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Bioquímica
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Jos C Rodrguez ReyDepartamento de Biologa Molecular
Tema 23. Biosntesis de lpidos. Sntesis de cidos grasos; topologa. Reacciones de la sntesis de cidos grasos, complejo de la cido graso sintasa. Sistema de lanzadera del citrato. Analoga y diferencias entre la oxidacin y la sntesis de cidos grasos de cadena saturada. Sntesis de cidos grasos de cadena larga. Sntesis de cidos grasos de cadena no saturada. Regulacin de la sntesis de cidos grasos. Biosntesis de triacilgliceroles. Regulacin. Biosntesis de fosfolpidos de membrana: vas procariticas y eucariticas; Interrelacin de las vas de sntesis de fosfolpidos. Sntesis de plasmalgenos y glicerofosfolpidos. Metabolismo de icosanoides.
Transcarboxilasa
La carboxilacin de Acetil-CoA proporciona un precursor para la sntesis de cidos grasos
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Biotincarboxilasa
PPB
PPB- Protena portadora de Biotina
Acetil CoAMALONIL CoA
Biotina
Lys
La Acetil CoA carboxilasa de mamferos es una protena con tres actividades
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
MALONIL CoA
Acetil CoA
PPB
transcarboxilasa
Biotinacarboxilasa
Biotina
La condensacin de malonil CoA y acetil CoA est catalizada por la -cetoacil-ACP sintasa
cetoacil-ACP
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Sintasa de cidos grasos
Malonilo
Grupo acetilo inicial
Condensacin
Los cetoacilos formados se reducen en un proceso catalizado por la cetoacil-ACP reductasa
cetoacil-ACP
hidroxiacil- ACP
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Reduccin
La deshidratacin de los hidroxiacilos est catalizada por la hidroxiacil-ACP deshidratasa
hidroxiacil- ACP
Enoil- ACP
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Deshidratacin
La reduccin catalizada por la Enoil- ACP reductasa es el ltimo paso del ciclo
Enoil- ACP
Butiril -ACP
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Reduccin
Cadena saturada con 2 nuevos carbonos
En posteriores ciclos se van aadiendo grupos de dos tomos de carbono hasta llegar al palmitato, punto final de la sntesis.
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Sintasa de cidos grasos
1er ciclo2 ciclo
3er ciclo4 ciclos
Palmitato
Protena portadora de acilos
Acetil CoA-ACPtransacetilasa
- cetoacil-ACP sintasa
Malonil CoA-ACPtransferasa
- cetoacil-ACP reductasa
- hidroxiacil-ACPdeshidratasaEnoil ACP reductasa
Estructura de la Sintasa de cidos grasos de E. Coli
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
La - cetoacil- ACP sintasa une un resto de acetil- CoA a travs de un resto de Cistena
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Acetil CoA
La Malonil CoA -ACP transferasa activa al malonilo por unin al grupo SH de la Fosfopantetena
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Cadena lateral (Ser)
acido pantotnico 4-fosfopantetena
Sitio de unin del malonilo
Malonil CoA
Reaccin de condensacin
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman- cetobutiril-ACP
Malonil CoA
1. Condensacin
Reduccin del grupo ceto
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
- cetobutiril-ACP
- hidroxibutiril-ACP
Reduccin del grupo ceto
Deshidratacin
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
- hidroxibutiril-ACP
Trans 2- butenoil-ACP
deshidratacin
Hidrogenacin del doble enlace
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. FreemanTrans 2- butenoil-ACP
Butiril-ACP
Saturacin del doble enlace
Translocacin del cido graso a la cistena de la sintasa
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Butiril-ACP
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
La estructura de la sintasa se ha conservado a lo largo de la evolucin
BACTERIAS, PLANTAS7 polipptidos diferentes
LEVADURAS7 actividades 2 polipptidos
VERTEBRADOSUna protena (240.000)Con las 7 actividades
Enzima mlico
G6PDH 6-fosfogluconato DH
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Origen del NADPH utilizado en la sntesis de cidos grasos
El acetil CoA abandona la mitocondria en forma de citrato
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Regulacin de la sintasa de cidos grasos
Insulina
GlucagnAdrenalina
Insulina
Las molculas de enzima activo se asocian en filamentos
Comparacin entre la sntesis y la degradacin de cidos grasos
Proceso activo despus de las comidas ayuno y ejercicioestado de buena alimentacin
Principales tejidos hgado y tejido adiposo hgado y msculo
Compartimento Citosol Mitocondria
Donador de C/producto malonil CoA(Acetil CoA) Acetil CoA
Oxidante/reductor NADPH NAD y FAD
Control alostrico Citrato y palmitil CoA Malonil CoA
Control hormonal AcetilCoA carboxilasa A nivel de la lipasa (Insulina/Glucagn) (Insulina/Glucagn/adrenalina)
Producto Palmitato Acetil CoA
SINTESIS DEGRADACION
El palmitato es el precursor de los otros cidos grasos
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
ER
ER
Acidos grasos esenciales
Citoplasma
ER
ER
ER
ER
Reacciones de elongacin de cidos grasos
1. Acido graso elongasa del RE1. Utiliza malonil CoA2. Las cadenas estn unidas a CoA en vez de a ACP3. Las actividaddes enzimticas estn localizadas en protenas diferentes.
2. Elongacin en el citoplasma1. Los sustratos son los cidos grasos de 10 atomos de carbono y los
insaturados.2. En el cerebro los sustratos son los cidos grasos de cadena muy larga,
que se utilizan en la sntesis de esfingolpidos. Esta actividad aumenta mucho durante la mielinizacin.
3. Elongacin mitocondrial1. Es el proceso inverso de la -oxidacin2. El donador es el acetil CoA
La desaturacin de cidos grasos (membrana del RE liso) la lleva a cabo una oxidasa de funcin mixta
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Acil graso-CoAmonoinsaturado
Acil graso-CoAsaturado
Acil graso CoAdesaturasa
Lpidos de almacenamiento (neutros)
Triacilgliceroles
Glicerol
Acido graso
Acido graso
Acido graso
Glicerol
Acido graso
Acido graso
PO4 Alcohol
Esfingosina
Acido graso
PO4 Colina
Esfingosina
Acido graso
Mono/oligosacrido
Glicerofosfolpidos
Glucolpidos
EsfingolpidosEsfingolpidos
Fosfolpidos
Lpidos de membrana (polares)
ESTRUCTURA DE LOS LIPIDOS COMPLEJOS
GLUCOSA
GLICEROL
GLICEROL 3 FOSFATO
GLICEROLQUINASA(no en tejido adiposo)
DHAP
GLICEROL 3 PDH
EL GLICEROL- 3- FOSFATO ES UNO DE LOS PRECURSORES DE LOS TRIACIL-GLICEROLES y GLICEROFOSFOLIPIDOS
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
PEP PIRUVATO
OAA
PEP
DHAP
G3P
PiruvatoCarboxilasa
PEPCarboxiquinasa
G3P DH
La Glicerognesis es una versin abreviada de la gluconeognesis que tiene lugar en el tejido adiposo
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Para la sntesis de triacil- gliceroles los cidos grasos se unen al glicerol-fosfato para formar cido fosfatdico
Acil transferasa
Acil transferasa
ACIDO FOSFATIDICO
Acil-CoAsintasa
Acil-CoAsintasa
L-Glicerol-3- fosfato
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El cido fosfatdico es un precursor de TAGs y glicerofosfolpidos
ACIDO FOSFATIDICO
Acil transferasa
GLICEROFOSFOLIPIDO
Grupo de Cabeza
Unin del grupo de cabeza(etanolamina, colina, serina)
Acido fosfatdicofosfatasa
DIACILGLICEROL
TRIACILGLICEROL De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
ACIDOS GRASOS
TRIACILGLICEROLES
Carbohidratos de la dieta
GLUCOSA
INSULINA
Protenas de la dieta
AMINOACIDOS
ACETIL CoA
La Insulina es el principal regulador de la sntesis de Triacilgliceroles
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
GLICEROL
TAG
GLICEROL-3- P
ACIDO GRASOGLICEROL-3- P
ACIDO GRASO
TAG
LPLGLICEROL
TEJIDO ADIPOSO
SANGRE HIGADO
CICLO DEL TRIACIL GLICEROL
100
75
GLICEROL
TAG
GLICEROL-3- P
ACIDO GRASOGLICEROL-3- P
ACIDO GRASO
TAG
LPL GLICEROL
TEJIDO ADIPOSO
SANGREHIGADO
PIRUVATO
PEPCK
PIRUVATO
PEPCK
GlucocorticoidesGen de PEPCK
+
TEJIDOS
Los glucocorticoides controlan el ciclo de los TAGs regulando la expresin del gen de la PEPCK
PIOGLITAZONA
ROSIGLITAZONA
TROGLITAZONA
ESTRUCTURA DE LAS PRINCIPALES TIAZOLIDINODIONAS
GLICEROL
TAG
GLICEROL-3- P
ACIDO GRASOGLICEROL-3- P
ACIDO GRASO
TAG
LPL GLICEROL
TEJIDO ADIPOSO
SANGREHIGADO
PIRUVATO
PEPCK
PIRUVATO
PEPCK
TIAZOLIDINODIONASGen de PEPCK
+
TEJIDOS
Las Tiazolidinodionas regulan la glicerognesis en el tejido adiposo
Dos posibles estrategias para la sntesis de glicerofosfolpidos
1. DAG activado con CDP
2. Grupo de cabeza activado con CDP
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Sntesis de CDP- diacilglicerol a partir de cido fosfatdico
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
El CDP-Diacilglicerol es el precursor del fosfatidil-inositol y las cardiolipinas
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman
Ceramida Fosfocolina
Ceramida Glucosa
ESFINGOMIELINA (el nico esfingolpido con fosfato)
GLUCOCEREBROSIDO (neutro)
Ceramida Glucosa Galactosa
NANA
GANGLIOSIDO
ESFINGOLIPIDOS MAS COMUNES
Ceramida Galactosa
OSO3H
Sulftido
Esfingolpidoscidos
Devlin. Bioqumica. 4Ed. Ed Revert
ESFINGOLIPIDOSIS
Sntesis de novo de cido araquidnico
6 desaturasa
5 desaturasa
Linoleil-CoA (18:2 9,12)
-Linolenil-CoA (18:3 6,9,12)
Malonil CoA
Di-homo--Linolenil-CoA (20:3 8,11,14)
Araquinodil-CoA (20:4 5,8,11,14)
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
Fosfolipasa D
Fosfolipasa A2
Fosfolipasa A1
Fosfolipasa C
NOMENCLATURA DE FOSFOLIPASAS
PIP2
1,2 DAGAcido araquidnico
MAG
Acido araquidnicoAcido araquidnico
Fosfolipasa C
Fosfolipasa A2
Fosfatidil colina
Membrana celular
Estmulo (citoquinas, histamina)
+
LipocortinasMacrocortinas
-
Corticoides
LOS FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA SON LA PRINCIPAL RESERVA DE ACIDO ARAQUIDONICO
PGE2
Indica la serie a la que pertenece
Indica el tipo de anillo
NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.1
NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.2
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.3
Serie 1
Serie 2
Serie 3
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS
PG Sintasa
PGI2 (Prostaciclina)Endotelio vascularVasodilatacinInhibe agregacin plaquetaria
Tromboxano (TXA2)PlaquetasEstimula agregacin plaquetariaProduce vasoconstriccin
Enzimas especficas de tejidos
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
VIA DE LA LIPOXIGENASA
Acido 5-hidroperxido-Icosatetraenoico
Acido 5-hidroxi-icosatetraenoico
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
5-HPETE como precursor de LEUCOTRIENOS
Leucotrieno A4
Nmero de dobles enlaces
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
ESQUEMA GENERAL DE LA SINTESIS DE ICOSANOIDES
Va Ciclooxigenasa
Va LipoxigenasaEpxidos(HETE, di HETE)
Va P450
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
LA ASPIRINA ES UN INHIBIDOR IRREVERSIBLE DE LAS CICLOOXIGENASAS
COX Aspirina COX acetilada Salicilato Acetil-saliclico (inactiva)
COX 1
IBUPROFENOMembranaER
De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman