View
21
Download
11
Tags:
Embed Size (px)
DESCRIPTION
The Practical Management
Citation preview
JOURNAL READING
THE PRACTICAL MANAGEMENT OF INTRACEREBRAL HEMORRHAGE
ASSOCIATED WITH ORAL ANTICOAGULANT THERAPY
Diajukan guna melengkapi tugas Kepaniteraan Klinik
Bagian Ilmu Penyakit Saraf
Rumah Sakit Dr. Soewondo Kendal
Disusun Oleh:
Mirza Mutia Yonarossa
01.210.6221
Pembimbing:
dr. Rr Emmy K., Sp.S
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG
SEMARANG
2015
Manejemen praktis perdarahan intracerebral
terkait dengan terapi antikoagulan
Luca Masotti1_, Mario Di Napoli2, Daniel A. Godoy3, Daniela Rafanelli4,
Giancarlo Liumbruno5, Nicholas Koumpouros6, Giancarlo Landini7, Alessandro Pampana1,
Roberto Cappelli8, Daniela Poli9, and Domenico Prisco9
Antikoagulan oral terkait kejadian perdarahan intracerebral meningkat dan yang paling
ditakuti adalah komplikasi terapi dengan antagonis vitamin K1. Antikoagulan terkait perdarahan
intraserebral memiliki risiko tinggi perdarahan yang sedang berlangsung, kematian, atau cacat.
Aspek yang paling penting dari klinis pengelolaan antikoagulan terkait perdarahan intracerebral
diwakili oleh pembalikan mendesak koagulopati, penurunan secepat mungkin normalisasi
internasional rasio ≤ 1.4, atau lebih baik jika ≤1.2, bersama dengan dukungan kehidupan dan
terapi bedah, jika diindikasikan. Protokol untuk anticoagulant- terkait perdarahan intraserebral
menekankan langsung penghentian obat antikoagulan dan pemberian intravena segera vitamin
K1 (rata-rata Dosis: 10-20 mg), dan penggunaan konsentrat kompleks protrombin (dosis variabel
estimasi dihitung berdasarkan fungsional kompleks protrombin) atau plasma segar beku (15-30
ml / kg) atau Faktor rekombinan VII (15-120 lg / kg). Karena biaya dan ketersediaan,
keterbatasan bukti pengacakan strategis yang berbeda untuk mendukung pengobatan yang
spesifik . Dalam tulisan ini, kami menekankan semakin pentingnya antikoagulan terkait
perdarahan intraserebraldan menggambarkan pilihan untuk pembalikan koagulopati akut dalam
pengaturan ini. Selain itu, penekanan ditempatkan pada pemahaman konsensus saat ini pedoman
berbasis pengembalian koagulopati dan tantangan menentukan bukti terbaik untuk perawatan
ini.Atas dasar pengetahuan yang tersedia, kepatuhan yang tidak pantaspedoman berbasis
konsensus saat pengembalian koagulopati mungkin mengekspos dokter dengan penggunakan
medico legal .
Kata kunci: efek yang merugikan , faktor VII, plasma segar beku, perdarahan intraserebral,
konsentrat kompleks protrombin, pengobatan, antagonis vitamin K, warfarin
PENDAHULUAN
Antagonis Vitamin K (VKA) adalah kelas antikoagulan yang merupakan salah satu kelas
utama obat yang digunakan dalamobat-obatan kardiovaskuler ; 1-1,5% dari populasi di negara-
negara barat telah menjadi subyek dari VKA atau disebut antikoagulan terapi oral(OAT) (1),
dengan penggunaan luas selama dua dekade terakhir (2, 3) . Namun, praktisi klinis menolak
penggunaan OAT (4, 5), terutama pada pasien usia lanjut, karena sulitnya manajemen dan risiko
komplikasi perdarahan parah(6). Perdarahan intraserebral (ICH) merupakan yang komplikasi
paling serius dan ditakuti dari VKA.
Ulasan ini difokuskan pada strategi terapi yang digunakan untuk membalikkan
koagulopati pada pasien yang mengalami nontraumatic akutICH saat OAT.
Dokter harus mencari cara terbaru:
membalikkan koagulopati sesegera mungkin untuk menghindari lanjut pertumbuhan
hematoma
mengobati penyebab awal ICH independen untuk pengobatan koagulopati
memperlakukan perdarahan kecil menjadi ukuran yang kecil dan cepat karena
pasien dengan prognosis yang lebih baik bisa memburuk dengan
ekspansi hematoma, dan
kembali antikoagulan pada pasien dengan terapi internasional rasio normalisasi (INR),
dan belum tentu denganTingkat utama INR (Tabel 1)
Prinsip dasar terapi VKA
Ketersediaan VKA diwakili oleh walfarin, acenocoumarol, dan phenprocoumon, berbeda
untuk waktu paruh plasma. Obat VKA bertindak pada hati dengan menghambat gcarboxylation
residu glutamat pada N-terminal daerah vitamin K tergantung faktor koagulasi (faktor II, VII, IX,
dan X) (6) (Gambar. 1). Indikator utama untuk OAT diwakili oleh profilaksis pada pasien
dengan sumber kardioembolik, primer atau sekunder profilaksis tromboemboli vena, dan
tromboemboli profilaksis pada pasien dengan sindrom prothrombotic (7-9). Efikasi dan
keamanan dari OAT tergantung pada kualitas pemantauan kontrol terapi. Komplikasi perdarahan
meningkat dengan meningkatnya nilai INR. Risiko perdarahan ganda dengan setiap kenaikan
satu unit nilai INR. INR >4.5 merupakan faktor risiko yang paling signifikan untuk perdarahan
pada pasien dengan OAT meningkatkan resiko pendarahan oleh sekitar enam kali (7, 10) (Fig 2).
Pendarahan sekunder OAT diklasifikasikan sebagai besar atau minor (11).
Perdarahan diklasifikasikan 'besar' jika:
Terjadi pada organ kritis, otak, retro-peritoneum, peritoneum, dada, tulang belakang,
sendi, saluran gastro-intestinal
Hasil di shock hemoragik, penurunan 2 g / dl di kadar hemoglobin, membutuhkan
manuver bedah atau invasif, atau
Mengakibatkan kematian.
Pada perdarahan yang tersisa diklasifikasikan sebagai perdarahan 'minor' (11).
Pendarahan komplikasi dapat dikurangi, dan akurat pemilihan pasien absolut dan relatif
kontraindikasi untuk OAT, pemantauan pasien pada penggunaan antikoagulan (khusus dirancang
untuk pasien pemantauan OAT), bersama-sama dengan pemantauan OAT diri (6), telah
memberikan kontribusi (12).
Faktor risiko untuk perdarahan pada pasien dengan OAT adalah sebagai berikut:
usia lanjut
penyakit hati dan ginjal berat
trombositopenia berat
riwayat perdarahan sebelumnya
anemia
demensia, dan
risiko jatuh (6).
Beberapa polimorfisme genetik untuk enzim yang terlibat dalam metabolisme obat VKA,
seperti hati sitokrom P450 (CYP2C9* 2 dan CYP2C9* 3) dan enzim vitamin K epoksida
reduktase sub kompleks Unit 1 (VKORC1), merupakan ajuvan faktor risiko, mengidentifikasi
pasien yang membutuhkan dosis kecil
VKA untuk mencapai kisaran terapeutik (13, 14).
Skor praktis dapat membantu dalam mengidentifikasi risiko perdarahan setiap pasien
pada OAT.
Pasien rawat jalan Pendarahan Indeks Risiko menganggap empat independen prediktor
perdarahan:
o usia > 65 tahun
o Stroke sebelumnya
o perdarahan gastrointestinal sebelumnya, dan
o salah satu dari empat komorbiditas (infark miokard,anemia, diabetes, atau
insufisiensi ginjal) (15).
Skor perdarahan terbaru, yang mencakup polimorfisme genetik, ditunjukkan pada
Gambar. 3a dan b (16). Namun, kegunaan klinis saat ini miskin dan penggunaan rutin mungkin
tidak secara signifikan mengubah pilihan OAT pada pasien usia lanjut (17).
Antikoagulasi optimal dengan VKA secara klinis menantang karena berinteraksi
berbagai makanan dan obat pasien . Fluktuasi diet asupan vitamin K dapat memiliki signifikan
efek pada tingkat antikoagulan pada pasien yang diobati dengan VKA. Interaksi dengan banyak
obat (antibiotik azole, makrolid, kuinolon, nonsteroidal anti-inflammatory obat-obatan, termasuk
selektif siklooksigenase-2 inhibitor, selektif serotonin reuptake inhibitor, omeprazole, penurun
lipid agen, amiodaron, dan fluorouracil) menunjukkan bahwa coadministration dengan VKA
harus dihindari atau setidaknya dekat dipantau (18). Selain itu, peningkatan penggunaan pasien
berbagai produk herbal dan suplemen makanan dapat menyebabkan hasil yang tidak diinginkan
pada tingkat antikoagulan dari warfarin (19), meningkatkan risiko perdarahan (20). Laporan
kasus memiliki dijelaskan hubungan antara penggunaan dan ICH mereka karena mungkin efek
antiplatelet dan VKA mempotensiasi (21, 22). Karena informasi ini bukan dari percobaan
penelitian manusia, adalah bijaksana untuk menghindari penggunaan agen herbal pada pasien
yang mengambil obat VKA , pasien dan kesehatan penyedia layanan harus waspada potensi
interaksi ramuan obat(23).
VKA dan resiko perdarahan intracerebral
OAT terkait ICH (OAT-ICH) merupakan pendarahan besar, menghasilkan kondisi yang
mengancam jiwa, kadang-kadang fatal. Risiko OAT-ICH adalah 0.2-0.6% per tahun pengobatan
(24,25). Risiko kumulatif pasien individu pendarahan langsung berhubungan dengan panjang
OAT. Frekuensi yang lebih tinggi dari perdarahan dilaporkan di awal kursus terapi; itu
frekuensi pendarahan menurun dari 3.0% selama bulan pertama terapi rawat jalan OAT ke 0.8%
tiap bulan selama sisa tahun pertama terapi dan 0.3% / bulansesudahnya (26). Sekitar 70% dari
OAT-ICH yang intraserebral, sedangkan 30% berada di ruang subarachnoid. Itu OAT-ICH
mewakili sekitar 15% dari semua ICH, dengan kejadian diperkirakan pada populasi umum
sekitar 1.8/100 000 jiwa / tahun dan 8000-10 000 kasus baru diharapkan setiap tahun di Amerika
Serikat (25, 27, 28). Penggunaan VKA yang meningkat , begitu juga dengan OAT ICH.
Faktanya , VKA mungkin dikaitkan dengan sebanyak 17% dari kasus ICH, naik dari5% 20 tahun
yang lalu (29). Kebanyakan kejadian penting OAT-ICH Kenaikan telah terlihat pada pasien yang
berusia lebih dari 80 tahun, mulai dari 2.5% pada 1988 menjadi 45. 9% pada tahun 1999 (29). itu
risiko ICH meningkat secara signifikan ketika OAT dikombinasikan dengan terapi antitrombotik
lain (asetil asam salisilat, tiklopidin,clopidogrel, unfractioned, atau rendah-berat molekul
heparin) (6).
Meskipun dalam banyak kasus OAT-ICH terjadi pada pasien dengan VKA overdosis
yang ditunjukkan oleh nilai INR kisaran terapetik , ICH juga dapat terjadi pada kondisi nilai INR
dalam kisaran terapeutik. Sebuah studi kasus-kontrol terbaru menunjukkan bahwa hanya 6% dari
pasien dengan OAT-ICH yang berlebihan antikoagulan sebelum perdarahan, menunjukkan
bahwa penggunaan OAT adalah dikaitkan dengan peningkatan risiko ICH meskipun sesuai
Monitoring INR (30). Gambar 4 menunjukkan contoh ICH dalam Pasien dengan INR dalam
rentang normal.
Faktor pemicu untuk OAT-ICH dengan antikoagulan pasien bagus adalah :
hipertensi arteri yang tidak terkontrol
trauma kepala
pecahnya aneurisma intrakranial yang tidak diketahui atau arterial- malformasi
vena
Leukoaraiosis
amyloid microangiopathy
tumor otak primer atau metastasis, dan
Terapi sesekali bersamaan dimonitor mengarah ke peningkatan INR (31).
Perdarahan mikroserebral (MB) adalah indikasi mikroangiopati yang berlebihan dan factor
resiko ICH (32, 33) dengan berhubungan erat berulang ICH dan sebelum MB (34). MB
berlebihan di OAT pasien dengan ICH dibandingkan dengan kelompok lain menunjukkan bahwa
MB meningkatkan risiko OAT-ICH (35) dan MB yang mendasari adalah independen terkait
dengan insiden yang lebih tinggi OAT-ICH. Namun, risiko dan manfaat dari obat VKA pada
pasien dengan MB tidak didefinisikan dengan baik (33).
Tiga puluh hari kematian akut untuk OAT-ICH tinggi, mulai dari 12% menjadi 60% (25,
36), dan itu hampir dua kali lipat saat dibandingkan dengan pasien nonanticoagulated (37).
Namun, Volume hematoma dan tingkat yang lebih rendah kesadaran diukur oleh Glasgow Coma
Scale tetapi tidak tingkat INR yang besar penentu hasil yang buruk pada pasien dengan OAT-
ICH (38, 39). Pembesaran hematoma merupakan penentu utama dari prognosis buruk pada OAT-
ICH. OAT-ICH dikaitkan dengan rata-rata dasar Volume ICH lebih besar, lebih perdarahan
ekspansi, dan kematian yang lebih besar daripada spontan ICH (40). Eksperimental ICH model
hewan menunjukkan hematoma yang volume meningkat drastis antara dua dan 24 jam,
volume meningkat hematoma terus dengan meningkatnya INR nilai-nilai, dan kematian yang
kritis terkait dengan hematoma Volume (41). Meskipun, pada pasien OAT-ICH, hematoma awal
Volume tampaknya tidak berbeda secara signifikan dibandingkan dengan non-OAT-ICH sampai
INR ≤3. 0, itu lebih besar di OAT-ICH dengan INR lebih tinggi dari 3. 0 (42-44). Ini telah
dibuktikanbahwa pasien VKA diobati terus berdarah lebih sering dan untuk durasi yang lebih
lama dibandingkan dengan non-OAT-ICH (37). Sekitar 50% dari pasien OAT-ICH menyajikan
sekunder ekspansi volume dibandingkan dengan 17% dari non-OAT-ICH
pasien (37).
Faktor waktu merupakan variabel yang paling penting dalam prognosis pasien OAT-ICH
(45). Pasien yang diduga atau dikonfirmasi OAT-ICH harus diperlakukan sebagai medis
darurat. Cadangan OAT harus dimulai sesegera mungkin setelah Gejala onset untuk mencegah
perluasan hematoma (27). Cadangan OAT, bersama-sama dengan pengobatan bedah, dan
dukungan terapi seperti pengurangan hipertensi darah dan hemostatik Terapi merupakan pilihan
yang mungkin efektif untuk membatasi ekspansi sekunder hematoma di OAT-ICH (46).
Manajemen praktis dari OAT-ICH
Pasca OAT-ICH, adalah mungkin dan penting untuk membuat mendesak cadangan OAT .
Langkah-langkah kunci untuk membalikkan OAT pada pasien dengan OAT-ICH dapat dicapai
melalui penghentian segera OAT dan tiga jalur yang berbeda:
persaingan langsung dengan pemberian vitamin K1
penggantian faktor koagulasi asli dengan menggunakan freshfrozen plasma (FFP) atau
konsentrat kompleks protrombin (PCC), dan
oleh-melewati bagian tengah kaskade koagulasi melalui penggunaan rekombinan faktor
VII (rFVIIa) (6, 47).
Tujuan dari langkah-langkah terapi adalah untuk mengurangi Nilai INR ke tingkat ≤1. 4,
sebaiknya ≤1. 2 (6, 8, 25, 48-53). Opsi produk farmakologi dan darah yang berbeda memiliki
karakteristik khusus yang terkait dengan kemudahan administrasi, waktu dan durasi efek, dan
biaya, yang mungkin berpotensi mempengaruhi pilihan penggunaannya. Opsi khusus untuk OAT
pembalikan harus digunakan melengkapi terapi umum langkah-langkah untuk ICH dan
mendukung kehidupan (51).
vitamin K1
Pemberian vitamin K1 (fitomenadiona) adalah Titik pertama dari setiap strategi warfarin
reversal. Namun, ia memiliki onset aksi yang lambat, membuatnya menjadi pilihan yang buruk
sebagai agen tunggal. Untuk efektif membalikkan efek warfarin, vitamin K1 biasanya
Dibutuhkan setidaknya dua sampai enam jam, dan sering 12-24 jam (6, 8, 25, 49, 50). Pengaruh
vitamin K1 lebih cepat bila diberikan intravena (IV) (53, 54). Vitamin K1 murah, tapi
anafilaksis (tiga per 10 000 dosis) dari penggunaan telah dikurangi (27, 54). Karena pendek
paruh dan durasi aksi tindakan OAT lainnya, vitamin K1 harus diberikan pada semua pasien
untuk menghindarirebound koagulopati (10-20 mgin 250 ml normal saline di sekitar 30 menit,
infus menjadi 1 mg / menit), dengan tujuan merangsang de novo sintesis hepatik vitamin K-
dependent faktor koagulasi dan mencapai stabilisasi OAT pembalikan (6, 8, 25, 48-53).
Administrasi subkutan dan oral merupakan cara alternative karena mereka tidak membawa
risiko anafilaksis sama dengan rute IV; Namun, timbulnya Tindakan ini tidak cepat atau dapat
diandalkan, terutama ketika neurologis Status dikompromikan. Oleh karena itu, dalam OAT-
ICH, rute IV adalah disukai (6, 8, 25, 48-53).
PCC
Protrombin konsentrat kompleks merupakan istilah generik untuk beberapa produk yang berasal
dari plasma dan mengandung Faktor II, VII, IX, dan X dalam konsentrasi yang berbeda. PCC
adalahdianggap sebagai pilihan terapi pertama dalam OAT-ICH (6, 8, 25, 48-53, 55). Awalnya
dirancang sebagai faktor IX konsentrat, ada setidaknya 10 produk PCC yang berbeda yang
tersedia di berbagai belahan dunia dan mengandung berbagai tingkat faktor
II dan X, dan rendahnya tingkat faktor VII (56, 57). yang paling jenis luas PCC umumnya
mengandung tiga atau empat vitamin K tergantung faktor. Umumnya, PCC dengan tiga faktor
tidak mengandung faktor VII. Telah menyarankan bahwa PCC mengandung tiga vitamin K
tergantung faktor koagulasi bisa kurang efektif dalam pembalikan OAT, dan dengan demikian,
dalam beberapa situasi, penambahan rFVIIa dapat dibenarkan (58). Namun, dalam studi
prospektif, mengingat sekitar 90 pasien dengan ICH spontan dan trauma, Imberti et al. (36)
mencapai tujuan untuk mendapatkan INR ≤1.5 30 menit post administration dari PCC
mengandung tiga faktor (faktor II, IX, dan X) pada 75% pasien, dan dipelihara manfaat ini
sampai 96 jam setelah administrasi 98% dari pasien, dengan sangat rendah 30-hari
mortalitas (sekitar 12%). Sebuah meta-analisis (n5460 pasien) memiliki menunjukkan efektivitas
PCC dalam menentukan pembalikan OAT yang cepat, keunggulan PCC atas FFP dan / atau
vitamin K1, mengurangi waktu OAT pembalikan, tanpa kasus DIC dan rendahrisiko trombotik
(1.5%) (59). PCC tersedia sebagai konsentrat, yang dapat dilarutkan sampai volume total sekitar
50-150 ml dan disampaikan dalam 10-30 menit, tergantung pada volume dan tingkat infus. Dosis
PCC infus tergantung pada tubuh berat; ini berhubungan dengan INR dan didasarkan pada dosis
faktor IX diperlukan untuk reversal (56). Untuk setiap unit internasional PCC per kg berat badan,
konsentrasi plasma dari faktor IX meningkat by1% (60). Tabel 2 merangkum direkomendasikan
dosis PCC untuk diresapi pada pasien dengan OAT-ICH. Optimal PCC dosis (INR berbasis vs
dosis tetap standar) tetap agak kontroversial, meskipun dosis individual mungkin memastikan
koreksi INR lebih cepat. PCC dapat memperbaiki INR dalam beberapa menit (36). Dengan
demikian, mereka adalah agen yang sangat baik untuk akut pengembalian OAT karena volume
kecil, kisaran faktor koagulasi yang disediakan, dan tindakan yang cepat untuk onset.
Bagaimanapun , PCC lebih malhal dari pada vitamin K! dan FFP (6,8,25, 48-53, 55). Bila
menggunakan PCC persiapandengan jumlah yang rendah faktor VII, coadministration satu
sampai dua unit FFP atau rFVIIa juga dapat dipertimbangkan (8, 50, 55).
FFP
Plasma segar beku agen yang paling umum digunakan dalam OAT-ICH, terutama di Amerika
Serikat, di mana 60% dari dikonsumsi FFP digunakan untuk OAT reversal (61). The FFP adalah
produk darah yang mengandung semua faktor koagulasi. Namun, tingkat sebenarnya dari faktor
pembekuan vitamin K-dependent di setiap unit FFP tidak standar dan dapat sangat bervariasi.
Tabel 3 menunjukkan isi rata-rata koagulasi individu Faktor hadir dalam satu unit FFP seperti
dilansir Darah Transfusi Task Force Komite Inggris untuk Standar dalam Hematologi (62).
Pokoknya, unit FFP biasa adalah pasti tunduk pada variabilitas biologis yang berhubungan
dengan satu donor (63). Selain itu, infus FFP memiliki beberapa risiko. Secara khusus, mungkin
perlu untuk menggunakan volume besar plasma untuk memperbaiki cacat koagulasi. Dosis awal
15 ml / kg FFP disarankan (6, 8, 25, 49, 50, 62), meskipun ada bukti bahwa dosis 30 ml / kg
menghasilkan lebih lengkap koreksi kadar faktor koagulasi (60, 64-67). Meskipun volume yang
diperlukan dari FFP agak tergantung pada awal INR, target INR adalah masalah yang lebih
relevan. Menurut Penelitian baru-baru ini, perbedaan dalam FFP transfusi diprediksi Volume
antara tujuan INR dari 1. 3 dan 1. 7 adalah dua liter plasma sama sekali INR awal. Ini merupakan
pasien yang signifikan Volume berlebihan dengan efek berpotensi berbahaya dalam
pasien penyakit paru tua dan cardio (66). Selain itu, pada pasien ini, laju infus tidak boleh terlalu
cepat dan ini dapat menyebabkan keterlambatan dalam pengembalian OAT . OAT membutuhkan
pengujian kompatibilitas dan pencairan sebelum pemberian; ada penundaan yang melekat dalam
memulai FFP transfusi (62, 67). Berkat pengenalan beberapa pencegahan tindakan, risiko
residual untuk tiga infeksi virus utama (yaitu, virus hepatitis B, virus hepatitis C, HIV / AIDS)
saat ini sangat rendah (68). Pokoknya, lainnya sama mengancam jiwa risiko FFP transfusi jauh
lebih umum, seperti berat reaksi alergi (69), transfusi terkait kelebihan peredaran darah(70), dan
cedera paru akut transfusi terkait (71). Karena pertimbangan ini, FFP harus digunakan dalam
OAT- ICH jika PCC tidak tersedia (60).
rFVIIa
Faktor diaktifkan rekombinan VII adalah obat yang disetujui untuk pengobatan hemofilia.
Uji klinis acak (RCT) telah dievaluasi manfaat menghindari pembesaran hematoma pada fase
akut spontan noncoagulopathic ICH dan menggunakan off-label untuk VKA terkait ICH serta
perdarahan traumatik (72-75). The rFVIIa mempromosikan hemostasis pada situs pecah
pembuluh darah, membatasi pembesaran hematoma setelah ICH. hasil awal telah menunjukkan
penurunan hematoma peningkatan volume, kematian, dan status fungsional yang lebih baik
setelah tiga bulan administrasi rFVIIa, meskipun peningkatan 5% dalam arteri fenomena
tromboemboli (76). Tahap uji coba CEPAT III menunjukkan tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam angka kematian atau cacat berat pada 90 hari antara dosis yang berbeda rFVIIa
dan plasebo, namun menegaskan efek hemostatik dan tromboemboli komplikasi (77).
Kesimpulannya, penggunaan rFVIIa mengurangi pertumbuhan hematoma tetapi tidak membaik
kelangsungan hidup pasien atau hasil fungsional setelah ICH; di samping itu, rFVIIa
meningkatkan terjadinya tromboemboli arteri komplikasi (78). Berdasarkan hasil ini, rutin
pemanfaatan rFVIIa sebagai terapi hemostatik ultra-awal untuk semua pasien dengan ICH tidak
dapat direkomendasikan. Namun, penggunaan rFVIIa di conjunction dengan FFP dikaitkan
dengan singkat untuk koreksi INR dan mengurangi dosis total FFP diperlukan untuk koreksi
koagulopati di OAT-ICH pasien (79).
Seperti PCC, rFVIIa memiliki keuntungan volume terbatas infus; bahkan dosis rendah
rFVIIa waktu protrombin yang benar. Nilai INR tidak dapat digunakan sebagai indikator yang
dapat diandalkan penghentian perdarahan pada pasien yang telah menerima rFVIIa. Dosis IV
tunggal dapat menormalkan INR dalam beberapa menit; Namun, hal ini sangat penting untuk
diingat bahwa INR mungkin meningkat jam berikutnya karena pendek paruh rFVIIa, dan Oleh
karena itu, infus obat memerlukan ketat tindak lanjut dan monitoring (80). Hal ini tidak diketahui
apakah lain muncul tes koagulasi seperti thromboelastography mungkin berguna. Dosis rFVIIa
untuk OAT-ICH tidak standar dan dosis optimal tidak diketahui. RFVIIa yang diberikan sebagai
single, satu kali bolus selama dua sampai lima menit mulai 15-120 mg / kg (rata-rata dosis 80-90
mg / kg) (25, 27). Besar dosis berhubungan dengan durasi yang lebih lama dari efek (81).
Sampai saat ini, rFVIIa belum diakui untuk pengobatan OAT terkait perdarahan dan
karena penggunaannya di situasi ini dianggap off-label (81, 82), meskipun disarankan oleh 2008
American College of Chest Physicians Pedoman antitrombotik Terapi sebagai alternatif PCC
atau FFP dengan nilai rekomendasi IC (6). Di antara semua saat ini pilihan warfarin-reversal,
rFVIIa, bagaimanapun, adalah paling mahal. Apapun tindakan yang dipilih, INR harus diperiksa
pada akhir infus, dan kemudian setiap tiga jam ketika INR dikoreksi untuk mengkonfirmasi
stabilitas. Jika INR pemantauan mengungkapkan nilai Z1. 5, dosis tambahan terapi pembalikan
harus diberikan (6, 8, 50, 55). Tabel 4 merangkum keunggulan dan keterbatasan masing-masing
ukuran OAT reversal. Peran dan waktu operasi di OAT-ICH Ketika pengembalian OAT
mencapai tujuan, evakuasi bedah saraf hematoma harus dibenarkan bila diindikasikan (51, 52,
83). Gambar 4 (c, d) menunjukkan contoh bedah saraf hematoma evakuasi setelah pengembalian
OAT. Mengingat tidak adanya bukti ilmiah yang kuat untuk menunjukkan peran penting dari
operasi dalam menentukan hasilnya, ukuran ini harus dilakukan dengan cara yang disesuaikan.
Dengan pengecualian dari penempatan menguras ventrikel pada pasien dengan hidrosefalus
dan evakuasi dari posterior fossa besar hematoma, yang waktu dan sifat intervensi bedah saraf
lain juga kontroversial. Dalam prakteknya, operasi dilakukan sebagai hidup hemat mengukur
pada pasien dengan hematoma besar atau perdarahan kortikal dan kerusakan neurologis
sekunder. Amerika dan Pedoman Eropa merekomendasikan operasi untuk pasien dengan
lobar perdarahan supratentorial dalam 1 cm dari korteks yang permukaan, terutama bagi mereka
yang memiliki status neurologis yang baik yang memburuk secara klinis. Untuk pasien dengan
mendalam perdarahan berlokasi (basal ganglia, thalamus) dan efek massa, pedoman
menyarankan evakuasi dengan metode minimal invasif dalam waktu 12 jam (51, 52). Operasi
pengangkatan mendesak infratentorial hematoma lebih besar dari 3 cm sering dikaitkan dengan
pemulihan yang luar biasa. Ada bukti kuat bahwa penatalaksanaan pasien dengan ICH dalam
perawatan neurointensive Unit, di mana pengobatan diarahkan monitoring dan mengelola
variabel kardiorespirasi dan tekanan intrakranial, dikaitkan dengan hasil yang lebih baik.
Perhatian harus dibayarkan kepada manajemen cairan dan glikemik, meminimalkan risiko
ventilator pneumonia, kontrol demam, penyediaan nutrisi enteral, dan profilaksis tromboemboli.
Ada teori dasar yang kuat yang mendukung operasi awal. Manajemen agresif pada fase
akut dapat diterjemahkan menjadi hasil yang lebih baik setelah ICH (84). pengobatan khusus
Pendekatan termasuk diagnosis dini dan hemostasis, agresif pengelolaan tekanan darah, terbuka
bedah dan minimal teknik bedah invasif untuk menghilangkan bekuan, teknik menghilangkan
darah intraventrikular, dan pengelolaan intrakranial tekanan (84). OAT-ICH dapat menghasilkan
volume besar hematoma dengan efek massa, edema, hidrosefalus obstruktif, pergeseran garis
tengah, hipertensi intrakranial, herniations, dan kematian; dengan demikian, operasi adalah
kemungkinan terapi. Bedah evakuasi dapat mencegah perluasan hematoma, mengurangi tekanan
intrakranial, efek massa, dan mencegah pelepasan produk neurotoksik. Meskipun manfaat
hipotetis, operasi masih kontroversial, tanpa demonstrasi yang jelas keberhasilan bila
dibandingkan dengan terapi medis standar (83, 85).
Kebanyakan ahli bedah mengikuti panduan untuk menghilangkan bekuan mirip dengan
yang diterapkan untuk hematoma spontan nonanticoagulated pasien (51), meskipun analisis yang
tersedia klinis Data menunjukkan bahwa subkelompok pasien yang sebagian besar manfaat dari
operasi yang berbeda dari pasien antikoagulan. Literatur tidak memiliki bukti tentang pengaruh
operasi awal antikoagulan dan pasien memburuk dengan cepat karena kebanyakan studi pada
evakuasi bedah ICH telah mempertimbangkan pasien sudah dirawat karena koreksi INR (83, 86).
Sebuah penelitian dilakukan di Mayo Clinic menunjukkan bahwa evakuasi darurat untuk
memburuk pasien dengan besar OAT-ICH kompatibel dengan hasil yang menguntungkan
independen antikoagulan reversal (87). Waktu pemendekan OAT pembalikan sangat penting
baik untuk spontan dan ICH pasca trauma untuk diserahkan ke bedah saraf evakuasi (88).
Pembalikan ultra-cepat antikoagulan bisa mengurangi waktu untuk biologi dan bedah
hemostasis, dan dapat meningkatkan hasil (89). Dalam hal ini, bedah saraf bisa dilakukan segera
dengan hasil sebanding dengan pasien nonanticoagulated. Namun, pedoman catatan dari ada
bukti bahwa operasi ultra-awal (dalam waktu empat jam) dikaitkan dengan peningkatan risiko
perdarahan ulang dan mortalitas yang lebih tinggi (475%) (90). acak masa depan Studi harus
bertujuan untuk individuate dengan akurasi yang lebih tinggi pasien yang tentu dapat mengambil
manfaat dari perawatan bedah. Selain itu, peran operasi pada OAT-ICH harus dievaluasi dalam
terang kemajuan teknologi baru-baru ini. Minimal teknik invasif dapat memungkinkan lebih
efisien dan kurang evakuasi trauma hematoma (91, 92).
Bukti saat ini: manfaat, kekhawatiran,dan tantangan
Saat ini, tidak ada calon, acak, terkontrol uji klinis membandingkan berbagai strategi VKA-
reversal. Tidak ada uji coba terkontrol menilai apakah atau tidak PCC atau rFVIIa lebih unggul
strategi FFP dan vitamin K1, atau membandingkan PCC dan rFVIIa mengenai hasil klinis.
Namun, beberapa studi retrospektif dan prospektif kecil dievaluasi efektivitas INR reversal
diperoleh dengan berbagai agen (44, 74, 93, 94). Singkatnya, mereka menunjukkan bahwa
pembalikan INR dalam waktu dua-jam dari rumah sakit adalah terkait dengan rendahnya tingkat
pembesaran hematoma dan dicapai dalam sebagian besar pasien (84%) diobati dengan PCC,
sementara FFP infus hanya menampilkan efek parsial dalam mengurangi pembesaran hematoma
(39%) dan vitamin K1 memiliki efekm(93). Pada pasien dengan koagulopati-ICH terkait yang
berbeda etiologi yang membutuhkan intervensi bedah saraf, pembalikan INR sebelum operasi
berusaha dengan FFP dan rFVIIa adalah lebih cepat (rata-rata tujuh jam), tanpa komplikasi
trombotik, dengan hasil fungsional yang lebih baik (95). The menguntungkan berlaku setelah
pembalikan antikoagulan menggunakan berbeda agen juga terlihat pada pasien dengan akut
klinis memburuk dan efek massa ditandai yang memiliki darurat bedah evakuasi hematoma (87).
Studi ini menunjukkan bahwa ada bukti terbatas untuk mendukung rejimen pengobatan khusus
untuk VKA terkait ICH. Percobaan acak menggunakan kematian pasien dan fungsi neurologis
sebagai hasil telah diusulkan. Namun, mereka tidak muncul untuk menjadi mudah untuk
melaksanakan karena Ukuran sampel yang besar diperlukan, sering hasil yang buruk OAT pasien
ICH, dan variabilitas dalam produk yang tersedia di berbagai wilayah di dunia. Dengan
demikian, pendekatan saat ini berasal dari lebih pedoman berbasis konsensus didorong dari
kepedulian cepat dan koreksi koagulopati aman. Risiko kejadian trombotik setelah OATreversal
masalah yang telah mempengaruhi jenis strategi pengobatan pada pasien dengan perdarahan
OAT terkait akut untuk waktu yang lama, meskipun persentase trombosis adalah variabel atas
dasar yang perawatan OAT reversal berbeda digunakan, mulai dari 0% sampai 7% (25).
Dalam banyak kasus, dokter tidak memiliki alternatif pilihan untuk membalikkan efek samping
OAT, terutama jika perdarahan cukup parah membahayakan kehidupan pasien. Goldstein dan
koleganya telah menunjukkan bahwa 30 hari kejadian arteri dan vena tromboemboli peristiwa
adalah sekitar 5% untuk pasien dengan OAT-ICH di mana OAT dihentikan, lebih rendah
daripada yang dilaporkan pada pasien dengan non-OATICH (7.2%) (96), sedangkan Imberti et
al. (36) tidak mengamati komplikasi trombotik selama rawat inapOAT-ICH diobati dengan PCC.
Peristiwa Namun, trombotik di fase akut OAT-ICH tampaknya tidak mempengaruhi 30-hari
mortalitas (96). Profilaksis mekanik harus diresepkan untuk pasien dengan OAT-ICH untuk
mencegah tromboemboli vena (97).
Waktu untuk OAT harus restart setelah ICH adalah pertanyaan penting. Untuk setiap
pasien, keseimbangan antara risiko trombotik karena penyakit hidup berdampingan
tromboemboli yang OAT diresepkan dan risiko perdarahan kekambuhan harus dievaluasi secara
cermat.
Sebuah studi kasus-kontrol mendaftarkan sekitar 50 pasien dibandingkan kelompok
pasien yang OAT dimulai kembali setelah ICH dengan satu di mana OAT tidak restart, dan
menunjukkan bahwa risiko kekambuhan ICH bisa rendah orang-orang yang restart terapi,
sedangkan kejadian trombotik Peristiwa tidak bisa diabaikan dalam orang-orang yang tidak
Restart OAT (98). Review sangat baru-baru ini studi klinis dan Kasus seri oleh Romualdi et al.
(99) telah menunjukkan kejadian 2.9% dari ICH kekambuhan setelah restart OAT di pasien
dengan katup jantung prostetik menderita pertama episode ICH. Hal ini disarankan oleh para ahli
untuk me-restart OAT terapi pada pasien dengan katup jantung mekanis buatan, di kebanyakan
kasus satu minggu dari acara hemoragik, sementara beberapa kekhawatiran yang ada di restart
OAT di atrium nonvalvular fibrilasi (25). Pada pasien setelah pendarahan besar OAT terkait,
Pedoman ACCP menyarankan kemungkinan mengurangi OAT intensitas, misalnya resep
berbagai INR antara 2.0 dan 2.5 di katup jantung mekanik prostetik dan antara 1. 5 dan 2. 0 pada
pasien dengan atrial fibrilasi bersama-sama dengan pemantauan ketat INR untuk menghindari
risiko overdosis(6) atau mengganti mesin dengan katup bioprosthetic di pasien tertentu (6).
Untuk OAT-ICH pada pasien dengan vena tromboemboli, penempatan filter kava 'ditunjukkan
untuk mencegah episode pertama atau kambuhnya paru embolism (100).
Algoritma pengobatan dan pedoman Meskipun kurangnya bukti dari RCT, ada beberapa
pedoman berbasis konsensus internasional yang membahas rejimen pengobatan pada pasien
OAT-ICH (6, 11, 50-52, 55). Semua pedoman menekankan morbiditas tinggi OAT-ICH,
urgensi pembalikan cepat koagulopati, penggunaan vitamin K1 (biasanya IV), dan penggunaan
PCC, mengingat pesatnya onset kerja dengan agen tersebut dan kekurangan FFP saja. Namun,
tak satu pun menyediakan target INR tertentu untuk pembalikan memadai dan kurangnya bukti
yang jelas membatasi kemampuan untuk membuat rekomendasi yang kuat tentang agen dan
dosis yang akan digunakan. Setiap perdarahan intrakranial pada pasien pada VKA, independen
tingkat INR saat Z1. 5, harus dipertimbangkan sebagai kondisi yang mengancam jiwa
terlepas dari ukuran hematoma atau status klinis pasien pada evaluasi pertama, karena risiko
tinggi yang sedang berlangsung perdarahan, tingkat kematian yang tinggi, dan sisa parah
cacat fromOAT-ICH (Gbr. 5). Rekomendasi utama diringkas dalam Tabel 5.
Kesimpulan
Insiden OAT-ICH telah meningkat baru-baru ini karena terkait dengan risiko tinggi perdarahan
yang sedang berlangsung, kematian, atau kecacatan. Pembalikan mendesak koagulopati adalah
yang prioritas tertinggi . Beberapa agen seperti vitamin K1, PCC, rFVIIa, dan / atau FFP yang
tersedia, dan ada pro dan kontra menggunakan masing-masing dari mereka. Mereka harus
dimasukkan dalam kualifikasi setiap dokter yang mungkin harus mengobati pasien
menerima terapi tersebut.Kesalahan atau terlambatnya manajemen langkah-langkah terapi untuk
OAT pembalikan dalam kasus ICH mungkin mengekspos dokter untuk risiko tuntutan hukum,
karena penangkal yang efektif dan aman yang tersedia (101). Oleh karena itu, itu tidak bisa
diterima bahwa pembalikan OAT ditunda atau tidak lengkap atau bahkan dihilangkan. Sebuah
panggilan untuk tindakan yang diperlukan untuk mengembangkan pendekatan yang seragam
untuk dokter dalam manajemen pasien pada OAT, dan itu sangat diinginkan bahwa setiap
Rumah sakit ini dilengkapi dengan protokol internal yang berasal dari pedoman yang diakui
(Gbr. 5).
Semua protokol untuk OAT-ICH menekankan penghentian segera dari obat antikoagulan
dan langsung pemberian vitamin K1 (IV). Penggunaan PCC atau rFVIIa dapat membalikkan
koagulopati lebih cepat daripada FFP saja; Namun, uji acak pengujian ini belum dimulai.
Selain itu, biaya dan ketersediaan agen ini dapat membatasi digunakan secara luas. Dalam waktu
dekat, antitrombotik lisan baru obat akan digunakan (dan mungkin akan menggantikan VKAs)
untuk profilaksis dan pengobatan arteri dan vena tromboemboli penyakit. Di antaranya,
dabigatran, rivaroxaban, dan apixaban yang paling dipelajari dan telah terbukti efektif dan aman
(102-105). Setelah baru-baru ini sidang Tahap III RE-LY (evaluasi secara acak terapi
antikoagulasi jangka panjang), penggunaan dabigatran pada fibrilasi atrium lebih jelas. Hasil
menunjukkan bahwa dosis 110 mg dabigatran dikaitkan dengan tingkat yang sama stroke dan
emboli sistemik (titik akhir primer) dan tingkat yang lebih rendah dari perdarahan besar bila
dibandingkan dengan warfarin; 150 mg dosis dabigatran dikaitkan dengan tingkat yang lebih
rendah stroke dan emboli sistemik tetapi dengan tingkat yang sama dari besar
perdarahan (106).
Namun, di antara keterbatasan utama dari obat baru, tidak adanya obat penawar khusus
komplikasi perdarahan dapat mempengaruhi penggunaannya dalam praktek klinis. apapun
penangkal diuji untuk pengobatan antitrombotik baru, perdarahan yang berhubungan dengan
obat terdiri dari PCC, FFP, dan rFVIIa; karenanya, pengetahuan mereka juga dapat berguna
untuk ini baru Skenario (107, 108).