The Last Man On Earth Ethan adalah seorang ilmuan virus yang berkerja di militer Amerika.Dia tinggal di New York,bersama anjing kesayangannya bernama Samantha.Banyak penduduk yang ingin dievakuasi,karena ada wabah virus mematikan yang telah menginfeksi hamper seluruh kota New York.Mereka yang belum terinfeksi berusaha meninggalkan kota New York ini dengan menumpang pada orang lain.

Virus mematikan ini adalah virus mutasi yang telah menginfeksi 90% populasi umat manusia.Ethan termasuk orang yang kebal akan virus itu.Mereka yang terinfeksi berubah menjadi mahkluk ganas yang haus darah.Dimana korban jadi botak,pucat,dan kanibal.Satu-satunya yang mereka takutkan adalah cahaya matahari.

Itulah sebabnya mereka disebut Drak Seeker.Tapi para Dark Seeker ini bukanlah sekedar hewan yang berbentuk manusia.Mereka juga punya keahlian dan kepintaran seperti manusia.Sebagai satu-satunya orang yang selamat,Ethan memilih untuk tetap tinggal dan melakukan penyelidikan untuk mencari penangkal virus tersebut. Dia melakukan berbagai uji coba pada tikus dan berharap mampu menemukan penangkal itu untuk menyembuhkan para Dark Seeker.

Ia berhasil menangkap seorang wanita yang merupakan Dark Seeker.Ia berniat menjadikannya bahan percobaan untuk sebuah antivirus yang sudah ditemukan dan diuji cobakannya pada tikus. Antivirus itu menunjukkan sedikit kemajuan, dimana tikus itu tidak lagi terlalu botak dan tidak lagi terlalu pucat. Perilakunya juga tidak terlalu agresif. Ia ingin melihat pengaruh antivirus itu terhadap Dark Seeker.

Tapi ternyata,Dark Seeker yang ditangkapnya memiliki pasangan yaitu Alpha Male.Alpha Male sangat marah karna pasangannya ditangkap dan berniat untuk membalas dan menemukan Ethan dimalam hari.Tetapi Ethan sudah memahami cara menghadapi Dark Seeker.Dia selalu memasang alarm disetiap kegiatannya. Ia juga memasang alarm yang mengingatkannya untuk segera menutup semua jendela dengan kerai besi ketika hari sudah gelap, mematikan lampu, dan tidur di dalam bath-tub.Hal ini sudah dilakukan 3 Tahun dan dia selamat. Untuk menjaga kewarasannya,Ethan menempatkan boneka manekin ditoko-toko yang sering dikunjungi. Dia juga rajin siaran dalam sebuah frekuensi radio. Ia memanggil siapapun yang masih hidup dan bisa mendengarnya. Ia menjanjikan tempat persembunyian dan suplai makanan. Ia berharap masih ada manusia lain yang selamat dan bisa menemukannya.

Tapi ternyata, manekin-manekin inilah yang kemudian menjadi sumber malapetaka. Karena Alpha Male menggunakannya untuk memancing Ethan,seperti memancing pasangannya. Pada malam hari, Alpha Male meletakkan perangkap di salah satu manekin teman Ethan. Ketika Ethan melihat manekin itu berada di tempat yang tidak seharusnya, dia mengangkatnya dan berusaha mengembalikannya ke tempatnya semula. Tapi ketika itulah Ethan terjerat dan pingsan.

Ia tersadar kembali saat mendengar alarm yang mengingatkannya untuk segera menutup pintu besi di tempat persembunyiannya. Alarm pertama yang mengingatkan untuk segera kembali ke rumah, tidak didengarnya. Dalam keadaan pusing dan berdarah, Ethan berusaha membebaskan diri. Tapi waktunya terlalu sempit dan ia pun diserang oleh serombongan anjing Darkseeker ganas, yang ternyata sudah dikoordinir oleh Alpha Male. Samantha yang berusaha menolong Ethan tergigit oleh salah satu dari anjing-anjing terinfeksi itu dan terinfeksi.

Ethan sangat sedih karena satu-satunya yang menjadi temannya, harus dibunuhnya karena terinfeksi. Kalau Samantha tidak dibunuh, ia juga akan berubah menjadi Dark Seeker. Anjingnya yang setia itu mati dalam pelukannya dengan cara dicekik. Adegan inilah yang paling mengharukan bagiku.Ethan memeluk Samantha sambil menyanyikan lagu Bob Marley yang Every Little Thing Is Gonna Be Alright. Ketika perlahan-lahan Samantha berubah menjadi anjing Darkseeker dalam pelukannya dan Robert mencekiknya sambil membuang muka dan meneteskan air mata. Hilanglah sudah sahabat satu-satunya yang masih hidup.

Karena kemarahannya, setelah menguburkan Samantha, Ethan dengan putus asa menyerang sekelompok Dark Seeker yang dipimpin oleh Alpha Male untuk membalas dendam. Tapi salah satu dari Dark Seeker itu berhasil mengalahkannya dan hampir saja membunuhnya. Kalau saja Anna tidak menolongnya dengan menariknya ke dalam mobil. Dengan terburu-buru Anna menanyakan padanya, dimana lokasi persembunyiannya. Robert yang sudah lemas karena terluka pun memberitahukannya. Dia masih sempat memperingatkan Anna agar tidak langsung ke tempat persembunyian itu, tapi harus berputar-putar saja dengan mobil, sampai matahari terbit.

Benar saja, ternyata kelompok Alpha Male mengetahui tempat persembuyiannya dan menyerang rumah itu pada malam berikutnya. Rupanya Anna tidak memperhatikan ketika Ethan menyuruhnya untuk berputar-putar sampai pagi dan jangan langsung menuju ke tempat persembunyian itu. Dan kelompok Alpha Male membuntuti mereka sampai ke tempat itu, kemudian merencanakan penyerangan besar-besaran kesana. Ethan, Anna dan Jorge pun tersudut sampai ke laboratorium tempat Ethan menyimpan Dark Seeker perempuan yang berhasil ditangkapnya. Tempat itu dikelilingi kaca tahan peluru, sehingga para Dark Seeker itu perlu waktu sedikit lama untuk bisa memecahkannya.

Ketika itu Ethan melihat kalau Dark Seeker perempuan itu sudah mengalami perubahan bentuk. Ciri-ciri Dark Seeker sudah makin menghilang meskipun belum sepenuhnya. Saat itulah ia menyadari kalau percobaannya sudah berhasil dan ia tidak ingin hasil percobaan itu menjadi sia-sia. Maka ia mengambil sampel darah dari Dark Seeker yang sudah mulai sembuh itu dan menyerahkannya kepada Anna. Lalu ia memasukkan Anna dan Jorge ke sebuah celah tersembunyi yang aman.

Ethan kemudian mengambil granat yang disimpannya di laci meja dan meledakkan tempat itu bersama dengan para Dark Seeker yang mencoba masuk, agar perjalanan Anna menuju ke kamp itu selamat.Di akhir cerita ditunjukkan kalau Anna dan Jorge menemukan kamp pengungsi itu. Dimana ia menyerahkan antivirus yang sudah diberikan Ethan kepadanya, sehingga mereka semua bisa selamat. Para penghuni kamp itu kemudian menjadikan Ethan sebagai legenda karena telah menyelamatkan mereka, keturunan manusia yang tersisa.