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NOTA BENE!!
COME SI DEFINISCE IL FENOTIPO DIFFERENZIATO?Lezioni dallo sviluppo embrionale: con Tre meccanismi fondamentaliINDUZIONE, INIBIZIONE LATERALE e DETERMINANTICITOPLASMATICI.•BY CELL-CELL COMUNICATION=INDUCTION(via EXTRACELLULAR GROWTH FACTORS)•BY MATERNAL CYTOPLASMIC DETERMINANTS
COME VIENE CONTROLLATA l’ESPRESSIONE GENICA?
SEGNALI EXTRACELLULARI E GRADIENTI
GLI STESSI SEGNALI CHE DANNO FORMA ALL’EMBRIONESONO CRUCIALI PER IL MANTENIMENTO DEI TESSUTIADULTI
La cascata di trasduzione di TGFbeta
Smad4
1 2
3
1. Il ligando porta assieme i due recettori ser/thr chinasi2. Il recettore2 fosforila il recettore1 (smascherandone il sito attivo)3. Il recettore1 fosforila le R-Smad4. R-Smad sono liberate dalle ancore citoplasmatiche e vanno al nucleo
4
Attivazione del complesso recettoriale
NB: praticamente non esiste amplificazione del segnale
+TGFbeta
TGF-beta promuove l’accumulo delle R-Smad al nucleo
Legame al DNAAttivazione da parte del recettoreDimerizzazione con le altre Smad
Un modello per l’attivazione delle R-Smad regolata da P-rilazione
P
P R-Smad
R-S
madSmad4
Le Smad formano complessi trimerici tramite i domini MH2
Una via di segnale, molterisposte
TGF-beta ha funzioni pleiotropiche nei tessuti adulti
p53
p53
le Smad hanno cofattori specifici su promotori diversi: regolazione del ciclo cellulare
p21
p15
Le due facce di TGFb nel cancro
oncosoppressore pro-invasivo
Roberts, Anita B. and Wakefield, Lalage M. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 8621-8623
Fig. 1. TGF-{beta} switches from tumor suppressor in the premalignant stages of tumorigenesis toprooncogene at later stages of disease leading to metastasis
Una via di segnale, moltioutputs trascrizionali…
COME?Caso 1: Le smad come Switch per
fattori di trascrizione tessutospecifici
le Smad promuovono la trascrizione dei propri cofattori
Una via di segnale, moltioutputs trascrizionali…
COME?Caso 2: piu’ difficile. Input
quantitativi e risposte qualitative
The French flag analogy for the operation of a gradient ofpositional information. (A) In this model, positional information is delivered bya gradient of a diffusible morphogen from a source to asink. The thresholds indicated on the left arecellular properties that enable the gradient to beinterpreted. For example, cells becomes blue at oneconcentration of the morphogen, but as the concentrationdeclines below a certain threshold, cells become white.Where the concentration falls below another threshold,cells become red. The result is a pattern of three colors.(B) An important feature of this model is that a piece oftissue transplanted from one region of an embryo toanother retains its identity (as to its origin), butdifferentiates according to its new positionalinstructions. This phenomenon is indicatedschematically by reciprocal‚ grafts between the flag ofthe United States of America and the French flag (AfterWolpert 1978.)
GRADIENTS OF MORPHOGENES, THE FRENCH FLAG ANALOGY
ANIMAL CAP CELLS ARE MULTIPOTENT
Sir John Gurdon: A gradient of Activin (TGF-β)causes differential gene expression
I complessi nucleari delle R-Smad vengono continuamente dissociati…
…permettendo di regolare in maniera dinamica (tempo/concentrazione) le Smad attive
Gradienti inversi….
Ovvero IL CONTROLLOEXTRACELLULARE DEI TGFb
HANS SPEMANN AND HILDE MANGOLD: THE ORGANIZER EXPERIMENT
What is the function of the organizer??
THE PROPERTIES OF THE ORGANIZER ARE
• 1. The ability to become dorsal mesoderm (prechordal plate,chordamesoderm, etc.)
• 2. The ability to dorsalize the surrounding mesoderm into lateralmesoderm (when it would otherwise form ventral mesoderm)
• 3 The ability to dorsalize the ectoderm into neural ectoderm
• 4. The ability to initiate the movements of gastrulation
DORSAL
CHORDINBMP4
Mesenchyme
B lood
Ep i de rm i s Neu ra l
Notochord
Prechordal pl.
ECTODERM
MESODERM
ENDODERM
}
}
}
VENTRAL
DORSAL
VENTRAL
Regolazione extracellulare dei segnali TGFbeta: competizione con il recettore
Noggin “copre” i siti di interazione di BMP7con i suoi recettori
TGFb BMP
Ligandi TGF-beta e BMP: Stessa logica, diverse R-Smad
Programma genico che mantiene l’identitàventrale dei tessuti embrionali