 (100) [MH-251]; tR(polar-5 min/openlynx)=1,88 min.

Näide 91: {trans-3-[4-(pürroolidinüülamino)metüültsükloheksüül}-1-(4-metüül-2-

fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin

15

Valmistati vastavalt meetodile X6, kus HNR2R3 on pürrolidiin; 1H TMR (d6-DMSO, 400

MHz) δ 8,35-8,26 (m, 2H), 8,23 (d, J=12 Hz, 1H), 9,20 (d, J=8,8 Hz, 1H], 8,06 (s, 1H),

7,91 (dd, J=8,6, 1,8 1H), 7,68 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=72, 7,2 Hz, 2H), 7,51 (dd, 20

J=7,4,7,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,19 (br s, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,41

(m, 4H), 2,27 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,80-1,62 (m, 6H), 1,55 (m,

EE-EP 1 740 591 B1 301

1H), 1,12 (m, 2H); m/z 517,01 (10) [MH+], 259,33 (100) [MH-257]; tR(polar-5

min/OpenLynx)=1,89min.

Näide 92: trans-{4-[8-amino-1-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-

a]pürasiin-3-üül]tsükloheksüül}metanoolmetüül-4-metüülbenseensulfonaat

5

trans-{4-[8-amino-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksüül}metanool (200 mg, 0,43. mmol) ja tolueen-4-sulfoonanhüdriid (150

mg, 0,47 mmol) lahustati veevabas püridiinis (8,7 ml) lämmastiku all ja lasti olla -10 °C 10

juures 24 h. Reaktsioonisegule lisati küllastatud naatriumbikarbonaadi vesilahus (10 ml),

siis segati 10 min. Reaktsioonisegu kontsentreeriti vaakumis, siis jaotati küllastatud

naatriumbikarbonaadi vesilahuse ja diklorometaani vahel. Orgaaniline ekstrakt eraldati,

pesti üks kord jälle naatriumbikarbonaadi vesilahue ja soolveega, kuivatati veevaba

naatriumsulfaadi kohal, siis kontsentreeriti vaakumis. Toorsegu puhastati 15

silikageelkolonn-kromatograafiaga [Jones Flashmaster; 10 g kolonn, kuivlaaditud

silikageeliga; elueeritud 100% DCM 1:1 EtOAc/DCM-ga kuni 10% (7 N

ammoniaagi/MeOH)/kloroformiga], et saada soovitav mono-tosülaaditud produkt kollase

tahkisena; 1H TMR (d6-DMSO, 400Hz) δ 8,29 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 2H), 8,22 (d, J=1,2 Hz,

1H), 8,19 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (dd, J=8,4,1,2 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,69 20

(d, J=5,2 Hz, 1H), 7,563 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,08 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,19 (br s, 2H);

3,92 (d, J=5,6 Hz 2H), 3,10 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,77 (m,

2H), 1,66 (m, 2H), 1,20 (m, 2H); MS (ES): m/z 618,32 (40) [MH+], 426,21 (60) [M-191],

412,52 (100) [M-205]; tR(polar-5 min/MDPS) 3,03 min.

25

EE-EP 1 740 591 B1 302

Näide 93: trans-{4-[8-amino-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidasool[1,5-

a]pürasiin-3-üül]tsükloheksüül}metanool

5

[4-(8-amino-1-joodimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsükloheksüül]metanooli (500 mg, 1,34

mmol), 4-metüül-2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)kinoliin

(510,2 mg, 1,48 mmol) ja tseesiumkarbonaadi (875 mg, 2,69 mmol) segu lahustati 1:11,2-

dimetoksüetaani ja vee (10 ml) segus. Reaktsioon degaseeriti lämmastikuga, siis laaditi

tetrakis(trifenüülfosfiin)pallaadium(0)-ga (1554 mg, 0,13 mmol). Reaktsioon degaseeriti 10

üks kord jälle, siis segu kuumutati 75 °C juures 18 h. Segu jahutati toatemperatuurini,

lahjendati diklorometaaniga ja pesti soolveega. Orgaaniline ekstrakt kuivatati

naatriumsulfaadi kohal, filtriti ja kontsentreeriti vaakumis. Kollane jääk puhastati

silikageelkromatograafiaga [Jones Flashmaster, 20 g kolonn; elueeriti 100% kloroformi

kuni 4% MeOH/kloroformiga 4% (7 N ammoonium/MeOH)/kloroform], et saada soovitav 15

produkt kollase tahkisena. Produkt saastati PPh3 (0,053 ekviv 1H TMR) ja pinakoliga

(0,549 ekviv 1H TMR). Produkt puhastati lisaks happe-aluse vesilahus töötlemisega.

Kollane tahkis võeti üles diklorometaanis (30 ml), siis, soovitav produkt võeti üles

vesikihil 1 N vesilahusega HCl (30 ml). Happeline vesikiht pesti diklorometaaniga, siis

pH viidi aluseliseks tahke naatriumbikarbonaadiga kuni ~pH 9 kuni 10. Aluseline vesikiht 20

ekstraheeriti diklorometaaniga, siis kaks korda kloroformiga. Orgaanilised ekstraktid

kombineeriti, kuivatati naatriumsulfaadi kohal, filtreeriti, kontsentreeriti vaakumis ja

kuivatati ahjus 18 h, et saada soovitav produkt kollase tahkisena; 1H TMR (d6-DMSO,

400Hz) δ 8,30 (m, 2H), 8,23 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92

(dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,09 (d, J=5,6 25

Hz, 1H), 6,19 (br s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,88 (m,

2H), 1,67 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,16 (m, 2H); MS (ES): m/z 464,03 (30) [MH+], 465,02

(10) [MH+2], 232,90 (100) [M-231]; tR(polar-5 min/OpenLynx) 2,20 min.

EE-EP 1 740 591 B1 303

trans-[4-(8-amino-1-joodimidaso[1,5-a] pürasiin-3-üül)tsükloheksüül]metanool

trans-[4-(8-kloro-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsükloheksüül]metanool (26,50 g, 5

67,66 mmol) laaditi 400 ml teraspommi ja lahustati 2 M NH3 isopropanoolis (300 ml) ja

veevabas THF-s (10 ml). Reaktsioonisegu jahutati kuni -78 °C. Ammoniaagi gaasi

mullitati jõuliselt lahusesse 8 min; siis pomm suleti tihedalt ja kuumutati kuni 120 °C 20

h. Toor reaktsioonisegu kontsentreeriti vaakumis, siis reaktsiooni jääk võeti üles

MeOH/CHCl3-ga, laaditi silikageelile. Segu puhastati silikageel klaas kolonn-10

kromatograafia [elueeriti 1:1 CH2Cl2/EtOAc kuni 10% ~7 N NH3 MeOH/CHCl3], et saada

soovitav produkt beežikaskreemja valge tahkisena; MS (ES): m/z 373,01 (100) [MH+],

373,98 (50) [MH+2]; tR(polar-5 min/OpenLynx) 1,57 min.

trans-[4-(8-kloro-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsükloheksüül]metanool

15

trans-[4-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsükloheksüül]metanooli (18,00 g, 67,74

mmol) ja N-jodosuktsinimiidi (19,81 g, 88,06 mmol) veevabas DMF-s (360 ml) segati 60

°C juures N2 all 6 tundi. Reaktsioon lahjendati DCM-ga (~600 ml), pesti veega ja 20

soolveega, kuivatati veevaba Na2SO4 kohal ja siis kontsentreeriti vaakumis. Toormaterjal

puhastati silikageel-kiirkromatograafiaga (elueeriti 1:2 EtOAc/DCM kuni 1:1

EtOAc/DCM), et saada soovitav produkt koltunud tahkisena; 1H TMR analüüsi abil,

produkt saastati NIS-ebapuhtuse 0,35 ekv-ga. Produkt viidi järgmisesse reaktsiooni ilma

EE-EP 1 740 591 B1 304

edasise puhastamiseta; MS (ES): m/z 391,92 (100) [MH+], 393,88 (50) [MH+2], 394,89

(10) [MH+3]; tR(polar-5 min/OpenLynx) 2,79 min.

trans-[4-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsükloheksüül]metanool

5

Ttrans-metüül 4-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsükloheksaankarboksülaadi (29,70

g, 101,1 mmol) THF lahus (1,00 l) jahutati kuni -78 °C ja laaditi tilkhaaval LAH-ga (1M

THF-s, 25,3 mmol, 25,3 ml). Pärast 30 min., reaktsioonisegu laaditi täiendava LAH-ga

(25,3 mmol) 78 °C juures ja siis, lasti seguneda -78 °C juures 1,5 h. Reaktsiooni 10

soojendati aeglaselt kuni tt ja segati täiendavad 30 min. Reaktsioonisegule lisati

etüülatsetaati, Na2SO4·10H2O ja silikageeli ja kontsentreeriti vaakumis, et saada oranž

tahkis. Toor segu puhastati silikageel klaas kolonn-kromatograafiaga (elueeriti 2:3

EtOAc/DCM kuni 100% EtOAc), et saada pealkirjas toodud ühend kergelt kollase

varjunduga valge tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,14-1,30 (m, 2H), 1,61-1,75 15

(mc, 1H), 1,84 (ddd, J=13,2, 13,2, 13,2, 3,2 Hz, 2H), 1,98-2,13 (m, 4H), 2,19 (s, br, -OH),

2,94 (tt, J=11,6, 3,2 Hz. 1H), 3,56 (d, J=6,0 Hz. 2H), 7,31 (d, J=5,2 Hz. 1H), 7,64 (dd,

J=5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J=0,8 Hz, 1H); MS (ES): m/z 266,21/268,17 (100/89) [MH+].

HPLC: tR=2,38 min (OpenLynx, polar_5 min). MS (ES): m/z 266,21 (100) [MH+], 268,17

(80) [MH+2}, 289,18 (20) [MH+3], tR(polar-5 min/OpenLynx) 2,36 min 20

trans-metüül 4-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsükloheksaankarboksülaat

EE-EP 1 740 591 B1 305

trans-metüül-4-({[(3-kloropürasiin-2-

üül)metüül]amino}karbonüül)tsükloheksaankarboksülaat (29,00 g, 93,02 mmol) lahustati

veevabas atsetonitriilis (930 ml) ja veevabas DMF-s (9 ml) ja kuumutati 55 °C juures

lämmastiku all 3 h. Reaktsioonisegu kontsentreeriti vaakumis, siis tahke jääk võeti üles

DCM-s, siis pH viidi aluseliseks kuni pH 10 2 M ammoniaagiga isopropanoolis. Segu 5

kontsentreeriti vaakumis, taaslahustati DCM-s, siis laaditi TEA-aluseliseks tehtud

silikageelile. Toorprodukt puhastati silikageelkolonn-kromatograafiaga (elueeriti 2:3

EtOAc/DCM-ga), et saada pealkirjas toodud ühend kollase pulbrina; 1H TMR (CDCl3,

400 MHz) δ 1,63 (ddd, J=13,2, 13,2, 13,2, 3,2 Hz, 2H), 1,85 (ddd, J=13,2,13,2,13,2,2,8

Hz, 2H), 2,10 (dd, J=14,4, 3,2 Hz, 2H), 2,19 (dd, J=14,0, 3,2 Hz, 2H), 2,46 (tt, J=12,4, 3,6 10

Hz,1H), 2,96 (tt, J=11,6, 3,2 Hz 1 H), 3,70 (s, 3 H), 7,3 3 (dd, J=5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (d,

J=4,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H). MS (ES): m/z 294,17/296,14 (100/86) [MH+], HPLC: tR=2,85


trans-metüül-4-({[(3-kloropürasiin-2-

üül)metüül]amino}karbonüül)tsükloheksaankarboksülaat 15

4-(metoksükarbonüül)tsükloheksaankarboksüülhappe (15,14 g, 81,30 mmol) ja CDI

(13,18 g, 81,30 mmol) lahus THF-s (370 ml) asetati lämmastiku atmosfääri alla ja segati 20

60 °C juures 4 h. Reaktsioonisegu jahutati tt, siis (lisati 3-kloropürasiin-2-üül)metüülamiin

bis-hüdrokloriidsoola (16,00 g, 73,91 mmol) ja DIPEA-d (31,52 g; 244,00 mmol, 42,5

ml). Pärast segamist 60 °C juures 20 h reaktsioon kontsentreeriti vaakumis. Toor

reaktsioonisegu puhastati silikageel klaas kolonn-kromatograafiaga (elueeriti 3:2

DCM/EtOAc-ga), et saada puhas soovitav produkt kergelt kollakaskreemja valge pulbrina, 25

1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,43-1,65 (m, 4H), 2,01-2,14 (m, 4H), 2,25 (tt, J=12,0, 3,6

Hz, 1H), 2,34 (tt, J=11,6, 3,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,70 (d, J=4,4 Hz; 2H), 6,81 (s, br, -

NH), 8,32-8,36 (m, 1H); 8,46 (d, J=2,4 Hz, 1H); MS (ES): m/z 312,17/314,12 (84/32)


EE-EP 1 740 591 B1 306

Näide 94: 3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsüklobutanoon

5

3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-

hüdroksümetüültsüklobutanooli lahusele (7,282 g, 17,69 mmol) THF-vee segus (200 ml,

3:1) lisati NaIO4-i (4,542 g, 21,23 mmol) ja reaktsiooni segati toatemperatuuril üleöö.

Reaktsioonisegu lahjendati DCM-ga (500 ml) ja DCM kiht eraldati, pesti soolveega,

kuivatati veevaba Na2SO4 kohal ja aurustati vaakumis. Toorprodukt puhastati 10

kromatograafiaga silikageelil kasutades DCM:MeOH eluendina (0% → 2%), mis andis

soovitava ühendi kollase tahkisena. MS (ES): m/z 406,15 [MH+]. HPLC: tR=2,23 min

(OpenLynx, polar_5 min). 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,60-3,36 (m, 2H), 3,82-3,92 (m,

3H), 5,31 (br, 2H), 7,21 (dd, J=12,8, 4,8 Hz, 2H), 7,48-7,56 (m, 3H), 7,91-7,98 (m, 3H),

8,18-8,20 (m, 2H), 8,28 (d, J=8,0Hz, 1H), 8,42 (s, 1H). 15

Meetod X1: üldine protseduur ühendite valemiga II-M1 sünteesiks (ühend valemiga II-M,

kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül) ühenditest valemiga II-L1 (Ühend valemiga II-L, kus

Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül):

20

EE-EP 1 740 591 B1 307

3-{(8-kloroimidaso)-2-fenüülkinoliin[1,5-a]pürasiin-3-üül}tsüklobutanooni (2,2 mmol,

953 mg) lahusele DCE-s (0,2 M), lisati HNR2R3 (3,4 mmol) ja

naatriumtriatseetoksüborohüdriidi (4,4 mmol, 930 mg). Tulemusena saadud segu segati

toatemperatuuril üleöö. Reaktsioonisegu lahjendati DCM-ga (50 ml) ja pesti küllastatud

NaHCO3-ga (2x45 ml) ja soolveega (45 ml). Lahusti kuivatati veevaba Na2SO4 kohal ja 5

kontsentreeriti vaakumis. Tulemusena saadud jääk puhastati silikageelkromatograafiaga,

elueerides 0% → 1% 2 M NH3-ga MeOH-s/DCM-s, et saada soovitav produkt kollase

tahkisena.

3-{(8-kloroimidaso)-2-fenüülkinoliin[1,5-a]pürasiin-3-üül}tsüklobutanooni lahusele (60 10

mg, 0,1 mmol) DCE-s (0,2M) lisati HNR2R3 (0,2 mmol) ja katalüütiline kogus AcOH (10

µl). Segu segati toatemperatuuril 30 min siis laaditi vaiguga seotud

triatseetoksüborohüdriidiga (0,2 mmol, 100 mg). Reaktsioonisegu segati toatemperatuuril.

Pärast 16 tundi lahus filtriti läbi Buchner lehtri, et eemaldada vaik. Filtraat kontsentreeriti

ja jääk lahustati DCM-s (15 ml), pesti küllastatud NaHCO3-ga (2x15 ml) ja soolveega (15 15

ml). Lahusti kuivatati veevaba Na2SO4 kohal ja kontsentreeriti vaakumis. Tulemusena

saadud jääk puhastati silikageelkromatograafiaga, elueerides 0% → 1% 2 M NH3-ga

MeOH/DCM-ga, et saada soovitav produkt kollase tahkisena.

Ühendid valemiga II-M1 (ühend valemiga II-M, kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül) 20

sünteesiti vastavalt meetodile X1:

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1

Ühe

nd

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d

II- M1,

1

[3-(

8-kl

oro-

2-fe

nüül

kino

liin-

imid

aso

[1,5

-

a]pü

rasi

in-3

-

üül)t

sükl

obut

üül]d

ime

tüül

am

iin

MS

(E

S):

m/z

454

/456

(3

/1)

[MH+ ];

(C

DC

l 3, 4

00

MH

z) δ

2,2

0 (s

, 6H

), 2

,53

(m,

2H),

2,6

9 (m

, 2H

),

2,88

(m

, 1H

), 3

,49

(m,

1H),

5,2

7 (b

r, 2

H),

7,3

5

(d,

J=5,

2 H

z, 1

H),

7,4

7 (m

, 1H

), 7

,53

(m,

1H),

7,61

(d,

J=

5,2

Hz,

1H

), 7

,88

(m,

2H),

7,9

(d,

J=8,

4 H

z, 1

H),

8,1

9 (m

, 2H

), 8

,25

(d,

J=9,

2 H

z,

1H),

8,4

9 (s

, 1H

).

II- M1,

2

[3

-(8-

klor

o-2-

fenü

ülki

nolii

n-im

ida

so[1

,5-

a]pü

rasi

in-3

-üül

)tsü

klob

utüü

l]die

tüül

am

iin

MS

(E

S):

m/z

482

/484

(3/

1) [

MH+ ].

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 30

9

Ühe

nd

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d

II- M1,

3

7-[8

-klo

ro-3

-(3-

pürr

olid

iin-1

-

üülts

üklo

butü

ül)im

ida

so[1

,5-a]pü

rasi

in-1

-

üül]-

2-fe

nüül

kino

liin

MS

(E

S):

m/z

482

/484

(3/

1) [

MH+ ].

II- M1,

4

{3

-[8-

klor

o-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-3

-

üül]t

sükl

obut

üül}-

(2-m

eto

ksü-

etü

ül)-

am

iin

MS

(E

S):

m/z

484

/486

(3/

1) [M

H+ ].

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 31

0

Ühe

nd

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d

II- M1,

5

7-[8

-klo

ro-3

-(3-

mor

folin

-4-

üülts

üklo

butü

ül)im

ida

so[1

,5-a]pü

rasi

in-1

-

üül]-

2-fe

nüül

kino

liin

MS

(E

S):

m/z

496

/498

(3/

1) [M

H+ ].

II- M1,

6

7-

[8-k

loro

-3-(

4-m

etü

ülpi

pera

siin

-1-

üülts

üklo

butü

ül)im

ida

so[1

,5-a]pü

rasi

in-1

-

üül]-

2-fe

nüül

kino

liin

M

ID.(

ES

): m

/z

509/

511

(3

/1)

[MH+

];

(CD

Cl 3,

400

MH

z) δ

2,3

0 (s

, 3H

), 2

,38-2

,73

(m,

12H

),

2,96

-3,0

0 (m

, 1H

), 3

,48-3

,54

(m,

1H),

7,3

5 (d

,

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 31

1

Ühe

nd

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d

J=5,

2 H

z, 1

H),

7,4

7-7,

48 (

m,

1H),

7,5

2-7,55

(m

,

2H),

7,

60

(d,

J=5,

2,

1H),

7,

88-

7,92

(m

, 3H

),

8,18

-8,2

0 (m

, 2H

), 8

,26

(d,

J=8,

8 H

z, 1

H),

8,5

0

(s,

1H).

II- M1,

7

4-(3

-[8-

klor

o-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]p

üra

siin

-3-

üül]t

sükl

obut

üül)p

ipe

rasi

in-1

-

karb

oksü

ülha

ppe

be

nsüü

lest

er

MS

(E

S):

m/z

629

/631

(3/

1) [M

H+ ].

II-

7-[8

-klo

ro-3

-(4-

etü

ülpi

pera

siin

-1-

M

S (

ES

): m

/z 523

/525

(3/

1) [

MH+ ].

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 31

2

Ühe

nd

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d

M1,

8

üülts

üklo

butü

ül)im

ida

so[1

,5-a]pü

rasi

in-1

-

üül]-

2-fe

nüül

kino

liin

II- M1,

9

4-(3

-[8-

klor

o-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-3

-

üül]t

sükl

obut

üül)-

pipe

rasi

in-1

-

karb

oksü

ülha

ppe

tert

-but

üüle

ste

r

MS

(E

S):

m/z

595

/597

(3/

1) [M

H+ ].

II- M1,

10

1-

(4-{

3-(8

-klo

ro-1

-(2-

fenü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-3

-

M

S (

ES

): m

/z 5

36/5

38 (

3/1

) [M

H+ ]; (

CD

Cl 3,

400

MH

z) δ

2,0

9 (s

, 3H

), 2

,35-

2,41

(m

, 4H

), 2

,52-

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 31

3

Ühe

nd

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d

üül]t

sükl

obut

üül}-

pipe

rasi

in-1

-üül

)eta

noon

2,59

(m

, 2H

), 2

,67-

2,74

(m

, 2H

), 2

,92-2,99

(m

,

1H),

3,4

6-3,

64 (

m,

5H),

7,3

7 (d

, J=

5,2

Hz,

1H

),

7,45

-7,5

6 (m

, 3H

), 7

,59

(d, J=

4,8

Hz,

1H

), 7

,89-

7,92

(m

, 3H

), 8

,18-8

,20

(m,

2H),

8,2

7 (d

, J=

8,8

Hz,

1H

), 8

,51

(s,

1H).

EE-EP 1 740 591 B1

Meetod X2: Üldine protseduur ühendite valemiga I-L1 sünteesiks (ühend valemiga I-L,

kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül) ühenditest valemiga II-M1 (Ühend valemiga II-M, kus

Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül): 5

Method X2-Meetod X2

Parri rõhureaktoris ühendi valemiga II-M1 (0,105 g, 0,22 mmol) suspensioon i-PrOH-s ja 10

tetrahüdrofuraanis (10:1, 30 ml) jahutati kuni -78 °C ja laaditi vedela NH3-ga 3-6 min.

Tulemusena saadud lahust kuumutati 110 °C juures 18-48 h. Parri nõu jahutati kuni -78 °C

ja reaktsiooni püdelik kanti üle ümarapõhjalisse kolbi ja lahusti eemaldati vaakumis.

Tulemusena saadud segu re-suspendeeriti DCM-s ja filtriti läbi klaas-frititud lehtri, et

eemaldada NH4Cl. Reaktsioon uuriti kromatograafiliselt SiO2-l elueerides 1% → 2% → 15

3% 2 M NH3-ga MeOH/DCM-s, mis andis soovitava kollase tahkise.

Meetod X3: Üldine protseduur ühendite valemiga I-L1 sünteesiks (ühend valemiga I-L,

kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül) ühenditest valemiga I-K1 (Ühend valemiga I-K, kus

Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül):

EE-EP 1 740 591 B1 315

Method X3-Meetod X3

3-{(8-aminoimidaso)-2- fenüülkinolin [1,5-a]pürasiin-3-üül}tsüklobutanoon (2,2 mmol, 5

953 mg) lahusele DCE-s (0,2M), lisati HNR2R3 (3,4 mmol) ja



NaHCO3 (2x45 ml) ja soolveega (45 ml). Lahusti kuivatati veevaba Na2SO4 kohal ja

kontsentreeriti vaakumis. Tulemusena saadud jääk puhastati silikageelkromatograafiaga, 10

elueerides 1% → 2% → 3% 2 M NH3-ga MeOH/DCM-s, et saada soovitav produkt kui

kollane tahkis, edasine puhastamine läbi rekristallisatsiooni kui vajalik.

Järgmised ühendid valemiga I-L1 (ühendid valemiga I-L, kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül)

sünteesiti vastavalt meetodiga X2 või X3:

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1

M

eth

od

X2-M

ee

tod

X2

Me

thod

X3-M

ee

tod

X3

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

95

3-

[3-(

4-e

tüül

pipe

rasi

in-1

-

üül)t

sükl

obut

üül]-

1-(2

-fen

üülk

inol

iin-7

-

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

(ES

):

m/z

49

0 [M

H+ ];

(4

00

MH

z,

(CD

3)2S

O δ

0,9

6 (t

, J=

3,2

HZ

, 3H

), 2

,16-

2,44

(m

, 10

H),

2,5

2-2,

59 (

m,

2H),

2,7

4-

2,80

(m

, 1H

), 3

,29

(m,

2H),

3,5

9-3,64

(m

,

1H),

6,

19

(br,

2H

),

7,08

(d

, J=4,

8 H

z,

1H),

7,4

8-7,

58 (

m,4

H),

7,9

2 (d

,J=

6,4

Hz,

X2

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 31

7

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

1H),

8,

08

(d, J

=8,

4 H

z,

1H),

8,

17

(d,

J=8,

4 H

z, 1

H),

8,2

3 (s

,1H

), 8

,29-

8,31

(m

,

2H),

8,5

0 (d

, J=8,

8 H

z, 1

H).

96

3-[3

-(4-

etü

ülpi

pera

siin

-1-ü

ül)-

tsük

lobu

tüül

]-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

(ES

): m

/z 5

04 [

MH

+ ]; (

400

MH

z, C

DC

l 3)

δ 1,

10 (

t, J=

6,8

Hz,

3H

) 1,

63 (

m,

4H),

2,48

-2,5

8 (m

, 6H

), 2

,96

(m,

1H),

3,4

9 (m

,

3H),

5,1

9 (b

r, 2

H),

7,1

1 (d

, J=4,

8Hz,

1H

),

7,1,

9 (d

, J=

5,2

Hz,

1H

),

7,48

-7,56

(m

,

3H),

7,

91-7

,94

(m,

3H),

8,

18-

8,21

(m

,

2H),

8,2

7 (d

, J=8

Hz,

1H

), 8

,39

(s,

1H).

X2

97

3-

[3-(

dim

etü

üla

min

o)

tsük

lobu

tüül

]-1-

(E

S):

m

/z 4

35 [

MH

+ ]; (

400

MH

z, C

DC

l 3) X

2

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 31

8

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

ol[1

,5-

a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

δ 2,

23 (

s, 6

H),

2,5

4 (m

, 2H

), 2

,69

(m,

2H),

2,9

0 (m

, 1H

), 3

,45

(m,

1H),

5,2

7

(br,

2H),

7,1

1 (d

, J=

4,8

Hz,

1H

), 7

,21

(d,

J=4,

8Hz,

1H

), 7

,47-

7,56

(m

, 3H

), 7

,91-

7,94

(m

, 3H

), 8

,18-8

,20

(m,

2H),

8,2

7 (d

,

J=8,

8 H

z, 1

H),

8,3

9 (s

, 1H

)

98

3-[3

-(di

etü

üla

min

o)ts

üklo

butü

ül]-

1-(2

-

fenü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

ol[1

,5-

a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

(ES

)/ m

/z 4

63 [

MH

+ ]; (

400

MH

z, C

DC

l 3)

δ 1,

02 (

t, J

=7,

2 H

z, 6

H),

2,5

2-2,6

9 (m

,

8H),

3,2

9 (m

, 1H

), 3

,43

(m,

1H),

5,2

9 (b

r,

2H),

7,

09

(d, J

=4,

0 H

z,

1H),

7,

18

(d,

J=4,

8, 1

H),

7,4

7-7,

55 (

m,

3H),

7,8

9-7,

93

(m,

3H),

8,1

8 (m

, 2H

), 8

,25

(d, J=

8,0H

z,

1H),

8,3

9 (s

, 1H

).

X2

99

1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)-

3-(3

-

pürr

olid

iin-1

-

üülts

üklo

butü

ül)im

ida

so[1

,5-a]pü

rasi

in-

8-üü

lam

iin

(ES

): m

/z 4

61 [

MH

+ ]; (

400

MH

z, C

DC

l 3)

δ 1,

80 (

m,

4H),

2,5

4-2,6

9 (m

, 8H

), 3

,15

(m,

1H),

3,5

(m

, 1H

), 5

,23

(br,

2H

), 7

,10

(d,

J=4,

4 H

z, 1

H),

7,1

9 (d

, J=4,

8, 1

H),

X2

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 31

9

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

7,47

-7,5

5 (m

, 3H

),

7,90

- 7,94

(m

, 3H

),

8,19

(m

, 2H

), 8

,26

(d, J=

8,0

Hz,

1H

, 8,

39

(s,

1,H

).

100

3-[3

-(2-

me

toks

ü-e

tüül

am

ino)

-

tsük

lobu

tüül

]-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

(ES

): m

/z 4

65 [

MH

+ ]; (

400

MH

z, C

DC

l 3)

δ 2,

39-2

,46

(m,2

H),

2,8

4-2:9

5 (m

, 5H

),

3,28

(s,

3H

), 3

,47-3

,54

(m,

3H),

7,1

0 (d

,

J=5,

2 H

z, 1

H),

7,1

7 (d

, J=4,

8, 1

H),

7,4

7-

7,55

(m

, 3H

), 7

,90-

7,96

(m

, 3H

), 8

,18-

8,20

(m

, 2H

), 8

,26

(d, J=

8,4

Hz,

1H

), 8

,40

(s,

1H).

X2

101

3-

(3-m

orfo

lin-4

-üül

tsük

lobu

tüül

)-1-

(2-

fenü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

ol[1

,5-

(E

S):

m/z

477

[M

H+];

(40

0MH

z, C

DC

l 3) δ

2,43

(m

, 4H

), 2

,51-

2,54

(m

, 2H

), 2

,66-X

2

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 32

0

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

a]p

üra

siin

-8-ü

ülam

iin

2,70

(m

, 2H

), 2

,96

(m,

1H),

3,5

1 (m

, 1H

),

3,72

-3,7

4 (m

, 4H

), 5

,23

(br,

2H

), 7

,12

(d,

J=4,

8 H

z, 1

H),

7,2

0 (d

, J=4,

8, 1

H),

7,4

8-

7,56

(m

, 3H

), 7

,91-

7,95

(m

, 3H

), 8

,18-

8,20

(m

, 2H

), 8

,27

(d, J=

8,4

Hz.

1H

), 8

,40

(s,

1H).

102

3-[(

3-(4

-tert

-but

üülk

arb

oksü

laa

t

pipe

rasi

in-1

-üül

)tsü

klob

utüü

l-1-(

2-

fenü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

ol[1

,5-

a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

(ES

): m

/z 5

76 [

MH

+ ]; (

400

MH

z; C

DC

l 3)

δ 1,

46 (

s, 9

H),

2,3

4-2,

37 (

m,

4H),

2,5

1-

2,54

(m

, 2H

), 2

,68-2

,70

(m,

2H),

2,9

4 (m

,

1H),

3,

44-3

,49

(m,

5H),

5,

29

(br,

2H

),

7,11

(d,

J=5,

2 H

z, 1

H),

7,2

0 (d

, J=5,

2 H

z,

1H),

7,

48-7

,55.

(m

, 3H

),

7,92

-1,

95

(m,

3H),

8,1

8-8,

21 (

m,

2H),

8,2

7 (d

, J=8

Hz,

1H),

8,4

0 (s

, 1H

).

X2

103

3-

[(3-

(4-b

ens

üül-k

arb

oksü

laat

-

(ES

):

m/z

610

[MH

+];

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

δ X

2

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 32

1

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

pipe

rasi

in-1

-üül

)tsü

klob

utüü

l]-1-

(2-

fenü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

ol[1

,5-

a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

2,35

-2,3

8 (m

, 4H

),

2,51

-2,56

(m

, 2H

),

2,66

-2,7

2 (m

, 2H

), 2

,93

(m,

1H),

3,4

7-

3,55

(m

,5H

), 5

,13

(s,

2H),

5,3

4 (b

r,2H

),

7,10

(d

, J=

5,2

Hz,

1H

),

7,19

(d

,

J=5,

2,1H

),

7,33

-7,3

7 (m

,5H

),

7,48

-7,

55

(m,

3H),

7,9

3 (m

, 3H

), 8

,19-8

,21

(m,2

H),

8,27

(d,

J=8,

4 H

z, 1

H),

8,4

0 (s

, 1H

).

104

3-[(

3-ts

üklo

heks

üüla

min

o-ts

üklo

butü

ül)-

1-(2

-fe

nüül

kino

liin-

7-üü

l)im

ida

sool

[1,5

-

a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

(ES

): m

/z 4

89 [

MH

+ ]; (

400

MH

z, C

DC

l 3)

δ 1,

11-1

,25

(m.

6H),

1,7

1 (m

. 1H

), 1

,74

(m,

2H),

1,8

6 (m

, 2H

), 2

,33-2

,36

(m,

2H),

2,55

(m

, 1H

), 2

,88-2

,91

(m,

2H);

3,4

3 (m

,

1H),

3,5

5 (m

, 1H

), 5

,29

(br,

2H),

7,1

0 (d

,

J=4,

8 H

z, 1

H),

7,1

8 (d

, J=5,

2 H

z, 1

H),

7,47

-7,5

5 (m

, 3H

),

7,90

-7,96

(m

, 3H

),

8,17

-8,1

9 (m

, 2H

),

8,26

(d

, J=8,

8 H

z,

1H),

8,4

0 (s

, 1H

).

X3

105

1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)-

3-(3

-

(ES

): m/z

475

[M

H+ ];

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

X3

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 32

2

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

pipe

ridi

in-1

-

üülts

üklo

butü

ül)im

ida

so[1

,5-a]pü

rasi

in-

8-üü

lam

iin

δ 1:

45-1

,46

(m,

2H),

1,5

7-1,

62 (

m,

4H),

2,31

-2,3

9 (m

, 4H

),

2,50

-2,55

(m

, 2H

),

2,65

-2,7

2 (m

, 2H

), 2

,88

(m,

1H),

3,4

7 (m

,

1H),

5,

22

(br,

2H

),

7,10

(d

, J=4,

8 H

z,

1H),

7,2

0 (d

, J=

5,2

Hz,

1H

), 7

,47-7

,56

(m,

3H),

7,9

1-7,

94 (

m,

3H),

8,1

8-8,21

(m

,

2H),

8,2

6 (d

, J=8,

4 H

z, 1

H),

8,3

8 (s

, 1H

).

106

3-[3

-(1-

me

tüül

pipe

ridiin

-4-ü

üla

min

o)-

tsük

lobu

tüül

]-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

ol[1

,5-a]

püra

siin

-8-ü

üla

miin

(ES

): m

/z 5

04 [

MH

+ ]; (

400

MH

z, C

DC

l 3)

δ 1,

25-1

,28

(m,

3H),

1,8

4 (m

, 2H

), 2

,00

(m,

2H),

2,2

8-2,

37 (

m,

5H),

2,5

6 (b

r, 1

H),

2,85

-2,9

2 (m

, 4H

),

3,40

- 3,52

(m

, 1H

),

5,18

(br

, 2H

), 7

,12

(d, J=

5,2

Hz,

1H

), 7

,18

(d,

J=5,

2Hz,

1H

),

7,48

-7,56

(m

, 3H

),

7,91

-7,9

5 (m

, 3H

),

8,18

-8,20

(m

, 2H

),

8,27

(d,

J=8,

4 H

z, 1

H),

8,4

1 (s

, 1H

).

X3

107

1-

(2-f

enü

ül-k

inol

iin-7

-üül

)-3-

[3-

(te

tra

hüdr

o-pü

ran-

4-üü

lam

ino)

-

(E

S):

m/z

491

[M

H+];

(40

0 M

Hz.

CD

Cl 3)δ

1,26

(m

, 2H

), 1

,40-

1,49

(m

, 2H

), 1

,78-X

3

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 32

3

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

tsük

lobu

tüül

]imid

aso

ol[1

,5-a]pü

rasi

in-

8-üü

lam

iin

1,82

(m

, 2H

), 2

,30-

2,38

(m

, 2H

), 2

,77-

2,79

(m

, 1H

), 2

,86-

2,92

(m

, 2H

), 3

,38-

3,54

(m

, 3H

), 3

,96-3

,99

(m,

2H),

5,2

5 (b

r,

2H),

7,

11

(d, J

=4,

8 H

z,

1H),

7,

18

(d,

J=4,

8 H

z, 1

H),

7,4

8-7,

56 (

m,

3H),

7,9

1-

7,96

(m

, 3H

), 8

,19

(m,

2H),

8,2

7 (d

, J=

8,8

Hz,

1H

), 8

,41

(s, 1

H).

108

3-(3

-tsü

klob

utüü

lam

ino-

tsük

lobu

tüül

)-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

ol[1

,5-

a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

(ES

): m

/z 4

61 [

MH

+ ]; (

400

MH

z, C

DC

l 3)

δ 1,

65-1

,78

(m,

4H),

2,1

7-2,2

1 (m

, 2H

),

2,34

-2,3

7 (m

, 2H

),

2,83

-2,86

(m

, 2H

),

3,33

-3,4

2 (m

, 3H

), 5

,29

(br,

2H

), 7

,11

(d,

J=4,

8 H

z, 1

H),

7,1

8 (d

, J=5,

2 H

z, 1

H),

7,47

-7,5

6 (m

, 3H

),

7,90

-7,96

(m

, 3H

),

8,18

-8,2

0 (m

, 2H

),

8,26

(d

, J=8,

8 H

z,

1H),

8,4

1 (s

, 1H

).

X3

109

3-

(3-t

sükl

ope

ntüü

lam

ino-

tsük

lobu

tüül

)-

1-(2

-fe

nüül

kino

liin-

7-üü

l)im

ida

sool

[1,5

- (E

S):

m/z

475

[M

H+ ];

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

δ 1,

41-1

,45

(m,

2H),

1,5

2-1,5

6 (m

, 2H

), X

3

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 32

4

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

1,70

-1,7

5 (m

, 2H

),

1,84

-1,90

(m

, 2H

),

2,36

-2,4

5 (m

, 3H

),

2,90

-2,97

(m

, 2H

),

3,17

-3,2

1 (m

, 1H

),

3,46

-3,54

(m

, 1H

),

5,57

(br

, 2H

), 7

,08

(d, J=

5,2

Hz,

1H

), 7

,19

(d,

J=4,

8 H

z,

1H),

7,

48-7

,57

(m,

3H),

7,90

-7,9

7 (m

, 3H

),

8,18

-8,21

(m

, 2H

),

8,28

(d,

J=8,

8 H

z, 1

H),

8,4

0 (s

, 1H

).

110

3-(3

-tsü

klop

ropü

üla

min

o-ts

üklo

butü

ül)-

1-(2

-fe

nüül

kino

liin-

7-üü

l)im

ida

sool

[1,5

-

a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

(ES

): m

/z 4

47 [

MH

+ ]; (

400

MH

z, C

DC

l 3)

δ 0,

38-0

,41

(m,

2H),

0,4

4-0,4

7 (m

, 2H

),

2,17

-2,2

0 (m

, 1H

),

2,36

-2,41

(m

, 2H

),

2,88

-2,9

4 (m

, 2H

),

3,43

-3,55

(m

, 2H

),

5,30

(br

, 2H

), 7

,12

(d, J=

5,2

Hz,

1H

), 7

,19

(d,

J=5,

2 H

z,

1H),

7,

48-7

,56

(m,

3H),

7,92

-7,9

5 (m

, 3H

),

8,18

-8,21

(m

, 2H

),

8,27

(d,

J=8,

8 H

z, 1

H),

8,4

2 (s

, 1H

).

X3

111

3-

[3-(

(2R

,6S

)-2,

6-di

me

tüül

-mor

folin

-4-

üül)t

sükl

obut

üül]-

1-(2

-fen

üülk

inol

iin-7

-

üül)i

mid

aso

ol[1

,5-a]

püra

siin

-8-ü

üla

miin

(E

S):

m/z

505

[M

H+ ];

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

δ 1,

17 (

s, 3

H),

1,1

8 (s

, 3H

), 2

,50-2,55

(m

,

2H),

2,6

6-2,

68 (

m,

2H),

2,7

4-2,77

(m

m X

3

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 32

5

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

2H),

2,9

1 (m

, 1H

), 3

,49

(m,

1H),

3,6

5-

3,70

(m

, 2H

), 5

,24

(br,

2H

), 7

,11

(d,

J=5,

2

Hz,

1H

), 7

,20

(d, J

=5,

2 H

z, 1

H),

7,4

5-

7,57

(m

, 3H

), 7

,91-

7,94

(m

, 3H

), 8

,18-

8,20

(m

, 2H

), 8

,27

(d, J=

8,4

Hz,

1H

), 8

,40

(s,

1H).

112

3-(3

-ase

tidiin

-1-ü

ül)t

sükl

obut

üül)

-1-(

2-

fenü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

ol[1

,5-

a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

(ES

): m

/z 4

47 [

MH

+ ]; (

400

MH

z, C

DC

l 3)

δ 2,

05-2

,09

(m,

2H),

2,5

0-2,6

0 (m

, 4H

),

3,25

-3,2

9 (m

, 6H

), 5

,20

(br,

2H

), 7

,11

(d,

J=5,

2 H

z, 1

H),

7,1

9 (d

, J=5,

2 H

z, 1

H),

7,48

-7,5

7 (m

, 3H

),

7,91

-7,95

(m

, 3H

),

8,18

-8,2

0 (m

, 2H

),

8,27

(d

, J=8,

4 H

z,

1H),

8,4

1 (s

, 1H

).

X3

113

3-

(3-{

4-[b

is-(

4-flu

oro-

fenü

ül)m

etü

ül]p

ipe

rasi

in-1

-

üül)t

sükl

obut

üül)-

1-(2

-fen

üülk

inol

iin-7

- (E

S):

m/z

678

[M

H+ ];

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

δ 2,

29-2

,54

(m,

10H

), 2

,64-

2,70

(m

, 2H

),

2,96

-2,3

0 (m

, 1H

).

3,45

-3,50

(m

, 1H

), X

3

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 32

6

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

üül)i

mid

aso

ol[1

,5-a]

püra

siin

-8-ü

üla

miin

4,22

(s,

1H

), 5

,20

(br,

2H

), 6

,94-

6,98

(m

,

4H),

7,

10

(d, J

=5,

2 H

z,

1H),

7,

18

(d,

J=5,

2 H

z, 1

H),

7,3

2-7,

35 (

m,

4H),

7,4

8-

7,54

(m

, 3H

), 7

,91-

7,93

(m

, 3H

), 8

,18-

8,20

(m

, 2H

), 8

,26

(d, J=

8,4

Hz,

1H

), 8

,38

(s,

1H).

114

1-(2

-fe

nüül

kino

liin-

7-üü

l)-3-

{3-[

4-

(prr

imid

in-2

-üül

oksü

)-pi

perid

iin-1

-

yi]t

sükl

obut

üül}-

imid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-

8-üü

lam

iin

(ES

): m

/z 5

69 [

MH

+ ]; (

400

MH

z, C

DC

l 3)

δ 1,

91-1

,96

(m,

2H),

2,0

1-2,1

0 (m

, 2H

),

2,29

-2,3

2 (m

, 2H

),

2,53

-2,58

(m

, 2H

),

2,68

-2,7

5 (m

, 4H

),

2,96

-2,98

(m

, 1H

),

3,46

-3,5

0 (m

, 1H

),

5,08

-5,10

(m

, 1H

),

5,22

(br

, 2H

), 6

,89-6

,91

(m,

1H),

7,1

1 (d

,

J=5,

2 H

z, 1

H),

7,2

0 (d

, J=5,

2 H

z, 1

H),

7,46

-7,5

6 (m

, 3H

),

7,91

-7,95

(m

, 3H

),

8,18

-8,2

1 (m

, 2H

),

8,27

(d

, J=8,

8 H

z,

1H),

8,3

9 (s

, 1H

).

X3

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 32

7

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

115

4-(2

-{3-

[8-a

min

o-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-3

-üül

]-

tsük

lobu

tüül

am

ino}

-etü

ül)-

pipe

rasi

in-1

-

karb

oksü

ülha

ppe

tert

-but

üüle

ste

r

(ES

): m

/z 6

19 [

MH

+];

(40

0 M

Hz,

CD

Cl3

)

δ 1,

44 (

s, 9

H),

2,3

2-2,

41 (

m,

6H),

2,4

8-

2,51

(m

, 2H

), 2

,72-

2,75

(m

, 2H

), 2

,88-

2,91

(m

, 2H

), 3

,40-3

,49

(m,

6H),

5,2

0 (b

r,

2H),

7,

12

(d, J

=5,

2 H

z,

1H),

7,

20

(d,

J=5,

2, 1

H),

7,4

8-7,

56 (

m,

3H),

7,9

2-7,

97

(m,

3H),

8,1

8-8,

21 (

m,

2H),

8,2

8 (d

, J=

8,8

Hz,

1H

), 8

,41

(s,

1H).

X3

116

1-(2

-fe

nüül

kino

liin-

7-üü

l)-3-

{3-[

(tio

fen-

2-üü

lme

tüül

)-a

min

o]ts

üklo

butü

ül}-

mid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

(ES

): m

/z 5

03 [

MH

+];

(40

0 M

Hz,

CD

Cl3

)

δ 2,

35-2

,38

(m,

2H),

2,8

6-2,8

9 (m

, 2H

),

3,42

-3,5

1 (m

, 2H

), 4

,01

(s,

2H),

5,2

3 (b

r,

2H),

6,

94-6

,95

(m,

2H),

7,

12

(m,

1H),

7,18

-7,2

2 (m

, 2H

),

7,48

-7,56

(m

, 4H

),

7,92

-7,9

5 (m

, 3H

),

8,18

-8,21

(m

, 2H

),

8,27

(d,

J=8,

4 H

z, 1

H),

8,4

1 (s

, 1H

).

X3

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 32

8

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

117

1-(2

-fe

nüül

kino

liin-

7-üü

l)-3-

(3-

tiom

orfo

lin-4

-

üülts

üklo

butü

ül)im

ida

so[1

,5-a]pü

rasi

in-

8-üü

lam

iin

(ES

): m

/z 4

93 [

MH

+];

(40

0 M

Hz,

CD

Cl3

)

δ 2,

43-2

,51

(m,

2H),

2,6

4-2,

73 (

m,

10H

),

2,94

-2,9

8 (m

, 1H

),

3,45

-3,50

(m

, 1H

),

5,24

(br

, 2H

), 7

,11

(d, J=

5,2

Hz,

1H

), 7

,19

(d,

J=5,

2, 1

H),

7,4

6-7,

57 (

m,

3H),

7,9

1-

7,97

(m

, 3H

), 8

,18-8

,21

(m,

2H),

8,2

7 (d

,

J=8,

8 H

z, 1

H),

8,4

0 (s

, 1H

).

X3

118

1-(2

-fe

nüül

kino

liin-

7-üü

l)-3-

(3-

tiaso

lidin

-3-

üülts

üklo

butü

ül)im

ida

so[1

,5-a

]pür

asi

in-

8-üü

lam

iin

(ES

): m

/z 4

79 [

MH

+];

(40

0 M

Hz,

CD

Cl3

)

δ 2,

55-2

,62

(m,

2H),

2,6

9-2,7

3 (m

, 2H

),

2,89

-2,9

2 (m

, 2H

),

3,09

-3,12

(m

, 2H

),

3,27

-3,3

1 (m

, 1H

),

3,45

-3,50

(m

, 1H

),

4,08

(s,

2H

), 5

,24

(br,

2H

), 7

,12

(d,

J=5,

2

Hz,

1H

), 7

,19

(d, J

=4,

8, 1

H),

7,4

6-7,

57

(m,

3H),

7,9

2-7,

96 (

m,

3H),

8,1

8-8,21

(m

,

2H),

8,2

7 (d

, J=8,

8 H

z, 1

H),

8,4

1 (s

, 1H

). X

3

119

3-

[3-(

3-m

orfo

lin-4

-üül

-pro

püül

am

ino)

-

tsük

lobu

tüül

]-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

(E

S):

m/z

534

[M

H+]

(400

MH

z, C

DC

l3)

δ 2,

31-2

,43

(m,1

0H),

2,6

5-2,

69 (

m,

2H),

X3

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 32

9

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

2,86

-2,9

1 (m

, 2H

),

3,42

-3,49

(m

, 2H

),

3,69

-3,7

1 (m

, 4H

), 5

,19

(br,

2H

), 7

,12

(d,

J=4,

8 H

z, 1

H),

7,2

0 (d

, J=5,

2, 1

H),

7,4

8-

7,57

(m

, 3H

), 7

,91-

7,97

(m

, 3H

), 8

,18-

8,20

(m

, 2H

), 8

,27

(d, J=

8,4

Hz,

1H

), 8

,41

(s,

1H).

120

1-(2

-fe

nüül

kino

liin-

7-üü

l)-3-

[3-(

4-

pürr

olid

iin-1

-üül

pipe

ridiin

-1-

üül)t

sükl

obut

üül]i

mid

aso

[1,5

-a]p

üra

siin

-

8-üü

lam

iin

(ES

): m

lz 5

44 [

MH

+ ]. (4

00 M

Hz,

CD

Cl3

)

δ 1,

64-1

,70

(m,

6H),

1,8

0-1,9

4 (m

, 6H

),

2,50

-2,5

5 (m

, 3H

),

2,64

-2,70

(m

, 4H

),

2,92

-2,9

6 (m

, 3H

),

3,46

-3,49

(m

, 1H

),

5,19

(br

, 2H

), 7

,11

(d, J=

4,8

Hz,

1H

), 7

,22

(d,

J=5,

2, 1

H),

7:4

8-7,

54 (

m,

3H),

7,9

1-

7,94

(m

, 3H

), 8

,18-8

,20

(m,

2H),

8,2

7 (d

,

J=.8

,4 H

z, 1

H),

8,3

9 (s

, 1H

).

X3

121

1-

{3-[

8-a

min

o-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

(E

S):

m

/z 4

91 [

MH

+]

(4,0

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

X3

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 33

0

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-3

-

üül]t

sükl

obut

üül}p

ipe

ridiin

-4-o

ol

δ 1,

55-1

,64

(m,

2H),

1,9

0-1,

94 (

m,2

H),

2,01

-2,0

9 (m

, 2H

),

2,51

-2,56

(m

,2H

),

2,66

-2,7

7 (m

, 4H

),

2,91

-2,93

(m

, 1H

),

3,45

-3,4

9 (m

, 1H

), 3

,72

(m,

1H),

5,2

2 (b

r,

2H),

7,

11

(d, J

=5,

2 H

z,

1H),

7,

20

(d,

J=5,

2 H

z, 1

H),

7,4

8-7,

57 (

m,

3H),

7,9

1-

7,95

(m

, 3H

), 8

,18-

8,21

(m,

2H),

8,2

7 (d

,

J=8,

8 H

z, 1

H),

8,3

9 (s

, 1H

).

122

2-(4

-{3-

[8-a

min

o-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-3

-

üül]t

sükl

obut

üül}p

ipe

rasi

in-1

-üül

)-

eta

nool

(ES

): m

/z 5

19 [

MH

+].

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

δ 2,

47-2

,57

(m,

11H

); 2

,66-

2,72

(m

, 3H

),

2,92

-2,9

8 (m

, 1H

),

3,46

-3,51

(m

, 1H

),

3,60

-3,6

3 (m

, 2H

), 5

,23

(br,

2H),

7,1

1 (d

,

J=4,

8 H

z, 1

H),

7,1

9 (d

, J=5,

2 H

z, 1

H),

7,48

-7,5

6 (m

, 3H

),

7,91

-7,94

(m

, 3H

),

8,18

-8,2

1 (m

, 2H

),

8,27

(d

, J=8,

8 H

z,

1H),

8,3

9 (s

, 1H

).

X3

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 33

1

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

123

3-{3

-[4-

(3H

-imid

aso

ol-4

-üül

me

tüül

)-

pipe

rasi

in-1

-üül

]tsü

klob

utüü

l}-1-

(2-

fenü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

[1,5

a]p

üra

siin

-8-ü

üla

miin

(ES

): m

/z 5

18 [

MH

+] .

(400

MH

z, C

DC

l 3)

δ 2,

09 (

s, 3

H),

2,3

6-2,

42 (

m,4

H),

2,4

9-

2,57

(m

, 2H

), 2

,66-2

,73

(m,

2H),

2,9

4 (m

,

1H),

3,

46-3

,52

(m,

3H),

3,

26-

3,65

(m

,

2H),

5,

23

(br,

2H

),

7,12

(d

, J=4,

8 H

z,

1H),

7,1

9 (d

, J=

5,2,

1H

), 7

,48-

7,56

(m

,

3H),

7,

92-7

,95

(m,

3H),

8,

19

(m,

2H),

8,27

(d,

J=8,

0 H

z, 1

H),

8,4

1 (s

, 1H

).

X3

124

3-{3

-[4-

(2-m

eto

ksü-

etü

ül)-

pipe

rasi

in-1

-

üül]t

sükl

obut

üül}-

1-(2

-fen

üülk

inol

iin-7

-

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

(ES

): m

/z 5

34 [

MH

+].

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

δ 2,

38-2

,70

(m,

14H

), 2

,93-

2,99

(m

, 1H

),

3,35

(s,

3H

), 3

,43-

3,53

(m

, 3H

), 5

,21

(br,

2H),

7,

11

(d, J

=4,

8 H

z,

1H),

7,

18

(d,

J=4,

8 H

z, 1

H),

7,4

7-7,

56 (

m,3

H),

7,9

1-

7,94

(m

, 3H

), 8

,18-8

,20

(m,

2H),

8,2

7 (d

,

J=8,

4Hz,

1H

), 8

,38

(8,

1H).

X3

125

1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)-

3-[3

-(4-

pürim

idin

-2-ü

ülpi

pera

siin

-1-

(E

S):

m/z

554

[M

H+].

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

δ 2,

47-2

,50

(m,

4H),

2,6

2-2,5

4 (m

, 2H

), X

3

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 33

2

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

üül)t

sükl

obut

üül]i

mid

aso

[1,5

-

a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

2,70

-2,7

6 (m

, 2H

),

2,96

-3,00

(m

, 1H

),

3,49

-3,5

4 (m

, 1H

),

3,84

-3,87

(m

, 4H

),

5,26

(br

, 2

M 6

,49

(t, J=

4,8H

z, 1

H),

7,1

2

(d, J

=5,

2 H

z, 1

H),

7,2

2 (d

, J=4,

8 H

z, 1

H),

7,48

-7,5

7 (m

, 3H

),

7,92

-7,95

(m

, 3H

),

8,19

-8,2

1 (m

,2H

), 8

,28

(d, J=

8,4

Hz,

1H

),

8,31

(d,

J=4,

8 H

z, 2

H),

8,3

8 (s

, 1H

).

126

1-{3

-[-a

min

o-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-3

-

üül]t

sükl

obut

üül}p

ipe

ridiin

-4-

karb

oksü

ülha

ppe

etü

üles

ter

(ES

): m

/z 5

47 [

MH

+].

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

δ 1,

25

(t, J

=7,

2Hz,

3H

),

1,74

-1,80

(m

,

2H),

1,

91-1

,93

(m,

4H),

2,

26-

2,29

(m

,

1H),

2,

47-2

,55

(m,

2H),

2,

65-

2,72

(m

,

2H),

2,

87-2

,93

(m,

3H),

3,

44-

3,49

(m

,

1H),

4,

13

(q, J

=1,

6 H

z,

2H),

5,

23

(br,

2H),

7,1

1 (d

, J=

5,2H

z, 1

H),

7,2

0 (d

, J=5,

2

Hz,

1H

), 7

,45-

7,56

(m

, 3H

), 7

,91-7,

96 (

m,

3H),

8,

18-8

,20

(m,

2H),

8,

27

(d, J=

8,8

Hz,

1H

), 8

,39

(s, 1

H).

X3

_

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 33

3

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

127

2-(4

-{3-

[8-a

min

o-1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]pü

rasi

in-3

-

üül]t

sükl

obut

üül}p

ipe

rasi

in-1

-üül

)-N

-

isop

ropü

ül-a

tse

eta

miid

(ES

): m

/z 5

75 [

MH

+].

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

δ 0,

88 (

t, J

=6,

8Hz,

1H

), 1

,16

(d, J=

6,4

Hz,

6H

), 2

,46-

2,56

(m

, 9H

), 2

,65-2,

72 (

m,

2H),

2,

97-3

,01

(m,

3H),

3,

47-

3,52

(m

,

1H),

4,0

7 (m

, 1H

), 5

,24

(br,

2H),

6,9

3 (b

r,

1H),

7,1

1 (d

,y=

4,4H

z, 1

H),

7,1

9 (d

, J=5,

2

Hz,

1H),

7,4

6-7,

56 (

m,

3H),

7,9

1-7,

94 (

m,

3H),

8,

17-8

,20

(m,

2H),

8,

27

(d, J=

8,8

Hz,

1H

), 8

,39

(s, 1

H).

X3

128

3-[3

-(4-

me

tüül

-[1,

4]di

ase

pan-

1-

üül)t

sükl

obut

üül]-

1-(2

-fen

üülk

inol

iin-7

-

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]p

üra

siin

-8-ü

üla

miin

(ES

): m

/z 5

04 [

MH

+].

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

δ 1,

86 (

m,

2H),

2,4

0-2,

51 (

m,

5H),

2,6

4-

2,72

(m

, 10

H),

3,1

2-3,

18 (

m,

1H),

3,3

8-

3,44

(m

, 1H

), 5

,21

(br,

2H),

7,11

(d,

J=

5,2

Hz,

1H

), 7

,21

(d, J

=4,

8 H

z, 1

H);

7,4

6-

7,57

(m

, 3H

), 7

,91-

7,95

(m

, 3H

), 8

:18-

8,21

(m

, 2H

), 8

,27

(d, J=

8,8

Hz,

1H

), 8

,40

(s,

1H).

X3

129

1-

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)-

3-[3

-(2,

3,5,

6-

(ES

):

m/z

554

[M

H+].

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

X3

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 33

4

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

tetr

ahü

dro-

[1,2

']bip

üra

siin

üül-

4-

üül)t

sükl

obut

üül]i

mid

aso

[1,5

-a]p

üra

siin

-

8-üü

lam

iin

δ 2,

52-2

,61

(m,

6H),

2,7

0-2,7

6 (m

, 2H

),

2,97

-3,0

2 (m

, 1H

),

3,49

-3,54

(m

, 1H

),

3,61

-3,6

3 (m

, 4H

), 5

,28

(br,

2H

), 7

,12

(d,

J=4,

8 H

z, 1

H),

7,2

1 (d

, J=5,

2 H

z, 1

H),

7,46

-7,5

6 (m

, 3H

), 7

,84

(m,

1H),

7,9

2-

7,95

(m

,3H

), 8

,06

(m,1

H),

8,1

4 (m

, 1H

),

8,18

-8,2

1 (m

, 2H

),

8,27

(d

, J=8,

4 H

z,

1H),

8,4

1 (s

, 1H

).

130

(S)-

1-{3

-[8-

am

ino-

1-(2

-fe

nüül

kino

liin-

7-üü

l)im

ida

so[1

,5-a

]pür

asiin

-3-

üül]t

sükl

obut

üül}-

pürr

olid

iin-3

-ool

(ES

): m

/z 4

77 [

MH

+].

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

δ 1,

78 (

m,

1H),

2,1

5-2,

23 (

m,

2H),

2,3

7-

2,38

(m

, 2H

), 2

,55-

2,75

(m

, 6H

), 2

,89-

2,93

(m

, 1H

), 3

,18-

3,22

(m

, 1H

), 3

,48-

3,52

(m

, 1H

),

4,35

-4,38

(m

, 1H

),

5,24

(br,

2H),

7,1

1 (d

, J=

4,8

Hz,

1H),

7,1

8 (d

,

J=4,

8 H

z, 1

H),

7,4

7-7,

56 (

m,

3H);

7,9

0-

7,94

(m

, 3H

), 8

,17-

8,20

(m,

2H),

8,2

6 (d

,

J=8,

4 H

z, 1

H),

8,4

0 (s

,1H

).

X3

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 33

5

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

131

(R)-

1-{3

-[8-

am

ino-

1-(2

-fe

nüül

kino

liin-

7-üü

l)im

ida

so[1

,5-a

]pür

asiin

-3-

üül]t

sükl

obut

üül}-

pürr

olid

iin-3

-ool

(ES

): m

/z 4

77 [

MH

+].

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

δ 1,

75-1

,78

(m,

1H),

2,1

4-2,3

8 (m

, 4H

),

2,54

-2,7

3 (m

,6H

),

2,87

-2,93

(m

, 1H

),

3,16

-3,2

1 (m

, 1H

),

3,47

-3,52

(m

,1H

),

4,35

-4,3

8 (m

, 1H

), 5

,25

(br,

2H

), 7

,11

(d,

J=4,

8Hz,

1H

),

7,17

(d

, J=

4,8

Hz,

1H

),

7,47

-7,5

6 (m

, 3H

),

7,91

-7,94

(m

,3H

),

8,18

-8,2

0 (m

, 2H

),

8,26

(d

, J=8,

8 H

z,

1H),

8,4

0 (s

, 1H

).

X3

132

4-{3

-[8-

am

ino-

1-(2

-fe

nüül

kino

liin-

7-

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]p

üra

siin

-3-

üül]t

sükl

obut

üül}p

ipe

tasi

in-1

-

karb

oksü

ülha

ppe

dim

etü

üla

miid

(ES

): m

/z 5

47 [

MH

+].

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

δ 2,

40-2

,43

(m,

4H),

2,5

0-2,5

7 (m

, 2H

),

2,66

-2,7

2 (m

, 2H

), 2

,83

(s,

6H),

2,9

4-2,99

(m,

1H),

3,2

7-3,

29 (

m,

4H),

3,4

7-3,52

(m

,

1H),

5,

29

(br,

2H

),

7,11

(d

, J=4,

8 H

z,

1H),

7,2

0 (d

, J=

5,2

Hz,

1H

), 7

,46-7

,57

(m,

3H),

7,9

2-7,

97 (

m,

3H),

8,1

8-8,21

(m

,

2H),

8,2

7 (d

, J=8,

8 H

z, 1

H),

8,4

0 (s

, 1H

). X

3

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 33

6

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

133

(4-{

3-[8

-am

ino-

1-(2

-fe

nüül

kino

liin-

7-

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]p

üra

siin

-3-

üül]t

sükl

obut

üül}p

ipe

rasi

in-1

-üül

)-

ää

dikh

app

e e

tüül

est

er

(ES

): m

/z 5

62 [

MH

+].

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

δ 1,

23-1

,33

(m,5

H),

1,8

1-1,8

4 (m

, 2H

),

2,29

-2,3

7 (m

, 2H

),

2,70

-2,93

(m

, 6H

),

3,41

-3,5

4 (m

, 2H

),

4,07

-4,15

(m

, 4H

),

5,22

(br

, 2H

), 7

,12

(d, J=

4,8

Hz,

1H

), 7

,19

(d,

J=4,

8 H

z,

1H),

7,

48-7

,56

(m,

3H),

7,92

-7,9

7 (m

, 3H

),

8,18

-8,20

(m

, 2H

),

8,27

(d,

J=8,

4 H

z, 1

H),

8,4

1 (s

, 1H

).

X3

134

3-

{3-[

4-(4

-flu

oro-

fenü

ül)-

pipe

rasi

in-1

-

üül]t

sükl

obut

üül}-

1-(2

-fen

üülk

inol

iin-7

-

üül)i

mid

aso

[1,5

-a]p

üra

siin

-8-ü

üla

miin

(ES

): m

/z 5

70 [

MH

+]

(400

MH

z, C

DC

l 3) δ

2,53

-2,6

1 (m

, 6H

),

2,70

-2,76

(m

, 2H

),

3,00

-3,0

5 (m

, 1H

),

3,13

-3,15

(m

, 4H

),

3,49

-3,5

4 (m

, 1H

), 5

,36

(br,

2H

), 6

,87-

6,90

(m

, 2H

), 6

,94-6

,98

(m,

2H),

7,1

1 (d

,

J=4,

8Hz,

1H

),

7,21

(d

, J=

5,2

Hz,

1H

),

7,48

-7,5

6 (m

, 3H

),

7,91

-7,95

(m

, 3H

),

8,18

-8,2

0 (m

, 2H

), 8

,27

(d, J=

8,8

Hz,

1H),

8,40

(s,

1H

).

X3

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 33

7

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i H

NR2 R

3 A

nalü

ütili

sed

and

me

d I

Me

etod

135

3-{3

-[m

etü

ül-(

1-m

etü

ül-p

ipe

ridiin

-4-

üül)-

am

ino]

tsük

lobu

tüül

}-1-

(2-

fenü

ülki

nolii

n-7-

üül)i

mid

aso

[1,5

-

a]pü

rasi

in-8

-üül

am

iin

(ES

): m

/z 5

18 [

MH

+].

(40

0 M

Hz,

CD

Cl 3)

δ 1,

70-1

,75

(m,

4H),

1,9

6-1,0

2 (m

, 2H

),

2,21

(s,

3H

), 2

,31

(m,

3H),

2,5

0-2,57

(m

,

3H),

2,

63-2

,70

(m,

2H),

2,

96-

2,98

(m

,

2H),

3,

33-3

,49

(m,

2H),

5,

21

(br,

2H

),

7,11

(d,

J=5,

2 H

z, 1

H),

7,1

9 (d

, J=5,

2 H

z,

1H),

7,

47-7

,56

(m,

3H),

7,

91-

7,94

(m

,

3H),

8,

18-8

,20

(m,2

H),

8,

27

(d, J=

8,4

Hz,

1H),

8,3

9 (s

, 1H

).

X3

EE-EP 1 740 591 B1

Lisaks, 3-[(3-(4-bensüülkarboksülaat piperasiin-1-üül)tsüklobutüül]-1-(2-fenüülkinoliin-7-

üül)imidasool[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin võib olla valmistatud järgnevalt: valmistati

vastavalt meetodile X1, kus HNR2R3 on võrdne Cbz-piperasiiniga, millele järgnes meetod

X2. Toormaterjal rekristalliseeriti (DCM/Heks), et saada kollane tahkis. 1H TMR (400

MHz, CDCl3) δ 2,35-2,38 (m, 4H), 2,51-2,56 (m, 2H), 2,66-2,72 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 5

3,47-3,55 (m,5H), 5,13 (s,2H), 5,34 (br, 2H), 7,10 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J=5,2, 1H),

7,33-7,37 (m, 5H), 7,48-7,55 (m, 3H), 7,93 (m, 3H), 8,19-8,21 (m, 2H), 8,27 (d, J=8,4 Hz,

1H), 8,40 (s, 1H). MS (ES): m/z 610 [MH+]. HPLC: tR=2,13 min (Open-Lynx polaarne 5

min).

Lisaks, 3-[(3-(4-tert butüülkarboksülaat piperasiin-1-üül)tsüklobutüül]-1-(2-10

fenüülkinoliin-7-üül)imdasol[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin võib olla valmistatud järgnevalt:

valmistati vastavalt meetodile X1, kus HNR2R3 on võrdne Cbz-piperasiiniga, millele

järgnes meetod X2. Toormaterjal puhastati kasutades Jones'i kolonni (5 g, 25 ml)

elueerides 1% → 3% → 5% MeOH/EtOAc-ga, et saada soovitav kollane tahkis. 1H TMR

(400 MHz, CDCl3) δ 1,46 (s, 9H), 2,34-2,37 (m, 4H), 2,51-2,54 (m, 2H), 2,68-2,70 15

(m,2H), 2,94 (m, 1H), 3,44-3,49 (m, 5H), 5,29 (br,2H), 7,11 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,20 (d,

J=5,2 Hz, 1H), 7,48-7,55 (m, 3H), 7,92-7,95 (m, 3H), 8,18-8,21 (m, 2H), 8,27 (d, J=8 Hz,

1H), 8,40 (s, 1H). MS (ES): m/z 576 [MH+]. HPLC: tR=2,05 min (Open-Lynx polaarne 5

min).

Näide 136: 3-[(3-{piperasiin-1-üül)tsüklobutüül]-1-(2-fenüülkinoliin-7-20

üül)imidasool[1,5-a]-pürasiin-8-üülamiin

3-[(3-(4-bensüülkarboksülaat piperasiin-1-üül)tsüklobutüül]-1-(2-fenüülkinoliin-7-25

üül)imidasool[1,5-a]pürasiin-8-üülamiini (90 mg, 0,1 mmol) lahusele DCM-s, lisati 5 ml

EE-EP 1 740 591 B1 339

37% HCl ja tulemusena saadud lahust kuumutati 30 min 60 °C juures. Reaktsioonisegu

lahjendati veega (5 ml) ja pesti eetriga (2x10 ml), DCM (10 ml), vesikiht viidi aluseliseks

3 M NaOH-ga ja tahkis koguti filtrimise abil. Tahkis lahustati DCM-s (10 ml) ja pesti

soolveega (10 ml), orgaaniline kiht kuivatati veevaba Na2SO4 kohal ja kontsentreeriti

under vaakumis, et saada soovitav produkt kui kollane tahkis. 1H TMR (400 MHz, 5

CDCl3) δ 2,39-2,53 (m, 7H), 2,68 (m, 2H), 2,90-2,94 (m, 5H), 3,49 (m, 1H), 5,19 (br,

2H), 7,11 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,47-7,54 (m, 3H), 7,91-7,95 (m, 3H),

8,18-8,21 (m, 2H), 8,27 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H). MS (ES): m/z 476 [MH+]. HPLC:

tR=1,69 min (Open-Lynx polaarne 5 min).

Meetod X4,1: üldine protseduur ühendite valemiga I-L1,2 (ühend valemiga I-L, kus 10

Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül ja NR2R3=

) sünteesiks reagensi reaktsioonist ühenditega valemiga I-L1,1 (Ühend valemiga I-L, kus


15

:

Reagent A-Reagent A

Method X4.1-Meetod X4.1 20

EE-EP 1 740 591 B1 340

1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-(3-piperasiin-1-üültsüklobutüül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-

lamine (0,2 mmol, 100 mg) lahusele DCE-s (0,1M), lisati aldehüüdi (0,3 mmol) ja



NaHCO3-ga (2x25 ml) ja soolveega (25 ml). Lahusti kuivatati veevaba Na2SO4 kohal ja 5

kontsentreeriti vaakumis. Tulemusena saadud jääk puhastati silikageelkromatograafiaga,

elueerides 0% → 3% 2 M NH3-ga MeOH/DCM-s, et saada soovitav produkt kui kollane

tahkis.

Meetod X4,2: Üldine protseduur ühendite valemiga I-L1,2 (ühend valemiga I-L, kus 10


) sünteesiks reagensi B reaktsioonist ühenditega valemiga I-L1,1 (Ühend valemiga I-L,

kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül ja NR2R3=

15

):

Reagent B-Reagent B

Method X4.2-Meetod X4.2 20

EE-EP 1 740 591 B1 341

3-[(3-(piperasiin-1-üül)tsüklobutüül]-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidasool[1,5-a]pürasiin-

8-üülamiini (50 mg, 0,11 mmol) lahusele DCM-s (5 ml) lisati DIPEA (0,81 ml, 0,6 mmol)

ja reagensi B (0,12 mmol). Tulemusena saadud reaktsioonisegu segati üleöö

toatemperatuuril. Segu lahjendati DCM-ga (10 ml) siis pesti küllastatud NaHCO3 (10 ml)

ja soolveega (10 ml). Orgaaniline kiht kuivatati veevaba Na2SO4 kohal ja kontsentreeriti 5

vaakumis. Tulemusena saadud jääk puhastati silikageelkromatograafiaga, elueerides 0%

→ 3% 2 M NH3-ga MeOH/DCM-s, et saada soovitav produkt kui kollane tahkis.

Järgmised ühendid valemiga I-L1,2 (ühend valemiga I-L, kus Q1=2-fenüülkinoliin-7-üül

ja NR2R3= 10

) sünteesiti vastavalt meetodile X4,1 või X4,2:

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1

R

eage

nt

A/B-

Rea

gent

A/B

M

eth

od

X4.1

or

X4.

2- M

ee

tod

X4.

1 võ

i X4.

2

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i R

eage

ns/M

eeto

d M

S

1HT

MR

137

3-

(N,N

-dim

etü

ülpi

pera

siin

-1-

sulfo

ona

miid

-4-ü

ülts

üklo

butü

ül)-

1-

(E

S):

m/z

58

3

(400

MH

z, C

DC

l 3) δ

2,4

5-2,

43 (

m,

6H),

2,68

-2,7

0 (m

, 2H

), 2

,83

(s,

6H),

2,9

8

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 34

3

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i R

eage

ns/M

eeto

d M

S

1HT

MR

(2-f

enü

ülki

nolii

n-7-

üül)

imid

aso

ol[1

,5-a

]pür

asiin

-8-

üüla

miin

Me

etod

X4,

2

[MH

+ ]. (m

, 1H

), 3

,29-3

,31

(m,

4H),

3,4

9 (m

,

1H),

5,2

6 (b

r, 2

H),

7,1

2 (d

, J=4,

8 H

z,

1H),

7,1

9 (d

, J=

4,0

Hz,

1H

), 7

,48-7

,56

(m,

3H),

7,9

1-7,

95 (

m,

3H),

8,1

8-8,20

(m,

2H),

8,2

7 (d

, J=8

Hz,

1H

), 8

,41

(s,

1H).

138

3[3-

(4-m

eta

ans

ulfo

nüül

pipe

rasi

in-1

-

üül)

tsük

lobu

tüül

)-1-

(2-f

enüü

lkin

oliin

-

7-üü

l)im

ida

sool

[1,5

-a]p

üra

siin

-8-

üüla

miin

Me

etod

X4,

2

(ES

):

m/z

55

4

[MH

+ ].

(400

MH

z; C

DC

l 3) δ

2,4

7-2,

55 (

m,

6H),

2,68

-2,7

4 (m

, 2H

), 2

,77

(s,

3H),

2,9

9

(m,

1H),

3,2

5 3,

27 (

m,

4H),

3,5

1 (m

,

1H),

5,3

7 (b

r, 2

H),

7,1

(d,

J=.4

,8 H

z,

1H),

7,1

9 (d

,J=4,

8, 1

H),

7,4

8 7,

56 (

m,

3H),

7,9

2-7,

97 (

m,

3H),

8,1

8-8,20

(m

2H),

8,2

7 (d

, J=

8,8

Hz,

1H

), 8

,41

(s,

1H).

139

3-

{3-[

4-(2

,2-d

ime

tüül

-pro

püül

)-

pipe

rasi

in-1

-üül

]tsü

klob

utüü

l}-1-

(2-

(E

S):

m/z

54

6

(400

MH

z, C

DC

l 3) δ

0,8

6 (s

, 9H

), 2

,01

(s,

2H),

2,4

2-2

,56

(m,

10H

), 2

-66-2,

69

EE

-EP

1 7

40 5

91 B

1 34

4

Nä

ide

Str

uktu

ur

Nim

i R

eage

ns/M

eeto

d M

S

1HT

MR

fenü

ülki

nolii

n-7-

üül)

imid

aso

[1,5

a]p

üra

siin

-8-ü

üla

miin

Me

etod

X4,

1

[MH

+ ]. (m

, 2H

), 2

,95

(m,

1H),

3,4

8 (m

, 1H

),

5,23

(br

, 2H

), 7

,10

(d, J=

4,8

Hz,

1H

),

7,19

(d,

J=4,

8, 1

H),

7,4

8-7,5

6 (m

, 3H

),

7,91

-7,9

4 (m

, 3H

), 8

,18-8

,20

(m,

2H)

8,26

(d,

J=8,

4 H

z, 1

H),

8,3

8 (s

, 1H

),

140

3-{3

-[4-

(3H

-imid

aso

ol-4

-üül

me

tüül

)-

pipe

rasi

in-1

-üül

]tsü

klob

utüü

l}-1-

(2-

fenü

ülki

nolii

n-7-

üül)

imid

aso

[1,5

a]p

üra

siin

-8-ü

üla

miin

Me

etod

X4,

1

(ES

):

m/z

55

6

[MH

+ ].

(400

M

Hz,

C

DC

l 3) δ

2,44

-2,6

9 (m

,

12H

), 2

,94

2,98

(m

, 1H

), 3

,46-3,

49 (

m,

1H),

3,5

8 (s

, 2H

), 5

,22

(br,

2H

), 6

,96

(s,1

H),

7,1

1 (d

,J=4,

8 H

z 1H

), 7

,18

(d,

J=5,

2,

1H),

7,

48-7

,59

(m,

4H),

7,

91-

7,93

(m

, 3H

),

8,19

(m

, 2H

),

8,27

(d,J

=8,

8Hz,

1H

),8,

39 (

s, 1

H).

EE-EP 1 740 591 B1

Lisaks, 3-[3-(4-metüülpiperasiin-1-üül)tsüklobutüül]-1-(2-fenüülkinoliin-7-

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin võib olla valmistatud järgnevalt: 1-jodo-3-[3-(4-

metüül-pipezasin-1-üül)tsüklobutüül]imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiini (206 mg, 0,5 5

mmol) ja 2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)-kinoliini (182 mg,

0,55 mmol) ja tseesiumkarbonaadi (326 mg, 1,0 mmol segu) 1,2-dimetoksüetaanis (10 ml)

ja vees (2 ml) evakueeriti ja taastäideti lämmastikuga (3X), siis lisati tetrakis

(trifenüülfosfiin)pallaadium(0) (58 mg, 0,05 mmol) ja kolb jälle evakueeriti ja taastäideti

lämmastikuga (3x). Segu kuumutati 75 °C juures üleöö. LC-MS (5127-03-1) näitas , et 10

reaktsioon oli lõppenud. Segu kontsentreeriti alandatud rõhul, jääk lahustati MeOH-

DMSO-s. ja puhastati MDPS-ga, et saada kollane tahkis; LC-MS (ED, Pos.): 490 [MH+]; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,30 (s, 3H), 2,32-2,73 (m, 12M, 2,96 (m, 1H), 3,49 (m,

1H), 5,19 (brs, 2H), 7,12 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,46-7,56 (m, 3H),

7,91-7,97 (m, 3H), 8,19-8,21-(m, 2H), 8,27 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,39 (s,1H). 15

Näide 141: 1-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-[3-(4-metüülpiperasiin-1-

üül)tsüklobutüül]imidasool[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin

20

1-jodo-3-[3-(4-metüülpiperasiin-1-üül)tsüklobutüül]imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiini

(206 mg, 0,500 mmol) ja 4-metüül-2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-

2-üül)-kinoliini (190 mg, 0,559 mmol) ja tseesiumkarbonaadi (326 mg; 1,00 mmol) segu

1,2-dimetoksüetaanis (10,0 ml) ja vees (2,0 ml) evakueeriti ja taastäideti lämmastikuga 25

(3X), siis laaditi tetrakis(trifenüülfosfiin)pallaadiumiga (0) (58 mg, 0,05 mmol); ja kolb

EE-EP 1 740 591 B1 346

evakueeriti jälle ja taastäideti lämmastikuga (3x). Segu kuumutati 75 °C juures üleöö.

Segu jahutati toatemperatuurini ja lahjendati etüülatsetaadiga (30 ml), siis pesti soolveega

(15 ml); orgaaniline faas kuivatati veevaba naatriumsulfaadi kohal, filtriti ja

kontsentreeriti, et anda kollane tahkis, milline puhastati silikageelkromatograafiaga

[CH2Cl2 → 5% MeCH/CH2Cl2 → 5% (2N NH3-meOH)/CH2Cl2, siis 10% (2N NH3-5

meOH)/CH2Cl2, et saada pealkirjas toodud ühend kollase tahkisena; LC-MS (ED, Pos.):

504 [MH+]; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,30 (s, 3H), 2,32-2,71 (m,12H), 2,81 (d, J=0,9

Hz, 3H), 2,95 (m, 1H), 3,49 (m, 1H); 5,19 (brs, 2H), 7,11 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,19 (d,J=5,0

Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,75 (d,J=0,8Hz, 1H), 7,94 (dd, J=8,6 Hz, 1,8 Hz, 1H), 8,12.

(d,J=8,6 Hz, 1H), 8,16-8,19 (m, 2H), 8,39 (d, J=1,4 Hz, 1H). 10

Näide 142: 1-(8-fluoro-2-fenüülkinoliin-7-üül-3-[3-(4-metüülpiperasiin-1-

üültsüklobutüül]imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin

15

1-jodo-3-[3-(4-metüülpiperasiin-1-üül)tsüklobutüül]imidasooli [1,5-a]pürasiin-8-

üülamiini (93 mg, 0,22 mmol), 8-fluoro-2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-

[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)kinoliini (87 mg, 0,25 mmol) ja tseesiumkarbonaadi (88 mg,

0,27 mmol) lahus DME-s (3,33 ml) ja H2O-s (0,67 ml) degaseeriti N2-ga 10 minutit. Lisati

tetrakis(trifenüülfosfiin)pallaadium(0) (13 mg, 0,011 mmol) ja reaktsiooni kuumutati 75 20

°C juures üleöö. Reaktsioonil lasti jahtuda toatemperatuurini, kallati küllastatud NaHCO3

lahusesse (50 ml) ja ekstraheeriti etüülatsetaadiga (3x50 ml). Kombineeritud orgaanilised

pesti soolveega (3x50 ml), kuivatati (MgSO4), filtriti ja kontsentreeriti vaakumis.

Kiirkromatograafiaga (DCM etapiliselt kuni 5% MeOH DCM-s) andis pealkirjas toodud

ühendi koltunud tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400MHz) δ 8,27 (1H, d, J=8,6Hz), 8,23 (2H, 25

d, J=7,1Hz), 7,99 (1H, d, J=8,8Hz), 7,73-7:67 (2H, m), 7,55-7,48 (3H, m), 7,16 (1H, d,

EE-EP 1 740 591 B1 347

5,1HZ), 7,06 (1H, d, d=5,1Hz), 3,46 (1H, m), 2,94 (1H, m), 2,71-2,32 (15H, m); MS (ES):

m/z 508,03 [MH+]; HPLC: tR=1,71 min (MikromassZQ, polar_5 min).

Järgmised ühendid tabelis ZA.1 valmistati vastavalt protseduuridele, mida kirjeldati

eespool: 5

Näide Struktuur Nimi MS

(M+H)

143

3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(2

püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-


450,07

144

{3-[8-amino-1-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutüül}-

metanool

423,07

145

3-[8-amino-1-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutanool 422,01

146

{3-[8-amino-1-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-


metanool

436,03

EE-EP 1 740 591 B1 348


(M+H)

147

3-(3-asetidiin-1-üülmetüül-tsüklobutüül)-1-(4-

metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-


474,98

148

{3-[8-amino-1-(8-fluoro-2-fenüülkinoliin-7-


metanool

439,97

149

1-(4-{3-[8-amino-1-(8-fluoro-2-fenüülkinoliin-7-


üül]tsüklobutüül}piperasiin-1-üül)-etanoon

535,98

EE-EP 1 740 591 B1 349


(M+H)

150

1-(4-{3-[8-amino-1-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-

7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsüklobutüül}piperasiin-1-üül)-etanoon

532,03

151

3-[8-amino-1-(8-fluoro-2-fenüülkinoliin-7-

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutanool 425,94

152

4-{3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-


üül]tsüklobutüül}piperasiin-1-karboksüülhappe

metüülester

534,00

153

1-(4-{3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-


üül]tsüklobutüül}piperasiin-1-üül)-2-metüül-

propaan-1-oon

546,02

EE-EP 1 740 591 B1 350


(M+H)

154

3-{3-[(furan-2-üülmetüül)-amino]tsüklobatüül}-

1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-


487,96

155

1-(4-{3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-


üül]tsüklobutüül}piperasiin-1-üül)-2,2,2-

trifluoro-etanoon

571,97

156

1-(8-fluoro-4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-

[3-(4-metüülpiperasiin-1-

üül)tsüklobutüül]imidaso[1,5-a]pürasiin-8-

üülamiin

522,06

EE-EP 1 740 591 B1 351


(M+H)

(1-jodo-3-[3-(4-metüülpiperasiin-1-üül)tsüklobutüül]imidaso[1,5-a]pürasiin-8-

üülamiin)

5

2 N ammoniaagi lahus isopropüülalkoholis (350 ml) ja THF-s (30 ml, 0,4 mol) lisati 8-

kloro-1-jodo-3-[3-(4-metüülpiperasiin-1-üül)tsüklobutüül]imidaso[1,5-a]pürasiinile (19,91

g, 0,04612 mol) Parri pommis ja jahutati kuni -78 °C. Ammoniaaki mullitati lahusesse 8-10

10 min. Pomm suleti, segati ja kuumutati 110 °C juures rohkem kui 3 päeva. Lahusti

aurustati siis vaakumis ja puhastati kiir-silikageelkromatograafiaga (niisutati CHCl3-ga,

kuivatati, laaditi silikageeliga ja elueeriti 8% (7N NH3) MeOH-ga CHCl3-s), milline andis

pealkirjas toodud ühendi; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,31 (1 H, d, J=5 ,01), 7,16 (1 H,

d, J=6,25), 5,83 (2 H, s), 3,49 (1 H, m), 3,06 (1 H, m), 2,76 (4 H, m), 2,64 (8 H, m), 2,46 15

(3H, s); MS (ES): m/z 412,89/413,91 (50/10) [MH+]; HPLC: tR=0,31 min. (OpenLynx,

polar_5 min.).

(8-kloro-1-jodo-3-[3-(4-metüülpiperasiin-1-üül)tsüklobutüül]imidaso[1,5-a]pürasiin)

EE-EP 1 740 591 B1 352

1-metüülpiperasiini (5,75 ml, 0,0514 mol) 1,2-dikloroetaanis (1096,7 ml, 13,892 mol)

lisati 3-(8-kloro-1-jodo-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutanoonile (17,00 g, 0,04892 5

mol) ja naatriumtriatseetoksüborohüdriidile (21,8 g, 0,0978 mol). Reaktsiooni segati

toatemperatuuril 3 tundi. Reaktsiooni kontsentreeriti, lahustati CH2Cl2-s ja siis pesti

küllastatud NaHCO3 lahuse ja soolveega. Produkt kuivatati naatriumsulfaadi kohal, filtriti

ja kontsentreeriti vaakumis. Produkt loputati läbi kiire silikageelkorgi (niisutati 100%

CHCl3-ga, elueeriti 8% (7N NH3) MeOH-ga CHCl3-s), et saada pealkirjas toodud ühend; 10

1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,63 (1 H, d), 7,30 (1 H, d), 3,42 (1H, m), 2,94 (1H, m),

2,65 (4 H, m), 2,44 (8 H, m), 2,32 (3H, s); MS (ES): m/z 431,85/433,87 (100/45) [MH+];

HPLC: tR=1,82 min. (OpenLynx, polar_5 min.).

1-{4-[3-(8-amino-1-jodo-imidaso[1,5-a]-pürasiin-3-üül)tsüklobutüül]piperasiin-1-

üül}-etanoon 15

1-{4-[3-(8-kloro-1-jodo-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüül]piperasiin-1-üül}-20

etanoon (13,2 g, 0,029 mol) lahustati isopropüülalkoholis (100 ml) Parr'i rõhureaktorisse.

Nõu jahutati kuni -78 °C ja küllastati ammoniaagi gaasiga ja suleti. Reaktsiooni kuumutati

19 h 110 °C juures, millises punktis reaktsioon jahutati ja lahusti kontsentreeriti vaakumis.

EE-EP 1 740 591 B1 353

Toorprodukt puhastati läbi silikageelkromatograafia elueerides 5-10% MeOH-ga (7M

NH3): CH2Cl2, et saada pealkirjas toodud ühendid koltunud tahkisena; MS (ES): m/z

440,89 (100) [MH+], 441,89 (20) [MH++]; HPLC: tR=0,46 min (OpenLynx, polar_5 min); 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,09 (s, 3 H) 2,28-2,48 (m, 6 H) 2,54-2,71 (m, 2 H) 2,80-

2,99 (m, 1H) 3,27-3,43 (m, 1 H) 3,43-3,54 (m, 2 H) 3,56-3,70 (m, 2 H) 7,02 (d, J=5 ,05 5

Hz, 1 H) 7,16 (d, J=5,05 Hz, 2 H).

1-{4-[3-(8-kloro-1-jodo-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüül]piperasiin-1-üül}-

etanoon

10

Ümarapõhjalises kolvis lahustatud 3-(8-kloro-1-jodo-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül)tsüklobutanoon (1,00 g, 0,0029 mol) lahustati 1,2-dikloroetaanis (65,0 ml) ja

reaktsioonile lisati naatriumtriatseetoksüborohüdriidi (1,30 g, 0,006 mol) ja 1-

atsetüülpiperasiini lahust (0,39 g, 0,003 mol) 1,2-dikloroetaanis. Reaktsioonisegu segati 15

toatemperatuuril 2 tundi. Toorprodukt kontsentreeriti vaakumis ja lahustati CH2Cl2-s (25,0

ml) ja pesti küllastatud NaHCO3 lahusega (1x40 ml). Produkt kuivatati naatriumsulfaadiga

ja kontsentreeriti vaakumis, et saada helekollane tahkis; MS (ES): m/z 459,84 (100)

[MH+], 461,80 (40) [MH+++]; HPLC: tR=1,81 min (OpenLynx, polar_5 min); 1H TMR

(CDCl3, 400 MHz) δ 2,04-2,15 (m, 3H) 2,26-2,50 (m, 6 H) 2,55-2,72 (m, 2 H) 2,83-2,99 20

(m, 1 H) 3,29-3,52 (m, 3 H) 3,56-3,67 (m, 2 H) 7,29 (d, 1 H) 7,58 (d, 1 H).

(3-(8-kloro-1-jodo-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutanoon)

25

EE-EP 1 740 591 B1 354

3-(8-kloro-1-jodo-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)-1-hüdroksümetüültsüklobutanooli lahus

(4,08 g, 0,011 mol) THF-s (120 ml) ja vesi (40 ml) laaditi naatriumperjodaadiga (2,8 g,

0,013 mol) 0 °C juures. Reaktsioon soojendati toatemperatuurini ja segati 5 tundi. 5

Reaktsioonisegu lahjendati etüülatsetaadiga ja siis pesti soolveega. Orgaaniline faas

kuivatati Na2SO4 kohal, filtriti ja kontsentreeriti vaakumis, et saada pealkirjas toodud

ühend kollase tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,56 (1 H, d, J=4,94), 7,32 (1 H, d,

J=4,98), 3,64 (5 H, m); MS (ES): m/z 347,82/349,85 (100/30) [MH+]; HPLC: tR=2,89 min.

(OpenLynx, potar_5 min.). 10

3-(8-kloro-1-jodo-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)-1-hüdroksümetüültsüklobutanool

Inertse atmosfääri all lahustati N-jodosuktsinimiid (3,6 g, 0,016 mol) ja 3-(8-kloro-15

imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)-1-hüdroksümetüültsüklobutanool (3,16 g, 0,012 mol) N,N-

dimetüülformamiidis (30 ml) ja kuumutati 60 °C juures 3,0 tundi. Reaktsioonisegu

kontsentreeriti siis vaakumis tumedaks õliks ja puhastati HPFC Jones 20 g

silikageelkolonniga, elueerides 5% MeOH:CH2Cl2-ga, et saada helepruun kohev tahkis,

milline hõõruti pulbriks dietüüleetriga ja heksaanidega, et saada pealkirjas toodud ühend; 20

MS (ES): m/z 379,85 (100) [MH+], 381,80 (30) [MH+++]; HPLC: tR=2,30 min (OpenLynx,

polar_5 min).

3-(8-kloro-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)-1-hüdroksümetüültsüklobutanool

EE-EP 1 740 591 B1 355

8-kloro-3-(3-metüleen-tsüklobutüül)imidaso[1,5-a]pürasiini (170 ml) (3,1 g, 14 mmol),

vee (18 ml), 50% N-metüülmorfoliin-N-oksiidi THF lahusele vees (3,2 ml) ja kaalium 5

osmaadis, lisati dehüdraati (200 mg, 0,70 mmol) ja reaktsioonil lasti seguneda

toatemperatuuril 4 h. Reaktsioonisegule lisati naatriumsulfitit (8,0 g, 70,0 mmol) ja lasti

seguneda 30 min, millises punktis reaktsioon kontsentreeriti vaakumis. Toorprodukt

ekstraheeriti vesilahusest EtOAc-ga. Orgaanilised pesti soolveega ja kombineeritud

vesilahuse pesukorrad ekstraheeriti tagasi EtOAc-ga (5x50 ml). Kombineeritud 10

orgaanilised kuivatati naatriumsulfaadi kohal, filtriti ja kontsentreeriti vaakumis, et saada

pealkirjas toodud ühendid kleepuva punakaspruuni/koltunud tahkisena; MS (ES): m/z

254,17 (100) [MH+], 256,19 (50) [MH+++]; HPLC: tR=1,95 min (OpenLynx, polar_5 min).

3-(8-amino-1-jodo-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutanool

15

Parri rõhu reaktoris lahustati 3-(8-kloro-1-jodo-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül)tsüklobutanool (4,159 g, 0,0119 mol) koos 2,0 M ammoniaagiga isopropüülalkoholis

(40 ml). Segu jahutati kuni -20 °C ja küllastati ammoniaagiga. Reaktsioon kuumutati 110 20

°C juures 63 tundi, millises punktis see jahutati ja kontsentreeriti vaakumis. Toorprodukt

puhastati kasutades HPFC Jones 25 g silikageelkolonni elueerides 5-8% MeOH: CH2Cl2-

ga, et saada pealkirjas toodud ühendid; MS (ES): mlz 330,88 (100) [MH+], 331,89 (10)

[MH++]; HPLC: tR=0,48 min (OpenLynx, polar_5 min); 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ

EE-EP 1 740 591 B1 356

2,55-2,76 (m, 2 H) 3,06-3,22 (m, 2 H) 3,32-3,50 (m, 1H) 4,51-4,69 (m, 1 H) 6,15 (br. S., 2

H) 7,24 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=5,05 Hz, 1 H)

3-(8-kloro-1-jodo-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutanool

5

3-(8-kloro-1-jodo-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutanoon (5,0 g, 14 mmol) lahustati

metanooli (35,0 ml) ja CH2Cl2 (35,0 ml) 1:1 segus. Lahusele lisati aeglaselt

naatriumtetrahüdroboraadi (560 mg, 14,0 mmol) segu, vaadeldi gaasi evolutsiooni. Pärast

4,5 tundi toatemperatuuril lämmastiku all, reaktsioon kontsentreeriti vaakumis. Toorsegu 10

lahustati EtOAc-s ja pesti veega. Orgaaniline kiht kuivatati naatriumsulfaadi kohal, filtriti

ja kontsentreeriti vaakumis. Toorprodukt puhastati kasutades HPFC Jones 50 g

silikageelkolonni elueerides 50% EtOAc:Heks kuni 100% EtOAc-ga, et saada pealkirjas

toodud ühend helekollase tahkisena; MS (ES): m/z 349,81 (100) [MH+], 351,50 (30)

[MH++]; HPLC: tR=2,49 min (OpenLynx, polar_5 min); 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 15

2,41-2,54 (m, 2 H) 2,78-3,05 (m, I H) 3,12-3,32 (m, 1 H) 4,08-4,75 (m, 1H) 5,30 (s, 1H)

7,31 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=4,80 Hz, 1 H)

2-fenüül-7-(4,4,5-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)kinoliin

20

PdCl2dppf·CH2Cl2 (28 mg, 0,038 mmol), dppf (21 mg, 0,038 mmol), kaaliumatsetaadi

(370 mg, 3,77 mmol), bis(pinakolato)diboori (384 mg, 1,51 mmol) ja

trifluormetaansulfoonhappe 2-fenüülkinoliin-7-üülestri (444,3 mg, 1,258 mmol) segu

kuivas 1,4-dioksaanis (10 ml) kuumutati lämmastiku all kuni 80 °C-ni 27 tundi. Pärast 25

EE-EP 1 740 591 B1 357

jahtumist toatemperatuurini, lisati vett, segu ekstraheeriti EtOAc-ga (3x35 ml),

kombineeritud ekstraktid pesti veega ja soolveega, kuivatati MgSO4 kohal, filtriti ja

adsorbeeriti Hydromatrix-le. Kromatograafia silikageelil [Jones Flashmaster, 10 g/70 ml

kassett, elueerides heksaanidega:EtOAc-ga 19:1 → 9:1 → 5:1] andis pealkirjas toodud

ühendi koltunud tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,40 (s, 12H), 7,43-7,49 (m, 5

1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,92 (d,

J=8,4 Hz, 1H), 8,17-8,23 (m, 2H), 8,70 (s, 1H); MS (ES): m/z 332,1 (100) [MH+]; HPLC:


Trifluormetaansulfoonhappe 2-fenüülkinoliin-7-üülester

10

2-fenüülkinoliin-7-ooli (295,7 mg, 1,336 mmol) suspensioonile kuivas püridiinis (285 µl,

279 mg, 3,5 mmol) ja kuivas CH2Cl2-s (12 ml), mis oli jahutatud jää/veega, lisati

tilkhaaval triflikanhüdriidi (295 µl, 495 mg, 1,75 mmol) rohkem kui 10 min. Kogu

materjal lahustati aeglaselt; lahus, mis muutus tumepunaseks, soojendati aeglaselt kuni 15

ümbritseva temperatuurini. Pärast 3 tundi, TLC (eluent CH2Cl2) näitas algmaterjali

täielikku konversiooni. Lisati vett (15 ml), kihid eraldati, vesikiht ekstraheeriti CH2Cl2

(3×15 ml) ja kombineeriti CH2Cl2 kihid pesti veega (2×) ja soolveega ja kuivatati MgSO4

kohal. Filtreerimine ja kontsentratsioon andis punase õli, mis seismisel aeglaselt tahkestus.

Nii saadud materjali kasutati ilma edasise puhastamiseta järgmises etapis; 1H TMR 20

(CDCl3, 400 MHz) δ 7,46 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,48-7,59 (m, 3H), 7,93 (d, J=8,4 Hz,


1H); MS (ES): m/z 354,0 (100) [MH+]; HPLC: tR=4,2 min (OpenLynx, polar_5 min).

2-fenüülkinoliin-7-ool

25

EE-EP 1 740 591 B1 358

7-(tert-butüüldimetüülsilüüloksü)kinoliini lahusele (3,992 g, 15,39 mmol) kuivas THF-s

(35 ml), mis oli jahutatud jää/veega, lisati fenüülliitiumit (1,8 M tsükloheksaanis:eetris

70:30, 10 ml, 18 mmol). Lahus soojendati aeglaselt kuni ümbritseva temperatuurini ja

segati üleöö. Lisati veel fenüülliitiumit (1,0 ml, 1,8 mmol) ja segamist jätkati 4 tundi.

Reaktsioon kustutati küllastatud NH4Cl lahuse ja vee lisamisega. Suurem osa THF-st 5

aurustus, jääk ekstraheeriti EtOAc-ga (4×30 ml) ja kombineeritud EtOAc kihid pesti

veega (2×) ja soolveega ja kuivatati MgSO4 kohal. LC/MS näitas , et oluline kogus

TBDMS eetrit oli lõhustatud ülesvõtmise vältel, kinoliinide suhe dihüdrokinoliinidesse oli

umbes 1:1. Lahusesse mullitati õhku üleöö, MgSO4 filtriti ära, filtraat kontsentreeriti,

lahustati MeOH-s, lisati HCl (2 M, 2 ml, 4 mmol) vesilahust ja lahust segati ümbritseval 10

temperatuuril üleöö. Lisati küllastatud NaHCO3 lahust, suurem osa MeOH-st aurustati,

lisati vett (≈100 ml) ja tumepruun sade filtriti ära ja pesti veel veega. Kombineeritud

filtraat ja pesemised ekstraheeriti EtOAc-ga (4×60 ml), kombineeritud EtOAc ekstraktid

pesti veega ja soolveega ja kuivatati MgSO4 kohal. Tumepruun sade lahustati MeOH-s

(≈100 ml), lahus filtriti ja filtraat adsorbeeriti Hydromatrix-le ja uuriti kromatograafiliselt 15

silikageelil [Jones Flashmaster, 50 g/150 ml kassett, elueerides CH2Cl2-ga → 5% EtOAc-

ga CH2Cl2-s → 10% EtOAc → 15% EtOAc]. Segatud fraktsioonid kombineeriti

toormaterjaliga EtOAc ekstraktidest ja uuriti kromatograafiliselt silikageelil [Jones

Flashmaster, materjal adsorbeeriti Hydromatrix-le, 10 g/70 ml kassett, elueerides CH2Cl2-

ga → 5% EtOAc-ga CH2Cl2-s → 7,5% EtOAc]. Mõlemate kolonnide puhaste 20

fraktsioonide kombinatsioon andis pealkirjas toodud ühendi helebeeži tahkisena; 1H TMR

(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,15 (dd, J=8,8,2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,45-7,51

(m, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,83 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,20-8,25 (m,

2H), 8,29 (d, J=8,8 Hz, 1H), 10,19 (s, 1H); MS (ES): mlz 222,1 (100) [MH+]; HPLC:

tR=2,2 min (OpenLynx, polar_5 min). 25

Lisaks, 2-fenüülkinoliin-7-ool võib olla valmistatud järgnevalt: 7-hüdroksükinoliini

suspensioonile (290,3 mg, 2,0 mmol) THF-s (5 ml), mis jahutati jää/H2O vannis, lisati

tilkhaaval PhLi (1,8 M n-Bu2O, 2,05 eq., 2278 µl) N2 all rohkem kui 5 min. Pärast

segamist 0 °C juures 1 tund, jää/H2O vann eemaldati ja segu soojendati toatemperatuurini

ja segamist jätkati veel 1-3 tundi. Pärast seda, lisati metanooli (10 ml), millele järgnes H2O 30

(20 ml) lisamine. Segu ekstraheeriti siis EtOAc-ga (4×20 ml). Ekstraktid pesti soolveega

(4×20 ml). Läbi eespool toodud ekstraktide mullitati õhku toatemperatuuril, samal ajal

segades 3-4 päeva. Pärast seda, lahusti eemaldati vaakumis ja tahkis hõõruti pulbriks koos

50% EtOAc/heksaaniga (20 ml), et saada pealkirjas toodud ühend pruuni pulbrina.

EE-EP 1 740 591 B1 359

7-(tert-butüüldimetüülsilüüloksü)kinoliin

7-hüdroksükinoliini (2,240 g, 15,43 mmol) suspensioonile kuivas CH2Cl2-s (30 ml) lisati 5

(selles järjekorras) DMAP-i (94 mg, 0,77 mmol), trietüülamiini (4,3 ml, 3,1 g, 31 mmol)

ja TBDMSCl-i (2,558 g, 16,97 mmol) ja segu segati üleöö ümbritseval temperatuuril.

Lisati vett ja küllastatud NH4Cl lahust (10 ml igaüks), kihid eraldati ja vesikiht

ekstraheeriti CH2Cl2-ga (2×30 ml). Kombineeritud orgaanilised kihid pesti 0,25 M

sidrunhappe (2×), vee, küllastatud NaHCO3 lahuse ja soolveega ja kuivatati MgSO4 kohal. 10

Lahusele lisati EtOAc (10 ml), mis filtriti siis läbi silikageeli korgi (60 ml klaasimassi, mis

oli täidetud ≈½ silikageeliga) ja kontsentreeriti, et saada pealkirjas toodud ühend koltunud

õlina. Nii saadud materjali kasutati ilma edasise puhastamiseta; 1H TMR (CDCl3, 400

MHz) δ 0,29 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 7,15 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=4,0, 8,0 Hz,

1H), 7,46 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=0,8, 8,0 Hz, 1H), 8,83 15

(dd, J=1,6, 4,0 Hz, 1H); MS (ES): m/z 260,2 (100) [MH+]; HPLC: tR=3,8 min (OpenLynx,

polar_5 min).

Lisaks, 2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)-kinoliin võib olla

valmistatud järgnevalt: 7-kloro-2-fenüülkinoliini (14,40 g, 60 mmol), 20

bis(pinakolato)diboori (17,1 g, 69,6 mmol), KOAc (14,7 g, 150 mmol), Pd(OAc)2 (400

mg, 1,8 mmol) ja 1,3-bis(2,6-diisopropüülfenüül)imidasooliumkloriidi (1,53 g, 3,6 mmol)

segu THF-s (300 ml) keedeti tagasivoolujahutis lämmastiku all üleöö (14 h). LC-MS

näitas reaktsiooni lõppemist. Segu lahjendati EtOAc-ga (300 ml) ja soolveega (100 ml),

siis filtriti läbi tseliidi, et eemaldada enamus musta materjali. Teised kaks reaktsiooni 7-25

kloro-2-fenüülkinoliini 40 ja 60 mmol kombineeriti eespoolsega. Kõik filtraadid

kombineeriti, pesti soolveega (300 ml) ja kuivatati veevaba naatriumsulfaadi kohal.

Filtreerimine läbi silikageeli padja eemaldas musta materjali jälje koguse. Filtraat

kontsentreeriti alandatud rõhul ca. 500 ml-ni, valge sade koguti filtrimise abil, et saada

esimene produkti portsjon. Filtraat kontsentreeriti edasiselt 200 ml-ni ja saadi teine 30

portsjon helekollase tahkisena. Filtraat kontsentreeriti siis 100 ml-ni ja saadi kolmas

EE-EP 1 740 591 B1 360

pealkirjas toodud ühendi portsjon helekollase tahkisena; LC-MS (ED, Pos.): 332 (MH+) ja

250 (vastava boorhappe jaoks, mis oli hüdrolüüsitud LC-MS happelistes tingimustes); 1H

TMR (CD3COCD3, 400 MHz) δ 1,41 (s, 12H), 7,48-7,58 (m, 3H), 7,85 (dd, J=8,0, 1,0 Hz,


1H), 8,55 (s, 1H). 5

7-kloro-2-fenüülkinoliin

4-kloro-2-nitrobensaldehüüdi lahusele (55,7 g, 300 mmol) etanoolis (600 ml) ja vees (60 10

ml) lisati rauapulbrit (167 g, 3000 mmol) ja kontsentreeritud HCl (5 ml, 60 mmol),

tulemusena saadud segu segati mehaanilise segistiga tagasivoolujahutuse tingimustes. 1

tund hiljem, LC-MS näitas ca. 50% konversioon, ei olnud palju muutust pärast veel üht

tundi. Lisati kontsentreeritud HCl (2 ml), LC-MS näitas , et redutseerimine oli lõppenud

pärast seda kui segu keedeti tagasivoolujahutis täiendavad 30 min. Siis lisati atsetofenooni 15

(35 ml, 300 mmol) ja KOH (50,5 g, 900 mmol), tulemusena saadud segu keedeti lisaks

tagasivoolujahutis 1 tund, LC-MS näitas reaktsiooni lõppemist ja soovitav produkt oli

moodustunud. Segu jahutati kuni 40 °C ja lahjendati metüleenkloriidiga (1 l), siis filtriti

läbi tseliidi ja filtraat kontsentreeriti. Jääk lahustati metüleenkloriidis (1 l) ja pesti

soolveega (2×300 ml) ja kuivatati veevaba naatriumsulfaadi kohal. Lahusti kontsentreeriti 20

ca. 200 ml-ni ja lahjendati heksaanidega (500 ml), helekollane tahkis koguti filtrimise abil

soovitava produkti esimese portsjonina. Emavedelik kontsentreeriti ja siis rekristalliseeriti

atsetonitriiliga, et saada pealkirjas toodud ühendi teine portsjon helekollase tahkisena; LC-

MS (ED, Pos.): 240/242 (3/1) [MH+]; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,46-7,56 (m, 4H),

7,77 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,14-8,18 (m, 3H), 8,20 (d, J=8,6 Hz, 1H). 25

2-püridiin-2-üül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)kinoliin

EE-EP 1 740 591 B1 361

N2 mullitati 7-kloro-2-püridiin-2-üülkinoliini (38,225 g, 158,8 mmol), diboori (46,765 g,

184,15 mmol), PdCl2 (dppf).CH2Cl2 (32,413 g, 39,69 mmol) ja KOAc (38,96 g, 396,9

mmol) segatud segusse THF-s (700 ml) 10 min. Seda segu segati siis tagasivoolujahutis 5

72 tundi. Pärast jahutamist toatemperatuurini, lisati EtOAc-i (300 ml) ja vett (200 ml).

Orgaaniline kiht koguti ja vedelikfaas ekstraheeriti EtOAc-ga (300 ml). Kombineeritud

orgaanilised faasid kuivatati MgSO4 kohal, filtriti läbi tseliidi padja, kontsentreeriti

vaakumis mahuks ~200 ml. See tumedavärviline lahus lasti läbi lühikese silikageeli

kolonni, mis pesti EtOAc-ga (~1800 ml). Tulemusena saadud orgaaniline faas 10

kontsentreeriti (~200 ml) ja lasti läbi teise lühikese silikageeli kolonni. Eespoolset

menetlus korrati kuni tulemusena saadud EtOAc lahuse värv muutus helepruuniks kuni

oranžiks. Selles punktis, peaaegu kogu katalüüt eemaldati. EtOAc lahus kontsentreeriti

alandatud rõhul ~100 ml. Väljatulnud produktid koguti filtrimise abil. Eespoolset

menetlust korrati mitu korda kuni enamus produkte oli kätte saadud. Kõigi portsjonite 15

kombineerimine andis pealkirjas toodud ühendi koltunud tahkise produktina; 1H-TMR

(atsetoon-d6, 400 MHz) δ1,41 (s, 12 H), 7,47-7,51 (m, 1 H), 7,88 (dd, J=1,2, 8,0 Hz, 1 H),

7,99-8,03 (m, 2 H), 8,47 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,71 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,74-

8,77 (m, 2 H); MS (ES): m/z 333,2 (MH+); HPLC: tR=4,30 min (OpenLynx, polar_5 min).

2-püridiin-3-üül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)-kinoliin 20

Valmistati vastavalt protseduuridele 2-püridiin-2-üül-7-(4,4,5,5-tatrametüül-

[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)kinoliini jaoks; MS(ES): 333,4 (M+1), tR(polar-5 min)=3,7 25

min.

EE-EP 1 740 591 B1 362

2-püridiin-4-üül-7-(4,4,5,5-tatrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)kinoliin

N2 mullitati 7-kloro-2-püridiin-4-üülkinoliini (240,7 mg, 1,0 mmol), diboori (294,6 mg, 5

1,16 mmol), Pd(OAc)2 (6,7 mg, 0,03 mmol), imidasooliumligandi (25,5 mg, 0,06 mmol)

ja KOAc (245 mg, 2,5 mmol) segatud segusse THF-s (20 ml) 10 min. See segu keedeti siis

tagasivoolujahutis N2 all üleöö. Lahustid eemaldati ja jääk puhastati

silikageelkromatograafiaga (10% EtOAc heksaan), et saada pealkirjas toodud soovitava

ühendi ja 2-püridiin-4-üülkinoliini segu. Seda segu kasutati otse järgmises etapis; 1H-TMR 10

(CDCl3, 400 MHz) δ 1,41 (s, 12 H), 7,58-7,62 (m, 1 H), 7,84 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,94 (d,

J=8,4 Hz, 1 H), 8,07-8,10 (m, 2 H), 8,28 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,77-8,80 (m, 2

H); MS (ES): m/z 333 (MH+).

Üldine protseduur püridinüül-derivatiseeritud kinol iinide valmistamiseks: 7-kloro-2-

püridiin-2-üülkinoliin 15

Rauapulbrit (167 g, 2990 mmol), vett (60 ml) ja kontsentreeritud hüdroklorohapet (3 ml,

~36 mmol) lisati järjestikuselt 4-kloro-2-nitrobensaldehüüdi (55,7 g, 300 mmol) lahusele 20

EtOH-s (600 ml). Pärast segamist (mehaaniliselt) 95 °C juures 10 min, lisati teine

kontsentreeritud hüdrokloorohappe alikvoot (2 ml, ~24 mmol). Segamist jätkati 95 °C

juures veel 80 min. Siis lisati ettevaatlikult doosidena 1-püridiin-2-üületanooni (33 ml,

294,1 mmol) ja tahket KOH (50,5 g, 900 mmol). Tulemusena saadud segu segati 95 °C

juures 4 tundi. Pärast jahutamist toatemperatuurini, reaktsioon lahjendati diklorometaaniga 25

(500 ml) ja filtriti läbi tseliidi padja. Filtraat kontsentreeriti ligikaudu 100 ml-ni. Soovitav

sadestatud produkt koguti filtrimise abil; 1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,37-7,40 (m, 1

H), 7,51 (dd, J=2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,89 (dt, J=1,6,8,0 Hz, 1 H),

EE-EP 1 740 591 B1 363

8,19 (s, 1 H), 8,26 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,64 (d, J=8,4 Hz, 1 H),

8,74-8,75 (m, 1 H); MS (ES): m/z 241 (MH+, 35Cl), 243 (MH+, 37Cl); HPLC: tR=3,95 min


7-kloro-2-püridiin-3-üülkinoliin

5

Valmistati vastavalt üldisele protseduurile püridinüül-derivatiseeritud kinoliinide jaoks; 1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47 (dq, J=0,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J=2,0, 8,8 Hz, 1 H),

7,80 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=8,4 10

Hz, 1 H), 8,50-8,53 (m, 1 H), 8,72 (dd, J=1,6, 4,8 Hz, 1 H), 9,35 (dd, J=0,8, 2,4 Hz, 1 H);

MS (ES): m/z 241 (MH+, 35Cl), 243 (MH+, 37Cl); HPLC: tR=3,35 min (OpenLynx,

polar_5mm).

7-kloro-2-püridiin-4-üülkinoliin

15

Valmistati vastavalt üldisele protseduurile püridinüül-derivatiseeritud kinoliinide jaoks; 1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,55 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,92

(d, J=8,4 Hz, 1H), 8,05-8,06 (m, 2 H), 8,21 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 20

8,79-8,81 (m, 2 H); MS (ES): m/z 241 (MH+, 35Cl), 243 (MH+, 37Cl); HPLC: tR=3,22 min


25

EE-EP 1 740 591 B1 364

4-kloro-2-nitrobensaldehüüd

4-kloro-2-nitrotolueeni (514,8 mg, 3 000 mmol) ja dimetüülformamiiddimetüülatsetaali 5

(1,200 ml, 1074 mg, 9 000 mmol) lahust DMF-s (1,2 ml) kuumutati 135 °C juures suletud

torus 15 tundi. Reaktsioonisegu jahutati toatemperatuurini ja lisati tilkhaaval 20 °C NaIO4

lahusele (1926 mg, 9 000 mmol) vees (6,18 ml) ja DMF-s (3,09 ml). Pärast 3 tundi, segu

töödeldi veega (20 ml) ja ekstraheeriti EtOAc-ga (3×15 ml). Ekstraktid pesti veega (3×15

ml) ja soolveega (15 ml) ja kuivatati MgSO4 kohal. Pärast tahkis filtriti ära ja lahusti 10

eemaldati vaakumis, saadi 4-kloro-2-nitrobensaldehüüdi pruun tahkis (J. Org. Chem.

2003, 68, 4104-4107). 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,74-7,78 (m, 1H), 7,94-7,96 (m, 1

H), 8,11-8,12 (m, 1 H), 10,39 (s, 1 H).

4-metüül-2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-1,3,2-dioksaborolaan-2-üül)kinoliin

15

7-kloro-4-metüül-2-fenüülkinoliini (335 mg, 1,3 mmol), bis(pinakolato)diboori (389 mg,

1,5 mmol), Pd(OAc)2 (18 mg, 0,08 mmol), 1,3-bis(2,6-di-i-

propüülfenüül)imidasooliumkloriidi (67 mg, 0,16 mmol) ja KOAc (130 mg, 1,3 mmol) 20

segu anh THF-s (18 ml) Ar all kuumutati tagasivoolujahutusega 21 tundi. Siis reaktsioon

laaditi jälle Pd(OAc)2 (18 mg, 0,08 mmol), 1,3-bis(2,6-di-i-

propüülfenüül)imidasooliumkloriidiga (67 mg, 0,16 mmol) ja evakueeriti ja taastäideti Ar-

ga (4x), samal ajal jahutades kuiva jää-atsetooni vannis. Reaktsioonisegu kuumutati

tagasivoolujahutusega 27 tundi. Segu jahutati toatemperatuurini, lahjendati EtOAc-ga 25

(100 ml), pesti (soolvesi, 2x20 ml), kuivatati (Na2SO4) ja kontsentreeriti alandatud rõhul,

et saada helepruun kummi. Materjal viidi heksaanidesse, et saada pealkirjas toodud ühend

EE-EP 1 740 591 B1 365

kollase tahkisena, mida kasutati järgmises etapis ilma edasise puhastamiseta; MS (ES):

m/z 346,2 (100) [MH+]; HPLC: tR=3,99 min (OpenLynx, mittepolaarne_5 min).

7-kloro-4-metüül-2-fenüülkinoliin

5

Atsetofenooni (0,66 ml, 5,69 mmol) lisati 1-(2-amino-4-klorofenüül)etanoonile (0,868 g,

5,69 mmol) ja [Hbim]BF4-le (1,50 g, 7,08 mmol) Ar all. Reaktsioonisegu kuumutati 100

°C juures 57 tundi siis jahutati toatemperatuurini ja jaotati EtOAc ja H2O vahel. Vesikiht

ekstraheeriti EtOAc-ga. Kombineeritud orgaanilised kuivatati (Na2SO4) ja kontsentreeriti 10

alandatud rõhul. Puhastamine kiirkromatograafiaga SiO2-l (70 g, EtOAc heksaanides

0:100-> 1:40-> 1:30) andis heledavärvilise õli. Materjal lahustati DCM-s (100 ml) ja

segati PS-ts-NHNH2-ga (2,07 g, 2,87 mmol/ g, 5,94 mmol) 2,5 päeva toatemperatuuril ja

siis MP-karbonaadiga (~0,25 g, 2,74 mmol/ g, 0,68 mmol) 4 tundi. Vaigud eemaldati

filtrimise abil läbi tseliidi. Jääk ja tseliit loputati DCM-ga mitu korda. Filtraat 15

kontsentreeriti alandatud rõhul, et saada pealkirjas toodud ühend helekollase õlina; 1H

TMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18-8,12 (m, 3H), 7,92 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J=0,8 Hz,

1H), 7,54-7,46 (m, 4H), 2,75 (s, 3H); MS (ES): m/z 254,24 (35) [MH+]; HPLC: tR=3,82

min (OpenLynx, mittepolaarne_5 min).

1-(2-amino-4-klorofenüül)etanoon 20

Jõuliselt segatud, Et2O (100 ml) 2-amino-4-klorobensonitrili lahusele (1,00 g, 6,55

mmol), mis oli jahutatud jää-H2O vannis, lisati tilkhaaval MeMgCl-i (3,0 M THF-s, 6,5 25

ml, 19,7 mmol) rohkem kui 5 min. Selle aja jooksul reaktsioon muutus paksuks kollaseks

suspensiooniks. Segamist jätkati sellel temperatuuril 1 tund enne kui jahutusvann

EE-EP 1 740 591 B1 366

eemaldati ja reaktsiooni segati 21 tundi toatemperatuuril. Saadud helekollane suspensioon

jahutati kuni -60 °C ja töödeldi tilkhaaval HCl (5 M, 8 ml, 40 mmol) vesilahusega rohkem

kui ~ 3 min. Segul lasti soojeneda aeglaselt toatemperatuurini jahutusvannis. Hiljem lisati

rohkem HCl (5 M, 6,5 ml, 33 mmol) vesilahust. Et2O kiht eraldati, vesilahuse faas tehti

aluseliseks (pH 4-5) tahke KOH lisamisega ja hiljem ekstraheeriti EtOAc-ga (3x). Et2O ja 5

EtOAc kihid kombineeriti, kuivatati (Na2SO4) ja kontsentreeriti alandatud rõhul, et saada

pealkirja materjal, mida kasutati ilma edasise puhastamiseta; 1H TMR (400 MHz, CDCl3)

δ 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=2,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 6,40 (br,

2H), 2,55 (s, 3H); MS (ES): m/z 170,07 (100) [MH+]; HPLC: tR=3,12 min (OpenLynx,

polar_5 min). 10

4-metüül-2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-1,3,2-dioksaborolaan-2-üül)kinasoliin

Kolb, mis sisaldas kuiva 7-kloro-4-metüül-2-fenüülkinasolini Ar all, laaditi KOAc-ga (80 15

mg, 0,81 mmol), bis(pinakolato)diboor (151 mg, 0,60 mmol) ja Pd[P(C6H11)3]2 (Strem, 22

mg, 0,03 mmol) (katalüüt lisati kiiresti, minimeerides õhu juurdepääsu). Liideti püstjahuti

kondenser ja moodustis evakueeriti kiiresti ja taastäideti Ar-ga (3x). Läbi süstla lisati

veevaba 1,4-dioksaani (2 ml) ja reaktsioonisegu segati toatemperatuuril 30 min (pruun

lahus) ja hiljem kuumutati 80 °C juures 3 päeva. Reaktsioon aurustati kuivaks 20

kõrgvaakumis 35 °C juures, puhastati kiirkromatograafiaga (silikageel, 100:0,5-10:1

heksaanid:EtOAc), mis andis pealkirjas toodud ühendi helekollase tahkisena; 1H TMR

(400 MHz, CDCl3) δ 8,70-8,56 (m, 2H), 8,02 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=1,2 Hz, 8,0

Hz, 1H), 7,58-7,43 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 1,38 (s, 12H).

25

EE-EP 1 740 591 B1 367

4-metoksü-2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-1,3,2-dioksaborolaan-2-üül)kinasoliin

Sünteesiti 7-kloro-4-metoksü-2-fenüülkinasoliinist (189 mg, 0,7 mmol) 4-metüül-2-5

fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-1,3,2-dioksaborolaan-2-üül)kinasoliinina; koltunud

tahkisena. MS (ES): m/z 347,2 (20) MS (ES): m/z 281,2 (100) [MH+-82]; HPLC: tR=3,19


4,7-dikloro-2-fenüülkinasoliin

10

7-kloro-2-fenüülkinasoliin-4(3H)-ooni (3,11 g, 12,1 mmol) POCl3 (40 ml) kuumutati

segades 90 °C juures N2 all 2 päeva. Reaktsioon jahutati toatemperatuurini ja aurustati

kuivaks kõrgvaakumis. Jääki segati 30 min 0 °C juures Ar all kui suspensiooni NH3/i-15

PrOH-s (2 M, 45 ml). Hiljem lisati DCM (~100 ml) ja segamist jätkati 1 h

toatemperatuuril. Lisati NH4OH (konts, 50 ml) vesilahust ja kihid eraldati. Vesikiht

ekstraheeriti DCM-ga (2x). Orgaaniline faas pesti (küllast NaHCO3, H2O, soolvesi),

kuivatati (Na2SO4) ja kontsentreeriti alandatud rõhul, et saada pealkirjas toodud ühend

helekollase tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8,56-8,46 (m, 2H), 8,14 (d, J=9,2 20

Hz, 1H), 8,02 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=2,4 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H).

7-kloro-4-metüül-2-fenüülkinasoliin

EE-EP 1 740 591 B1 368

MeMgCl (3,0 M THF-s, 0,36 ml, 1,1 mmol) lisati tilkhaaval 4,7-diklorkinasoliini (297

mg, 1,1 mmol) ja Fe(acac)3 (38 mg, 0,11 mmol) punasele lahusele TIFF-s (10 ml) 5

toatemperatuuril Ar all. Lisamisel reaktsioon muutus mustaks. Segamist jätkati 3 tundi

toatemperatuuril. Lisati küllast NH4Cl vesilahus (5 ml) ja reaktsioon jäeti seisma üleöö

Vesikiht ekstraheeriti DCM-ga (3x). Kombineeritud orgaanilised pesti (0,13 M vesilahus

sidrunhape (2x), soolvesi), kuivatati (Na2SO4) ja kontsentreeriti alandatud rõhul.

Toormaterjal puhastati kiirkromatograafiaga (SiO2, 50 g, 0-3% EtOAc heksaanid), mis 10

andises pealkirjas toodud ühendi helekollase tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ

8,65-8,56 (m, 2H), 8,08 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,8 Hz, 1H),7,58-7,46 (m, 4H), 2,98

(s, 3H).

7-kloro-4-metoksü-2-fenüülkinasoliin

15

Kolb, mis sisaldas 4,7-diklorkinasolini (250 mg, 0,91 mmol), mis oli varustatud

püstjahutiga, evakueeriti ja taastäideti Ar-ga mitu korda. Lisati MeONa (2 ml, 25% kaalu

järgi MeOH, 8,7 mmol) ja veevaba MeOH-d (20 ml) ja reaktsioonisegu kuumutati 20

tagasivoolujahutis Ar all 5 tundi. Reaktsioon jahutati toatemperatuurini ja säilitati

toatemperatuuril üleöö, siis jaotati DCM (80 ml) ja H2O (10 ml) vahel. Vesikiht

ekstraheeriti DCM-ga (1x). Kombineeritud orgaanilised pesti (soolvesi), kuivatati

(Na2SO4) ja kontsentreeriti alandatud rõhul, et saada pealkirjas toodud ühend koltunud

tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CDCl3)δ 8,55-8,62 (m, 2H), 8,08 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,99 25

(d, J=2,0 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,45 (dd, J=2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 4,28 (s, 3H).

EE-EP 1 740 591 B1 369

2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-1,3,2-dioksaborolaan-2-üül)kinasoliin

Kolb, mis sisaldas 7-kloro-2-fenüülkinasolini (76 mg, 0,32 mmol) Ar all laaditi, 5

minimeerides õhu juurdepääsu, KOAc-ga (47 mg, 0,47 mmol)), bis(pinakolato)diboori (88

mg, 0,35 mmol) ja Pd(PCy3)2 (13 mg, 0,019 mmol). Liideti püstjahuti ja paigaldis

evakueeriti kiiresti ja taastäideti Ar-ga (3x). Läbi süstla lisati veevaba 1,4-dioksaani (5 ml)

ja reaktsioonisegu segati toatemperatuuril 30 min ja hiljem kuumutati 80 °C juures (vanni

temperatuur) 92 tundi. Reaktsioon aurustati siis kuivaks ja puhastati kiirkromatograafiaga 10

(silikageel, 10:1 kuni 10:3 heksaanid:EtOAc siis 2:1 heksaanid:EtOAc), et saada

pealkirjas toodud ühend helekollase tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9,49 (s,

1H), 8,70-8,60 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,60-7,46 (m, 3H), 1,40 (s, 12H).

7-kloro-2-fenüülkinasoliin

15

7-kloro-2-fenüülkinasoliin-4 (3H)-oon (40 mg, 0,16 mmol) suspendeeriti POCl3-s (2 ml)

ja kuumutati kuni 50 °C segades 24 tundi. Hiljem reaktsiooni kuumutati kuni 90 °C 16

tundi. Minimaalse niiskuse juurdepääsuga, toorsegu aurustati kuivaks alandatud rõhul ja 20

töödeldi 2 M NH3/i-PrOH (8 ml), jahutades jää-H2O vannil Ar all. Segu jaotati DCM ja

H2O vahel ja orgaaniline kiht pesti (H2O vahel, küllast NaHCO3 ja soolvesi), kuivatati

(Na2SO4), et saada toormaterjal mida kasutati otse järgmises de-kloorimise etapis.

Toormaterjal (31 mg, 0,113 mmol) ja tosüülhüdratsiid (63 mg, 0,34 mmol) lahustati

veevabas CHCl3 (10 ml) ja kuumutati 60 °C juures (üleöö, vanni temperatuur) ja siis 25

keedeti tagasivoolujahutis 4 tundi. Lahusti eemaldati alandatud rõhul ja tahket jääki

kuumutati Ar all veevabas PhMe-s (10 ml) ja veevabas ClCH2CH2Cl-s (5 ml) 80 °C juures

EE-EP 1 740 591 B1 370

(vanni temperatuur) 63 tundi. Reaktsioon jahutati toatemperatuurini ja koltunud sade

koguti filtrimise abil ja pesti PhMe ja DCM-ga (2x). Kogutud tahkis Na2CO3 (10%, 10 ml)

vesilahuses asetati eelkuumutatud vanni 90 °C juures. Pärast segamist sellel temperatuuril

45 min, reaktsioon jahutati ja jäeti seisma toatemperatuuril üleöö. Toor reaktsioonisegu

ekstraheeriti DCM-ga (3x), pesti (H2O, soolvesi), kuivatati (Na2SO4), kontsentreeriti 5

alandatud rõhul ja puhastati kiirkromatograafiaga (silikageel, 100:0-> 10:1

EtOAc:heksaanid), et saada pealkirjas toodud ühend heleoranži tahkisena; 1H TMR (400

MHz, CDCl3) δ 9,43 (s, 1H), 8,63-8,56 (m, 2 H), 8,09 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,8

Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 4H).

7-kloro-2-fenüülkinasoliin-4 (3H)-oon 10

N-(5-kloro-2-tsüanofenüül)bensamiidi suspensioonile (150 mg, 0,58 mmol) H2O-s (5 ml)

lisati järjestikuselt NaOH-d (100 mg, 2,5 mmol) ja H2O2 (30% H2O, 0,25 ml, 2,2 mmol). 15

Reaktsiooni kuumutati kuni 80 °C 24 tundi siis jahutati toatemperatuurini ja segati

toatemperatuuril 1 päev. Lisati HCl (2 M, 6 ml) vesilahust, moodustades paksu sademe,

mis koguti filtrimise abil. Filtrikook pesti H2O-ga mitu korda, mis andis pealkirjas toodud

ühendi kreemikas-valge tahkisena; MS (ES): m/z 257,1 (100) [MH+]; HPLC: tR=3,34 min

(OpenLynx, polar_5 min). 20

N-(5-kloro-2-tsüanofenüül)bensamiid

EE-EP 1 740 591 B1 371

2-amino-4-klorobensonitriili lahusele (7,25 g, 47,5 mmol), veevabas püridiinis (38 ml, 475

mmol) ja DCM-s (300 ml), mis oli jahutatud jää-H2O vannis Ar all, lisati tilkhaaval

PhCOCI (5,8 ml, 50 mmol). Reaktsioonil lasti aeglaselt soojeneda toatemperatuurini

jahutusvannis ja siis segati toatemperatuuril üleöö. Reaktsioonisegu pesti (H2O, 2 M

vesilahus HCl (2x), H2O, soolvesi), kuivatati (Na2SO4) ja kontsentreeriti alandatud rõhul, 5

et saada pealkirjas toodud ühend valge tahkisena; MS (ES): m/z 257,1 (100) [MH+];


8-fluoro-2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrnetüül-[1,3,2]dioksaborolaan-1-kinoliin

10

7-kloro-8-fluoro-2-fenüülkinoliini (923 mg, 3,58 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametüül-2,2'-

bi-1,3,2-dioksaborolaani (1060 mg, 4,15 mol), 1,3-bis(2,6-diisopropüülfenüül)imidasool-

2-ülideenhüdrokloriidi (90 mg, 0,2 mmol), pallaadiumatsetaadi (20 mg, 0,1 mmol) ja 15

kaaliumatsetaadi (880 mg, 9,0 mmol) segatud lahust veevabas tetrahüdrofuraanis (20 ml)

kuumutati tagasivoolujahutis lämmastiku all üleöö. Reaktsioonisegul lasti jahtuda

toatemperatuurini ja lahjendati etüülatsetaadiga (50 ml). Segu filtriti läbi tseliidi padja,

pestes etüülatsetaadiga (100 ml). Tulemusena saadud orgaaniline kiht pesti soolveega

(2x50 ml), kuivatati (MgSO4) filtriti ja kontsentreeriti. Pulbristamine kasutades 20

diklorometaani ja heksaane andis pealkirjas toodud ühendi koltunud tahkisena; 1H TMR

(atsetoon-d6, 400MHz) δ 8,34 (1H, dd, J=12,1Hz, 2,6Hz), 8,23 (2H, d, J=8,9Hz), 8,12

(1H, d, 8,6Hz), 7,63 (2H, d, 2,5Hz), 7,47-7,37 (3H, m),1,27 (12H, s).

7-kloro-8-fluoro-2-fenüülkinoliin

EE-EP 1 740 591 B1 372

3-kloro-2-fluoraniliini (2,9 g, 20 mmol) ja trans-kaneelaldehüüdi (2,64 g, 20 mmol)

segatud lahusele tolueenis (25 ml) lisati 6 N HCl-i (100 ml). Tulemusena saadud

suspensiooni kuumutati tagasivoolujahutusega 40 tundi. Pärast jahtumist, reaktsioonisegu 5

kallati 5 N NaOH lahusesse (200 ml) ja ekstraheeriti EtOAc-ga (3x100 ml).

Kombineeritud orgaanilised pesti soolveega (2x100 ml), kuivatati (MgSO4), filtriti ja

kontsentreeriti. Toorprodukt lahustati MeOH-s ja laaditi SCX-2 kassetile (50 g/150 ml) ja

produkt elueeriti MeOH-ga, et saada pealkirjas toodud ühend kollase tahkisena. Lisaks,

pealkirjas toodud ühend võib olla valmistatud järgnevalt: 4-bromo-7-kloro-8-fluoro-2-10

fenüülkinoliin (6,0 g, 0,018 mol) ja THF (240 ml) kombineeriti 3 kaelalises 1 l

ümarapõhjalises magnetilise segamisvardaga kolvis lämmastiku atmosfääri all.

Reaktsiooni segati ja jahutati THF-ga/vedela lämmastiku vanniga kuni -100 °C.

Tilkhaaval lisati siis 2,5 M n-butüülliitiumi heksaanis (7,34 ml) 3 minuti jooksul, et mitte

ületada -90 °C. Lahus muutus heleroheliseks ja tumenes mõne minutiga. 3 minutit pärast 15

n-butüülliitiumi lisamist lisati äädikhape (1,22 ml, 0,0214 mol). Jahutusvann eemaldati ja

reaktsioonil lasti seguneda 20 minutit. Et üles võtta, lisati küllastatud

naatriumbikarbonaadi lahust (100 ml) ja segu kanti üle 1 l jaotuslehtrisse koos 250 ml

etüülatsetaadiga. Kihid eraldati ja orgaaniline kiht pesti 2x60 ml soolveega. Orgaaniline

lahus vaakumfiltriti läbi lühikese silikageeli padja, loputades etüülatsetaadiga. Filtraat 20

kontsentreeriti vaakumis ja jääk asetati kõrgvaakumisse üleööks, et saada toorprodukt.

Toorprodukt pre-adsorbeeriti 55 ml silikageelil metüleenkloriidist. lisati 100 ml tolueeni ja

püdelik kontsentreeriti rotovapil, et saada peenike pulber. See rakendati silikageeli

kolonnile ja uuriti kromatograafiliselt (4:3 heksaanid/metüleenkloriid), mis andis

pealkirjas toodud ühendi valge tahkisena. Tahkis re-kromatografeeriti ja siis asetati 25

vaakumahju 45 °C juures üleööks, et saada väga puhas produkt valge tahkisena; 1H TMR

(CDCl3, 400MHz) δ 8,24-8,21 (3H, m), 7,96 (1H, d, J=8,6Hz), 7,58-7,48 (5H, m); MS

(ES): m/z 258,13 [MH+]; HPLC: tR=3,64 min (MikromassZQ, non-polar_5 min).

EE-EP 1 740 591 B1 373

8-fluoro-4-metüül-2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-

üül)kinoliin

5

7-kloro-8-fluoro-4-metüül-2-fenüülkinoliin (390 mg, 1,4 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-

oktametüül-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolaan (423 mg ,1,66 mmol), kaaliumatsetaat (352 mg,

3,59 mol), pallaadiumatsetaat (9,7 mg, 0,043 mol), 1,3-bis(2,6-

diisopropüülfenüül)imidasool-2-ülideen hüdrokloriid (37 mg, 0,086 mol) ja THF (2,9 ml)

kombineeriti 25 ml ümarapõhjalises kolvis, mis oli varustatud tagasivoolujahutiga. 10

Reaktsiooni segati ja allutati 3 vaakum-argoontsüklile ja siis keedeti tagasivoolujahutis 2

päeva. Reaktsioonil lasti jahtuda ja filtriti siis läbi silikageeli padja elueerides loputades

THF-ga. Lahusti aurustati vaakumis ja jääki segati 15 ml heksaanides. Tahkis koguti, pesti

heksaanidega ja pandi vaakumisse üleööks, et saada pealkirjas toodud ühend valge

kristallilise tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,37 (s, 12H), 2,77 (s, 3H), 7,52-7,60 15

(m, 3 H), 7,70-7,73 (dd, 1H, J=8,3 & 5,6 Hz), 7,87-7,89 (dd, H, J=8,3 Hz), 8,18 (d, 1H,

J=0,8 Hz), 8,27-8,30 (m, 2H); MS (ES): 349,93 (100) [MH+], HPLC tR=3,94 min

(OpenLynx, mittepolaarne_5 min).

7-kloro-8-fluoro-4-metüül-2-fenüülkinoliin

20

4-bromo-7-kloro-8-fluoro-2-fenüülkinoliin (1,1 g, 03,3 mmol), metaanboorhape (196 mg,

3,27 mmol), kaaliumkarbonaat (1,4 g, 9,8 mmol) ja 1,4-dioksaan (4 ml) kombineeriti ja

segati 10 ml ümarapõhjalises kolvis. Kolb allutati 3 vaakum-argoontsüklile. lisati 25

tetrakis(trifenüülfosfiin)pallaadium(0) (380 mg, 0,33 mmol) ja reaktsiooni allutati jälle 3

EE-EP 1 740 591 B1 374

vaakum-argoontsüklile. Reaktsiooni kuumutati 108 °C juures (väline temperatuur) 27

tundi, millises punktis reaktsioonil lasti jahtuda ja lahjendati etüülatsetaadiga (30 ml) ja

veega (30 ml). Kihid eraldati ja vesikiht ekstraheeriti etüülatsetaadiga (30 ml).

Orgaanilised kombineeriti, kuivatati naatriumkarbonaadi kohal ja kontsentreeriti

vaakumis. Jääki uuriti kromatograafiliselt silikageelil, elueerides 5

heksaanidega:metüleenkloriidiga 2:1. See andis pealkirjas toodud ühendi valge tahkisena; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 7,47-7,55 (m, 4H), 7,69-7,72 (dd, 1H, J=8,9 &

1,6 Hz), 7,77 (s, 1H), 8,18-8,21 (m, 2H); MS(aPCI+): 272,07 (100) [MH+], 274,03 (30)

[(M+2)H+]; HPLC tR=3,80 min (OpenLynx, mittepolaarne_5 min).

4-bromo-7-kloro-8-fluoro-2-fenüülkinoliin 10

Fosforoksübromiid (19 g, 0,066 mol), 7-kloro-8-fluoro-2-fenüül-1H-kinoliin-4-oon (6,2

g, 0,022 mol) ja atsetonitriil (40 ml) kombineeriti 150 ml rõhupudelis, millel oli 15

magnetiline segamisvarras. Kolbi kuumutati 100 °C juures ja segati üleöö. Kuumus

eemaldati ja installeeriti jää-vee vann. 10 minuti pärast, pudel avati ja jahutatud segatavale

reaktsioonile lisati vett (60 ml). Kustutamine oli eksotermiline ca. 50 °C-ni. Pärast

segamist 10 minutit, moodustus ilus filtreeritav tahkis, siiski, reaktsioon ekstraheeriti 100

ml, siis 3x50 ml metüleenkloriidiga. Ekstraktid kombineeriti, pesti küllastatud 20

naatriumbikarbonaadi lahusega (100 ml) ja vaakumfiltriti läbi väikese silikageeli padja,

loputades metüleenkloriidiga. Filtraat kontsentreeriti vaakumis ja pandi kõrgvaakumisse

45 °C juures 1 h, et saada toorprodukt, milline rekristalliseeriti 100 ml etanoolist, filtriti

imemisega, et koguda ja pesti etanooliga. Puhastatud produkt kuivatati vaakumahjus 1

tund 45 °C juures, et saada pealkirjas toodud ühend valge tahkisena. Võeti teine saak. 25

Emalahus kontsentreeriti siis uuriti kromatograafiliselt silikageelil

heksaanide/metüleenkloriidiga 1:1 ja kombineeriti teise saagiga, et saada täiendav

materjal; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,49-7,55 (m, 4H), 7,87-7,90 (dd, 1H, J=1,7 Hz &

EE-EP 1 740 591 B1 375

J=8,9 Hz), 8,15-8,18 (dd, 2H, J=1,5 Hz & J=7,9 Hz), 8,21 (s, 1H); HPLC tR=4,15 min

(OpenLynx, mittepolaarne_5 min).

7-kloro-8-fluoro-2-fenüül-1H-kinoliin-4-oon

5

3-(3-kloro-2-fluoro-fenüülamino)-3-fenüül-akrüülhappe etüülester (9,2 g, 0,029 mol) ja

polüfosforhape (160 ml, 3,0 mol) kombineeriti ja segati mehaaniliselt lämmastiku all 175

°C välise temperatuuri juures 40 minutit. Kuni veel kuum, reaktsioon kallati rohkem kui

800 ml segatavale jää-veele loputades veega. Segu oli peen suspensioon ja lasti seguneda 10

üleöö. Pärast segamist üleöö, segu filtriti, et koguda tahkis. Tahkist pesti 4×150 ml veega

ja siis 4×150 ml 4:1 eetri/metanooliga. Tahkis asetati vaakumahju 45 °C juures 4 tunniks

ja andis pealkirjas toodud ühendi koltunud produktina; 1H TMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ

6,58 (bs, 1H), 7,50-7,54 (d d, 1H, J=6,6 Hz & J=8,9 Hz), 7,60-7,64 (m, 3H), 7,82-7,84 (m,

2 H), 8,07-8,09 (d d, 1H, J=1,5 Hz & J=8,7 Hz); MS(ES): 274,03 (100) [MH+], 275,99 15

(30) [(M+2)H+]. LCMS tR=2,97 min (OpenLynx, polar_5 min).

3-(3-kloro-2-fluorfenüülamino)-3-fenüülakrüülhappe etüülester

20

2-fluoro-3-kloroaniliin (7,55 ml, 0,0687 mol), etüülbensoüülatsetaat (13,2 g, 0,0687 mol)

ja p-tolueensulfoonhape (1,18 g, 0,007 mol) kombineeriti 250 ml ümarapõhjalises kolvis

tolueeniga (60 ml) ja magnetilise segamisvardaga. Reaktsiooni segati

tagasivoolujahutusega koos Dean-Stark veelõksuga. Tagasivoolujahuti peatati 3 tunni

pärast. Produkti segul lasti jahtuda ja seejärel lasti läbi lühikese silikageeli padja 25

EE-EP 1 740 591 B1 376

metüleenkloriidiga ja kontsentreeriti vaakumis. Seismine kõrgvaakumis 1 tund andis õli.

Õli segati 100 ml heksaanides üleöö, siis vaakumfiltriti, et eemaldada tahke ebapuhtus.

Filtraat kontsentreeriti ja pandi kõrgvaakumisse, et saada õli. Õli uuriti kromatograafiliselt

heksaanidega, etüülatsetaadiga (8:1) ja pandi kõrgvaakumisse 1 tunniks, et saada

pealkirjas toodud ühend kollase õlina; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,30-1,34 (t, 3H, 5

J=7,1 Hz), 4,20-4,25 (Q, 2H, J=7,1 Hz), 5,13 (s, 1H), 6,19-6,23 (t, 1H), 6,60-6,65 (t d, 1H,

J=1,7 & J=8,2), 6,88-6,92 (t d, 1H, J=1,5 & J=6,6), 7,29-7,37 (m, 5H), 10,21 (bs, 1H);

MS(ES): 319,99 (100) [MH+], 322,02 (30) [(M+2)H+].

2-fenüül-7-(4,4,5,5-tetrametüül-[1,3,2]dioksaborolaan-2-üül)-4-trifluormetüülkinoliin

10

7-kloro-2-fenüül-4-trifluormetüülkinoliin (1,0 g, 0,0033 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-

oktametüül-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolaan (0,96 g, 0,0038 mol), kaaliumatsetaat (0,78 g,

0,0081 mol), pallaadiumatsetaat (0,022 g, 0 0001 mol) ja 1,3-bis(2,6-15

diisopropüülfenüül)imidasool-2-ülideen hüdrokloriid (0,083 g, 0 0002 mol) kombineeriti

THF-s (50 ml). Reaktsiooni segati ja pesti argooniga 5 minutit. Reaktsiooni segati siis

tagasivoolujahutusega argooni atmosfääri all üleöö. Reaktsioonil lasti jahtuda ja seejärel

vaakumfiltriti läbi silikageeli padja. Filtraat kontsentreeriti vaakumis ja imati heksaanides.

Moodustus flokulentne tume sade ja see filtriti ära. Filtraat kontsentreeriti vaakumis, et 20

saada pruun õli. Õli uuriti kromatograafiliselt silikageelil heksaanidega, THF-ga (60:1),

siis loputati THF-ga, et saada pealkirjas toodud ühend helepruuni õlina; 1H TMR (DMSO-

d6, 400 MHz) δ 1,38 (s, 12H), 7,58-7,64 (m, 3 H), 7,97-8,00 (dd, 1 H, J=2,1 & 8,5 Hz),

8,10-8,13 (dq, 1H, J=2,1 & J=8,5 Hz), 8,38-8,40 (dd, 2H, J=2,1 & 8,1 Hz), 8,52-8,54 (d,

1H, J=7,0 Hz); MS(ES): 400,0 (100) [MH+]. 25

EE-EP 1 740 591 B1 377

7-kloro-2-fenüül-4-trifluormetüülkinoliin

4-(3-kloro-fenüülamino)-1,1,1-trifluoro-4-fenüül-but-3-een-2-ooni (2,8 g, 0,0086 mol) ja 5

polüfosforhapet (60 ml) 250 ml 3 kaelalises ümarapõhjalises kolvis segati mehaaniliselt

lämmastikku atmosfääri all 165 °C sisemise temperatuuri juures 3 tundi. Reaktsioon

kallati segatavale jää-veele (600 ml). Produkt sadestati ja koguti vaakumfiltrimisega, pesti

veega ja õhkkuivatati üleöö. Tahkised, mis jäid järele Buchneri lehtrisse ja mensuur

kustutuse vesilahusest loputati kolbi, kontsentreeriti vaakumis, siis kombineeriti filtritud 10

näidisega ja uuriti kromatograafiliselt silikageelil 3:1 heksaanide/metüleenkloriidiga, et

saada pealkirjas toodud ühend valge tahkisena; on TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,53-7,59

(m, 3 H), 7,60-7,63 (dd, 1H, J=2,2 & J=9,1 Hz), 8,06-8,09 (dq, 1H, J=1,9 & J=9,0 Hz),

8,16-8,20 (m, 3H), 8,29 (d, 1H, J=2,1 Hz); 19F TMR δ-61,48; MS(ES): 308,0 (100)

[MH+], 310,0 (30) [M+2H+]. 15

4-(3-kloro-fenüülamino)-1,1,1-trifluoro-4-fenüül-but-3-een-2-oon

1-kaelalisse ümarapõhjalisse kolbi lisati 1,1,1-trifluoro-4-fenüül-but-3-üün-2-ooni (2,0 g, 20

0,01 mol), metanooli (5 ml) ja m-kloroaniliini (0,961 ml, 0,0091 mol). Reaktsioon segati.

TLC (SiO2, heksaanid/metüleenkloriid 1:1) näitas peaaegu reaktsiooni lõppemist pärast 1

tundi. Pärast 1,5 tundi produkt kontsentreeriti vaakumis, et saada oranž õli, milline asetati

kõrgvaakumisse üleööks, mis andis kollase kummi. Toorprodukti uuriti

kromatograafiliselt silikageelil heksaanidega, metüleenkloriidiga 2:1 ja pandi 25

kõrgvaakumisse 2 tunniks, et saada pealkirjas toodud ühend kollase kummina; 1H TMR

EE-EP 1 740 591 B1 378

(CDCl3, 400 MHz) δ 5,74 (s, 1H), 6,67-6,69 (m, 1H), 6,85 (nm, 1 H), 7,08-7,10 (m, 1H),

7,31-7,39 (m, 4H), 7,43-7,47 (tt, 1H), 12,39 (bs, 1H)

1,1,1-trifluoro-4-fenüül-but-3-üün-2-oon

5

Fenüülatsetüleeni (10,8 ml, 0,098 mol) lisati 3-kaelalisse ümarapõhjalisse kolbi

lämmastikku atmosfääri all. Lisati THF-i (100 ml) ja reaktsiooni segati ja jahutati kuni 0

°C. Läbi süstla lisati 2,5 M n-butüülliitiumit heksaanis (36 ml, 0,089 mol) 0 °C juures

rohkem kui 30 min. Reaktsiooni segati 0 °C juures 30 minutit. Läbi süstla lisati 10

etüültrifluoratsetaati (5,31 ml, 0,045 mol) -60 kuni -50 °C juures 10 minuti jooksul.

Reaktsiooni segati -70 °C juures 1 h. Lisati ammooniumkloriidi 28% w/w vees (60 ml) ja

segu ekstraheeriti eetriga (2x50 ml). Orgaaniline faas kuivatati magneesiumsulfaadi kohal,

filtriti ja kontsentreeriti vaakumis ja siis lasti seista kõrgvaakumis 2 tundi, et saada oranž

õli. Õli uuriti kromatograafiliselt silikageelil 2:1 heksaanide, metüleenkloriidiga, et saada 15

pealkirjas toodud ühend kollase õlina; 1H TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,44-7,48 (tt, 2 H).

7,55-7,60 (tt, 1H), 7,67-7,70 (m, 2 H); 19F TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 77,54 (s).

1-bromo-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin

20

1-bromo-8-kloro-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiini suspensioon (341 mg, 1,2 mmol)

IPA-s (3 ml) küllastati NH3 (g)-ga 0 °C juures 3 min. Toru suleti ja kuumutati 100 °C

juures 17 tundi. Lisati H2O (10 ml) ja segu ekstraheeriti EtOAc-ga (3x30 ml). Orgaaniline 25

faas pesti soolveega ja kontsentreeriti alandatud rõhul, et saada pealkirjas toodud ühend

valge tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J=5,2 Hz,

EE-EP 1 740 591 B1 379

1H), 5,65 (br, 2H), 3,70 (qud, J=0,8 Hz, 8,4 Hz, 1H), 2,55-2,35 (m, 4H), 2,18-1,93 (m,

2H); MS (ES): m/z 267,1 (100), 269,1 (100) [MH+]; HPLC: tR=1,70 min (OpenLynx,

polar_5 min).

3-tsüklobutüül-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin-8-amiin

5

Parri pomm, mis sisaldas 8-kloro-3-tsüklobutüül-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiini (759 mg,

2,3 mmol) IPA-s (100 ml), küllastati NH3 (g)-ga 5 min 0 °C juures siis suleti ja kuumutati

115 °C juures 38 tundi. Reaktsioonisegu kontsentreeriti siis alandatud rõhul, jaotati DCM 10

(200 ml) ja H2O (50 ml) vahel ja ekstraheeriti DCM-ga (50 ml). Kombineeritud

orgaanilised fraktsioonid pesti soolveega, kuivatati (Na2SO4) ja kontsentreeriti alandatud

rõhul, et saada pealkirjas toodud ühend valge tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ

7,13 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,63 (br, 2H), 3,73 (kvintettd, J=0,8 Hz,

8,4 Hz, 1H), 2,60-2,38 (m, 4H), 2,20-1,90 (m, 2H); MS (ES): m/z 315,9 (100) [MH+]; 15


1-bromo-8-kloro-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin

20

Selgele jõuliselt segatud ja jahutatud (0 °C) 8-kloro-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-

a]pürasiini lahusele (0,75 g, 3,6 mmol) DCM-s (90 ml) lisati Br2 (0,28 ml, 5,4 mmol)

DCM-s (90 ml) rohkem kui 34 min. Reaktsioon muutus hele oranžiks suspensiooniks

lisamise lõpu poole. Segamist jätkati temperatuuril 10 min siis kontsentreeriti alandatud

EE-EP 1 740 591 B1 380

rõhul toatemperatuuril. Segu lahjendati H2O-ga (~20 ml), pH viidi aluseliseks 2 M NaOH

vesilahusega ~pH 7-9 ja ekstraheeriti DCM-ga (3x80 ml). Orgaanilised kihid pesti (küllast

NaHCO3 vesilahus, soolvesi), kuivatati (Na2SO4), filtriti ja kontsentreeriti alandatud rõhul.

Puhastamine kiirkromatograafiaga silikageelil (50 g kassett, 100% DCM) andis pealkirjas

toodud ühendi koltunud tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,41 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5

7,16 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,70 (qud, J=1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 2,48-2,33 (m, 4H), 2,13-2,02

(m, 1H), 1,98-1,88 (m, 1H); MS (ES): mlz 286,1 (90), 288,0 (100) [MH+]; HPLC: tR=3,33


8-kloro-3-tsüklobutüül-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin

10

8-kloro-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiini (1058 mg, 5,1 mmol) ja NIS-i (1146 mg,

5,1 mmol) veevabas DMF-s (10 ml) segati 60 °C juures Ar all 6 tundi. Reaktsioon

lahjendati DCM-ga (~400 ml), pesti (H2O, soolvesi), kuivatati (Na2SO4) ja kontsentreeriti 15

alandatud rõhul. Toormaterjali puhastamine kiirkromatograafiaga silikageelil (50 g

kassett, 10:1-8:1-7:1-6:1 heksaanid:EtOAc) andis pealkirjas toodud ühendi koltunud

tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J=4,8 Hz, 1H),

3,75 (kvintettd, J=1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 2,62-2,42 (m, 4H), 2,32-1,98 (m, 2H); MS (ES):

m/z 334,0 (100) [MH+]; HPLC: tR=3,38 min (OpenLynx, polar_5 min). 20

8-kloro-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin

EE-EP 1 740 591 B1 381

Valmistati vastavalt protseduuridele, mida on kirjeldatud (8-kloro-3-(3-metüleen-

tsüklobutüül)imidaso[1,5a]pürasiin).

Tsüklobutaankarboksüülhappe (3-kloropürasiin-2-üülmetüül)-amiid

5

Valmistati vastavalt protseduuridele, mida on kirjeldatud 3-metüleen-

tsüklobutaankarboksüülhape (3-kloropürasiin-2-üülmetüül)amiidi jaoks.

[3-(8-amino-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüül]metanool

10

Parri reaktorisse lisati cis-3-(8-kloro-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül)tsüklobutüülmetüül-4-nitrobensoaati (1,00 g, 1,95 mmol) ja i-PrOH-d (30 ml).

Ammoniaagi gaasi mullitati sellesse segusse 5 min -78 °C juures. Reaktor suleti ja 15

kuumutati 110 °C juures 60 tundi segades. Pärast jahtumist kuni -78 °C, reaktor avati

(pärast rõhu mahavõtmist) ja reaktsioonisegu kanti üle kolbi. i-PrOH eemaldati ja jääk

lahustati 40 ml (1:1) 4 N HCl vesilahuse+ja EtOAc segus kuumutamise all. Kihid eraldati

ja vesilahuse faas viidi aluseliseks ettevaatlikult tahke KOH-ga kuni pH=>11 0 °C juures.

Aluselistamise ajal moodustunud kristallid koguti läbi filtrimise, pesti veega (3 ml x3), 20

kuivatati, et saada soovitav ühend; 1H-TMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,02-2,09 (m, 2H),

2,34-2,46 (m, 3H), 3,31-3,37 (m, 2H), 3,64-3,73 (m, 1 H), 4,52 (t, J=5,2 Hz, 1H), 6,53 (s,

br, 2H), 6,95 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J=5,6 Hz, 1H); MS (ES): m/z 344,96; HPLC:


25

EE-EP 1 740 591 B1 382

cis-3-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüül-tolueen-4-sulfonaat ja

trans-3-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüül-tolueen-4-sulfonaat

valmistati järgnevalt: [3-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüül]metanooli

lahusele (~5:1 cis- ja trans-isomeeride segu, mida oli saastatud tundmatu koguse

tsüklooktaan-1,5-diooliga eelmisest reaktsioonist, 118,8 mg, 0,5 mmol) ja p-5

tolueensulfoonanhüdriidi (244,8 mg, 0,75 mmol) diklorometaanis (2,0 ml) lisati i-Pr2NEt

(0,26 ml, 1,5 mmol). Tulemusena saadud segu segati toatemperatuuril 15 tundi. Lahustid

eemaldati ja jääk puhastati silikageelkromatograafiaga (heksaanid/EtOAc: 4/1 kuni 1/1), et

saada vastavad cis- ja trans-pealkirjas toodud ühendid:

cis-3-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüültolueen-4-sulfonaat 10

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,25-2,34 (m, 2H), 2,45 (s, 3 H), 2,56-2,63 (m, 2 H), 2,77-15

2,86 (m, 1H), 3,66-3,75 (m, 1H), 4,06 (d, J=6,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,34 (d,

J=8,8 Hz, 2H), 7,52 (dd, J=0,8, 5,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 2H). MS

(ES): mlz 392,06 (MH+, 35Cl), 394,01 (MH+, 37Cl). HPLC: tR=3,32 min (OpenLynx,

polar_5 min).

trans-3-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüültolueen-4-sulfonaat 20

EE-EP 1 740 591 B1 383

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,36-2,43 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,62-2,69 (m, 2H), 2,79-

2,87 (m, 1H), 3,77-3,83 (m, 1H), 4,18 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 7,32 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,37 (d,

J=8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Hz, 2 H). MS (ES): m/z

392,06 (MH+, 35Cl), 394,01 (MH+, 37Cl). HPLC: tR=3,38 min (OpenLynx, polar_5 min).

5

cis-3-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüül-4-nitrobensoaat ja trans-

3-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüül-4-nitrobensoaat valmistati

vastavalt üldisele protseduurile cis-3-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül)tsüklobutüülmetüültolueen-4-sulfonaadi ja trans-3-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül)tsüklobutüliinetüültolueen-4-sulfonaadi valmistamise jaoks, välja arvatud see, et 4-10

nitrobensoüülkloriidi kasutati p-tolueensulfoonanhüdriidi asemel.

cis-3-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüül-4-nitrobensoaat

15

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,51-2,59 (m, 2 H), 2,68-2,75 (m, 2H), 2,92-3,02 (m, 1H),

3,73-3,82 (m, 1H), 4,43 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,32 (dd, J=0,8, 5,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=4,8

Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,29 (d, J=8,8 Hz, 2H). MS (ES): m/z

387,00 (MH+, 35Cl), 389,02 (MH+, 37Cl). HPLC: tR=3,42 min (OpenLynx, polar_5 min). 20

trans-3-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüül-4-nitrobensoaat

EE-EP 1 740 591 B1 384

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,46-2,53 (m, 2 H), 2,74-2,81 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 1H),

3,88-3,93 (m, 1H), 4,56 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=0,8, 5,2 5

Hz, 1H), 7,85 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 8,28 (d, J=9,2 Hz, 2H); MS

(ES): m/z 387,00 (MH+, 35Cl), 389,02 (MH+, 37Cl); HPLC: tR=3,45 min (OpenLynx,

polar_5 min).

cis-3-[3-(tert-butüüldimetüülsilanüüloksümetüül)tsüklobutüül]-8-kloroimidaso[1,5-10

a]pürasiin ja trans-3-[3-(tert-butüüldimetüülsilanüüloksümetüül)tsüklobutüül]-8-

kloroimidaso[1,5-a]pürasiin valmistati vastavalt üldisele protseduurile cis-3-(8-

kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüültolueen-4-sulfonaadi ja trans-3-(8-

kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüültolueen-4-sulfonaadi valmistamise

jaoks, välja arvatud see, et tert-butüülklorodimetüülsilaani kasutati p-15

tolueensulfoonanhüdriidi asemel.

cis-3-[3-(tert-butüüldimetüülsilanüüloksümetüül)tsüklobutüül]-8-k loroimidaso[1,5-

a]pürasiin

20

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,05 (s, 6 H), 0,88 (s, 9 H), 2,30-2,39 (m, 2 H), 2,49-2,57


EE-EP 1 740 591 B1 385

1H), 7,60 (dd, J=0,8, 4,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J=1,2 Hz, 1H). MS (ES): m/z 352,14 (MH+, 35Cl), 354,12 (MH+, 37Cl). HPLC: tR=4,34 min (OpenLynx, polar_5 min).

trans-3-[3-(tert-butüüldimetüülsilanüüloksümetüül)tsüklobutüül]-8-k loroimidaso[1,5-

a]pürasiin

5

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,09 (s, 6 H), 0,94 (s, 9H), 2,17-2,43 (m, 2H), 2,59-2,71

(m, 3H), 3,75 (d, J=4,8 Hz, 2H), 3,80-3,86 (m, 1H), 7,29 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, 10

J=1,2, 5,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J=0,8 Hz, 1H). MS (ES): m/z 352,14 (MH+, 35Cl), 354,12

(MH+, 37Cl). HPLC: tR=4,41 min (OpenLynx, polar_5 min).

cis-3-(8-kloro-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüül (R)-

formüüloksüfenüülatsetaat ja trans-3-(8-kloro-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin-3-15

üül)tsüklobutüülmetüül (R)-formüüloksüfenüülatsetaat: [3-(8-kloro-1-jodoimidaso[1,5-

a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüül]metanooli (~5:1 cis- ja trans-isomeeride segu, 109,1 mg, 0,3

mmol) ja (R)-O-formüülmandeloüülkloriidi (71,5 mg, 0,36 mmol) lahusele

diklorometaanis (1,0 ml) lisati i-Pr2NEt (0,16 ml, 0,9 mmol). Tulemusena saadud segu

segati toatemperatuuril 15 tundi. Lahustid eemaldati ja jääk puhastati 20

silikageelkromatograafiaga (heksaanid/EtOAc: 4/1 kuni 1/1), et saada vastavad cis- ja

trans-pealkirjas toodud ühendid.

cis-3-(8-kloro-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüül-(R)-

formüüloksüfenüülatsetaat

25

EE-EP 1 740 591 B1 386

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,18-2,26 (m, 1H), 2,31-2,38 (m, 1H), 2,40-2,53 (m, 2H),

2,67-2,76 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 4,18 (dd, J=4,0, 6,4 Hz, 2H), 6,04 (s, 1H), 7,28 (d,

J=4,8 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 3H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,46 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 5

1H). MS (ES): mlz 525,84 (MH+, 35Cl), 527,87 (MH+, 37Cl). HPLC: tR=3,58 min


trans-3-(8-kloro-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüül(R)-

formüüloksüfenüülatsetaat

10

1H-TMR(CDCl3, 400MHz) δ 2,18-2,28 (m, 2 H), 2,56-2,67 (m, 2H), 2,67-2,81 (m, 1H),

3,58-3,64 (m, 1H), 4,33 (dq, J=5,2, 10,8 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,28 (d, J=5,2 Hz, 1H),

7,39-7,45 (m, 4H), 7,50-7,53 (m, 2H), 8,23 (s, 1H); MS (ES): m/z 525,84 (MH+, 35Cl), 15

527,87 (MH+, 37Cl); HPLC: tR=3,69 min (OpenLynx, polar_5 min).

cis-3-(8-kloro-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüül 4-nitrobensoaat ja

trans-3-(8-kloro-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüül 4-nitrobensoaat

valmistati vastavalt üldisele protseduurile cis-3-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-20


üül)tsüklobutüülmetüültolueen-4-sulfonaadi valmistamise jaoks, välja arvatud see, et 4-

nitrobensoüülkloriidi kasutati p-tolueensulfoonanhüdriidi asemel.

EE-EP 1 740 591 B1 387

cis-3-(8-kloro-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüül-4-

nitrobensoaat

5

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,56-2,70 (m, 4H), 2,92-2,99 (m, 1 H), 3,67-3,74 (m, 1H),

4,40 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,8 Hz,

2H), 8,36 (d, J=8,8 Hz, 2H); MS (ES): m/z 512,85 (MH+, 35Cl), 514,84 (MH+, 37Cl);


trans-3-(8-kloro-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüülmetüül-4-10

nitrobensoaat

15

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,43-2,50 (m, 2H), 2,74-2,81 (m, 2H), 3,00-3,08 (m, 1H),

3,81-3,88 (m, 1H), 4,54 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J=5,2 Hz, 1H),

8,23 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,31 (d, J=9,2 Hz, 2H); MS (ES): m/z 512,84 (MH+, 35Cl), 514,85

(MH+, 37Cl); HPLC: tR=3,84 min (OpenLynx, polar_5 min).

20

cis-3-[3-(tert-butüüldimetüülsilanüüloksümetüül)tsüklobutüül]-8-kloro-1-

jodoimidaso[1,5-a]pürasiin ja trans-3-[3-(tert-

EE-EP 1 740 591 B1 388

butüüldimetüülsilanüüloksümetüül)tsüklobutüül]-8-kloro-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin

valmistati vastavalt üldisele protseduurile cis-3-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-


üül)tsüklobutüülmetüültolueen-4-sulfonaadi valmistamise jaoks, välja arvatud see, et tert-

butüülklorodimetüülsilaani kasutati p-tolueensulfoonanhüdriidi asemel. 5

cis-3-[3-(tert-butüüldimetüülsilanüüloksümetüül)tsüklobutüül]-8-k loro-1-

jodoimidaso[1,5-a]pürasiin

10

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,05 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 2,31-2,38 (m, 2H), 2,46-2,53


1H), 7,62 (dd, J=0,8, 4,8 Hz, 1H). MS (ES): m/z 477,96 (MH+ 35Cl). HPLC: tR=4,21 min


trans-3-[3-(tert-butüüldimetüülsilanüüloksümetüül)tsüklobutüül]-8-kl oro-1-15

jodoimidaso[1,5-a]pürasiin

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,09 (s, 6 H), 0,94 (s, 9 H), 2,36-2,40 (m, 2H), 2,58-2,63 20

(m, 3 H), 3,73 (d, J=4,4 Hz, 2H), 3,72-3,78 (m, 1H), 7,27 (d, J=0,8, 4,8 Hz, 1H), 7,47 (dd,

J=0,8, 5,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z 477,93 (MH+, 35Cl), 479,96 (MH+, 37Cl); HPLC:


EE-EP 1 740 591 B1 389

[3-(8-amino-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüül]metanool

[3-(8-kloro-1-jodoimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüül]metanool (6,9 g) i-PrOH-s 5

(200 ml) küllastati NH3 (g)-ga, lastes aeglase ammoniaagi joa 10 min-20 °C juures ja siis

kuumutati Parri pommis 110 °C juures 2 päeva. Reaktsioonisegu jahutati siis

toatemperatuurini, filtriti läbi klaasfiltri ja tahket jääki ja Parri nõud loputati i-PrOH-ga

mitu korda. Filtraat kontsentreeriti alandatud rõhul, et saada oranž tahkis (7,9 g), mis ikka

veel sisaldas NH4Cl-i. Materjal võeti üles tagasivoolujahutisse MeCN (250 ml) ja filtriti 10

kuumalt. Etappi korrati teise doosiga kuuma MeCN-ga (200 ml). Kombineeritud MeCN

filtraadid kontsentreeriti alandatud rõhul, et saada pealkirjas toodud ühend oranži

tahkisena; HPLC: (polar5 min) 0,53 ja 1,51 min; MS (ES): 345,1 (100, M++1); 1H TMR

(400 MHz,DMSO-d6) δ 7,50 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=5,2 Hz, 0,27 H, teisejärguline

isomeer), 6,95 (d, J=5,2 Hz, 1,29 H ülekattus teisejärgulise isomeeriga) 6,63 (br, 2H), 4,61 15

(t, J=5,2 Hz, 0,27 H, teisejärguline isomeer), 4,52 (t, J=5,2 Hz, 1H), 3,69 (kvintett, J=5,6

Hz, 0,32 H, teisejärguline isomeer), 3,54 (kvintett, J=5,6 Hz, 1H), 2,52-2,25 (m, 4H),

2,10-2,00 (m, 1H).

[3-(8-kloro-1-jodo-imidaso[1,5-a] pürasiin-3-üül)tsüklobutüül]metanool

20

NIS-e lahusele (6,31 g, 28,0 mmol) veevabas DMF-s (100 ml) Ar all lisati kuiva [3-(8-

kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüül]metanooli (6,67 g), mis oli lahustatud

EE-EP 1 740 591 B1 390

veevabas DMF-s (30 ml). Kolbi, mis sisaldas [3-(8-kloroimidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül)tsüklobutüül]metanooli, loputati teise doosiga veevaba DMF-ga (20 ml) ja loputis

lisati reaktsioonisegule. Reaktsiooni kuumutati kuni 60 °C (tt → 60 °C ~ 30 min) ja segati

sellel temperatuuril 3 tundi. Segu jahutati siis toatemperatuurini, jaotati 1 M Na2S2O3

vesilahuse (60 ml), soolvee (60 ml) ja DCM-i (160 ml) vahel. Vesikiht ekstraheeriti DCM-5

ga (3x100 ml). Kombineeritud orgaanilised kuivatati (Na2SO4), kontsentreeriti alandatud

rõhul ja puhastati kiirkromatograafiaga SiO2-l (0-8% MeOH DCM-s), et saada materjal,

mis oli homogeenne UV abil nii TLC ja HPLC-l, mis ikka veel sisaldas DMF-i. Materjal

lahustati DCM-s (200 ml) ja pesti veega (3x40 ml), kuivatati (Na2SO4) ja kontsentreeriti

alandatud rõhul, et saada pealkirjas toodud ühend koltunud tahkisena; HPLC (polar5 min) 10

2,52 min; MS (ES): m/z (rel. Int.) 364,0 (100, M++1); 1H TMR (400 MHz,CDCl3) δ 7,59

(d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=4,8 Hz, 0,22 H, minor isomer), 7,29 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,28

(d, J=5,2 Hz, 0,23 H, minor isomer), 3,83-3,80 (m, 0,7 H), 3,72-3,62 (m, 3H), 2,75-2,55

(m, 4H), 2,42-2,32 (m, 1-2H).

[3-(8-kloro-imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül)tsüklobutüül]metanool 15

8-kloro-3-(3-metüleentsüklobutüül)inudaso[1,5-a]pürasiini lahusele (4,48 g, 20,4 mmol)

veevabas THF-s (255 ml) -78 °C juures Ar all, lisati tilkhaaval 9-BBN (61,2 ml, 0,5 M 20

THF, 30,6 mmol) rohkem kui 8 min (suspensioon). Jahutusvann asendati jää-H2O-ga ja

reaktsioonil lasti soojeneda aeglaselt toatemperatuurini. Pärast segamist 17 tundi, lisati

H2O (100 ml,) millele järgnes, pärast ~5 min, NaBO3-H2O (12,2 g, 122,3 mmol), mis lisati

ühes portsjonis. Reaktsiooni segati toatemperatuuril 5 tundi ja siis filtriti läbi tseliidi.

Tseliit ja tahked jäägid pesti DCM ja EtOAc-ga. Filtraat kontsentreeriti alandatud rõhul, et 25

saada vesilahus, milline küllastati NaCl-ga ja ekstraheeriti EtOAc-ga (3x). Ekstraktid

kuivatati (Na2SO4) ja kontsentreeriti alandatud rõhul, et saada helekollane õli, milline

puhastati kiirkromatograafiaga SiO2-l (9:1 DCM:MeOH), et saada pealkirja ühend

helekollase õlina; HPLC: tR (mass-suunatud HPLC, polar 7 min) 2,52 min; MS (ES):

EE-EP 1 740 591 B1 391

238,0. Lisamine võib olla sooritatud 0 °C juures. Suspensioon kiiresti selgines pärast

jahutusvannide vahetust. Lõpp-produkt sisaldas 1,5-cis-oktaandiooli, mis oli tuletatud 9-

BBN-st. Põhinedes 1H TMR, hinnanguliselt oli 66% sihtmärgi materjali ja 33%

kõrvalprodukti. Toorprodukt võeti järgmisesse etappi toorena, produkti stereoselektiivsus

oli 4-5:1, hinnatuna 1H TMR abil. 5

(8-kloro-3-(3-metüleen-tsüklobutüül)imidaso[1,5a]pürasiin)

3-metüleen-tsüklobutaankarboksüülhappe (3-kloropürasiin-2-üülmetüül)amiid (52,1 g,

219,2 mmol) lahustati 1,0 l veevabas MeCN. Millele järgnes DMF (1,0 ml) ja POCl3 (100 10

ml, 1,09 mol) lisamine. Reaktsiooni kuumutati kuni 55 °C 30 min. koos aeglase N2

mullitamisega reaktsiooni. Reaktsioon kontsentreeriti siis vaakumis, pH viidi aluseliseks

külma 2,0 M NH3-ga IPA-s CH2Cl2-ga. IPA/CH2Cl2 kontsentreeriti vaakumis ja soolad

lahustati minimaalse veega ja ekstraheeriti CH2Cl2-ga (4x). Orgaanilised kihid

kombineeriti ja pesti küllastatud NaHCO3-ga (1×), kuivatati naatriumsulfaadi kohal, filtriti 15

ja kontsentreeriti vaakumis. Toorprodukt puhastati läbi silikageelkolonn-kromatograafia

[elueerides 2:1 Heks: EtOAc-ga], et saada pealkirjas toodud ühend helekollase tahkisena; 1H TMR (400 MHz,CDCl3) δ 3,24-3,30 (4 H, m), 3,78-3,85 (1H, m), 4,89-4,94 (2H, m),

7,33 (1H, d, J=4,99 Hz), 7,53 (1H, d, J=5,09 Hz), 7,82 (1H, s); MS (ES): m/z

220,28/222,30 (100/80) [MH+]; HPLC: tR=2,87 min (OpenLynx, polar_5 min). 20

3-metüleen-tsüklobutaankarboksüülhappe (3-kloropürasiin-2-üülmetüül)-amiid

C-(3-kloropürasiin-2-üül)metüülamiin bis-HCl (1,0 g, 4,62 mmol), N-etüül-N'-(3-25

dimetüülaminopropüül)karbodiimiid (EDC) (1,31 g, 6,47 mmol, 1,4 ekv), 4-

EE-EP 1 740 591 B1 392

dimetüülaminopüridiin (DMAP) (0,141 g, 1,15 mmol, 0,25 ekv) ja diisopropüületüülamiin

(diPEA) (2,42 ml, 1,79 g, 13,9 mmol, 3,0 ekv) lahustati veevabas CH2Cl2-s (25 ml).

Sellele lahusele lisati N2 all, 3-metüleentsüklobutaankarboksüülhappe lahust (0,622 g,

5,54 mmol, 1,2 ekv) veevabas CH2Cl2-s (25 ml) ja reaktsioonil lasti seguneda üleöö

toatemperatuuril. Reaktsioonisegu kontsentreeriti vaakumis ja tulemusena saadud jääk 5

lahustati EtOAc-s, pesti veega (2×), NaHCO3-ga (1×), vee (1×) ja soolveega (1×),

kuivatati Na2SO4 kohal, filtriti ja kontsentreeriti vaakumis, et saada toor pealkirjas toodud

ühendi pruuni õlina. Toormaterjal puhastati kromatograafiaga silikageelil [Jones

Flashmaster, 20 g/70 ml kassett, elueerides EtOAc:Heks-ga 10%-> 20%-> 40%-> 70%],

mis andis pealkirjas toodud ühendi koltunud tahkisena. Lisaks, pealkirjas toodud ühend 10

võib olla valmistatud järgmisel teel: 1,1'-karbonüüldiimidasool (CDI) (0,824 g, 5,08

mmol, 1,1 ekv) ja 3-metüleentsüklobutaankarboksüülhape (0,570 g, 5,08 mmol, 1,1 ekv)

lahustati veevabas (12 ml) ja lasti seguneda 60 °C juures 2 tundi. C-(3-kloropürasiin-2-

üül)metüülamiini bis-HCl (1,0 g, 4,62 mmol) ja diisopropüületüülamiini (diPEA) (2,42

ml, 1,79 g, 13,9 mmol, 3,0 ekv) lahust veevabas CH2Cl2-s (13 ml) lisati happe segule ja 15

reaktsioonil lasti seguneda 60 °C juures, N2 all, üleöö. Reaktsioonisegu kontsentreeriti

vaakumis ja tulemusena saadud jääk lahustati EtOAc-s, pesti NaHCO3-ga (2×) ja

soolveega (1×), kuivatati Na2SO4 kohal, filtriti ja kontsentreeriti vaakumis, et saada toor

pealkirjas toodud ühend, pruuni õlina. Toormaterjal puhastati kromatograafiaga

silikageelil [Jones Flashmaster, 20 g/70 ml kassett, elueerides EtOAc:Heks-ga 10% → 20

20% → 40% → 70%], mis andis pealkirjas toodud ühendi koltunud tahkisena; 1H TMR

(CDCl3, 400 MHz) δ 2,86-2,96 (m, 2H), 3,03-3,19 (m, 3H), 4,72 (dd, J=4,4, 0,8 Hz, 2H),

4,79-4,84 (m, 2H), 6,78 (s, -NH), 8,32-8,34 (m, 1H), 8,46 (d, J=2,8 Hz, 1H); MS (ES): m/z

238,19 (90) [MH+]; HPLC: tR=2,67 min (OpenLynx, polar_7min).

C-(3-kloropürasiin-2-üül)metüülamiin-bis-hüdroklori id 25

2-(3-kloropürasiin-2-üülmetüül)-isoindool-1,3-diooni lahus (10,0 g, 36,5 mmol) veevabas

CH2Cl2-s (200 ml) laaditi hüdrasiiniga (2,87 ml, 2,93 g, 91,3 mmol, 2,5 ekv) 30

toatemperatuuril, N2 atmosfääri all. Pärast 2,5 tundi, lisati MeOH (300 ml) ja reaktsiooni

EE-EP 1 740 591 B1 393

kuumutati kuni lahus oli homogeenne. Reaktsioonisegul lasti seguneda 19 tundi. Valge

ppt, mis moodustus (2,3-dihüdroftalasiin-1,4-dioon byprodukt), filtriti ära ja pesti mitu

korda eetriga. Selge filtraat kontsentreeriti vaakumis ja kontsentraat lahustati EtOAc-s ja

filtriti jälle, et eemaldada valge ppt. Kogu lahusti eemaldati, et saada kollane õli, milline

lahustati EtOAc-sse ja eetrisse ja laaditi HCl-ga (g). Pealkirjas toodud ühend, koltunud 5

tahkis, sadestus hetkega. Pealkirjas toodud ühendit kuivatati 40 °C ahjus 72 h, mis andis

pealkirjas toodud ühendi tumekollase tahkisena; 1H TMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,55 (2

H, s), 8,27 (1 H, d, J=2,52 Hz), 8,54 (1 H, d, J=2,56 Hz); MS (ES): m/z 143,96/145,96

(100/60) [MH+]; HPLC: tR=0,41 min (OpenLynx, polar_7min).

2-(3-kloropürasiin-2-üülmetüül)-isoindool-1,3-dioon 10

(3-kloropürasiin-2-üül)metanooli (47 g, 0,33 mol), isoindool-1,3-diooni (58,3 g, 0,396 15

mol, 1,2 ekv) ja trifenüülfosfiini (89,7 g, 0,396 mol, 1,2 ekv) lahus veevabas THF-s (1,5 l)

laaditi tilkhaaval DIAD-ga (80,2 g, 0,396 mol, 77,1 ml, 1,2 ekv) toatemperatuuril, N2 all,

tagades selle, et sisemine temperatuur ületanud 40 °C. Toormaterjal adsorbeeriti

silikageelile, kuivlaaditi ja puhastati kromatograafiaga silikageelil [6"×16" kolonn, 2,75 kg

silikageel, elueerides Heks:CH2Cl2-ga 1:1 → puhta CH2Cl2 → MeCN:CH2Cl2 2 → 10%.] 20

Materjal kombineeriti ja kontsentreeriti vaakumis. Jääk lahustati nii hästi kui võimalik

kuumas CH2Cl2-s (500 ml), pärast mida lisati i-PrOH ja valge kristalliline tahkis hakkas

lahusest välja sadestuma. Tahkis filtreeriti, pesti i-PrOH-ga ja ahi-kuivatati, et eemaldada

kõik lahusti jäljed, mis andis pealkirjas toodud ühendi koltunud tahkisena; 1H TMR (400

MHz,CDCl3) δ 5,10 (s, 1H), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,89-7,94 (m, 2H), 8,26 (1H, d, J=2,45 25

Hz), 8,31 (1H, d, J=2,49 Hz); MS (ES): m/z 274,21/276,19 (100/50) [MH+]; HPLC:

tR=3,35 min (OpenLynx, mittepolaarne_7min).

EE-EP 1 740 591 B1 394

(3-kloropürasiin-2-üül)metanool

2,2,6,6-tetrametüülpiperidiini lahusele (TMP) (43,8 ml, 36,4 g, 0,258 mol, 1,18 ekv) 5

veevabas THF-s (600 ml), mis oli jahutatud kuni -78 °C, lisati otse 2,5 M n-BuLi

heksaanides (110,9 ml, 0,277 mol, 1,27 ekv). Lahusel lasti soojeneda 0 °C 20 min, pärast

mida reaktsiooni jälle jahutati kuni -78 °C. Lisati tilkhaaval kloropürasiini lahust (19,2 ml,

25,0 g, 0,218 mol) THF-s (50 ml) rohkem kui 10 min; vaadeldi värvi muutust

helekollasest tumepruuniks. Reaktsioonil lasti reageerida -78 °C kuni 70 °C juures 10 min. 10

Lisati aeglaselt DMF lahust (42,0 ml, 39,9 g, 0,546 mol, 2,5 ekv) THF-s (50 ml) rohkem

kui 12 min. Temperatuur hoiti -78 °C kuni -70 °C juures 2 h. Reaktsioon kustutati MeOH-

ga (400 ml) -78 °C juures ja laaditi NaBH4-ga (16,5 g, 0,437 mol, 2,0 ekv) 0 °C juures 2 h.

Lahusti osaliselt eemaldati vaakumis ja lisati täiendavalt CH2Cl2 (200 ml) õlile ja

reaktsioonisegu kustutati 2 N HCl-ga (900 ml) neutraalseks pH. Vesikiht ekstraheeriti 15

CH2Cl2-ga (4×) ja EtOAc (2×). Orgaanilised kihid kombineeriti, kuivatati Na2SO4 kohal,

filtriti ja kontsentreeriti vaakumis, et saada toor must vedelik. Toormaterjal adsorbeeriti

silikageelile (kuivlaadimise jaoks) ja puhastati kromatograafiaga silikageelil [2 kg

silikageel, elueerides MeCN:CH2Cl2-ga 2% → 5% → 10%], mis andis pealkirjas toodud

ühendi tumepruuni õlina; 1H TMR (400 MHz,CDCl3) δ 4,86 (2H, s), 8,36 (1H, d, J=4,35 20

Hz), 8,51 (1H, d, J=2,56 Hz); MS (ES): m/z 144,93 (100) [MH+]; HPLC: tR=1,60 min

(OpenLynx, polar_7min). 9:02:00 12:41:50

25

EE-EP 1 740 591 B1 395

Patendinõudlus

1. Ühend valemiga I:

või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool, milles : 5

X1 on C-E1;

X2 on N või C-E1;

Q1 on

milles X11, X12 ja X13 on igaüks C-E11; ja mis tahes üks või kaks X14, X15, ja X16 on N ja 10

muud on C-E11;

R1 on C0-10-alküül, tsüklo-C3-10-alküül, bitsüklo-C5-10-alküül, arüül, heteroarüül, aralküül,

heteroaralküül, heterotsüklüül, heterobitsüklo-C5-10-alküül, spiroaküül või


sõltumatu G11 asendajaga; 15

E1, E11, G1 ja G41 on igaüks sõltumatult halogeen, -CF3, -OCF3, -OR2, -NR2R3 (R2a)j1,

-C(=O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -NO2, -CN, -S(O)j1R

2, -SO2NR2R3, -NR2C(=O)R3,

-NR2C(=O)OR3, -NR2C(=O)NR3R2a, -NR2S(O)j1R3, -C(=S)OR2, -C(=O)SR2,

-NR2C(=NR3)NR2aR3a, -NR2C(=NR3)OR2a, -NR2C(=NR3)SR2a, -OC(=O)OR2,

-OC(=O)NR2R3, -OC(=O)SR2, -SC(=O)OR2, -SC(=O)NR2R3, C0-10-alküül, C2-10-alkenüül, 20

C2-10-alkünüül, C1-10-alkoksüC1-10-alküül, C1-10-alkoksüC2-10-alkenüül, C1-10-alkoksüC2-10-


alkünüül, tsüklo-C3-8-alküül, tsüklo-C3-8-alkenüül, tsüklo-C3-8-alküülC1-10-alküül, tsüklo-

C3-8-alkenüülC1-10-alküül, tsüklo-C3-8alküülC2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-

EE-EP 1 740 591 B1 396

alkenüül, tsüklo-C3-8alküülC2-10-alkünüül, tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-alkünüül,

heterotsüklüül-C0-10-alküül, heterotsüklüül-C2-10-alkenüül või heterotsüklüül-C2- 10-

alkünüül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu

halogeen-, okso-, -CF3-, -OCF3, -OR222-, -NR222R333 (R222a)j1a-, -C(=O)R222-, -CO2R222-,

-C(=O)NR222R333-, -NO2-, -CN-, -S(=O)j1aR222-, -SO2NR222R333

-, -NR222C(=O)R333-, 5

NR222C(=O)OR333-, -NR222C(=O)NR333R222a-, -NR222S(O)j1aR333-, -C(=S)OR222-,

-C(=O)SR222-NR222C(=NR333)NR222aR333a-, -NR222C(=NR333)OR222a-,



või E1, E11 või G1 on valikuliselt -(W1)n-(Y1)m-R4; 10

või E1, E11, G1 või G41 on valikuliselt sõltumatult arüül-C0-10-alküül, arüül-C2-10-alkenüül,

arüül-C2-10-alkünüül, hetarüül-C0-10-alküül, hetarüül-C2-10-alkenüül või hetarüül-C2-

10alkünüül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu

halogeen, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333 (R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222,

-C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, 15

-NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222,

-C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a,

-NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222,


G11 on halogeen, okso, -CF3, -OCF3, -OR21, NR21R31 (R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, 20

-C(=O)NR21R31, -NO2, -CN, -S(O)j4R21, -SO2NR21R31, NR21 (C=O)R31, NR21C(=O)OR31,

NR21C(=O)NR31R2a1, NR21S(O)j4R31, -C(=S)OR21, -C(=O)SR21,

-NR21C(=NR31)NR2a1R3a1, -NR21C(=NR31)OR2a1, -NR21C(=NR31)SR2a1, -OC(=O)OR21,

-OC(=O)NR21R31, -OC(=O)SR21, -SC(=O)OR21, -SC(=O)NR21R31, -P(O)OR21OR31;C1-10-

alkülideen, C0-10-alküül, C2-10-alkenüül, C2-10-alkünüül, C1-10-alkoksüC1-10-alküül, C1-10-25

alkoksüC2-10-alkenüül, C1-10-alkoksüC2-10alkünüül, C1-10-alküültioC1-10-alküül, C1-

10alküültioC2-10-alkenüül, C1-10-alküültioC2-10-alkünüül, tsüklo-C3-8-alküül, tsüklo-C3-8-

alkenüül, tsüklo-C3-8-alküülC1-10-alküül, tsüklo-C3-8-alkenüülC1-10-alküül, tsüklo-C3-

8alküülC2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-alküülC2-10-

alkünüül, tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-alkünüül, heterotsüklüül-C0-10-alküül, heterotsüklüül-30

C2-10-alkenüül või heterotsüklüül-C2-10-alkünüül, millest ükskõik milline on valikuliselt

asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen, okso, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331

(R222a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR

2221,

-SO2NR2221R3331, NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(-O)NR3331R222a1,

EE-EP 1 740 591 B1 397

-NR2221S(O)j4aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221, -NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1,

-NR222C(=NR3331)OR222a1, -NR221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221,

-OC(=O)NR222R3331, -OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 või

-SC(=O)NR2221R3331-asendajaga;

või G11 on arüül-C0-10-alküül, arüül-C2-10-alkenüül, arüül-C2-10-alkünüül, hetarüül-C0-10-5

alküül, hetarüül-C2-10-alkenüül või hetarüül-C2-10-alkünüül, millest ükskõik milline on

valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen, -CF3, -OCF3, -OR2221,

-NR2221R3331 (R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2-CN,

-S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331,

-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221, 10

-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1, -NR2221C(=NR3331)SR222a1,

-OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331, -OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221,

-P(O)OR2221OR3331 või -SC(=O)NR2222R3331-asendajaga;

või G11 on C, milline võetuna koos süsinikuga, millisele see on liitunud, moodustab C=C

kaksiksideme milline on asendatud R5 ja G111; 15

R2, R2a, R3, R3a, R222, R222a, R333, R333a, R21, R2a1, R31, R3a1, R2221, R222a1, R3331 ja R333a1 on

igaüks sõltumatult C0-10-alküül, C2-10-alkenüül, C2-10-alkünüül, C1-10-alkoksüC1-10-alküül,

C1-10-alkoksüC2-10-alkenüül, C1-10-alkoksüC2-10-alkünüül, C1-10-alküültioC1-10-alküül, C1-10-


alkenüül, tsüklo-C3-8-alküülC1-10-alküül, tsüklo-C3-8-alkenüülC1-10-alküül, tsüklo-C3-8-20



alkenüül, heterotsüklüül-C2-10-alkünüül, arüül-C0-10-alküül, arüül-C2-10-alkenüül või arüül-

C2-10-alkünüül, hetarüül-C0-10-alküül, hetarüül-C2-10-alkenüül või hetarüül-C2-10-alkünüül,

millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu G111-25

asendajaga;

või -NR2R3 (R2a)j1 või -NR222R333 (R222a)j1a või -NR222R333 (R222a)j2a või -NR21R31 (R2a1)j4

või -NR2221R3331 (R222a1)j4a või -NR2221R3331 (R222a1)j5a puhul vastavalt R2 ja R3 või R222 ja

R333 või R2221 ja R3331 on valikuliselt võetud koos lämmastikuaatomiga, millega nad on

liitunud, et moodustada 3-10-liikmeline küllastatud või küllastamata tsükkel, milles 30

tsükkel on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu G1111-asendajaga ja milles

tsükkel valikuliselt sisaldab üht või enamat heteroaatomit, mis on muu kui lämmastik,

millisele R2 ja R3 või R222 ja R333 või R2221 ja R3331 on liitunud;

W1 ja Y1 on igaüks sõltumatult -O-, -NR7-, -S(O)j7-, -CR5R6-, -N(C(O)OR7)-,

EE-EP 1 740 591 B1 398

-N(C(O)R7)-, -N(SO2R7)-, -(CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R7)-, -CH(NR7)-, -CH2N(C(O)R7)-,

-CH2N(C(O)OR7)-, -CH2N(SO2R7)-, -CH(NHR7)-, -CH(NHC(O)R7)-, -CH(NHSO2R

7)-,

-CH(NHC(O)OR7)-, -CH(OC(O)R7)-, -CH(OC(O)NHR7)-, -CH=CH-, -C≡C-,

-C(=NOR7)-, -C(O)-, -CH(OR7)-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)-, -N(R7)S(O)2-

-OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)N(R8)-, -NR7C(O)O-, -S(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, 5

-N(C(O)R7)S(O)-, -N(C(O)R7S(O)2-, -N(R7)S(O)N(R8)-, -N(R7)S(O)2N(R8)-,

-C(O)N(R7)C(O)-, -S(O)N(R7)C(O)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -OS(O)N(R7)-, -OS(O)2N(R7)-,

-N(R7)S(O)O-, -N(R7)S(O)2O-, -N(R7)S(O)C(O)-, -N(R7)S(O)2C(O)-, -SON(C(O)R7)-,

-SO2N(C(O)R7)-, -N(R7)SON(R8)-, -N(R7)SO2N(R8)-, -C(O)O-, -N(R7)P(OR8)O-,

-N(R7)P(OR8)-, -N(R7)P(O)(OR8)O-, -N(R7)P(O)(OR8)-, -N(C(O)R7)P(OR8)O-, 10

-N(C(O)R7)P(OR8)-, -N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-, -N(C(O)R7)P(OR8)-, -CH(R7)S(O)-,

-CH(R7)S(O)2-, -CH(R7)N(C(O)OR8)-, -CH(R7)N(C(O)R8)-, -CH(R7)N(SO2R8)-,

-CH(R7)O-, -CH(R7)S-, -CH(R7)N(R8)-, -CH(R7)N(C(O)R8)-, -CH(R7)N(C(O)OR8)-,

-CH(R7)N(SO2R8)-, -CH(R7)C(=NOR8)-, -CH(R7)C(O)-, -CH(R7)CH(OR8)-,

-CH(R7)C(O)N(R8)-, -CH(R7)N(R8)C(O)-, -CH(R7)N(R8)S(O)-, -CH(R7)N(R8)S(O)2-, 15

-CH(R7)OC(O)N(R8)-, -CH(R7)N(R8)C(O)N(R7a)-, -CH(R7)NR8C(O)O-,

-CH(R7)S(O)N(R8)-, -CH(R7)S(O)2N(R8)-, -CH(R7)N(C(O)R8)S(O)-,

-CH(R7)N(C(O)R8)S(O)-, -CH(R7)N(R8)S(O)N(R7a)-, -CH(R7)N(R8)S(O)2N(R7a)-,

-CH(R7)C(O)N(R8)C(O)-, -CH(R7)S(O)N(R8)C(O)-, -CH(R7)S(O)2N(R8)C(O)-,

-CH(R7)OS(O)N(R8)-, -CH(R7)OS(O)2N(R8)-, -CH(R7)N(R8)S(O)O-, 20

-CH(R7)N(R8)S(O)2O-, -CH(R7)N(R8)S(O)C(O)-, -CH(R7)N(R8)S(O)2C(O)-,

-CH(R7)SON(C(O)R8)-, -CH(R7)SO2N(C(O)R8)-, -CH(R7)N(R8)SON(R7a)-,

-CH(R7)N(R8)SO2N(R7a)-, -CH(R7)C(O)O-, -CH(R7)N(R8)P(OR7a)O-,

-CH(R7)N(R8)P(OR7a)-, -CH(R7)N(R8)P(O)(OR7a)O-, -CH(R7)N(R8)P(O)(OR7a)-,

-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)O-, -CH(R7)N(C(O)R8)p(OR7a)-, 25

-CH(R7)N(C(O)R8)P(O)(OR7a)O-, või :-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)-;

R5, R6, G111 ja G1111 on igaüks sõltumatult C0-10-alküül, C2-10-alkenüül, C2-10-alkünüül, C1-

10-alkoksüC1-10-alküül, C1-10-alkoksüC2-10-alkenüül, C1-10-alkoksüC2-10alkünüül, C1-10-

alküültioC1-10-alküül, C1-10-alküültioC2-10-alkenüül, C1-10-alküültioC2-10-alkünüül, tsüklo-

C3-8-alküül, tsüklo-C3-8-alkenüül, tsüklo-C3-8-alküülC1-10-alküül, tsüklo-C3-8-alkenüülC1-10-30

alküül, tsüklo-C3-8alküülC2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-


heterotsüklüül-C2-10-alkenüül, heterotsüklüül-C2-10-alkünüül, arüül-C0-10-alküül, arüül-C2-

10-alkenüül, arüül-C2-10-alkünüül, hetarüül-C0-10-alküül, hetarüül-C2-10-alkenüül või

EE-EP 1 740 591 B1 399

hetarüül-C2-10-alkünüül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama

sõltumatu halogeen, -CF3, -OCF3, -OR77, -NR77R87, -C(O)R77, -CO2R77, -CONR77R87,

-NO2, -CN, -S(O)j5aR77, -SO2NR77R87, -NR77C(=O)R87, -NR77C(=O)OR87,

-NR77C(=O)NR78R87, -NR77S(O)j5aR87, -C(=S)OR77, -C(=O)SR77, NR77C(=NR87)NR78R88,

-N77C(=NR87)OR78, -NR77C(=NR87)SR78, -OC(=O)OR77, -OC(=O)NR77R87, 5

-OC(=O)SR77, -SC(=O)OR77, -P(O)OR77OR87 või -SC(=O)NR77R87-asendajaga;

või R5 koos R6 on valikuliselt võetud koos süsinikuaatomiga, millega nad on liitunud, et

moodustada 3-10-liikmeline küllastatud või küllastamata tsükkel, milles tsükkel on

valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu R69-asendajaga ja milles tsükkel

valikuliselt sisaldab üht või enamat heteroaatomit; 10

R7, R7a ja R8 on igaüks sõltumatult atsüül, C0-10-alküül, C2-10-alkenüül, arüül, heteroarüül,

heterotsüklüül või tsüklo-C3-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud

ühe või enama sõltumatu G111-asendajaga;

R4 on C0-10-alküül, C2-10-alkenüül, C2-10-alkünüül, arüül, heteroarüül, tsüklo-C3-10-alküül,

heterotsüklüül, tsüklo-C3-8-alkenüül või heterotsükloalkenüül, millest ükskõik milline on 15

valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu G41-asendajaga;

R69 on halogeen, -OR78, -SH, -NR78R88, -CO2R78, -C(=O)NR78R88, -NO2, -CN, -S(O)j8R

78,

-SO2NR78R88, C0-10-alküül, C2-10-alkenüül, C2-10alkünüül, C1-10-alkoksüC1-10-alküül, C1-10-


alküültioC2-10-alkenüül, C1-10-alküültioC2-10-alkünüül, tsüklo-C3-8-alküül, tsüklo-C3-8-20





asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen, tsüano, nitro, -OR778, -SO2NR778R888 või 25

-NR778R888-asendajaga;

või R69 on arüül-C0-10-alküül, arüül-C2-10-alkenüül, arüül-C2-10-alkünüül, hetarüül-C0-10-

alküül, hetarüül-C2-10-alkenüül, hetarüül-C2-10-alkünüül, mono(C1-6-alküül)aminoC1-6-

alküül, di(C1-6-alküül)aminoC1-6-alküül, mono(arüül)aminoC1-6-alküül, di(arüül)aminoC1-

6-alküül või -N(C1-6-alküül)-C1-6-alküül-arüül, millest ükskõik milline on valikuliselt 30

asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen, tsüano, nitro, -OR778, C1-10-alküül, C2-10-

alkenüül, C2-10-alkünüül, halo-C1-10-alküül halo-C2-10-alkenüül, halo-C2-10-alkünüül,

-COOH, C1-4-alkoksükarbonüül, -C(=O)NR778R888, -SO2NR778R888 või -NR778R888-

asendajaga;

EE-EP 1 740 591 B1 400

või -NR78R88, R78 ja R88 on valikuliselt võetud koos lämmastikuaatomiga, millega nad on

liitunud, et moodustada 3-10-liikmeline küllastatud või küllastamata tsükkel, milles

tsükkel on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen, tsüano, hüdroksü,

nitro, C1-10-alkoksü, -SO2NR778R888 või -NR778R888-asendajaga ja milles tsükkel

valikuliselt sisaldab üht või enamat heteroaatomit, mis on muu kui lämmastik, millisele 5

R78 ja R88 on liitunud;

R77, R78, R87, R88, R778 ja R888 on igaüks sõltumatult C0-10-alküül, C2-10-alkenüül, C2-10-

alkünüül, C1-10-alkoksüC1-10-alküül, C1-10-alkoksüC2-10-alkenüül, C1-10-alkoksüC2-10-


alkünüül, tsüklo-C3-8-alküül, tsüklo-C3-8-alkenüül, tsüklo-C3-8-alküülC1-10-alküül, tsüklo-10

C3-8-alkenüülC1-10-alküül, tsüklo-C3-8-alküülC2-10-alkenüül, tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-

alkenüül, tsüklo-C3-8-alküülC2-10-alkünüül, tsüklo-C3-8-alkenüülC2-10-alkünüül,

heterotsüklüül-C0-10-alküül, heterotsüklüül-C2-10-alkenüül, heterotsüklüül-C2-10-alkünüül,

C1-10-alküülkarbonüül, C2-10-alkenüülkarbonüül, C2-10-alkünüülkarbonüül, C1-10-

alkoksükarbonüül, C1-10-alkoksükarbonüülC1-10-alküül, monoC1-6-alküülaminokarbonüül, 15

diC1-6-alküülaminokarbonüül, mono(arüül)aminokarbonüül, di(arüül)aminokarbonüül või

C1-10-alküül(arüül)aminokarbonüül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe

või enama sõltumatu halogeen, tsüano, hüdroksü, nitro, C1-10-alkoksü, -SO2N(C0-4-

alküül)(C0-4-alküül), või -N(C0-4-alküül)(C0-4-alküül)-asendajaga;

või R77, R78, R87, R88, R778 ja R888 on igaüks sõltumatult arüül-C0-10-alküül, arüül-C2-10-20

alkenüül, arüül-C2-10-alkünüül, hetarüül-C0-10-alküül, hetarüül-C2-10-alkenüül, hetarüül-C2-

10-alkünüül, mono(C1-6-alküül)aminoC1-6-alküül, di(C1-6-alküül)aminoC1-6-alküül,

mono(arüül)aminoC1-6-alküül, di(arüül)aminoC1-6-alküül või -N(C1-6-alküül)-C1-6-alküül-

arüül; ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen,

tsüano, nitro, -O(C0-4-alküül), C1-10-alküül, C2-10akenüül, C2-10-alkünüül, halo-C1-10-alküül, 25

halo-C2- 10-alkenüül, halo-C2-10-alkünüül, -COOH, C1-4-alkoksükarbonüül, -CON(C0-4-

alküül)(C0-10-alküül), -SO2N(C0-4-alküül)(C0-4-alküül), või -N(C0-4-alküül)(C0-4-alküül)-

asendajaga; ja

n, m, j1, j1a, j2a, j4, j4a, j5a, j7 ja j8 on igaüks sõltumatult 0, 1 või 2.

30

2. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et X2 on C-E1.

3. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et X2 on N.

EE-EP 1 740 591 B1 401

4. Ühend vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 3, mis erineb selle poolest, et

mis tahes X14, X15 või X16 on N.


mis tahes kaks X14, X15 või X16 on N. 5


R1 on tsüklo-C3-10-alküül, bitsüklo-C5-10-alküül, arüül, heteroaralküül, heterotsüklüül,

heterobitsüklo-C5-10-alküül, spiroalküül või heterospiroalküül, millest ükskõik milline on

valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu G11-asendajaga. 10


R1 on C0-10-alküül, heteroaralküül või aralküül, millest ükskõik milline on valikuliselt

asendatud ühe või enama sõltumatu G11-asendajaga.

15


R1 on tsüklo-C3-10-alküül, bitsüklo-C5-10-alküül, spiroalküül või heterospiroalküül, millest

ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu G11-asendajaga.

9. Ühend vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 4, mis erineb selle poolest, et 20

R1 on heterotsüklüül või heterobitsüklo-C5-10-alküül, millise on valikuliselt asendatud ühe

või enama sõltumatu G11-asendajaga.

10. Ühend vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 4, mis erineb selle poolest,

et R1 on arüül või heteroarüül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või 25

enama sõltumatu G11-asendajaga.


et R1 on C0-10-alküül, tsüklo-C3-10-alküül, bitsüklo-C5-10-alküül, aralküül, heteroaralküül,

heterotsüklüül, heterobitsüklo-C5-10-alküül, spiroalküül või heterospiroalküül, millest 30

ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu G11-asendajaga.

12. Ühend vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1, 4 kuni 6, 9 või 11, mis erineb

selle poolest, et X16 on N.

EE-EP 1 740 591 B1 402

13. Ühend vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1, 4 kuni 6, 9 või 11, mis erineb

selle poolest, et X14 ja X16 on N.

14. Ühend vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1, 4 kuni 6, 9 või 11, mis erineb 5

selle poolest, et X15 ja X16 on N.

15. Ühend vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 3, 6 või 12, mis erineb selle

poolest, et G1 on -OR2, -NR2R3 (R2a)j1, -S(O)j1R2, C0-10-alküül, tsüklo-C3-8-alküül,


enama sõltumatu halogeen, okso, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333R222a)j1a, -C(=O)R222,

-CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(=O)j1aR

222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333,

-NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222,

-C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a,

NR222C(=NR333)SR222a-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 15

või -SC(=O)NR222R333-asendajaga;

või G1 on arüül-C0-10-alküül või hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on


-NR222R333 (R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR

222,

-SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a, 20

-NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR22aR333a,

-NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333,

-OC(=O)SR222,SC(=O)OR222 või -SC(=O)NR222R333-asendajaga.

16. Ühend vastavalt nõudluspunktile 15, mis erineb selle poolest, et G1 on C0-10-alküül, 25

tsüklo-C3-8-alküül või heterotsüklüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt

asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen, okso, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333

(R222a)j1a, -C(=O)R222, -O2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(=O)j1aR

222,

-SO2NR22R333, NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R333a,

-NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a, 30

-NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333,

-OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 või -SC(=O)NR222R333-asendajaga;

või G1 on arüül-C0-10-alküül või hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on


EE-EP 1 740 591 B1 403

-NR222R333 (R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR

222,

-SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,

-NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a,

-NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a, -O-C(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333,

-OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 või -SC(=O)NR222R333 asendaja. 5

17. Ühend vastavalt nõudluspunktile 16, mis erineb selle poolest, et G1 on arüül-C0-10-

alküül või hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või

enama sõltumatu halogeen, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333 (R222a)j2a, -C(O)R222,

-CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S-(O)j2aR

222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, 10

NR222C(=O)OR333, NR222C(-O)NR333R222a, -NR222S(O)j2aR333, -(=S)OR222, -C(=O)SR222,

-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a,=NR222C(=NR333)SR222a)SR222a,

-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 või

-SC(=O)NR222R333-asendajaga.

15


et G11 on okso, -OCF3, -OR21, NR21R31 (R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -CN,

-SO2NR21R31, -NR21 (C=O)R31,=NR21C(=O)OR31, NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31,

-OC(=O)NR21R31, C0-10-alküül, C1-10-alkoksüC1-10-alküül, tsüklo-C3-8-alküülC1-10-alküül,


enama sõltumatu halogeen, okso, -OR2221 või -NR2221R3331 (R222a1)j4a-asendajaga;

või G11 on hetarüül-C0-1-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või

enama sõltumatu halogeen, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R3331 (R222a1)j5a, -C(O)R2221,

-CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j5aR

2221, -SO2NR2221R3331,

-NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331, 25

-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221, -NR2221C(-NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,


-SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 või -asendajaga.-SC(=O)NR2221R3331-asendajaga.

19. Ühend vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 3, mis erineb selle poolest, 30

et G11 on okso, -OR21, -NR21R31 (R2a1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10-alküül,


enama sõltumatu halogeen, okso, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331 (R222a1)j4a-C(O)R2221,


2221, -SO2NR2221R3331,

EE-EP 1 740 591 B1 404

-NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331,

-C(=S)OR2221, C(=O)SR2221, -NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,


-SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR333 või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga;

või G11 on hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või 5

enama sõltumatu halogeen, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221,R3331 (R222a1)j5a, -C(O)R2221,

-CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j5aR2221, SO2NR2221R3331,


-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2321, -NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1,

-NR2221C(=NR3331)OR222a1, -NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, 10


-SC(=O)NR2221R3331-asendajaga.


et G11 on okso, -OR21, -NR21R31 (R2a1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10-alküül, 15


enama sõltumatu halogeen, okso, -OR2221 või -NR2221R3331 (R222a1)j4a-asendajaga;

või G11 on hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või



2221, -SO2NR2221R3331, 20


-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221, -NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1,

-NR2221C(=NR3331)OR222a1, -NR2221C(-NR3331)SR222a1, -O(-O)OR2221,


-SC(=O)NR2221R3331-asendajaga. 25

21. Ühend vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 3 või 15, mis erineb selle

poolest, et G11 on okso, -OCF3, -OR21, -NR21R31 (R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21,

-(=O)NR21R31, -CN, -SO2NR21R31, -NR21 (C=O)R31, -NR21C(=O)OR31,

-NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31, -OC(=O)NR21R31, C0-10-alküül, C1-10-alkoksüC1-10-30

alküül, tsüklo-C3-8-alküülC1-10-alküül, heterotsüklüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline

on valikuliselt asendatud ühe või enama sõltumatu halogeen, okso, -CF3, -OCF3, -OR2221,

-NR2221R3331 (R222a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN,

-S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(-O)OR3331,

EE-EP 1 740 591 B1 405

-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,

-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1, -NR2221C(=NR3331)SR222a1,

-OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331, -OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221,

-P(O)OR2221OR3331 või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga;

või G11 on hetarüül-C0-10-alküül, millest ükskõik milline on valikuliselt asendatud ühe või 5



2221, -SO2NR2221R3331,


-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221, -NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1-NR2221C(=NR3331)OR222a1,

-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331, -OC(=O)SR2221, 10

-SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 või -SC(=O)NR2221R3331-asendajaga;

või G11 on C, milline võetuna koos süsinikuga, millisele see on liitunud, moodustab C=C

kaksiksideme milline on asendatud R5 ja G111.

22. Ühend, mis erineb selle poolest, et on välja valitud rühmast kuhu kuuluvad: 15

3-tsüklobutüül-1-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

1-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

1-(6-kloro-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-20

üülamiin;

1-(6-kloro-2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

1-(6-kloro-2-fenoksükinoliin-7-üül)-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(8-fluoro-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(8-fluoro-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-25

üülamiin;

EE-EP 1 740 591 B1 406

3-tsüklobutüül-1-(8-fluoro-2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-

üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(8-fluoro-2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(4-metüül-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-5

üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(4-metüül-2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-

üülamiin;

3-tsüklobutüül-1-(4-metüül-2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

7-(8-amino-3-tsüklobutüülimidaso[1,5-a]pürasiin-1-üül)-N4-metüül-N2-fenüülkinoliin-2,4-10

diamiin;

3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutanool;

3-[8-amino-1-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsüklobutanool;

3-[8-amino-1-(2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutanool; 15

3-[8-amino-1-(2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutanool;

3-[8-amino-1-(2-fenüülaminokinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutanool;

3-[8-amino-1-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


3-[8-amino-1-(6-kloro-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-20


3-[8-amino-1-(6-kloro-2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


EE-EP 1 740 591 B1 407

3-[8-amino-1-(6-kloro-2-fenüülaminokinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


3-[8-amino-1-(6-kloro-2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


3-[8-amino-1-(8-fluoro-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-5


3-[8-amino-1-(8-fluoro-2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


3-[8-amino-1-(8-fluoro-2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsüklobutanool; 10

3-[8-amino-1-(8-fluoro-2-fenüülaminokinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


3-[8-amino-1-(8-fluoro-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


3-[8-amino-1-(8-fluoro-4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-15


3-[8-amino-1-(8-fluoro-4-metüül-2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


3-[8-amino-1-(8-fluoro-4-metüül-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


3-[8-amino-1-(8-fluoro-4-metüül-2-fenüülaminokinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


3-[8-amino-1-(8-fluoro-4-metüül-2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


EE-EP 1 740 591 B1 408

3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-


3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-


3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[1,5-5


3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-


3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(6-kloro-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin; 10

3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(6-kloro-2-tiofen-2-üülkinoliin-7-

üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(6-kloro-2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[1,5-


3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-15


3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(4-metüül-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-


3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(4-metüül-2-tiofen-2-üülkinoliin-7-


3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(4-metüül-2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[1,5-


3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-


EE-EP 1 740 591 B1 409

3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-


3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-


3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[1,5-5


1-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)imidaso[1,5-


1-(6-kloro-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)-3-(3-

dimetüülaminometüültsüklobutüül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin; 10

1-(6-kloro-2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)-3-(3-

dimetüülaminometüültsüklobutüül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

1-(6-kloro-2-fenoksükinoliin-7-üül)-3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)imidaso[1,5-


3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-15


3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(4-metüül-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-


3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(4-metüül-2-tiofen-2-üülkinoliin-7-


3-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-1-(4-metüül-2-fenoksükinoliin-7-



üül]tsükloheksaankarboksüülhappe amiid;

EE-EP 1 740 591 B1 410

4-[8-amino-1-(2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


4-[8-amino-1-(2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


4-[8-amino-1-(2-fenüülaminokinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-5


4-[8-amino-1-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


4-[8-amino-1-(6-kloro-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksaankarboksüülhappe amiid; 10

4-[8-amino-1-(6-kloro-2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


4-[8-amino-1-(6-kloro-2-fenüülaminokinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


4-[8-amino-1-(6-kloro-2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-15


4-[8-amino-1-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


4-[8-amino-1-(4-metüül-2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


4-[8-amino-1-(4-metüül-2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


4-[8-amino-1-(4-metüül-2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


EE-EP 1 740 591 B1 411

4-[8-amino-1-(4-metüül-2-fenüülaminokinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-



üül]tsükloheksaankarboksüülhappe metüülamiid;

4-[8-amino-1-(2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-5


4-[8-amino-1-(2-fenüülaminokinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


4-[8-amino-1-(2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksaankarboksüülhappe metüülamiid; 10

3-(4-aminometüültsükloheksüül)-1-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-


3-(4-aminometüültsükloheksüül)-1-(2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-

8-üülamiin;

3-(4-aminometüültsükloheksüül)-1-(2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-15

üülamiin;

3-tsüklobutüül-]-(3-fenüülkinoksalin-6-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

3-[8-amino-1-(3-fenüülkinoksalin-6-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutanool;

3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(3-fenüülkinoksalin-6-üül)imidaso[1,5-


4-[8-amino-1-(3-fenüülkinoksalin-6-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


4-[8-amino-1-(3-fenüülkinoksalin-6-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


EE-EP 1 740 591 B1 412

4-[8-amino-1-(2-fenüülkinasoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-


4-[8-amino-1-(2-fenüülkinasoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksartekarboksüülhappe metüülamiid;

3-tsüklobutüül-1-(2-fenüülkinasoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin; 5

3-[8-amino-1-(2-fenüülkinasoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutanool;

3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(2-fenüülkinasoliin-7-üül)imidaso[1,5-


3-[3-(2-metoksüetoksü)-tsüklobutüül]-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-

üülamiin; 10

1-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-3-[3-(2-metoksüetoksü)-tsüklobutüül]imidaso[1,5-


3-[3-(2-metoksüetoksü)-tsüklobutüül]-1-(4-metüül-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-


3-(1-metüül-1,2,3,6-tetrahüdropüridiin-4-üül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-15


1-{4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-3,6-dihüdro-2H-

püridiin-1-üül}-etanoon;

3-bitsüklo[3,1,0]heks-6-üül-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

6-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-20

bitsüklo[3,1,0]heksan-3-ool;

7-tsüklobutüül-5-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasin-4-üülamiin;

7-tsüklobutüül-5-(2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasin-4-üülamiin;

7-tsüklobutüül-5-(2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasin-4-üülamiin;

EE-EP 1 740 591 B1 413

7-tsüklobutüül-5-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasin-4-üülamiin

3-[4-amino-5-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-üül]tsüklobutanool;

3-[4-amino-5-(2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-


3-[4-amino-5-(2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-üül]tsüklobutanool; 5

3-[4-amino-5-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-


7-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-5-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-

f][1,2,4]triasin-4-üülamiin;

7-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-5-(2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-10


7-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-5-(2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[5,1-


7-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-5-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-

f][1,2,4]triasin-4-üülamiin; 15

7-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-5-(2-püridiin-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-


7-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-5-(2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-


7-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-5-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-20


7-(3-dimetüülaminometüültsüklobutüül)-5-(2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[5,1-


4-[4-amino-5-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f[1,2,4]triasiin-7-


EE-EP 1 740 591 B1 414



4-[4-amino-5-(2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-


4-[4-amino-5-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-5




4-[4-amino-5-(2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-

üül]tsükloheksaankarboksüülhappe metüülamiid; 10

7-(4-aminometüültsükloheksüül)-5-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasin-4-

üülamiin;

7-(4-aminometüültsükloheksüül)-5-(2-tiofen-2-üülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-


7-(4-aminometüültsükloheksüül)-5-(2-fenoksükinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasin-15

4-üülamiin;

7-(4-aminometüültsükloheksüül)-5-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-


4-[4-amino-5-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-f][1,2,4]triasiin-7-



üül]tsükloheksaankarboksüülhape metüülamiin;

5-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)-7-tsüklobutüülimidaso[5,1-f][1,2,4]triasin-4-üülamiin;



EE-EP 1 740 591 B1 415

7-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-5-(6-kloro-2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[5,1-


3-isopropüül-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

3-tert-butüül-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin;

5-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-pürrolidiin-3-ool; 5





üül]tsükloheksaankarboksüülhappe metüülester; 10


üül]tsükloheksaankarboksüülhape;



trans-{4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-15

üül]tsükloheksüül}-metanool;

trans-2-{4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksüülmetüül}isoindool-1,3-dioon;


8-üülamiin; 20

3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-

8-üülamiin;

{3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutüül}-

metanool;

EE-EP 1 740 591 B1 416





üül]tsükloheksaankarboksüülhappe metüülester; 5


üül]tsükloheksaankarboksüülhape;



trans-{4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-10

üül]tsükloheksüül}-metanool;

trans-2-[4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksüülmetüül}isoindool-1,3-dioon;


8-üülamiin; 15


8-üülamiin;

{3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutüül}-

metanool;

või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool. 20

23. Ühend, mis erineb selle poolest, et on välja valitud rühmast kuhu kuuluvad:

3-tsüklobutüül-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)-2H-imidaso[1,5-a]pürasiin-8-üülamiin,


üül]tsükloheksaankarboksüülhappe amiid, 25

EE-EP 1 740 591 B1 417


üül]tsükloheksaankarboksüülhappe metüülester,


üül]tsükloheksaankarboksüülhape,

trans-4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-5

üül]tsükloheksaankarboksüülhappe metüülamiid,

trans-{4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksüül}-metanool,

trans-2-{4-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-

üül]tsükloheksüülmetüül}isoindool-1,3-dioon, 10


8-üülamiin,


8-üülamiin,

{3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]tsüklobutüül}-15

metanool;

või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool.

24. Cis-3-[8-amino-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-a]pürasiin-3-üül]-1-

metüültsüklobutanool või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool. 20

EE-EP 1 740 591 B1 418

25. Ühend:


26. Ühend: 5


27. Trans-3-(4-aminometüültsükloheksüül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-

a]pürasiin-8-üülamiin või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool. 10

28. Cis-3-(3-asetidiin-1-üülmetüültsüklobutüül)-1-(2-fenüülkinoliin-7-üül)imidaso[1,5-

a]pürasiin-8-üülamiin või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool.

29. Ühend vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktidest 1 kuni 28 või selle 15

farmatseutiliselt vastuvõetav sool, kasutamiseks seisundi raviks, mis on vahendatud

proteiinkinaasi aktiivsuse abil.

30. Ühend vastavalt nõudluspunktile 29, mis erineb selle poolest, et proteiinkinaas on

IGF-IR. 20

EE-EP 1 740 591 B1 419

31. Ühend vastavalt nõudluspunktile 29, mis erineb selle poolest, et seisund, mis on

vahendatud proteiinkinaasi aktiivsuse abil, on hüperproliferatiivne häire.

32. Ühend vastavalt nõudluspunktile 29, mis erineb selle poolest, et proteiinkinaasi

aktiivsus mõjutab angiogeneesi, vaskulaarset permeaablust, immuunreaktsiooni, 5

tsellulaarset apoptoosi, tuumori kasvu või põletikku.

33. Ühend vastavalt nõudluspunktile 29, mis erineb selle poolest, et proteiinkinaas on

proteiini seriin/treoniinkinaas või proteiini türosiinkinaas.

10


vahendatud proteiinkinaasi aktiivsuse abil, on üks või enam haavandit; või üks või enam

haavandit, mis on põhjustatud bakteriaalse või fungaalse infektsiooni poolt; või Mooreni

haavandid; või üks või enam haavandit, mis on ultseratiivse koliidi sümptoomidega.

15


vahendatud proteiinkinaasi aktiivsuse abil, on Lyme tõbi, sepsis või infektsioon Herpes

simplex, Herpes Zoster, inimese immunodefitsiidi viirus, parapoksviirus, algloomad,

toksoplasmoos, von Hippel Lindau tõbi, pemfigoid, psoriaas, Pageti tõbi, polütsüstiline

neeruhaigus, fibroos, sarkoidoos, tsirroos, türoidiit, hüperviskoossuse sündroom, Osler-20

Weber-Rendu tõbi, krooniline oklusiivne pulmonaarne haigus, astma, eksuaadid, astsiidid,

pleuraalsed efusioonid, pulmonaarne ödeem, tserebraalne ödeem või ödeem, mis järgneb

põletustele, trauma, radiatsioon, rabandus, hüpoksia, isheemia, munasarja

hüperstimulatsiooni sündroom, preeklampsia, menometrorraagia, endometrioos,

krooniline põletik, süsteemne luupus, glomerulonefriit, sünoviit, põletikuline soolehaigus, 25

Crohni tõbi, reumatoidartriit ja artroos, hulgiskleroos, siiriku hülgamine, sirprakuline

anaeemia, silma seisund, Crow-Fukase (POEMS) sündroom või diabeetiline seisund.

36. Ühend vastavalt nõudluspunktile 35, mis erineb selle poolest, et okulaarne seisund on

silma või makulaarne ödeem, silma neovaskulaarne haigus, skleriit, radiaalne 30

keratotoomia, uveiit, vitriit, müoopia, kaasasündinud augud nägemisnärvi kettas,

krooniline võrkkesta irdumine, laserravi järgsed komplikatsioonid, konjunktiviit,

Stargardti tõbi, Ealesi tõbi, retinopaatia või makulaarne degeneratsioon.

EE-EP 1 740 591 B1 420


vahendatud proteiinkinaasi aktiivsuse abil, on kardiovaskulaarne seisund.


vahendatud proteiinkinaasi aktiivsuse abil, on ateroskleroos, restenoos, 5

isheemia/reperfusiooni vigastus, vaskulaarne oklusioon, venoosne väärmoodustis või

unearteri obstruktiivne haigus.


vahendatud proteiinkinaasi aktiivsuse abil, on vähk. 10

40. Ühend vastavalt nõudluspunktile 39, mis erineb selle poolest, et vähk on tahke

tuumor, sarkoom, fibrosarkoom, osteoom, melanoom, retinoblastoom, rabdomüosarkoom,

glioblastoom, neuroblastoom, teratokartsinoom, pahaloomuline hematopoees,

pahaloomulised astsiidid, Kaposi sarkoom, Hodgkini tõbi, lümfoom, müeloom või 15

leukeemia.

41. Ühend vastavalt nõudluspunktile 35, mis erineb selle poolest, et diabeetiline seisund

on insuliinist sõltuv melliitdiabeedist sõltuv glaukoom, diabeetiline retinopaatia või

mikroangiopaatia. 20

42. Ühend vastavalt nõudluspunktile 29, mis erineb selle poolest, et proteiinkinaasi

aktiivsus on seotud T-raku aktivatsiooniga, B-raku aktivatsiooniga, mastotsüütide

degranulatsiooniga, monotsüüdi aktivatsiooniga, signaali transduktsiooniga, apoptoosiga,

põletikulise reaktsiooni või selle kombinatsiooni võimendamisega. 25

43. Ühendi vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktidest 1 kuni 28 või selle

farmatseutiliselt vastuvõetava soola kasutamine ravimi valmistamises seisundi raviks nagu

on defineeritud mis tahes nõudluspunktides 29 kuni 42.

30

44. Farmatseutiline kompositsioon, mis sisaldab ühendi vastavalt ükskõik millisele

nõudluspunktidest 1 kuni 28 terapeutiliselt efektiivset kogust või selle farmatseutiliselt

vastuvõetavat soola ja farmatseutiliselt vastuvõetavat kandjat.

EE-EP 1 740 591 B1 421

45. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et valem I on välja

valitud rühmast:

EE-EP 1 740 591 B1 422

EE-EP 1 740 591 B1 423

EE-EP 1 740 591 B1 424

EE-EP 1 740 591 B1 425

EE-EP 1 740 591 B1 426

EE-EP 1 740 591 B1 427

EE-EP 1 740 591 B1 428

EE-EP 1 740 591 B1 429

EE-EP 1 740 591 B1 430

EE-EP 1 740 591 B1 431

EE-EP 1 740 591 B1 432

EE-EP 1 740 591 B1 433

EE-EP 1 740 591 B1 434

EE-EP 1 740 591 B1 435

EE-EP 1 740 591 B1 436


5

46. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et valem I on välja

valitud rühmast:

EE-EP 1 740 591 B1 437


47. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et valem I on:

5

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 438

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

EE-EP 1 740 591 B1 439

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF. CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 440

X Y Z

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 441

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

EE-EP 1 740 591 B1 442

X Y Z

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

EE-EP 1 740 591 B1 443

X Y Z

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 444

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH H H

EE-EP 1 740 591 B1 445

X Y Z

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H.

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

EE-EP 1 740 591 B1 446

X Y Z

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 447

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

EE-EP 1 740 591 B1 448

X Y Z

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

EE-EP 1 740 591 B1 449

X Y Z

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

EE-EP 1 740 591 B1 450

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

EE-EP 1 740 591 B1 451

X Y Z

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 452

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H CH

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

EE-EP 1 740 591 B1 453

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH H H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 454

X Y Z

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z R

N H H CH3

N CH3 H CH3

N H F CH3

N CH3 F CH3

CF H H CH3

CF CH3 H CH3

CF H F CH3

CF CH3 F CH3

CH H H Ac

CH CH3 F Ac

N H H Ac

N CH3 H Ac

N H F Ac

N CH3 F Ac

CF H H Ac

CF CH3 H Ac

EE-EP 1 740 591 B1 455

X Y Z R

CF H F Ac

CF CH3 F Ac

CH CH3 H CO(CF3)

CH H F CO(CF3)

CH CH3 F CO(CF3)

N H H CO(CF3)

N CH3 H CO(CF3)

N H F CO(CF3)

N CH3 F CO(CF3)

CF H H CO(CF3)

CF CH3 H CO(CF3)

CF H F CO(CF3)

CF CH3 F CO(CF3)

CH H H CO(CH2CH3)

CH CH3 H CO(CH2CH3)

CH H F CO(CH2CH3)

CH CH3 F CO(CH2CH3)

N H H CO(CH2CH3)

N CH3 H CO(CH2CH3)

N H F CO(CH2CH3)

N CH3 F CO(CH2CH3)

CF H H CO(CH2CH3)

CF CH3 H CO(CH2CH3)

CF H F CO(CH2CH3)

CF CH3 F CO(CH2CH3)

CH H H CO(NMe2)

CH CH3 H CO(NMe2)

CH H F CO(NMe2)

EE-EP 1 740 591 B1 456

X Y Z R

CH CH3 F CO(NMe2)

N H H CO(NMe2)

N CH3 H CO(NMe2)

N H F CO(NMe2)

N CH3 F CO(NMe2)

CF H H CO(NMe2)

CF CH3 H CO(NMe2)

CF H F CO(NMe2)

CF CH3 F CO(NMe2)

CH CH3 H CO(iPr)

CH H F CO(iPr)

CH CH3 F CO(iPr)

N H H CO(iPr)

N CH3 H CO(iPr)

N H F CO(iPr)

N CH3 F CO(iPr)

CF H H CO(iPr)

CF CH3 H CO(iPr)

CF H F CO(iPr)

CF CH3 F CO(iPr)

CH H H CO(CH2OCH)


CH H F CO(CH2OCH3)


N H H CO(CH2OCH3)

N CH3 H CO(CH2OCH)

N H F CO(CH2OCH3)

N CH3 F CO(CH2OCH3)

EE-EP 1 740 591 B1 457

X Y Z R

CF H H CO(CH2OCH3)


CF H F CO(CH2OCH3)


CH H H CO(CH2NMe2)


CH H F CO(CH2NMe2)


N H H CO(CH2NMe2)

N CH3 H CO(CH2NMe2)

N H F CO(CH2NMe2)

N CH3 F CO(CH2NMe2)

CF H H CO(CH2NMe2)


CF H F CO(CH2NMe2)


CH H H CO2CH3

CH CH3 H CO2CH3

CH H F CO2CH3

CH CH3 F CO2CH3

N H H CO2CH3

N CH3 H CO2CH3

N H F CO2CH3

N CH3 F CO2CH3

CF H H CO2CH3

CF CH3 H CO2CH3

CF H F CO2CH3

CF CH3 F CO2CH3

EE-EP 1 740 591 B1 458

X Y Z R

CH CH3 H CO2CH2CH3

CH H F CO2CH2CH3

CH CH3 F CO2CH2CH3

N H H CO2CH2CH3

N CH3 H CO2CH2CH3

N H F CO2CH2CH3

N CH3 F CO2CH2CH3

CF H H CO2CH2CH3

CF CH3 H CO2CH2CH3

CF H F CO2CH2CH3

CF CH3 F CO2CH2CH3

CH CH3 H Et

CH H F Et

CH CH3 F Et

N H H Et

N CH3 H Et

N H F Et

N CH3 F Et

CF H H Et

CF CH3 H Et

CF H F Et

CF CH3 F Et

; või

EE-EP 1 740 591 B1 459

X Y Z R

CH CH3 F CH3

N H H CH3

N CH3 H CH3

N H F CH3

N CH3 F CH3

CF H H CH3

CF CH3 H CH3

CF H F CH3

CF CH3- F CH3

CH H H Ac

CH CH3 H Ac

CH H F Ac

CH CH3 F Ac

N H H Ac

N CH3 H Ac

N H F Ac

N CH3 F Ac

CF H H Ac

CF CH3 H Ac

CF H F Ac

CF CH3 F Ac

CH H H CO(CF3)

CH CH3 H CO(CF3)

CH H F CO(CF3)

CH CH3 F CO(CF3)

N H H CO(CF3)

N CH3 H CO(CF3)

N H F CO(CF3)

EE-EP 1 740 591 B1 460

X Y Z R

N CH3 F CO(CF3)

CF H H CO(CF3)

CF CH3 H CO(CF3)

CF H F CO(CF3)

CF CH3 F CO(CF3)

CH H H CO(CH2CH3)

CH CH3 H CO(CH2CH3)

CH H F CO(CH2CH3)

CH CH F CO(CH2CH3)

N H H CO(CH2CH3)

N CH3 H CO(CH2CH3)

N H F CO(CH2CH3)

N CH3 F CO(CH2CH3)

CF H H CO(CH2CH3)

CF CH3 H CO(CH2CH3)

CF H F CO(CH2CH3)

CF CH3 F CO(CH2CH3)

CH H H CO(NMe2)

CH CH3 H CO(NMe2)

CH H F CO(NMe2)

CH CH3 F CO(NMe2)

N H H CO(NMe2)

N CH3 H CO(NMe2)

N H F CO(NMe2)

N CH3 F CO(NMe2)

CF H H CO(NMe2)

CF CH3 H CO(NMe2)

CF H F CO(NMe2)

EE-EP 1 740 591 B1 461

X Y Z R

CF CH3 F CO(NMe2)

CH H H CO(iPr)

CH CH3 H CO(iPr)

CH H F CO(iPr)

CH CH3 F CO(iPr)

N H H CO(iPr)

N CH3 H CO(iPr)

N H F CO(iPr)

N CH3 F CO(iPr)

CF H H CO(iPr)

CF CH3 H CO(iPr)

CF H F CO(iPr)

CF CH3 F CO(iPr)

CH H H CO(CH2OCH3)


CH H F CO(CH2OCH3)


N H H CO(CH2OCH3)

N CH3 H CO(CH2OCH3)

N H F CO(CH2OCH3)

N CH3 F CO(CH2OCH3)

CF H H CO(CH2OCH3)


CF H F CO(CH2OCH3)


CH H H CO(CH2NMe2)


CH H F CO(CH2NMe2)

EE-EP 1 740 591 B1 462

X Y Z R


N H H CO(CH2NMe2)

N CH3 H CO(CH2NMe2)

N H F CO(CH2NMe2)

N CH3 F CO(CH2NMe2)

CF H H CO(CH2NMe2)


CF H F CO(CH2NMe2)


CH H H CO2CH3

CH CH3 H CO2CH3

CH H F CO2CH3

CH CH3 F CO2CH3

N H H CO2CH3

N CH3 H CO2CH3

N H F CO2CH3

N CH3 F CO2CH3

CF H H CO2CH3

CF CH3 H CO2CH3

CF H F CO2CH3

CF CH3 F CO2CH3

CH H H CO2CH2CH3

CH CH3 H CO2CH2CH3

CH H F CO2CH2CH3

CH CH3 F CO2CH2CH3

N H H CO2CH2CH3

N CH3 H CO2CH2CH3

N H F CO2CH2CH3

EE-EP 1 740 591 B1 463

X Y Z R

N CH3 F CO2CH2CH3

CF H H CO2CH2CH3

CF CH3 H CO2CH2CH3

CF H F CO2CH2CH3

CF CH3 F CO2CH2CH3

CH H H Et

CH CH3 H Et

CH H F Et

CH CH3 F Et

N H H Et

N CH3 H Et

N H F Et

N CH3 F Et

CF H H Et

CF CH3 H Et

CF H F Et

CF CH3 F Et

; või

X Y Z R

CH CH3 F CH3

CH H F CH3

N H H CH3

N CH3 H CH3

EE-EP 1 740 591 B1 464

X Y Z R

N H F CH3

N CH3 F CH3

CF H H CH3

CF CH3 H CH3

CF H F CH3

CF CH3 F CH3

CH H H Ac

CH CH3 H Ac

CH H F Ac

CH CH3 F Ac

N H H Ac

N CH3 H Ac

N H F Ac

N CH3 F Ac

CF H H Ac

CF CH3 H Ac

C H F Ac

CF CH3 F Ac

CH H H CO(CF3)

CH CH3 H CO(CF3)

CH H F CO(CF3)

CH CH3 F CO(CF3)

N H H CO(CF3)

N CH3 H CO(CF3)

N H F CO(CF3)

N CH3 F CO(CF3)

CF H H CO(CF3)

CF CH3 H CO(CF3)

EE-EP 1 740 591 B1 465

X Y Z R

CF H F CO(CF3)

CF CH3 F CO(CF3)

CH H H CO(CH2CH3)

CH CH3 H CO(CH2CH3)

CH H F CO(CH2CH3)

CH CH3 F CO(CH2CH3)

N H H CO(CH2CH3)

N CH3 H CO(CH2CH3)

N H F CO(CH2CH3)

N CH3 F CO(CH2CH3)

CF H H CO(CH2CH3)

CF CH3 H CO(CH2CH3)

CF H F CO(CH2CH3)

CF CH3 F CO(CH2CH3)

CH H H CO(NMe2)

CH CH3 H CO(NMe2)

CH H F CO(NMe2)

CH CH3 F CO(NMe2)

N H H CO(NMe2)

N CH3 H CO(NMe2)

N H F CO(NMs2)

N CH3 F CO(NMe2)

CF H H CO(NMe2)

CF CH3 H CO(NMe2)

CF H F CO(NMe2)

CF CH3 F CO(NMe2)

CH H H CO(iPr)

CH CH3 H CO(iPr)

EE-EP 1 740 591 B1 466

X Y Z R

CH H F CO(iPr)

CH CH3 F CO(iPr)

N H H CO(iPr)

N CH3 H CO(iPr)

N H F CO(iPr)

N CH3 F CO(iPr)

CF H H CO(iPr)

CF CH3 H CO(iPr)

CF H F CO(iPr)

CF CH3 F CO(iPr)

CH H H CO(CH2OCH3)


CH H F CO(CH2OCH3)


N H H CO(CH2OCH3)

N CH3 H CO(CH2OCH3)

N H F CO(CH2OCH)

N CH3 F CO(CH2OCH3)

CF H H CO(CH2OCH3)


CF H F CO(CH2OCH3)


CH H H CO(CH2NMe2)


CH H F CO(CH2NMe2)


N H H CO(CH2NMe2)

N CH3 H CO(CH2NMe2)

EE-EP 1 740 591 B1 467

X Y Z R

N H F CO(CH2NMe2)

N CH3 F CO(CH2NMe2)

CF H H CO(CH2NMe2)


CF H F CO(CH2NMe2)


CH H H CO2CH3

CH CH3 H CO2CH3

CN H F CO2CH3

CH CH3 F CO2CH3

N H H CO2CH3

N CH3 H CO2CH3

N H F CO2CH3

N CH3 F CO2CH3

CF H H CO2CH3

CF CH3 H CO2CH3

CF H F CO2CH3

CF CH3 F CO2CH3

CH H H CO2CH2CH3

CH CH3 H CO2CH2CH3

CH H F CO2CH2CH3

CH CH3 F CO2CH2CH3

N H H CO2CH2CH3

N CH3 H CO2CH2CH3

N H F CO2CH2CH3

N CH3 F CO2CH2CH3

CF H H CO2CH2CH3

CF CH3 H CO2CH2CH3

EE-EP 1 740 591 B1 468

X Y Z R

CF H F CO2CH2CH3

CF CH3 F CO2CH2CH3

CH H H Et

CH CH3 H Et

CH H F Et

CH CH3 F Et

N H H Et

N CH3 H Et

N H F Et

N CH3 F Et

CF H H Et

CF CH3 H Et

CF H F Et

CF CH3 F Et

; või

X Y Z R

CH CH3 F CH3

N H H CH3

N CH3 H CH3

N H F CH3

N CH3 F CH3

CF H H CH3

CF CH3 H CH3

EE-EP 1 740 591 B1 469

X Y Z R

CF H F CH3

CF CH3 F CH3

CH H H iPr

CH CH3 H Ac

CH H F Ac

CH CH3 F Ac

N H H Ac

N CH3 H Ac

N H F Ac

N CH3 F Ac

CF H H Ac

CF CH3 H Ac

CF H F Ac

CF CH3 F Ac

CH H H CO(CF3)

CH CH3 H CO(CF3)

CH H F CO(CF3)

CH CH3 F CO(CF3)

N H H CO(CF3)

N CH3 H CO(CF3)

N H F CO(CF3)

N CH3 F CO(CF3)

CF H H CO(CF3)

CF CH3 H CO(CF3)

CF H F CO(CF3)

CF CH3 F CO(CF3)

CH H H CO(CH2CH3)

CH CH3 H CO(CH2CH3)

EE-EP 1 740 591 B1 470

X Y Z R

CH H F CO(CH2CH3)

CH CH3 F CO(CH2CH3)

N H H CO(CH2CH3)

N CH3 H CO(CH2CH3)

N H F CO(CH2CH3)

N CH3 F CO(CH2CH3)

CF H H CO(CH2CH3)

CF CH3 H CO(CH2CH3)

CF H F CO(CH2CH3)

CF CH3 F CO(CH2CH3)

CH H H CO(NMe2)

CH CH3 H CO(NMe2)

CH H F CO(NMe2)

CH CH3 F CO(NMe2)

N H H CO(NMe2)

N CH3 H CO(NMe2)

N H F CO(NMe2)

N CH3 F CO(NMe2)

CF H H CO(NMe2)

CF CH3 H CO(NMe2)

CF H F CO(NMe2)

CF C3 F CO(NMe2)

CH H H CO(iPr)

CH CH3 H CO(iPr)

CH H F CO(iPr)

CH CH3 F CO(iPr)

N H H CO(iPr)

N CH3 H CO(iPr)

EE-EP 1 740 591 B1 471

X Y Z R

N H F CO(iPr)

N CH3 F CO(iPr)

CF H H CO(iPr)

CF CH3 H CO(iPr)

CF H F CO(iPr)

CF CH3 F CO(iPr)

CH H H CO(CH2OCH3)


CH H F CO(CH2OCH3)


N H H CO(CH2OCH3)

N CH3 H CO(CH2OCH3)

N H F CO(CH2OCH3)

N CH3 F CO(CH2OCH3)

CF H H CO(CH2OCH3)


CF H F CO(CH2OCH3)


CH H H CO(CH2NEt2)


CH H F CO(CH2NMe2)


N H H CO(CH2NMe2)

N CH3 H CO(CH2NMe2)

N H F CO(CH2NMe2)

N CH3 F CO(CH2NMe2)

CF H H CO(CH2NMc2)


EE-EP 1 740 591 B1 472

X Y Z R

CF H F CO(CH2NMe2)


CH H H CO2CH3

CH CH3 H CO2CH3

CH H F CO2CH3

CH CH3 F CO2CH3

N H H CO2CH3

N CH3 H CO2CH3

N H F CO2CH3

N CH3 F CO2CH3

CF H H CO2CH3

CF CH3 H CO2CH3

CF H F CO2CH3

CF CH3 F CO2CH3

CH H H CO2CH2CH3

CH CH3 H CO2CH2CH3

CH H F CO2CH2CH3

CH CH3 F CO2CH2CH3

N H H CO2CH2CH3

N CH3 H CO2CH2CH3

N H F CO2CH2CH3

N CH3 F CO2CH2CH3

CF H H CO2CH2CH3

CF CH3 H CO2CH2CH3

CF H F CO2CH2CH3

CF CH3 F CO2CH2CH3

CH H H Et

CH CH3 H Et

EE-EP 1 740 591 B1 473

X Y Z R

CH H F Et

CH CH3 F Et

N H H Et

N CH3 H Et

N H F Et

N CH3 F Et

CF H H Et

CF CH3 H Et

CF H F Et

CF CH3 F Et

; või

X Y Z R

CH CH3 F CH3

N H H CH3

N CH3 H CH3

N H F CH3

N CH3 F CH3

CF H H CH3

CF CH3 H CH3

CF H F CH3

CF CH3 F CH3

CH H H iPr

EE-EP 1 740 591 B1 474

X Y Z R

CH CH3 H Ac

CH H F Ac

CH CH3 F Ac

N H H Ac

N CH3 H Ac

N H F Ac

N CH3 F Ac

CF H H Ac

CF CH3 H Ac

CF H F Ac

CF CH3 F Ac

CH H H CO(CF3)

CH CH3 H CO(CF3)

CH H F CO(CF3)

CH CH3 F CO(CF3)

N H H CO(CF3)

N CH3 H CO(CF3)

N H F CO(CF3)

N CH3 F CO(CF3)

CF H H CO(CF3)

CF CH3 H CO(CF3)

CF H F CO(CF3)

CF CH3 F CO(CF3)

CH H H CO(CH2CH3)

CH CH3 H CO(CH2CH3)

CH H F CO(CH2CH3)

CH CH3 F CO(CH2CH3)

N H H CO(CH2CH3)

EE-EP 1 740 591 B1 475

X Y Z R

N CH3 H CO(CH2CH3)

N H F CO(CH2CH3)

N CH3 F CO(CH2CH3)

CF H H CO(CH2CH3)

CF CH3 H CO(CH2CH3)

CF H F CO(CH2CH3)

CF CH3 F CO(CH2CH3)

CH H H CO(NMe2)

CH CH3 H CO(NMe2)

CH H F CO(NMe2)

CH CH3 F CO(NMe2)

N H H CO(NMe2)

N CH3 H CO(NMe2)

N H F CO(NMe2)

N CH3 F CO(NMe2)

CF H H CO(NMe2)

CF CH3 H CO(NMe2)

CF H F CO(NMe2)

CF CH3 F CO(NMe2)

CH H H CO(iPr)

CH CH3 H CO(iPr)

CH H F CO(iPr)

CH CH3 F CO(iPr)

N H H CO(iPr)

N CH3 H CO(iPr)

N H F CO(iPr)

N CH3 F CO(iPr)

CF H H CO(iPr)

EE-EP 1 740 591 B1 476

X Y Z R

CF CH3 H CO(iPr)

CF H F CO(iPr)

CF CH3 F CO(iPr)

CH H H CO(CH2OEt)


CH H F CO(CH2OCH3)


N H H CO(CH2OCH3)

N CH3 H CO(CH2OCH3)

N H F CO(CH2OCH3)

N CH3 F CO(CH2OCH3)

CF H H CO(CH2OCH3)


CF H F CO(CH2OCH3


CH H H CO(CH2NEt2)


CH H F CO(CH2NMe2)


N H H CO(CH2NMe2)

N CH3 H CO(CH2NMe2)

N H F CO(CH2NMe2)

N CH3 F CO(CH2NMe2)

CF H H CO(CH2NMe2)


CF H F CO(CH2NMe2)


CH H H CO2CH3

EE-EP 1 740 591 B1 477

X Y Z R

CH CH3 H CO2CH3

CH H F CO2CH3

CH CH3 F CO2CH3

N H H CO2CH3

N CH3 H CO2CH3

N H F CO2CH3

N CH3 F CO2CH3

CF H H CO2CH3

CF CH3 H CO2CH3

CF H F CO2CH3

CF CH3 F CO2CH3

CH H H CO2CH2CH3

CH CH3 H CO2CH2CH3

CH H F CO2CH2CH3

CH CH3 F CO2CH2CH3

N H H CO2CH2CH3

N CH3 H CO2CH2CH3

N H F CO2CH2CH3

N CH3 F CO2CH2CH3

CF H H CO2CH2CH3

CF CH3 H CO2CH2CH3

CF H F CO2CH2CH3

CF CH3 F CO2CH2CH3

CH H H CH2CH2OCH3

CH CH3 H Et

CH H F Et

CH CH3 F Et

N H H Et

EE-EP 1 740 591 B1 478

X Y Z R

N CH3 H Et

N H F Et

N CH3 F Et

CF H H Et

CF CH3 H Et

CF H F Et

CF CH3 F Et

; või

X Y Z

CH Et H

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 479

; või

X Y Z

CH Et H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH Et H

CH H F

EE-EP 1 740 591 B1 480

X Y Z

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH Et H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 481

; või

X Y Z

CH Et H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH Et H

CH CH3 H

CH H F

EE-EP 1 740 591 B1 482

X Y Z

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH Et H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 483

; või

X Y Z

CH Et H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF CH F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH Et H

CH CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 484

X Y Z

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või

X Y Z

CH Et H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

EE-EP 1 740 591 B1 485

; või

X Y Z

CH Et H

CH CH3 H

CH H F

CH CH3 F

N H H

N CH3 H

N H F

N CH3 F

CF H H

CF CH3 H

CF H F

CF CH3 F

; või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool.

Documents

TEHNIKAVALDKOND · 2013-03-26 · EE-EP 1 740 591 B1 6,6-bitsüklilise tsükliga asendatud heterobitsüklilised proteiin-kinaasi inhibiitorid Käesolev leiutis taotleb 02.04.2004