terapéutico para el EPOC en los últimos 15 añosGrado de influencia en la evolución del EPOC y de su componente extrapulmonar. Influencia en los volúmenes pulmonares y atrapamiento

El primer nuevo grupo

terapéutico para el EPOC en los

últimos 15 años

Servicio Medicina Interna

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¿QUE ES EL EPOC?

From the Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009. Available from: http://www.goldcopd.org.

“enfermedad prevenible y tratable con un componente extrapulmonar que puede contribuir a la severidad en determinados pacientes. El componente pulmonar se caracteriza por obstrucción poco o nada reversible, que suele ser progresiva y asociada a una reacción inflamatoria a las partículas nocivas y gases.”

Puntos clave:

El EPOC es prevenible y tratable.

La obstrucción es progresiva y poco o nada reversible.

Las manifestaciones extrapulmonares (sistémicas) tienen un papel destacado.

Presencia de una inflamación crónica como respuesta a los agentes nocivos.

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) define el EPOC como:


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...actualmente,

las directrices actuales del tratamiento del EPOC se centran exclusivamente en la severidad de su componente obstructivo (FEV1).

...sin embargo, el EPOC,

es un síndrome complejo con numerosos componentes pulmonares y extrapulmonares.

es una enfermedad heterogenea que engloba múltiples subfenotipos (presentación, fisiología, imagen, respuesta terapeutica, supervivencia y velocidad del deterioro funcional).

...de hecho,

el FEV1 explica no más del 10-25% de los síntomas, calidad de vida y capacidad de ejercicio.

...por tanto,

el FEV1 no debería ser usado aisladamente para definir el diagnóstico, ni para valorar la severidad ni para establecer un plan terapeútico.

¿SE DEBERÍA REDEFINIR EL EPOC?

EL DILEMA DEL EPOCServicio Medicina Interna

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Causas de muerte en pacientes con EPOC

Calverley PM, et al. New Engl J Med 2007;356:775-789; Rabe KF. New Engl J Med 2007;356:851-854.

Cáncer 21%

Cardíacas 27%

Otras10%

Desconocida 7% Respiratorias

35%

University of Liverpool


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Royal Brompton Hospital, London.


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Diferencias en la inflamación del EPOC y Asma

Asma

EosinófilosCD4+ T-linfocitos

Mastocitos

Reversible

Alergenos

Células inflamatorias

EPOC

NeutrófilosCD8+ T-linfocitos

Macrófagos

Tabaco, humos, gases

Poco o nada reversible

Obstrucción

Desencadenantes

From the Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009. Available from: http://www.goldcopd.org.


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Peter J. Barnes


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Culpitt SV et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 160. pp 1635–1639, 1999

CORTICOIDES INHALADOS

Los corticosteroides inhalados no reducen la inflamación en esputoServicio Medicina Interna

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INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4): ROFLUMILAST

Inhibidor altamente selectivo de la PDE4.

No afecta a otras isoencimas de la PDE a concentraciones >10.000 veces superiores a las que inhiben la PDE4.

Potencia mayor que otros inhibidores de la PDE4 (cilomilast).


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Inhibición de PDE4 en el EPOCServicio Medicina Interna

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● Absorción rápida y casi completa.● Biodisponibilidad 79%.● Vida media plasmática 17h.● Tmax 1h.

● M etabolito activo (higado, citocromo P450): roflumilast N-oxide● Tmax 4h.● Vida media plasmática 27h (permite dosis única diaria).● No interferencia con las comidas ni otras medicaciones comunes en

pacientes con EPOC.

FARMACOCINÉTICA

Hepatopatías: área bajo la curva de roflumilast y roflumilast N-oxide fué >51 y 24% (Child-Pugh A) y 92 y 41% (Child-Pugh B) respectivamente que sujetos sanos


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Vehicle 1mg kg-1 2.5mg kg-1 5mg kg-1

Roflumilast inhibe la neutrofilia en ratones expuestos a humo de tabaco

Roflumilast inhibe la neutrofilia en ratones expuestos a humo de tabaco

Weidenbach et al. Presented at ATS Annual Meeting, 2008.

Vehicle Budesonide1 μg kg-1 i.n.

ICS

0

20

40

Neu

trop

hils

x 1

03 ml-1

0

20

40

60

80 PDE4i

Neu

trop

hils

x 1

03 ml-1

Tobacco smoke

Roflumilast po, OD


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% d

e ca

mbi

o en

el

nº d

e le

ucoc

itos

Leucocitos totales

p=0.002360

40

20

0

-20

-40

Roflumilast reduce los niveles de marcadores inflamatorios en el esputo de pacientes con EPOC

Grootendorst DC, et al, Thorax 2007;62:1081-1087

IL-8 Elastasa de neutrófilo

p=0.04

% d

e ca

mbi

o en

m

edia

dore

s in

flam

ator

ios

p=0.03

40

20

0

-20

-40

Placebo Roflumilast


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EFICACIA CLÍNICA: estudio de 6 meses

Rabe KF, Bateman ED, O'Donnell D, Witte S, Bredenbröker D, Bethke TD. Roflumilast - an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 366(9485), 563-571 (2005).

Universidad de Leiden


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Rabe KF, Bateman ED, O'Donnell D, Witte S, Bredenbröker D, Bethke TD. Roflumilast - an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 366(9485), 563-571 (2005).


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(-34%)


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Calverley PMA, Sanchez-Toril F, Mcivor A, et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176: 154–61.


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36% menos agudizaciones en EPOC muy severo


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Una mayor frecuencia de exacerbaciones eleva el riesgo de mortalidad en la EPOC

Soler-Cataluna JJ, et al. Thorax 2005; 60:925-931.

Tiempo (meses)

P < 0,0001

P < 0,0002

P = 0,069

0 10 20 30 40 50 60

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Prob

abili

dad

de s

uper

vive

ncia

0 exacerbaciones1-2 exacerbaciones≥ 3 exacerbaciones


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La frecuencia y gravedad de las exacerbaciones incrementan el riesgo de mortalidad

La frecuencia y gravedad de las exacerbaciones incrementan el riesgo de mortalidad

Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931. Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931.

Group A pacientes sin agudizaciones. Group B pacientes con 1-2 agudizaciones que

requieren ingresoGroup C pacientes con >3 agudizaciones

Group (1) no agudizacionesGroup (2) agudizaciones vistas en Urgencias sin ingresoGroup (3) agudizaciones con ingresoGroup (4) reingresos por agudizaciones

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 10 20 30 40 50 60

Tiempo (meses)

A

p<0.0002

B

p=0.069

C

p<0.0

Pro

bab

ilid

ad d

e su

per

vive

nci

a

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 10 20 30 40 50 60

Tiempo (meses)

(1)

(3)

(4)

Pro

bab

ilid

ad d

e su

per

vive

nci

a

p<0.0001

(2)

NS

NS

p=0.005p<0.0001

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CONSECUENCIAS CLÍNICAS : MORTALIDADServicio Medicina Interna

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0

Impacto de las agudizaciones en la EPOC

Pacientes con agudizaciones frecuentes

Mayor mortalidad

Mayor descenso

de la función pulmonar

Peor calidad de vida

Mas ingresos hospitalarios

CONSECUENCIAS CLÍNICAS : RESUMEN

Wedzicha JA, Seemungal TA. Lancet. 2007;370:786-796.


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Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:685-94


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Roflumilast: Mejorías sostenidas en el FEV1 pre-broncodilatador de 48ml

Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:685-94Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:685-94

EPOC grave (FEV1 ≤ 50%) asociada a BC y riesgo de agudizaciones

Estudios M2-124/125


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Estudios M2-124/125EPOC grave (FEV1 ≤ 50%) asociada a BC y riesgo de agudizaciones

Reducción de Agudizaciones moderadas y severas


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Prolongación del tiempo hasta la 1ª agudizaciónServicio Medicina Interna

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Prolongación del tiempo hasta la 2ª agudizaciónServicio Medicina Interna

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ROFLUMILAST TAMBIEN REDUCE AGUDIZACIONES EN EL SUBGRUPO CON LABA

Pre-specified analysis of exacerbation rate in LABA subgroup

LABA + placebo LABA + DAXAS

(CI -31;-9)p=0.0011

−21%

LABA + roflumilastLABA + placebo

Hanania , et al. 2010.

0

1

0.5

1.5

1.55 1.23


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Fabbri LM, Calverley PAM, Izquierdo-Alonsa JL, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with long actingbronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet. 2009;374: 695–703.


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SEGURIDADServicio Medicina Interna

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CAMBIO DE PESO: RESUMEN● La pérdida de peso es más frecuente con

roflumilast.● Más intensa en obesos.● Dependiente sobre todo de la masa grasa.● Es reversible con la retirada del fármaco.● No aumenta la morbilidad.


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Comparaciones directas con corticoides inhalados y valoración de su efecto aditivo.

Grado de influencia en la evolución del EPOC y de su componente extrapulmonar.

Influencia en los volúmenes pulmonares y atrapamiento aereo.

Efecto sobre EPOC menos severos.

Nuevos inhibidores de PDE inhalados, con menos efectos secundarios.

Combinación con otros fármacos inhibidores de PDE (p. ej. PDE-7 de macrófagos; PDE-3 de musculatura lisa bronquial).


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«Phosphodiesterase-4 inhibitors: In patients with Stage III: Severe COPD or Stage IV:

Very Severe COPD and a history of exacerbations and chronic bronchitis, the

phosphodiesterase-4 inhibitor, roflumilast, reduces exacerbations treated with oral

glucocorticosteroids. These effects are also seen when roflumilast is added to long-

acting bronchodilators; there are no comparison studies with inhaled

glucocorticosteroids.»


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Indicaciones terapéuticas

Daxas está indicado en el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad

pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave (VEMS post-broncodilatador inferior al

50% del teórico) asociada a bronquitis crónica en pacientes adultos con un

historial de exacerbaciones frecuentes y como terapia adicional a un tratamiento

broncodilatador.

DISPONIBLE DESDE HOY EN EL MERCADO ESPAÑOL


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terapéutico para el EPOC en los últimos 15 añosGrado de influencia en la evolución del EPOC y de su componente extrapulmonar. Influencia en los volúmenes pulmonares y atrapamiento