17.12.2011

Temel Temel İİmmmmüünoloji ve noloji ve KavramlarKavramlar

H. Barbaros Oral

Uludağ Üniversitesi Tıp FakültesiTıbbi Mikrobiyoloji A.D.

İmmünoloji B.D.

Enfeksiyonlara (konağa yabancı yapılara) karşı direnci sağlayan hücrelerin,dokuların ve moleküllerin oluşturduğu bütüne immün sistem;

Bu hücrelerin ve moleküllerinoluşturdukları koordineli reaksiyonlaraimmün yanıt denir.

İmmün yanıt

Bir reaksiyon;

� Mikropların polisakkarit ve protein gibi komponentlerine ve yabancı olarak tanınan küçük kimyasallara karşı

� Temel fonksiyonu,� Patojenlere karşı savunma� Enfeksiyöz olmayan yabancı maddeler de

� Bazı durumlarda, doku hasarı ve hastalığa neden olabilir

makrofajlar, nötrofiller,

NK hücreleri

Kompleman,Sitokinler

T ve B lenfositler

Antikorlar

İmmün Sistemin Komponentleriİmmün Sistemin Komponentleri

Humoral Hücresel

Doğal

Humoral Hücresel

Edinsel

Doğal Bağışıklık

� Hücresel ve biyokimyasal savunma mekanizmalarından meydana gelir

� Sadece mikroplara (ve hasarlanmış dokulara) yanıt verir

� Temel bileşenleri� Fiziksel ve kimyasal bariyer (epitel ve yüzeyinde

antimikrobiyal madde üretimi)

� Fagositik hücreler (nötrofil, makrofaj) ve NK� Komplemanı da içeren kan proteinleri, enflamasyonun

diğer mediyatörleri� Sitokinler

Edinsel İmmünite: Ana Özellikleri

� Özgüllük ve çeşitlilik

� İmmün yanıt protein, polisakkarit veya makromoleküller gibi kompleks yapıların farklıbölümlerine (epitop), farklı antijenlere özgüldür

� Lenfosit repertuvarı� 107 - 109 antijenik determinant → Çeşitlilik (diversity)

� Antijenik reseptör yapısındaki farklılıklar repertuvarın genişliğine katkı yapar

Mikroorganizmaların Tanınması

Nonklonal Klonal

Self-nonself ayırım iyi Self-nonself ayırım ?

� Lenfositlerin Ag reseptörlerine Ag’in bağlanması (1. sinyal) tüm Edinsel immün yanıtların başlatılması için gerekir.

� Ayrıca, mikroplar veya mikroplara karşıoluşan doğal immün yanıtlar tarafından sağlanan diğer sinyaller (2. sinyal) primer immün yanıtlarda lenfositlerin aktivasyonu için gereklidir

� Bellek� Yabancı Ag ile ilk karşılaşma → yanıtı geliştirir� İkinci karşılaşma → daha hızlı ve güçlü yanıt

• Klonal genişlemeAg için özgül reseptör taşıyan lenfositlerin sayısıartar

•Spesiyalizasyon (uzmanlaşma)İmmün sistem farklı mikroplara ve antijenlere farklı ve özgün şekillerde yanıt oluşturur.

•Kontraksiyon ve homeostazisNormal immün sistem Ag uyarısından belli bir zaman sonra azalır ve bazal seviyeye iner →homeostazisLenfosit yaşam süresi ve aktivitesi için gereken Ag’ik uyarının ortadan kalkması → immün yanıt↓ →kontraksiyon

Edinsel İmmün Yanıtın Ana Özellikleri

� Kendine karşı reaksiyon göstermeme� İmmün sistem yabancı Ag’leri tanıyıp, yanıt

gösterip, ortadan kaldırırken, kendi öz Ag’lerine yanıt göstermez → tolarens

�Self-tolerans değişik mekanizmalarla korunur�Kendi bazı Ag’lerine spesifik reseptör

üreten lenfositlerin eliminasyonu�Diğer self Ag’lerin lenfositlerle

karşılaşmasına olanak hazırlar (self-reaktif lenfositlerin öldüğü yada fonksiyonel olarak inaktive olduğu sırada)

İmmün Yanıtların Fazları

ANTİJENLER� Organizmada reaktif immün yanıt oluşturabilen

maddeler “immünojen”

� Kendilerine için spesifik antikorlar ile veya T hücre reseptörü (TCR) ile ilişkiye girebilen maddelere “antijen”

� En güçlü antijenler makromoleküler proteinlerdir. Polisakkaridler, sentetik peptid ve polimerler (polivinilpirolidon benzerleri) bazı uygun şartlarda antijen olabilirler. SLE’da olduğu gibi, bazıhallerde nükleik asidler (ssDNA) de antijenik nitelik kazanabilirler.

İyi bir antijenik uyarı için gereken özellikler

�Molekül organizmaya yabancı (non self)

�Molekül ağırlığı 10 kD'dan fazla

�Molekül immün sistemi stimüle edecek süre kadar konakta hemen öldürücü toksik etki göstermemeli

�Kimyasal kompleksite'ye sahip olmalıdır.

�Elektrik yükü taşımalıdır.

�Degrade olabilme

�Antijenin dozu, veriliş yolu (damar içi, deri altı, deri içi, aerosol..) ve adjuvanla birlikte verilmesi

�Konağın immünojene cevap yeteneği de iyi olmalıdır.

� Bir antijende antijenik determinantların sayıca çokluğu ve her determinant için ayrı bir plasma hücresinin antikor sentezlemesi nedeniyle, antijenler çoğunlukla multivalan (çok birleşme değerli) moleküllerdir.

Konformasyonel

Lineer

ÖÖzelliklerzellikler TD TD AntijenlerAntijenler

TI AntijenlerTI Antijenler

Kimyasal yapKimyasal yapıı ProteinProtein Polimerik AgPolimerik Ag’’ler, ler, öözellikle polisakkaritler; zellikle polisakkaritler; glikolipitler, nglikolipitler, nüükleik kleik asitlerasitler

Antikor yanAntikor yanııttıı

Atimik farelerdeAtimik farelerde

T h. Deplete kT h. Deplete küültltüürlerderlerde

HayHayıırr

HayHayıırr

EvetEvet

Evet, azalmEvet, azalmışış olabilirolabilir

Antikor yanAntikor yanııttıınnıın n öözelliklerizellikleri

ĐĐzotip dzotip döönnüüşşüümmüü

Afinite matAfinite matüürasyonrasyon

Sekonder cevapSekonder cevap

EvetEvet

EvetEvet

EvetEvet

Az; IgG ile sAz; IgG ile sıınnıırlrlıı

HayHayıır veya dr veya düüşşüükk

BazBazıı AgAg’’lerle slerle sıınnıırlrlıı ((öörn. rn. Polisakkatiler)Polisakkatiler)

GecikmiGecikmişş tipte atipte aşışırrııduyarlduyarlığıığı indindüüklemekleme

EvetEvet HayHayıırr

Edinsel İmmün Yanıtın Tipleri� Humoral bağışıklık

�B lenfositler → Ab → kan ve mukozal salgılarda

�Hücre dışı mikrop ve toksinlerine karşıbirincil savunma

�Mikrobiyal Ag’leri tanır → nötralize →elimine

�Ab’ler spesifiktir. Farklı Ab türleri farklıefektör mekanizmaları harekete geçirebilir.� Fagositlerce mikropların sindirimi

� Enflamatuvar mediyatörlerin salgılanması vb

Ig molekülünün yapısı� Bir Ig molekülü, monomer adı da verilen en az bir ünitten oluşur.

Monomerde 450 aminoasidden oluşan, bir çift ağır (H) polipeptid zinciri ile 212 aminoasidden oluşan bir çift hafif (L) polipeptid zinciri bulunur.

� H ve L zincirlerinde bir aminoterminal, bir de karboksiterminal kısım bulunur. Aminoterminal kısma değişken bölge (V) denir. Bu değişkenliğin görülmediği karboksiterminal kısım ise sabit bölge (C) adını alır. İmmünglobülini oluşturan polipeptid zincirleri birbirine disülfid bağları ile bağlı bulunurlar.

� Bir Ig molekülünün ağır zincirlerinde, moleküle esneklik veren ve Ag’le birleşme durumuna göre, gerektiğinde Y çatalının daha fazla açılmasını ve böylece molekülün Y şeklinden T şekline dönebilmesini sağlayan menteşe bölgesi bulunur.

İzotipler

Ig İzotipi İşlevleri

IgG • M.o. ve Ag opsonizasyonu • Kompleman klasik yolağının aktivasyonu• Antikor aracılı hücresel sitotoksisite (NK)• B hücre aktivasyonunun feed-back inhibisyonu

IgM • Kompleman klasik yolağının aktivasyonu• Naif B lenfositlerinde Ag resptörü

IgA • Mükozal immünite

IgE • Mast hücre degranülasyonu (anafilaksi)• Antikor aracılı hücresel sitotoksisite (eosinofil-helmintlere karşı)

IgD • B lenfosit Ag reseptörü ?

Antikorların Efektör Mekanizmaları

Kompleman Sistemi

� Mikropların yok edilmesini ve enflamasyonu güçlendiren, mikroplar tarafından aktive edilen çeşitli plazma proteinlerinden oluşur

� 3 yol� Klasik C1 → Ag’e bağlı IgM, IgG1, IgG3� Alternatif mikrobiyal yapının doğrudan

tanınmasıyla tetiklenir� Lektin mannoz bağlayan lektin tarafından

tetiklenir

Kompleman Aktivasyonu

Kompleman Aktivasyonunun GeçAşamaları

Kompleman Aktivasyonunun GeçAşamaları

12-15 C9 molekülünden oluşan, perforin benzeri 100 Å çaplı delikler

Kompleman Aktivasyonunun Düzenlenmesi

� Amaç:

1. Düşük düzeyde gerçekleşen spontan kompleman aktivasyonunun konak dokuya zarar vermesini önlemek

2. İmmün komplekslerde veya mikrobiyal yüzeylerde oluşan kompleman aktivasyonunun konak dokuya zarar vermesini önlemek

Receptor Distribution Interacts with Function

C1 inhibitor (C1 INH) Plasma protein; conc. 200 µg/mL

C1r, C1s binds to C1r and C1s and dissociates them from C1q

Factor I Plasma protein; conc. 35 µg/mL

C4b, C3b cleaves C3b and C4b by using factor H, MCP, C4BP or CR1 as cofactors

Factor H Plasma protein; conc. 480 µg/mL

C3b Binds C3b and displaces Bb; Cofactor for factor I-mediated cleavage of C3b

C4-binding protein (C4BP)

Plasma protein; conc. 300 µg/mL

C4b Binds C4b and displaces C2; Cofactor for factor I-mediated cleavage of C4b

Membrane cofactor for protein (MCP CD46)

Leukocytes, epithelial cells endothelial cells

C3b,C4b Cofactor for factor I-mediated cleavage of C3b and C4b

Decay-accelerating factor (DAF)

Blood cells, endothelial cells, epithelial cells

C4b2b, C3bBb Displaces C2b from C4b and Bb from C3b (dissociation of C3 convertases)

CD59 Blood cells, endothelial cells, epithelial cells

C7, C8 Blocks C9 binding and prevents formation of the MAC

Özel Anatomik Bölgelerde Ab Fonksiyonları

� Mukozal immünite� Mukozal immün sistemde

üretilen temel ab IgA

� IgA, spesifik Fc reseptörü“poli-Ig reseptör” ile lümene salgılanır

� Neonatal immünite� Plasenta� GİS’den transitozis� FcRn: Neonatal Fc reseptörü MHC klas I benzeri

� Diğer bir işlevi Ig’leri resirküle ederek yıkımlarını yavaşlatmak� Bu amaçla TNF+Fc kimeralar RA ve Crohn hst tedavisinde kullanılıyor� IVIG uygulandığında otoantikorlar attenüe olarak etkinlikleriazalır

�T lenfositlerce organize edilir

�Konak hücresi içinde yaşayan ve çoğalan, Ab’ların erişemediği virüsler, bakteriler gibi hücre içi mikroplar�Fagositlerdeki mikropları parçalar�Enfekte hücreleri öldürür

Hücresel Bağışıklık

Th17 Th0 Th9

Th2

Th1 Treg

Tfh

Th Alt Grupları

Tfh antikor üretimi, affinite olgunlaşması, izotip dönüşümü

Th22 derinin inflamatuvar hastalıklarında

Th9 alerjik inflamasyonda ve paraziter hastalıklarda ?

Th İşlevleri

Seppo MERRI (Finlandiya)Ken ISHI (Japonya)Cevayir ÇOBAN (Japonya)Moncef ZOUALI (Fransa)René van LIER (Hollanda)Dolores JARAQUEMADA (İspanya)Cezmi AKDİŞ (İsviçre)Mübeccel AKDİŞ (İsviçre)Hiroshi KIYONO (Japonya) David KLATZMANN (Fransa) Chiara BONINI (İtalya)Sefik Şanal ALKAN (İsviçre)Caner SÜSAL (Germany)Salih ŞANLIOĞLU (Türkiye) Ahter Dilşad ŞANLIOĞLU (Türkiye)İhsan GÜRSEL (Türkiye) Mayda GÜRSEL (Türkiye) Batu ERMAN (Türkiye) Nesrin ÖZÖREN (Türkiye)Oğuz SÖYLEMEZOĞLU (Türkiye)Kenan KEVEN (Türkiye)

www.mimic2012.org