Vuosikertomus 2000

The solution lies in your cells

We will make your cells behave

Vuosikertomus 2000

2

BioTie lyhyesti

BioTien tavoitteena on kasvaa kansainvälisesti johtavaksi bioteknisiä lääkkeitätuottavaksi yritykseksi valituilla terapia-alueillaan. BioTie kehittää patentoitujalääkkeitä sairauksiin, joihin ei ole vielä tehokasta hoitoa, ja joilla on suuri kaupallinenpotentiaali globaaleilla lääkemarkkinoilla. BioTie keskittyy tulehdustautien hoitoon,verisuonitukosten estoon ja syövän leviämisen rajoittamiseen.

BioTien historia

1992: Professorit Markku Jalkanen ja Sirpa Jalkanen perustavat BioTien.

1996: BioTie sai ensimmäisen pääomasijoituksensa (3,0 miljoonaa euroa) BioTie aloitti lääkekehityksen Turun tiedepuistossa.

1998: Lääkelaitos hyväksyi yhtiön pilottituotantotilat monoklonaalisten vasta-aineiden tuotantoa varten.BioTie sai Inno-Suomi palkinnon presidentti Martti Ahtisaarelta.Ensimmäinen kehitys- ja tuotantosopimus (BioHepariini™) solmittiin.

1999: Toinen rahoituskierros (8,5 miljoonaa euroa) toteutettiin vuodenvaihteessa1998–99.Ensimmäinen kliinisten lääketutkimusten lupahakemus (Vapantix®)jätettiin lääkintäviranomaisille.Boehringer-Ingelheim Pharma KG:n kanssa solmittiin rahtityösopimus monoklonaalisten vasta-aineiden tuotannosta.

2000: BioTie listautui Helsingin Arvopaperipörssin NM-listalle kesäkuussa 2000.Yhtiö sai 18,4 miljoonaa euroa uutta pääomaa.Ensimmäiset kliiniset tutkimukset suoritettiin tulehduslääke Vapantix®:lla.

Yhtiökokous

Biotie Therapies Oyj:n varsinainen yhtiö-kokous pidetään perjantaina 6. huhtikuuta2001, Mauno Koivisto -keskuksessa Turussa(Tykistökatu 6), alkaen kello 10.

Ne osakkeenomistajat, jotka ovat rekisteröityjäosakkeenomistajia Arvopaperikeskuksenosakasrekisterissä viimeistään 27. maaliskuuta2001 ovat oikeutettuja osallistumaanyhtiökokoukseen.

Osakkeenomistajia, jotka haluavat osallistuavarsinaiseen yhtiökokoukseen pyydetäänilmoittautumaan yhtiölle viimeistään 3. huhti-kuuta 2001 klo 16.00 mennessä joko kirjalli-sesti (Biotie Therapies Oyj, Virve Nurmi,Tykistökatu 6, 20520 Turku) tai puhelimitse(02) 274 8911 toimiston aukioloaikana

(9.00–16.00 maanantaista perjantaihin).Kirjeen tulee olla perillä ilmoittautumisajanloppuun mennessä.

Sijoittajasuhteet

BioTien sijoittajasuhteista vastaavat toimitus-johtaja Markku Jalkanen (puh. (02) 2748 912tai markku.jalkanen@biotie.com) ja talous-johtaja Jari Saarinen (puh. (02) 2748 954 taijari.saarinen@biotie.com).

BioTie julkaisee vuosikertomuksen ja kolmeosavuosikatsausta, jotka julkaistaan myösyhtiön internetsivuilla.

S I S Ä L L Y S

BioTien historia ...................2

Vuosi 2000 lyhyesti...............3

Toimitusjohtajan katsaus ....5

Strategia ...........................6–7

Lääkekehitysprosessi .......8–9

Markkinat .....................10–11

Tuotekehitys.................12–13

VAP-1 teknologia .........14–15

BALP-teknologia..........16–17

Integriinisalpaajat ........18–19

Hallitus jajohtoryhmä................20–21

Henkinen pääoma .............22

Yhteistyöverkosto..............23

Patentit ...............................24

Osakkeet ja osakkeen-omistajat....................25–27

Tunnusluvut........................28

Hallituksentoimintakertomus.... 29–31

Tuloslaskelma.....................32

Tase .....................................33

Kassavirta ...........................34

Tilinpäätöksenliitetiedot ...................35–39

Tilintarkastuskertomus.....40

Tunnuslukujenlaskentakaavat.................41

Sanasto .........................42–43

Osavuosikatsaukset

Tämä vuosikertomus ja osavuosikatsauksetjulkaistaan sekä suomeksi että englanniksi.Osavuosikatsausten julkaisuajankohdat ovatseuraavat:• tammikuu – maaliskuu,

keskiviikkona 9. toukokuuta 2001• tammikuu – kesäkuu,

keskiviikkona 8. elokuuta 2001• tammikuu – syyskuu,

keskiviikkona 31. lokakuuta 2001

Vuosikertomuksen ja osavuosikatsauksen voitilata postitse Biotie Therapies Oyj, VirveNurmi, Tykistökatu 6, 20520 Turku taipuhelimitse (02) 2748 911. Näitä julkaisujavoi tilata myös yhtiön internetsivuiltawww.biotie.com.

Vuosi 2000 lyhyesti

• BioTie aloitti kliiniset tutkimukset Vapantix®-tulehduslääkkeellä.• Yhtiö solmi kehitys- ja tuotantosopimukset toisen sukupolven Huvap™

-tulehduslääkkeen teollista tuotannollistamista varten.• Yhtiö aloitti eläinkokeet semisynteettisellä hepariinilla (BioHepariini™) ja

pienimolekyylisen Vapill®-tulehduslääkkeen johtoyhdisteillä.• Prekliinisissä tutkimuksissa osoitettiin, että BioTien pienimolekyylisen Vapill®

-tulehduslääkkeen johtoyhdisteet imeytyvät hyvin suun kautta otettuna.• Yhtiö jätti uuden patenttihakemuksen Yhdysvalloissa pienimolekyylisen Vapill®

-tulehduslääkkeen johtoyhdisteille.• BioTie vahvisti BioHepariinin™ patenttisuojaa uudella patenttihakemuksella

Euroopassa.• Yhtiön osakemyynti ja -anti toteutettiin menestyksellisesti. Yhtiö sai 18,4

miljoonaa euroa uutta pääomaa.• Liikevoitto (tappio) oli vuonna 2000 -6,9 miljoonaa euroa (-3,9 miljoonaa

euroa vuonna 1999). Tutkimus- ja kehityskustannukset kasvoivat 66 %.• Yhtiön likvidit varat olivat 31.12.2000 16,0 miljoonaa euroa.

Avainluvut

Proforma1 000 EUR 2000 1999

Tutkimus- ja kehityskustannukset 6 961 4 190

Liikevoitto (tappio) -6 865 -3 906

Rahavarat 15 956 4 854

Henkilökunnan lukumäärä kauden lopussa 65 39

BioTien tutkimus- ja lääkekehitysprojektit

Keksintö-tutkimus

Kliinistentutkimusten

vaihe I

Prekliinisentutkimuksen

ensivaihe

Lääkeviran-omaistensäätelemä

prekliininen vaihe

-00-99-98

-00-99-98

-00-99-98

-00-99-98

-00-99

-00

Hiiren monoklonaalinen anti-VAP-1-vasta-aine(Vapantix®)

Humanisoitu monoklonaalinen anti-VAP-1-vasta-aine (Huvap™)

VAP-1 SSAO pienimolekyylisalpaaja (Vapill®)

Ensimmäisen sukupolven BALP:pienimolekyylinen hepariini; BioHepariini™

Toisen sukupolven BALP: angiogeneesinsalpaaja,tuumorikasvutekijänsalpaaja

α2β1-integriini pienimolekyylisalpaaja tromboosinhoitoon

α2β1-integriini pienimolekyylisalpaaja syövänhoitoon

vaihe I/II

-00

Kliinistentutkimusten

vaihe II

Kliinistentutkimusten

vaihe III

3

4

Lääkekehitystyömme perustuu biologiseen perustutkimuk-seen, jonka avulla on ollut mahdollista kehittää uudella tavallavaikuttavia lääkekandidaatteja.

Kehitämme lääkkeitä tauteihin, joita sairastaa yli 100miljoonaa ihmistä teollistuneissa maissa. Näihin sairauksiinkuuluvat tulehdustaudit, verenhyytymisen säätelyhäiriöt jasyöpä.

Kaikki BioTien tutkimuksessa olevat lääkkeet pyrkivätnormalisoimaan kohdesolun toimintaa. Tämä tavoite perustuuperustutkimuksessa tehtyihin havaintoihin ja tietoonkohdesolujen toiminnasta.

Lääkekehitystyömme perustuu biologiseen perustutkimuk-seen, jonka avulla on ollut mahdollista kehittää uudella tavallavaikuttavia lääkekandidaatteja.

Kehitämme lääkkeitä tauteihin, joita sairastaa yli 100miljoonaa ihmistä teollistuneissa maissa. Näihin sairauksiinkuuluvat tulehdustaudit, verenhyytymisen säätelyhäiriöt jasyöpä.

Kaikki BioTien tutkimuksessa olevat lääkkeet pyrkivätnormalisoimaan kohdesolun toimintaa. Tämä tavoite perustuuperustutkimuksessa tehtyihin havaintoihin ja tietoonkohdesolujen toiminnasta.

5

Toimitusjohtajan katsaus

Arvoisat osakkeenomistajat, BioTien työntekijät ja hyvätyhteistyökumppanit,

Lääketutkimuksessa on ihmisen perimän emässekvenssin selviämisenjälkeen entistä tärkeämpää löytää lääkkeiden tarkat vaikutuskohteetelimistössä, jotta voidaan menestyksellisesti kehittää parempia lääke-kandidaatteja. Eräs onnistumisen edellytys on jatkaa kattavaa biologistaperustutkimusta täsmällisten kohdemolekyylien löytämiseksi. BioTienlääkekehityskohteet ja lääkekandidaatit perustuvat pitkäaikaisiin tutki-muksiin, joissa on haettu uusia tapoja vaikuttaa elimistön biologisiinmekanismeihin. Tehokas ja perusteellinen tutkimustyö takaa menestyksen.

Toinen menestystekijä on yrityksen henkinen pääoma. Vaikka Suomi ei vielä ole tunnettusuurista lääkekehityksen menestystarinoista, on maassamme kasvava joukko hyvin koulutettujaja kansainvälisesti suuntautuneita ihmisiä, jotka ovat valmiita ottamaan tämän haasteen vastaan.Monien kansallisten tahojen pitkäaikainen sitoutuminen biotekniikan kehittämiseen Suomessaon houkutellut maassamme lahjakkaita ihmisiä lääkekehityksen pariin. Tämä kaikki on merkittävästiedesauttanut biotekniikan kehitystä maassamme. BioTie on ollut ja on edelleen biotekniikankehityksen edelläkävijä Suomessa: yhtiö rakensi ensimmäisenä tuotantotilat ja sai lääketehdasluvanmonoklonaalisten vasta-aineiden tuottamiseen kliinisiä tutkimuksia varten ja aloitti kliinisettutkimukset monoklonaalisilla vasta-aineilla. Nämä tärkeät virstanpylväät osoittavat, että neljässävuodessa organisaatiomme ammattitaito on kasvanut merkittävästi ja pystymme menestyksellisestilaajentamaan tutkimushankkeitamme. Nuoren organisaatiomme taustalla on pitkäaikainen kokemus.

Tutkimushankkeemme ovat edistyneet suunnitelmiemme mukaan. Olemme aloittaneet ensim-mäiset kliiniset tutkimukset VAP-1-vasta-aineilla ja suunnittelemme hakevamme lupaa kliinistentutkimusten aloittamiseksi tulehdusohjelmamme pienimolekyylisellä lääke-ehdokkaalla (Vapill®)sekä BioHepariinilla™. Olemme myös aikaisemmin kertoneet, että keksintötutkimusohjelmammetuottaa useita uusia lääkekandidaatteja tutkimusohjelmiimme. Asetettuja tavoitteita on saavutettu.Odotamme, että kaksi keksintövaiheen tutkimusohjelmaa siirtyy prekliiniseen tutkimusvaiheeseenvuonna 2001.

BioTiestä tuli julkisesti noteerattu yhtiö kesäkuussa 2000. Olimme ensimmäinen bioteknisiälääkevalmisteita kehittävä biotekniikkayhtiö, joka listautui Helsingin pörssin NM-listalle. Yhtiönensimmäinen julkinen osakeanti oli suunnattu pitkäaikaisille sijoittajille pääasiassa Suomessa jamuissa Pohjoismaissa. BioTien osakkeen kurssivaihtelu on ollut vähäistä verrattuna esimerkiksimoniin teknologiaosakkeisiin vuoden 2000 aikana. Toisaalta yhtiön osakekauppamäärät ovat olleetpieniä ensimmäisen kuuden kuukauden aikana. Tavoitteemme on parantaa osakkeemme likviditeettiälaajentamalla ulkomaisten osakkeenomistajien määrää, joka tällä hetkellä on vaatimaton. Olemmevarmoja, että monet jo odotetut hyvät uutiset laajentuvien tutkimushankkeidemme kehityksestätukevat tätä tavoitetta.

Lääkekandidaattiemme arvon maksimointi maksimoi myös osakkeenomistuksen arvoa.Strategiamme on lisensoida tuotteemme siinä vaiheessa, kun tuotteen teho ja turvallisuus onosoitettu kliinisissä tutkimuksissa (ns. proof of concept). Olemme käyneet kiinnostavia neuvotteluitamonien potentiaalisten yhteistyökumppaneiden kanssa.

Kiitän osakkeenomistajiamme luottamuksesta BioTiehen, henkilökuntaamme erinomaisestatyöstä ja sitoutumisesta sekä yhteistyötahojamme hyvästä kumppanuudesta.

Yhteistyöterveisin,

6

BioTien strategia

BioTie keskittyy tulehdustautien hoitoon, tromboosin estoon ja syövänleviämisen rajoittamiseen

BioTien avainosaaminen keskittyy solun reseptorien tutkimukseen tulehdustautien hoidossa,veren hyytymisen estämisessä sekä syövän leviämisen rajoittamisessa. Tutkimuksen paino-pistealueita ovat reseptorien rakenne, toiminta ja viestitys sekä teknologiat, joilla voidaanvaikuttaa niiden toimintaan.

Laaja tieteellinen verkosto uusien ideoiden lähteenä

BioTie toimii linkkinä akateemisen maailman ja lääketeollisuuden välillä. Yhtiöllä onlaaja kansallinen ja kansainvälinen tieteellisten yhteistyökumppaneiden verkosto, jonkakautta BioTie osallistuu korkealaatuisiin tutkimusprojekteihin ja voi lisensoida projektitjatkokehitystä varten. BioTie etsii jatkuvasti myös uusia biolääketieteen keksintöjä keskeisiltäterapia-alueiltaan.

Yhtiön sisäinen ja ulkoistettu lääkekehitystoiminta integroitu

BioTie pyrkii hallinnoimaan lääkkeiden prekliinisiin ja kliinisiin tutkimuksiin liittyvätvaiheet, tuotantoprosessien kehittämisen ja tuotannon avainalueet. Yhtiö pyrkii keskittä-mään resurssinsa sellaisiin toimintoihin, joissa se jo on tai joissa se voi kehittyä erittäinkilpailukykyiseksi; toimintoihin, jotka tuottavat eniten lisäarvoa, ja joissa on strategisestiperusteltua säilyttää tieto yhtiön käsissä.

Muilla alueilla BioTien pyrkimyksenä on solmia kunkin erityisalueen johtavien spesialistienkanssa yhteistyösopimuksia, jotka takaavat yhtiölle mahdollisuuden hyödyntää alanviimeisintä teknologiaa ja osaamista.

Lääkekandidaattien teho ja turvallisuus osoitetaan ennen lisensointia

BioTien keskeisenä strategiana on kehittää lääkekandidaatteja keksintötutkimusvaiheestakliinisten tutkimusten toiseen vaiheeseen, jolloin näyttö tehosta ja turvallisuudesta onsaavutettu (ns. proof of concept). Tämän jälkeen BioTie pyrkii solmimaan yhteistyö- ja/tailisenssisopimuksia lääkeainekandidaattien jatkokehityksestä ja markkinoinnistamaailmanlaajuisten lääkeyritysten kanssa. Tavoitteena on jokaisen lääkekehitysprojektinarvon optimointi BioTien osakkeenomistajien kannalta. Tämän strategian toteuttaminenedellyttää riittävää omapääomaehtoista rahoitusta, jotta BioTie säilyttää liikkumavaranlisensointineuvotteluissa.

Strategiasta voidaan poiketa kapasiteettirajoitteista tai strategisista rahoitusratkaisuistajohtuen.

Globaalit lääkeyritykset yhteistyökumppaneina

Yhteistyösopimukset maailmanlaajuisten lääkeyritysten kanssa tarjoavat rahoituksen jaresurssit loppuvaiheen kliinisiä tutkimuksia ja tuotteiden markkinointia varten. BioTiepyrkii hyödyntämään tuotteidensa markkinapotentiaalin solmimalla yhteistyösopimuksiaglobaalien lääkeyritysten kanssa.

7

Ennakkomaksut (down payments) maksetaan yleensä yhteistyösopimuksen alussa.Ennakkomaksun suuruus riippuu projektin markkinapotentiaalista, kehitysvaiheesta,yhteistyön laajuudesta ja kohdeindikaatioiden määrästä. Ennakkomaksujen suuruus olivuonna 2000 solmituissa lisenssisopimuksissa keskimäärin 10 miljoonaa euroa(lähde: Pharma Venture, joulukuu 2000).

Tutkimus- ja kehitysrahoitus (R&D funding) lääkeyrityksiltä kattaa yleensä kokosopimusajan. Rahoituksen määrä vaihtelee projekteittain huomattavasti.

Virstanpylväsmaksut (milestone payments) maksetaan, kun tutkimusprojektissasaavutetaan projektin kannalta tärkeitä ennalta sovittuja välitavoitteita. Ensimmäisetvirstanpylväsmaksut maksetaan yleensä, kun lääkekandidaatin teho on osoitettu eläin-kokeissa (aikaisen vaiheen sopimuksissa) ja viimeiset, kun lääkevalmiste on rekisteröity.Vuonna 2000 solmittujen lisenssisopimusten keskimääräinen arvo oli noin 40 miljoonaaeuroa (lähde: Pharma Venture, joulukuu 2000).

Rojaltit määräytyvät lääkevalmisteen myynnin perusteella solmitun yhteistyösopimuksenmukaan. Rojaltin suuruus vaihtelee kahdesta prosentista (keksintötutkimusvaiheessa)kahteenkymmeneen prosenttiin (rekisteröidyille tuotteille) (lähde: PharmaceuticalLicensing, Scrip Report, David Scott 1998).

8

KEKSINTÖTUTKIMUS

Tautien synnyn biologisten mekanismientuntemus muodostaa pohjan lääkkeidenkehittämiselle. Keksintötutkimusvaiheentavoitteena on löytää yksi tai useampiakemiallisia (tai biologisia) yhdisteitä,joilla olisi toivottu terapeuttinen vaikutus.

Esimerkiksi BioTien patentoimanVAP-1 SSAO -kohdemolekyylin vaiku-tusta estävien yhdisteiden kehitystyö onalkanut SSAO:n entsyymitoimintaa javaikutusta estävien yhdisteiden kartoi-tuksella.

BioTien tutkijat yhdessä akateemistentutkijoiden yhteistyöverkoston kanssakäyttävät uusimpia teknologioita, kutenmolekyylimallitusta ja röntgenkristallo-grafiaa tutkiessaan yhdisteiden sitoutu-mista kohdemolekyyliin. Tämän tiedonperusteella voidaan tuottaa uusia japarempia yhdisteitä.

Sekä VAP-1 SSAO -salpaajien ettäα2β1-integriinisalpaajien kehitysohjel-mamme ovat hyötyneet tästä suunni-telmallisesta lääkekehitysprosessista.Prosessissa kehitetyt johtoyhdisteetsiirtyvät seuraavaan, johtoyhdisteidenoptimointivaiheeseen.

PREKLIINISENTUTKIMUKSEN ENSIVAIHE(JOHTOYHDISTEIDENOPTIMOINTIVAIHE)

Tässä kehitysvaiheessa tuotetaan tyypilli-sesti useita muunnelmia malliyhdisteestä.Tarkoituksena on parantaa yhdisteidentehoa, vähentää haittavaikutuksia ja pa-rantaa yhdisteen imeytymistä elimistöön.Lukuisista muunnelmista valitaan tyypil-lisesti useita yhdisteitä, lääkekandidaatinedeltäjiä, joita tutkitaan edelleen laajenne-tuissa biologisissa testeissä.

Jatkoon valittavien yhdisteiden onesimerkiksi imeydyttävä suun kauttaotettuna, jotta ne voisivat siirtyä seuraa-vaan kehitysvaiheeseen. Lääkeyhdiste eimyöskään saa metaboloitua liian nopeasti

Lääkekehitysprosessi

eli elimistö ei saa hajottaa sitä liiannopeasti. Imeytymisen ja metaboloitu-misen tutkimukseen tarvitaan yleensäeläinkokeita.

Tämä vaihe päättyy tyypillisestilupaavan yhdisteen, lääkekandidaatinvalintaan.

LÄÄKEVIRANOMAISTENSÄÄTELEMÄPREKLIININEN VAIHE

Viranomaisten asettamien tarkkojenvaatimusten mukaan tehdyt farmako-kineettiset, farmakologiset ja toksiko-logiset eläinkokeet ovat välttämättömiäennen kuin lääkekandidaattia voidaanantaa ihmisille. Farmakokineettisillätutkimuksilla selvitetään valmisteenimeytymistä, jakaantumista elimistöönja myöskin yhdisteen poistumista eli-mistöstä. Farmakologiset tutkimuksetselvittävät valmisteen tehoa ja vaikutuksiaelimistössä eli sitä, saaadaanko yhdisteellähaluttu vaikutus ja minkälaisia haitta-vaikutuksia yhdisteellä on. Haitta-vaikutuksia selvitetään erityisestitoksikologisilla tutkimuksilla.

Tämä prekliininen vaihe asettaa joerityisiä vaatimuksia tutkittavan yhdisteentuotannolle, sillä tuotantotilojen tuleetäyttää hyvien tuotantotapojen eli ns.GMP:n vaatimukset. BioTie on saanutlääketehdasluvan monoklonaalisen vasta-aineensa, Vapantixin®, tuottamiseksiensimmäisiä kliinisiä tutkimuksia varten.Toisen sukupolven VAP-1-vasta-aineemme (humanisoitu monoklonaa-linen vasta-aine Huvap™) tuotannostaon solmittu prosessikehitys- ja tuotanto-sopimus Boehringer-Ingelheim Pharmankanssa. BioHepariinin™ tuottaa yhteis-työkumppanimme Inalco ja pienimole-kyyliset reseptorisalpaajat valmistutetaanGMP-sertifioiduissa tuotantolaitoksissa.Tämä järjestely mahdollistaa keskittymi-semme lääkekehitysohjelmiin ja samallavarmentaa tuotannon laadun.

Prekliiniset tutkimukset päättyvät kansal-lisille lääkeviranomaisille jätettäväänlupahakemukseen (Yhdysvalloissa IND,Investigational New Drug) kliinistentutkimusten aloittamiseksi terveillä vapaa-ehtoisilla. Monoklonaalisilta vasta-aineiltaei aina edellytetä tutkimuksia terveillä,vapaaehtoisilla koehenkilöillä, mikäsaattaa lyhentää vasta-aineiden kliinisiätutkimuksia verrattuna kemiallisiinyhdisteisiin. Vasta-aineet ovat elimistössänormaalistikin esiintyviä valkuaisaineitaja niitä pidetään sen vuoksi turvallisina.

KLIINISTEN TUTKIMUSTENVAIHE I

Kliinisten tutkimusten I vaiheen tutki-mukset ovat ensimmäisiä ihmisillä tehtä-viä tutkimuksia. Tutkimusten tavoitteenaon saada tietoa tutkimusvalmisteenturvallisuudesta terveillä vapaaehtoisilla.Monoklonaalisten vasta-aineiden tutki-minen suoraan potilailla on kuitenkinmahdollista, kuten Vapantixin® ensim-mäisissä tutkimuksissa. Tutkimuksissaselvitetään yhdisteen imeytymistä jajakautumista elimistössä sekä sen hajoa-mista ja poistumista. Useimmiten vai-heen I tutkimukset kestävät noin vuodenja niissä on mukana 10–40 vapaaehtoistatutkimusta kohden.

KLIINISTEN TUTKIMUSTENVAIHE II

Kliinisten tutkimusten II vaiheessatutkitaan lääkkeen tehoa ja turvallisuuttakohdeindikaatiossa eli niillä potilailla,joille lääke on tarkoitettu. Tarkoituksenaon saada näyttö lääkkeen tehosta (proofof concept). Lääkkeestä ja kohdeindi-kaatiosta riippuen vaiheen II tutkimuksetkestävät tyypillisesti yhdestä kolmeenvuotta ja yhdessä tutkimuksessa onmukana 50–500 potilasta.

KLIINISTEN TUTKIMUSTENVAIHE III

Kliinisten tutkimusten III vaiheen tutki-muksissa osoitetaan lääkkeen olevanvähintään yhtä tehokas tai tehokkaampikuin paras jo käytössä oleva lääke. Lääk-keen tehoa ja turvallisuutta tutkitaanvalituilla annoksilla riittävän pitkän ajan.Kliinisten tutkimusten III vaihe on lääke-kehityksen kallein ja aikaa vievin vaihe,jossa saattaa olla mukana 200–10 000potilasta hoidettavasta sairaudesta

riippuen. Lisensointisopimuksestariippuen kliinisen tutkimuksen IIIvaiheen kehityksen toteuttaa BioTienmarkkinointiyhteistyökumppani, jollaon kyseisen kohdeindikaation erityis-osaamista.

LÄÄKKEENREKISTERÖINTIVAIHE

Kun kliiniset tutkimukset ja tuotekehityson saatettu päätökseen, laaditaan myynti-

9

lupahakemus (Yhdysvalloissa NDA,New Drug Application tai BLA, BiologicsLicense Application) lääkeviranomaistenarvioitavaksi ja hyväksyttäväksi.

Lääkkeille, joita saatetaan pitää läpi-murtona henkeä uhkaavien tai muidenvakavien sairauksien hoidossa, voidaanjoskus käyttää nopeutettua myyntiluvankäsittelymenettelyä. Erityisesti Yhdys-valloissa tämä ns. fast track application,nopeutettu käsittelyprosessi, voi johtaasiihen, että arviointiprosessi nopeutuutai lyhenee.

250Lääke-

kandidaattia

2-3Lääke-

kandidaattia

1Lääke-

kandidaatti

1Lääke-

kandidaatti

Markki-noitavalääke-

valmiste

0 2 4 6 8 10 12 14

Markkinat

Kliinistentutkimusten

vaihe II

Kliinistentutkimusten

vaihe III

Kliinistentutkimusten

vaihe I

Keksintötutkimus

Prekliinisentutkimuksen

ensivaihe

L ä ä k e v a l m i s t e e n t u o t e k e h i t y s p r o s e s s i

Lääkeviranomaistensäätelemä

prekliininenvaihe

5Lääke-

kandidaattia

TODENNÄKÖISYYS, ETTÄLÄÄKEKANDIDAATTI SAAKANSAINVÄLISEN MYYNTI-LUVAN / TUOTEKEHITYS-PROJEKTIN ARVO

Myyntilupa

*) Historialliseen tietoon perustuva keskimääräinen aikajana lääkekehityksessä

5000-10000Lääke-

kandidaattia

0 2 4 6 8 10 12 14

Rek

iste

röin

tiva

ihe

Nopeutettumyyntilupa-

käsittely

TODENNÄKÖISYYS, ETTÄLÄÄKEKANDIDAATTI SAAKANSAINVÄLISEN MYYNTI-LUVAN / TUOTEKEHITYS-PROJEKTIN ARVO

16vuotta *)

16vuotta *)

Nopeutettumyyntilupa-

käsittely

Myyntilupa

5000-10000Lääke-

kandidaattia

250Lääke-

kandidaattia

5Lääke-

kandidaattia

2-3Lääke-

kandidaattia

1Lääke-

kandidaatti

1Lääke-

kandidaatti

Markki-noitavalääke-

valmiste

*) Historialliseen tietoon perustuva keskimääräinen aikajana lääkekehityksessä

10

BIOTEKNIIKKAMULLISTANUTLÄÄKEKEHITYKSEN

Aiemmin yksi lääkeyritys saattoi hallitakoko lääkekehitys- ja tuotantoprosessintyöllistäen samalla laajan erityisosaajienjoukon. Nykyisin jo puolet kaikista pre-kliinisistä ja kliinisissä tutkimuksissaolevista valmisteista on peräisin pienistä,innovatiivisista bioalan yrityksistä – kutenBioTie.

Noin 85 prosenttia kaikista käytössäolevista lääkkeistä vaikuttaa vain noin500 tunnetun kohdemolekyylin toimin-taan. Näitä tunnettuja kohdemolekyylejäovat reseptorit, hormonit ja entsyymit.Toisaalta ihmisen genomin on arvioitusisältävän geenejä aina 100 000 asti, joistajopa noin 10 000 voisi hyödyntää uutenakohdemolekyylinä. Useat nykyaikaisetyritykset identifioivat uusia kohdemole-kyylejä bioinformatiikan ja funktionaa-lisen genomiikan keinoin.

BIOTIEN LÄÄKEKOHDE-MOLEKYYLIEN TAUSTALLAKYMMENEN VUODENTUTKIMUS

Geenikartoitus on tuottanut valtavanmäärän informaatiota. Lisääntyvän tiedonmäärä ihmisen geeniperimästä on johta-nut siihen, että lääketutkimuksen perin-teinen pullonkaula – liian vähän kohde-molekyylejä – on poistunut. Muttaongelma ei ole kuitenkaan täysin kadon-nut, vaan se on siirtynyt lääkekehitys-putkessa eteenpäin: suurin vaikeus tällähetkellä on valita oikea molekyyli lääke-kehityksen kohteeksi.

BioTie on keskittynyt kahteen uuteen,validoituun kohteeseen: tulehdus-lääkkeissä VAP-1-tulehdusreseptoriin jaα2β1-integriiniin verisuonitukosten ja

syövän hoidossa. Molempien taustallaon yli vuosikymmenen kestänyt mittavaja laadukas tutkimustyö. Genomiprojek-teista peräisin olevien kohdemolekyylientutkimuksen saattaminen samalle tasolletulee kestämään useita vuosia.BioHepariinilla™ ei ole uutta kohde-molekyyliä, vaan BioTie on kehittänytuuden bioteknologiaan pohjautuvantavan tuottaa jo käytössä olevaa tuotetta.

BioTie keskittyy ydinosaamiseensa jaulkoistaa muut lääkekehityksen osa-alueetasiantuntijaorganisaatioille, kuten tuotan-non rahtivalmistajille ja tutkimuspalve-luita tarjoaville yrityksille. Nykyaikaisellalääkekehitysyhtiöllä on tehokas yhteistyö-verkosto, sillä virtuaalisuus ja verkottu-minen mahdollistavat joustavan resurs-sien hallinnan projektitarpeiden mukaan.

UUSISTA LÄÄKKEISTÄYLI 20 % BIOTEKNISIÄ

Biotekniset lääkkeet ovat saaneet jalansijaamarkkinoilla, joita ovat tähän saakkahallinneet pienimolekyyliset orgaanisetyhdisteet: yli 200 miljoonaa ihmistä onjo hyötynyt Yhdysvaltojen lääkeviran-omaisen (FDA) hyväksymästä 77 bio-teknisestä lääkevalmisteesta (9 näistä on

monoklonaalisia vasta-aineita). PelkästäänYhdysvalloissa on 350 bioteknistä lääkettäkliinisissä tutkimuksissa (noin 80 näistäon monoklonaalisia vasta-aineita) ja useitasatoja on tällä hetkellä eläinkoevaiheessa.Markkinoille vuosittain tulevista noin50 uudesta lääkkeestä 10–15 pohjaa jobiotekniikkaan.

BIOTEKNIIKKAYRITYSTENJA KANSAINVÄLISTENLÄÄKEYRITYSTENYHTEISTYÖ SYVENEE

Vuonna 2000 biotekniikkayritysten jasuurten lääkeyritysten välillä solmittiinlähes kaksi tuhatta yhteistyösopimusta.Sopimukset koskivat teknologian käyttöä,tutkimus- ja kehitysyhteistyötä, yritys-järjestelyjä ja lisensointia. Lisensointi-sopimukset edustivat yli neljännestäkaikista tiedossa olevista yhteistyö-sopimuksista.

Alla oleva kuva esittää lisensoitujentuotteiden ennakkomaksujen ja virstan-pylväsmaksujen suuruuden kehitystä.Pääsääntöisesti keksintöjään lisensoivatyritykset ovat pieniä bioteknologia-yrityksiä, jotka solmivat yhteistyösopi-muksia suurten lääkeyritysten kanssa.

Lisenssisopimuksesta saatavien ennakkomaksujen suuruus on pysynyt samana, kunvirstanpylväsmaksujen suuruus on kolminkertaistunut vuosina 1997–2000 (lähde:Pharmaventures, joulukuu 2000)

50

40

30

20

10

01997 1998 1999 2000

USD

M

Ennakkomaksu

Virstanpylväsmaksu

Biotekniikkayritykset yhteistyössäsuurien lääkeyritysten kanssa

11

BIOTEKNIIKKAYRITYSTENPARTNERISTRATEGIA

• Yhteistyökumppanilla on vahvaosaaminen kliinisissä tutkimuk-sissa ja markkinoinnissa kansainvälisesti

• Yhteistyökumppanilla on vahvaja alueellisesti kattava myynti-organisaatio

• Yhteistyökumppanilla on oltavavahva osaaminen siltä terapia-alueelta, johon biotekniikka-yrityksen tuote on tarkoitettu

• Yhteistyökumppanilla ei saa ollasuoraan kilpailevia tuotteita markkinoilla eikä kehitteillä

SUURTEN LÄÄKEYRITYSTENPARTNERISTRATEGIA

• Valitsee kehitettäväksi vahvanpatenttisuojan omaavia lääke-kandidaatteja

• Kliinisiin tutkimuksiin valitaantuotteita, joiden teho on jo osoitettu (proof of concept)

• Kehittää tuotteita, jotka poh-jaavat vahvalle teknologia-osaamiselle

• Valitsee yhteistyökumppaneik-seen yrityksiä, joilla on kokenutjohto ja tutkimusorganisaatio

• Kehittää tuotteita, joille voidaanluoda selvä tuotestrategia

• Kehittää tuotteita, joilla on suuri myyntipotentiaali

BIOTIENPARTNERISTRATEGIA

• BioTie kehittää tuotteensa kliinisen vaiheen II loppuun saakka, jolloin näyttö lääkkeen tehosta potilailla onsaatu (proof of concept)

• BioTie edellyttää potentiaaliselta

yhteistyökumppaniltaan vahvaa kansainvälistä tutkimusorganisaatiotaja/tai markkinointiorganisaatiota Yhdysvalloissa, Euroopassa ja Japanissa

• Partneri vastaa lisensoimansa tuotteenkliinisen vaiheen III kehityksestä

• Markkinointioikeuksien korvaukseksilisensointipartneri maksaa BioTielle:– ennakkomaksun– virstanpylväsmaksuja, kun ennalta

sovitut tavoitteet on saavutettu– rojalteja toteutuneen myynnin

perusteella• BioTien tavoitteena on toimia lääke-

raaka-aineen tuottajana

BIOTIEN LÄÄKKEIDENMARKKINAT

BioTien päähankkeet keskittyvät erittäinsuuriin lääkemarkkinasegmentteihin:tulehduslääkemarkkinoihin ja verenhyytymisen estoon.

TULEHDUSLÄÄKKEET

Tulehdusta estävien lääkkeiden maa-ilmanmarkkinoiden koon arvioidaanolevan yli 14 miljardia US dollaria.Markkinat kasvavat 10 prosentillavuodessa ja niiden on arvioitu olevan yli40 miljardia US dollaria vuonna 2009.

Oheisessa taulukossa on yhteenvetotulehduslääkkeitä käyttävien potilaidenlukumääristä vuonna 2000 ja 2009 sekämarkkinoiden kehityksestä eri tauti-ryhmissä vuodesta 2000 vuoteen 2009(US dollareissa).

HEPARIINI JA PIENI-MOLEKYYLISET HEPARIINIT

Kaikki markkinoilla olevat hepariinit,mukaan lukien pienimolekyyliset valmis-teet, eristetään sian suolista. Hepariinion viimeinen markkinoilla oleva laajaltikäytetty eläinperäinen lääke. BioTienBioHepariini™ tarjoaa uuden, turvalli-seen bioteknologiaan pohjautuvan raaka-ainelähteen hepariinituotteille.

Hepariinin ja pienimolekyylistenhepariinien maailmanmarkkinoidenkoon arvioidaan olevan yli 2 miljardiaUS dollaria. Markkinat kasvavat 5–10prosentilla vuodessa ja niiden arvioidaanolevan yli 4 miljardia US dollaria vuonna2009. BioTie tähtää merkittävän osuudensaamiseen näistä markkinoista toimitta-malla hepariiniraaka-ainetta nykyisille jatuleville hepariinin ja pienimolekyylistenhepariinivalmisteiden tuottajille.

Hepariinimarkkinoiden kasvu perus-tuu kulutuksen kasvuun Yhdysvalloissa,jossa tällä hetkellä pienimolekyylistenhepariinivalmisteiden käyttö on suhteel-lisesti vähäisempää Eurooppaan verrat-tuna. Pienimolekyylisten hepariini-valmisteiden kasvuennuste perustuumyös uusiin käyttöindikaatioihin, joidenoletetaan saavan viranomaisten hyväk-synnän tulevina vuosina myös Yhdys-valloissa. Näitä uusia käyttöindikaatioitaovat esimerkiksi sepelvaltimotaudistajohtuva rintakipu, verisuonitukoksenesto rytmihäiriöpotilailla ja sepelvalti-moiden uudelleen tukkeutumisen esto.Kasvua lisää myös uusien, suun kauttaannosteltavien hepariinituotteiden tulomarkkinoille.

Potilasmäärät ja myynti vuonna 1999 verrattuna potilasmääriin ja myynteihin vuonna 2009maailman teollistuneissa valtioissa VAP-1 indikaatioissa (lähde: Decision Resources 2000)

Potilaat Potilaat Myynti USD Myynti USD

(miljoonaa) (miljoonaa) (miljardia) (miljardia)

Indikaatio 1999 2009 1999 2009

Nivelreuma 10 13 3 15

Haavainen paksunsuolentulehdus 2 2 1 2

Astma 80 100 7 16

Psoriaasi, ihotulehdus 60 99 3 5

Sydäninfarkti 2 2 – –

ARDS (Akuutti hengitysvajausoireyhtymä) 1 1 – –

Potilaat Potilaat Myynti USD Myynti USD

(miljoonaa) (miljoonaa) (miljardia) (miljardia)

Indikaatio 1999 2009 1999 2009

Nivelreuma 10 13 3 15

Haavainen paksunsuolentulehdus 2 2 1 2

Astma 80 100 7 16

Psoriaasi, ihotulehdus 60 99 3 5

Sydäninfarkti 2 2 – –

ARDS (Akuutti hengitysvajausoireyhtymä) 1 1 – –

12

VAP-

1B

ALP

α2β1

inte

griin

i

• Lieväasteisten ja keskivaikeiden tulehdussairauksien hoito(ks. yllä oleva luettelo)

• Tromboosien eli veritulppien ehkäisy ja hoito potilailla,joilla on syvä laskimotukos tai keuhkoveritulppa. Tromboosienhoito potilailla, joilla on epästabiili angina pectoris taisydäninfarkti.

• Tromboosin hoito

TUOTE

Hiiren monoklonaalinen anti-VAP-1-vasta-aine (Vapantix®)

Humanisoitu (kimeerinen) monoklonaalinenanti-VAP-1-vasta-aine (Huvap™)

VAP-1 SSAO:n pienimolekyylisalpaaja(Vapill®)

Bioteknisesti valmistettu semisynteettinenpienimolekyylinen hepariini (BioHepariini™)

Bioteknisesti valmistettu polysakkaridilääke

Pienimolekyylisalpaaja

Pienimolekyylisalpaaja

• Hengenvaarallisten tulehduksellisten tilojen hoito(sydäninfarktin ja aivoinfarktin iskemia-reperfuusiovaurio,elinsiirtojen hyljintäreaktio sekä aikuisen hengitysvaikeus-oireyhtymä eli ARDS). Pitkäaikaisissa tulehduksellisissataudeissa kohdeindikaatioihin kuuluvat keskivaikeiden javaikeiden tulehdussairauksien, kuten nivelreuman, astman,maksatulehduksen ja tulehduksellisten suolistosairauksien(Crohnin tauti, haavainen paksunsuolentulehdus) sekäpsoriaasin ja muiden ihon tulehdustilojen hoito.

• Pahanlaatuisten kasvainten, kuten melanooman,rintasyövän ja eturauhassyövän hoito

• Syövän leviäminen

Tuotekehitys

KOHDEINDIKAATIOT

KLIINISTENTUTKIMUSTEN

VAIHE 1

-00

-99

-98

-00

-99

-98

-00

-99

-98

-00

-99

-98

-00

-00

-99

-00

13

-00

-99

-98

-00

-99

-98

-00

-99

-98

-00

-99

-98

-00

-00

-99

-00

KEKSINTÖ-TUTKIMUS

Vaihe I/II

PREKLIINISENTUTKIMUKSEN

ENSIVAIHEKEKSINTÖ-TUTKIMUS

PREKLIINISENTUTKIMUKSEN

ENSIVAIHE

LÄÄKE-VIRANOMAISTEN

SÄÄTELEMÄPREKLIININEN

VAIHE

KLIINISTENTUTKIMUSTEN

VAIHE 1

KLIINISTENTUTKIMUSTEN

VAIHE II

KLIINISTENTUTKIMUSTEN

VAIHE III

KLIINISTENTUTKIMUSTEN

VAIHE II

KLIINISTENTUTKIMUSTEN

VAIHE III

Kliininen tutkimus-vaihe potentiaalisestitehokkaan annoksenmäärittämiseksi ja sitäseuraava laajempi klii-ninen tutkimus, jossavalitun annoksen tehotutkitaan (proof ofconcept)

Keksintötutkimus-vaihe

Johtoyhdisteidenturvallisuuden jafarmakologianevaluointi ja näyttötehosta eläinkokeissa

Lääkekandidaatinturvallisuuden jafarmakologianevaluointi ja näyttötehosta eläinkokeissa

Kliininen tutkimus-vaihe lääkekandidaa-tin turvallisuudesta,farmakologiasta jaalustavasta annoksesta

Myyntiluvan edellytyk-senä oleva lopullinenkliininen tutkimus tur-vallisuudesta ja tehosta

LÄÄKE-VIRANOMAISTEN

SÄÄTELEMÄPREKLIININEN

VAIHE

14

VAP-1 teknologiaVAP-1 teknologia

LÄHESTYMINEN

AKTIVAATIO

PYSÄHTYMINEN

SYTOKIINI

KUDOS

KUDOS

LYMFOSYYTTI

TARTUNTA-RESEPTORIT(VAP-1)

LEUKOSYYTTI

”VÄÄRÄHÄLYTYS”

PYÖRIMINEN

TUNKEUTUMINENVERISUONENSEINÄMÄNLÄVITSE

SYTOKIINI

KUDOS

”VÄÄRÄHÄLYTYS”

LÄHESTYMINEN

PYÖRIMINEN

AKTIVAATIO

PYSÄHTYMINENTUNKEUTUMINENVERISUONENSEINÄMÄNLÄVITSE

VERISUONENSISÄPINNAN SOLUTVERISUONENSISÄPINNAN SOLUT

KUDOS

LEUKOSYYTTI

SYTOKIINISYTOKIINI

TARTUNTA-RESEPTORIT(VAP-1)

LYMFOSYYTTI

15

Vuoden 2000tärkeitä tapahtumia

3/2000Eläinkokeet Vapill® johtoyhdisteelläalkoivat

5/2000Yhtiö allekirjoitti sopimuksenHuvapin™ teollisen mittakaavantuotannosta Boehringer-IngelheimPharman ja Cambridgen yliopistonkanssa

6/2000Kliinisen vaihe I/II kokeet Vapantixilla®

alkoivat

7/2000Uusi patenttihakemus Vapillin®

johtoyhdisteistä jätettiin Yhdysvaltainpatenttivirastoon

10/2000Eläinkokeet osoittavat pienimole-kyylisten Vapill® johtoyhdisteidenimeytyvän suun kautta

11/2000VAP-1-vasta-aine terapiaohjelman(Vapantix®) ensimmäisiin kliinisiintutkimuksiin osallistuvien potilaidenvalinta saatiin päätökseen

Kaikki BioTien tulehduslääkkeet estävätVAP-1-tulehdusreseptorin toimintaa.Yhtiön toisen perustajan, professori SirpaJalkasen löytämä VAP-1-tulehdus-reseptori (vascular adhesion protein-1),on ihmisen verisuonten sisäkalvonsoluissa ilmenevä tartuntamolekyyli, jokatoimii välittäjänä valkosolujen sitoutu-misessa verisuonen seinämään. Leuko-syyttien sitoutuminen VAP-1-reseptoriinon ensimmäisiä vaiheita, joiden kauttavalkosolu siirtyy verenkierrostakudokseen.

Potilailla VAP-1-reseptoreita ilmeneetulehdusalueella ihotulehdusten yhtey-dessä (esim. psoriaasi ja atooppinen ihot-tuma), suolistotulehduksen yhteydessä(Crohnin tauti ja haavainen paksun-suolentulehdus) sekä nivelkalvossa nivel-reuman yhteydessä. VAP-1-reseptorintoiminnan esto tähtää valkosolujenpatologisen, jatkuvan tulehdusalueellekertymisen pysäyttämiseen.

VAP-1:N ROOLIATULEHDUKSESSATUTKITTU LAAJALTI

Nukutetuilla eläimillä tehdyissä video-mikroskopiatutkimuksissa on osoitettu,että VAP-1 toimii välittäjänä alkukontak-tin muodostumisessa veren valkosolujenja tulehtuneiden verisuonten välillä jatoimii ”houkuttimena” normaalitilan-teessa ohi kiitäville valkosoluille. Tärkeäperuste VAP-1-terapian kehittämiselleon ollut se, että kokeellisessa tulehdus-mallissa VAP-1-reseptorin toiminnanesto monoklonaalisilla vasta-aineillavähentää merkittävästi akuuttia tulehdus-vastetta.

Toisin kuin mikään muu tunnettuadheesiomolekyyli, VAP-1 toimii myösentsyyminä. Entsyymitoiminta, nimel-tään VAP-1 SSAO, synnyttää paikallisestivetyperoksidia, joka on tunnettu tuleh-dusta välittävä aine. BioTie kehittää pieni-molekyylistä VAP-1 SSAO -salpaajaa,joka on tarkoitettu erilaisten tulehduk-sellisten tautien hoitoon.

VASTA-AINEOHJELMAKLIINISESSÄ KEHITYS-VAIHEESSA

BioTien VAP-1-reseptorin tartunta-toiminnan estävät monoklonaaliset vasta-aineet on tarkoitettu useiden tulehduk-sellisten sairauksien hoitoon. Ensim-mäinen lääke, hiiren monoklonaalinenvasta-aine Vapantix® on jo vaiheen I/IIkliinisissä tutkimuksissa. Vapantix® ontarkoitettu hengenvaarallisten tulehduk-sellisten tilojen hoitoon. Näitä ovat esi-merkiksi sydäninfarktin ja aivoinfarktiniskemiareperfuusiovaurio, elinsiirtojenhyljintäreaktio sekä aikuisen hengitys-

vaikeusoireyhtymä eli ARDS. Ensimmäi-sen vaiheen kliinisissä tutkimuksissaselvitetään VAP-1-vasta-aineterapianturvallisuutta ja vaikutuksia elimistössä.Alustavien tulosten perusteella lääkehoitoon hyvin siedetty.

Toisen sukupolven, humanisoitumonoklonaalinen VAP-1-vasta-aineHuvap™ on tarkoitettu pitkäaikaisiintulehduksellisiin tauteihin, kuten nivel-reumaan, astmaan, maksatulehdukseensekä tulehduksellisten suolistosairauksien(Crohnin tauti, haavainen paksunsuolentulehdus), psoriaasin ja muiden ihontulehdustilojen hoitoon.

SubstraattiH2O2

VAP-1 SSAO

H2O2

Leuko-syytti

VAP-1

VAP-1

hiiren mono-klonaalinenvasta-aine

VAP-1

TULEHDUSTAUTIEN HOITO

pieni-molekyyli-

salpaaja

humani-soitu mono-klonaalinenvasta-aineBioTien monoklonaaliset vasta-ainelääkkeet

salpaavat VAP-1:n ja veren leukosyyttienvälisen interaktion estäen leukosyyttienkiinnittymisen verisuonen seinämään.

VAP-1 SSAO -entsyymi tuottaa vetyperok-sidia (H2O2). Vetyperoksidi lisää leukosyyttienkertymää sairaassa kudoksessa.

Krooniset tulehdussairaudet voivat olla hyvininvalidisoivia, kuten tämän nivelraumaasairastavan potilaan käsistä on havaittavissa.

16

KASVATUS

PUHDISTUS

BioHepariini™

Kasvutekijä-salpaaja

Angiogeneesi-salpaaja

MIKRO-ORGANISMIT

BALP-teknologiaBALP-teknologia

BALP on lyhenne sanoista Biologisesti Aktiiviset Lineaariset Polysakkaridit.BALP-teknologia on BioTien patentoima teknologia BioHepariinin™ jamuiden polysakkaridirakenteisten lääkkeiden tuottamiseksi. BioHepariini™on tarkoitettu verisuonitukosten ennaltaehkäisyyn ja hoitoon. Toisinkuin kaikki nyt saatavissa olevat eläinkudoksista eristetyt hepariinit,BioHepariini™ tuotetaan käyttäen turvallista ja valvottua bioteknologistaprosessia, jossa eläinkudoksia ei käytetä missään vaiheessa. BioTie onosoittanut, että BioHepariini™ estää verisuonitukosten muodostumistaeläinkokeissa odotusten mukaisesti. BioHepariinin™ kliinisen tutkimuksenodotetaan käynnistyvän vuoden 2001 lopussa.

BioTien kasvutekijäsalpaajat edustavat toisen sukupolven BALP-teknologiasovellusta. Tavoitteena on tuottaa syöpäsolujen kasvua ja kasvaimenverisuonitusta ehkäiseviä polysakkarideja vaikuttamatta epäsuotuisastiveren hyytymiseen.

KASVATUS

MIKRO-ORGANISMIT

PUHDISTUS

KEMIALLINEN /ENTSYMAATTINEN

KÄSITTELY

KEMIALLINEN /ENTSYMAATTINEN

KÄSITTELY

BioHepariini™

Kasvutekijä-salpaaja

Angiogeneesi-salpaaja

BALP on lyhenne sanoista Biologisesti Aktiiviset Lineaariset Polysakkaridit.BALP-teknologia on BioTien patentoima teknologia BioHepariinin™ jamuiden polysakkaridirakenteisten lääkkeiden tuottamiseksi. BioHepariini™on tarkoitettu verisuonitukosten ennaltaehkäisyyn ja hoitoon. Toisinkuin kaikki nyt saatavissa olevat eläinkudoksista eristetyt hepariinit,BioHepariini™ tuotetaan käyttäen turvallista ja valvottua bioteknologistaprosessia, jossa eläinkudoksia ei käytetä missään vaiheessa. BioTie onosoittanut, että BioHepariini™ estää verisuonitukosten muodostumistaeläinkokeissa odotusten mukaisesti. BioHepariinin™ kliinisen tutkimuksenodotetaan käynnistyvän vuoden 2001 lopussa.

BioTien kasvutekijäsalpaajat edustavat toisen sukupolven BALP-teknologiasovellusta. Tavoitteena on tuottaa syöpäsolujen kasvua ja kasvaimenverisuonitusta ehkäiseviä polysakkarideja vaikuttamatta epäsuotuisastiveren hyytymiseen.

17

BIOHEPARIINI™ ESTÄÄVERISUONITUKOKSIA

Pienimolekyylisen BioHepariinin™antikoagulantti- ja antitromboottistavaikutusta on tutkittu käyttäen vakiin-tuneita in vitro- ja in vivo-malleja.Tutkimustulokset ovat olleet suotuisiaja tarjoavat vankan perustan BioHepa-riinin™ kliinisen tutkimusohjelmankäynnistämiselle. BioHepariini™vaikuttaa veren hyytymisjärjestelmänkeskeisiin tekijöihin odotetulla tavalla,mikä viittaa siihen, että se kykeneejäljittelemään eläinperäisen hepariininvaikutusmekanismeja. Eläinkokeetosoittavat, että BioHepariini™ estäätehokkaasti laskimotukoksia.

PERUSTEETBIOHEPARIININ™KEHITTÄMISELLE

Hepariinia on käytetty potilaidenhoidossa 1940-luvulta alkaen. Nykyäänhepariinia ja pienimolekyylistä hepa-riinia käytetään hoidettaessa trombo-embolisia sairauksia, kuten syväälaskimotukosta, keuhkoveritulppaa jasepelvaltimotaudista johtuvaa pitkitty-nyttä rintakipua. Lisäksi hepariiniakäytetään verihyytymien muodostumi-sen ehkäisyyn sydän-keuhkokoneessaja hemodialyysilaitteissa Hepariiniakäytetään myös laskimon- ja valtimon-sisäisten kanyylien huuhtelun verihyy-tymien synnyn estämiseksi. Hepariinija pienimolekyylinen hepariini toimivat

pääosin sitomalla ja aktivoimalla anti-trombiinia, verenkierrossa tavattavaavalkuaisainetta, joka estää keskeistenhyytymisentsyymien, erityisesti trom-biinin ja tekijä Xa:n toimintaa.

verihiutaleita

vaurionpaljastamaakollageenia

verihiutaleita

TROMBIINI FIBRINOGEENI

FIBRIINIanti-trombiini

xxx

aktivoiviatekijöitä

VERISUONENPINTASOLUKKO

Hyytymisentsyymi

Antitrombiini

fibrinogeeni

verihiutale

BioHepariiniTM

Hepariini estää verenhyytymistä sitomalla jaaktivoimalla antitrombii-nia, joka inhiboi verenhyytymiseen vaadittaviaentsyymejä kuten trom-biinia ja tekijä-Xa:ta.Hepariini-antitrombiini-kompleksiin sitoutunuttrombiini ei kykene muun-tamaan fibrinogeeniäfibriiniksi.

Syöpäsoluja stimuloivien kasvutekijöidentoiminta on edellytys monien syöpienkasvulle. BioTie kehittää autokriinistenkasvutekijöiden salpaajia syövän hoitoon.

BioTien angio-geneesiestäjientarkoituksenaon salvata veri-suonten uudis-muodostustakiihdyttävienkasvutekijöi-den toimintaa.

Cancercells

Kasvu-tekijöitä

SYÖPÄ-KASVAIN

FGF-reseptori

Kasvu-tekijöitä

Heparaani-sulfaatti

SYÖPÄ-KASVAIN

Kasvu-tekijöitä

KASVUTEKIJÄSALPAAJAT:TOISEN SUKUPOLVENBALP-LÄÄKKEET

Syöpäsolujen kasvua ja verisuonittu-mista kiihdyttävät kasvutekijät ovatavainasemassa syövän paikallisessaleviämisessä ja etäpesäkkeiden synnyssä.Syöpäkasvaimen verisuonittuminen,angiogeneesiksi kutsuttu prosessi, onvälttämätön laajenevan kasvaimenravitsemiseksi. Kasvaimet eivät kehityläpimitaltaan muutamaa millimetriäsuuremmiksi ilman toimivaa verisuoni-tusta. Hepariiniin sitoutuvien kasvu-tekijöiden (esim. fibroblastikasvutekijäja verisuonen endoteelikasvutekijä)tiedetään olevan tärkeitä syöpäsolujenkasvussa ja verisuonituksessa. Hepa-riinin onkin osoitettu estävän joidenkinsyöpien kasvua, mutta sen voimakasantikoagulanttivaikutus haittaa hoidol-lista käyttöä. BioTie kehittää hepariininkaltaisia kasvutekijäsalpaajia, joilla eiole epäedullisia vaikutuksia verenhyytymiseen.Nykyisin käytettävät hepariinit,

mukaanlukien pienimolekyylisetvalmisteet, eristetään eläinkudoksista.Eläinkudosten käyttöön liittyy kuiten-kin ongelmia, kuten BSE-epidemianja retrovirusten riski. On lisäksi mah-dollista, että eläinperäisestä hepariinistaon tulevaisuudessa pula, koska heparii-nin käyttö kasvaa voimakkaasti. Onsiten ilmeistä, että hepariinit ja muuteläinperäiset tuotteet tulisi korvata bio-teknologisilla valmisteilla, joihin ei liityeläinkudosten käytölle ominaisiariskejä. BioTie on kehittänyt strategianei-eläinperäisen hepariinin eli Bio-Hepariinin™ tuottamiseksi yhteis-työssä milanolaisen liikekumppaninsaInalco S.p.A:n kanssa. Pienimolekyy-listä BioHepariinia™ valmistetaanmodifioimalla ei-eläinperäistä poly-sakkaridilähtömateriaalia kemiallisestija entsymaattisesti. BioTie tuottaa pro-sessissa tarvittavaa, patenttisuojattuaglukuronyyli-C5-epimeraasi-entsyymiä.

18

Solukalvo

Salpaajia

Kollageenisäikeitä

I-ALAYKSIKKÖKollageeniinsitoutuvakohta

α2β1-INTEGRIINIα2β1-INTEGRIINIα2β1-INTEGRIINIα2β1-INTEGRIINI

Integriinisalpaajat

Kollageenit ovat ihmisen elimistössä runsaimmin esiintyviävalkuaisaineita. Solut sitoutuvat sidekudosten solunulkoi-siin kollageenisäikeisiin erityisten kollageenireseptorienavulla. Tällaisia reseptoreja ovat α1β1- ja α2β1-integriinit.Solujen ja kollageenin väliset vuorovaikutukset ovatedellytyksenä monille fysiologisille toiminnoille, kutenalkionkehitykselle ja kudosten uusiutumiselle. Samatvuorovaikutukset voivat kuitenkin edistää patologisiamekanismeja, kuten verisuonitukosten syntyä ja syövänleviämistä. BioTie kehittää α2β1-integriinin toimintaaestäviä pienimolekyyliyhdisteitä verisuonitukosten jasyövän hoitoon.

Integriinisalpaajat

Solukalvo

I-ALAYKSIKKÖKollageeniinsitoutuvakohta

I-ALAYKSIKKÖI-ALAYKSIKKÖ

Kollageenisäikeitä

Salpaajia

Kollageenit ovat ihmisen elimistössä runsaimmin esiintyviävalkuaisaineita. Solut sitoutuvat sidekudosten solunulkoi-siin kollageenisäikeisiin erityisten kollageenireseptorienavulla. Tällaisia reseptoreja ovat α1β1- ja α2β1-integriinit.Solujen ja kollageenin väliset vuorovaikutukset ovatedellytyksenä monille fysiologisille toiminnoille, kutenalkionkehitykselle ja kudosten uusiutumiselle. Samatvuorovaikutukset voivat kuitenkin edistää patologisiamekanismeja, kuten verisuonitukosten syntyä ja syövänleviämistä. BioTie kehittää α2β1-integriinin toimintaaestäviä pienimolekyyliyhdisteitä verisuonitukosten jasyövän hoitoon.

19

VERITULPPIEN HOITO JAENNALTAEHKÄISY α2β1-INTEGRIINISALPAAJILLA

Verihiutaleiden tarttuminen kollageeniinα2β1-integriinin välityksellä edustaa yhtäveritulpan synnyn varhaisimmistavaiheista. Veritulpan synnyn laukaiseeusein verisuonen pintakerroksen eliendoteelin vaurio, esim. aterosklerootti-sen plakin repeämä. Kiertävät verihiuta-leet tarttuvat paljastuneeseen kollageeniinα2β1-integriinin välityksellä. Tämäjohtaa verihiutaleiden aktivoitumiseenja veren hyytymistä aiheuttavien tekijöi-den vapautumiseen, mikä johtaa fibriininmuodostumiseen ja yhä uusien verihiuta-leiden tarttumiseen kasvavaan veritulp-paan. Voidaankin ajatella, että veritulpansynty estyisi, jos ensivaiheessa tapahtuvaverihiutaleiden tarttuminen kollageeniinja siitä seuraava aktivoituminen pystyt-täisiin estämään. BioTie kehittää α2β1-integriinin pienmolekyylisalpaajia käy-tettäväksi veritulppien ennaltaehkäisyynja hoitoon.

SYÖVÄN HOITO α2β1-INTEGRIINISALPAAJILLA

Syövän etäpesäkkeitä syntyy, kun pahan-laatuiset solut irtautuvat alkuperäisestäkasvaimesta ja muodostavat uusia kasvai-mia ympäristöönsä tai etäämmälle kudok-siin, joihin kasvainsolut pääsevät veren-kierron tai imunesteen välityksellä. Syöpä-solujen sitoutuminen solunulkoiseenväliaineeseen on välttämätöntä etäpesäk-keiden muodostumiselle. Monet yleisetkasvaintyypit, kuten eturauhassyöpä- jamelanoomasolut, ilmentävät α2β1-integriinejä, jotka sitoutuvat kollageeniinetäpesäkemuodostuksen eri vaiheissa.

KÄÄRMEENMYRKYNVALKUAISAINEET ESTÄVÄTINTEGRIININ TOIMINTAA

Tiettyjen käärmeenmyrkyssä esiintyvienvalkuaisaineiden tutkimus on tarjonnutarvokasta tietoa kehitettäessä α2β1-integriinisalpaajia. Näiden havaintojenperusteella on kehitetty uudenlaisia RKK-aminohappojärjestyksen sisältäviä rengas-rakenteisia peptidejä, jotka estävät α2β1-integriinin sitoutumista kollageeniin.RKK-peptidi ja sen analogit ovat arvok-kaita työvälineitä tutkittaessa α2β1-integriinisalpauksen merkitystä erisairauksissa.

Verihiutale

α2β1-integriini

Pien-molekyyli-salpaaja

α2β1-INTEGRIINIRATIONAALISENLÄÄKEKEHITYKSENKOHTEENA

α2β1-integriinin sitoutuminen kolla-geeniin tapahtuu molekyylin α2-ketjussasijaitsevan spesifisen I-alayksikön(I-domeenin) välityksellä. Hyödyntä-mällä yksityiskohtaista, röntgensäde-kristallografiaan perustuvaa I-domeeninmolekyylimallia, voidaan edistää ratio-naalista lääkekehitystä. Käyttämällämolekyylimallinnustekniikoita voidaanpotentiaalisia α2β1-integriinisalpaajia”istuttaa” I-domeenin rakenteeseen,jolloin yhdisteen salpaustehoa voidaanarvioida. Joitain α2β1-integriinisalpaajiaon jo kiteytetty yhdessä I-domeeninkanssa. Näiden kiteiden analysointi antaatietoa salpaajan ja I-domeenin vuoro-vaikutuksesta atomitasolla ja luo näinpohjan entistä tehokkaampien molekyy-lien kehittelyyn.

α2β1-integriinin kollageeniin kiinnittyvädomeeni. Kollageenin tunnistamisen raken-teellisen perustan tarkka analyysi on mahdol-listanut BioTielle pienimolekyylisalpaajiinkohdistuvan ohjelman kehittämisen.

Verisuonitukoksen synty edellyttää veri-hiutaleiden aktivoitumista ja aggregoitu-mista. α2β1-integriinisalpaajiin perustuvanantitromboottisen hoidon tavoitteena onestää verisuonitukosten synty salpaamallaverihiutaleiden sitoutuminen verisuonenendoteelivaurion yhteydessä paljastuneeseenkollageeniin.

Kollageenisäikeitä

Veritulppa

Integriinisalpaajien kehittäminen

α2β1-integriinin I-domeenin rakenne-analyysi

potentiaalisten integriinisalpaajienvalinta

salpaajan tehon tutkiminen

salpaaja / I-domeenikiteiden analyysi

tulosten hyödyntäminen uusienmolekyylien suunnittelussa

α2β1-integriinisalpaajat estävät kasvain-solujen tarttumisen kollageeniin estäen sitenetäpesäkkeiden syntyä.

CANCERCELL

SMALLMOLECULEINHIBITORS

Syöpä-soluja

Etäpesäke

Salpaajia

Syöpäsolujaverenkierrossa

ALKU-PERÄINEN

KASVAIN

Kolla

geen

i

ALKU-PERÄINEN

KASVAIN

20

Hallitus

Johtoryhmä

Markku Jalkanen,Professori,

Toimitusjohtaja

Kai Lähdesmäki,VTM,

Liiketoiminnan kehitysjohtaja

Jari Saarinen,KTM,

Talousjohtaja

aakkosjärjestyksessä

BioTien hallituksessa on edustettuna huomattavaa lääketeollista sekä markkinointi-ja rahoitusosaamista. Hallituksella on ollut merkittävä rooli BioTien henkilöstönrekrytoinnisssa ja listautumisprosessissa. Hallitus toimii aktiivisessa yhteistyössäyhtiön johtoryhmän kanssa.

21

Markku Salmivirta,LT, dos.,

Keksintötutkimuksen johtaja

Marja Sihvola,FM (väit.),

Tuotantojohtaja

Timo Veromaa,LKT,

Lääkekehitysjohtaja

Vasemmalta oikealle:

Seisomassa:

Jyrki Kurokallio, VTM,Toimitusjohtaja, Aura Capital Oy

Risto Jalonen, OTK,Partner, Toimitusjohtaja,Aboa Venture Management Oy

Jyri Merivirta, OTK,Toimitusjohtaja, Conventum Markets Oy

Kauko Kurkela, FM, FT h.c.,Toimitusjohtaja, Contral Pharma Oy

Istumassa:

Kalevi Kurkijärvi, FT,Senior Partner, hallituksen puheenjohtaja,Toimitusjohtaja, Bio Fund Management Oy

Markku Jalkanen, Professori,Toimitusjohtaja, Biotie Therapies Oyj

Kuvasta puuttuu:

Hannu Hanhijärvi, HLT, dos.,Johtaja, Sitra

22

Lab

ora

ntti

/ bi

oan

alyy

tikk

otu

tkin

to 2

8 %

Insi

nöö

ritu

tkin

to 1

4 %

Mui

ta 7

%

Yle

mpi

ko

rkea

koul

utut

kint

o 2

5 %

Toht

ori

n tu

tkin

to 2

6 %

Hyvin koulutettu ja motivoitunut henkilöstö on avainasemassa teknologiayrityksenmenestyksessä. BioTien henkilöstö koostuu 65 asiantuntijasta, joista monella onjo merkittävää kokemusta lääkekehitystyöstä. He edustavat tasapainoisesti erikoulutustaustoja (kts. kaavio oikealla). Tätä osaamista yritys täydentää vielä ulko-puolisten asiantuntijaorganisaatioiden ostopalveluilla, jolloin on aikaansaatudynaamisesti toimiva lääkekehitys aina keksintötutkimuksesta tuotantoon saakka.

Henkinen pääoma

23

BioTien toiminta on rakentunut alusta lähtien merkittävienyhteistyötahojen hyödyntämiseen keksintötutkimuksestatuotantoon tapahtuvassa lääkekehityksessä. Näitä yhteistyö-tahoja voivat olla niin

Yhteistyöverkosto

korkeatasoiset tutkimuslaboratoriot kuin korkeatasoisia lääke-kehityspalveluja tarjoavat yrityksetkin. BioTien keskeisetyhteistyötahot on lueteltu alla projektikohtaisesti.

MA

RK

KIN

AT

TuotekehitysKeksintötutkimus

EU-rahoitteinen tutkimus- RSM/Inalco Inalcokonsortio – BANG Useita sopimuskumppaneita• Uppsalan yliopisto• Ruotsin maatalousyliopisto• Manchesterin Victoria-yliopisto• Brescian yliopisto• RSM/Inalco• Ronzoni Instituutti, Milano• Turun yliopisto

To i s e n s u k u p o lv e n B A L P i t

• Turun yliopisto Useita sopimuskumppaneita Sopimusvalmistaja• Jyväskylän yliopisto• Åbo Akademi

α 2 β 1 - S A L PA A J A

RSM/Inalco RSM/Inalco InalcoUseita sopimuskumppaneita

B i o H e p a r i i n i™

EU-rahoitteinen tutkimus- Useita sopimuskumppaneita Sopimusvalmistajakonsortio – TUNEUP• Birminghamin yliopisto• Barcelonan yliopisto• Pariisin kansanterveyslaitos• Turun yliopisto

VA P I L L®

Turun yliopisto Turun yliopisto Boehringer-Ingelheim Pharma KGCambridgen yliopisto

H U VA P™

Turun yliopisto Useita sopimuskumppaneita BioTie

VA PA N T I X®

TuotantoKeksintötutkimus Tuotekehitys Tuotanto

24

BioTien keskeiset patentit ja patenttihakemukset

Maa Tilanne*) Patentti erääntyy

Vascular adhesion protein (VAP-1) and VAP-1 specific antibodies USA /CIP Granted 2013

Detection of vascular adhesion protein-1 (VAP-1) USA /div. Granted 2013

A method for antagonizing vascular adhesion protein-1 (VAP-1) mediated binding of endothelial USA Granted 2017cells to lymphocytes PCT FI93/00250

A novel endothelial cell molecule mediating lymphocyte binding in man EPO Granted 2013Japan Pending 2013Others Pending 2013

Vascular adhesion protein-1 having amine oxidase activity USA /CIP Pending 2017PCT FI98/00429Japan Pending 2018EPO Pending 2018Others Pending 2018

Inhibitors of copper-containing amine oxidases USA Pending 2020Finland Pending 2021

DNA sequence conding for a mammalian glucorunyl C5-epimerase and process for its production Sweden Pending 2017PCT SE98/00703USA Pending 2018EPO Pending 2018Japan Pending 2018

Glucuronyl C5-epimerase, DNA encoding the same and uses thereof USA Pending 2020

Polysaccharides having a high iduronic acid content Italy Granted 2014USA Granted 2015PCT EP95/04241EPO Pending 2015Japan Pending 2015Others Pending 2015

O-sulfated bacterial polysaccharides Italy Granted 2017PCT EP98/00598EPO Pending 2018Japan Pending 2018Others Pending 2018

Glycosaminoglycans having high antithrombotic activity Italy Granted 2018PCT EP98/01714EPO Pending 2018Japan Pending 2018USA Pending 2018Others Pending 2018

Semi-synthetic sulphamino-metastatic heparosansulphates having high antitumor-activity and Italy Granted 2017reduced hemorrhagic risk PCT EP97/04682

USA Pending 2017EPO Pending 2017Japan Pending 2017

Process for the production of polysaccharides K5 and K4 from Escherichia coli Italy SubmittedPCT Submitted

Glucosaminoglycans from activity and polysaccharides K5 having high antithrombotic and Italy Submittedanticoagulant process for their preparation PCT Submitted

Integrin binding peptide and use thereof USA Granted 2017PCT FI98/00579EPO Pending 2018Japan Pending 2018Others Pending 2018

Detection of syndecan content in and biological materials such as tissues body fluids for USA Granted 2012indications of malignant transformations of cells

Syndecan enhancer element and syndecan stimulation of cellular differentiation USA/CIPPCT FI91/00399EPO Pending 2011Japan Pending 2011Others Pending 2011

Suppression of tumor cell growth by syndecan-1 ectodomain USA /CIP Granted 2015PCT FI95/00344EPO Pending 2015Japan Pending 2015Others Pending 2015

Syndecan stimulation of cellular differentiation USA Granted 2015PCT FI93/00514EPO Pending 2013Japan Pending 2013Others Pending 2014

Syndecan enhancer element and syndecan stimulation of cellular differentiation USA Granted 2016USA Pending 2016PCT FI97/00748EPO Pending 2017Others Pending 2017

Composition and diagnostic methods using monoclonal antibodies against CD44c6 USA Granted 2014EPOPCT FI94/00264Japan Pending 2014Others Pending 2014

Binding molecules derived from immunoglobulines which do not trigger complement mediated lysis USA Pending 2019PCT GB99/01441EPO Pending 2020Others Pending 2020 *) G

rant

ed =

Myö

nnet

ty, P

endi

ng =

Vir

eillä

, Sub

mitt

ed =

Hak

emus

jäte

tty

vira

nom

aisi

lle

25

Osakkeet ja osakkeenomistajat

Biotie Therapies Oyj:stä tuli julkisestinoteerattu osakeyhtiö listautumisannissa29. kesäkuuta 2000. BioTien osakkeennoteeraus Helsingin Pörssin Prelistallaalkoi 29.6.2000 ja NM-listalla 3.7.2000.Yhtiöllä on yksi osakesarja ja kaikillaosakkeilla on yhtäläinen äänioikeus jaoikeus osinkoon.

Vuoden 2000 lopussa yhtiön osake-pääoma oli 185 749,30 euroa koostuen18 574 930 osakkeesta. Yhtiöjärjestyksenmukaan osakkeiden vähimmäismäärä on10 000 000 ja enimmäismäärä on400 000 000 osaketta.

Yhtiöllä on neljä optio-ohjelmaa.Optio-oikeuksien perusteella tapahtuvienosakemerkintöjen johdosta yhtiön osake-pääoma voi kohota enintään 9 927,20eurolla, vastaten 992 720 uutta osaketta.Jos kaikkien optio-todistusten merkintä-oikeus käytetään, niiden tuoma osuusmerkintöjen jälkeisestä yhtiön kaikistaosakkeista ja osakkeiden tuottamistaäänistä on 5,1 %.

Listautumisannin yhteydessä osakkei-taan myyneet osakkeenomistajat, Sitra,Aboa Venture Ky 1 ja Bio Fund VenturesI Ky, Markku Jalkanen ja Sirpa Jalkanensitoutuivat olemaan myymättä tai muullatavoin luovuttamatta yhtiön osakkeita12 kuukauteen järjestämissopimuksenallekirjoittamisesta (kesäkuun 26, 2000lukien) ilman D. Carnegie AB:n kirjallistasuostumusta.

Yhtiö sitoutui olemaan laskemattaliikkeelle tai muulla tavoin olemaan luo-vuttamatta yhtiön osakkeita tai osakkeiksimuutettavia arvopapereita 12 kuukauteenjärjestämissopimuksen allekirjoittamisestalukien ilman D. Carnegie AB:n kirjallistasuostumusta. Rajoitus ei koske annettujenoptio-oikeuksien perusteella mahdollisestiliikkeeseen laskettavia osakkeita.

MARKKINA-ARVO

Listautumisannissa 29. kesäkuuta 2000,Biotie Therapies Oyj:n osakkeen kurssioli 6,80 euroa. Tilikauden lopussa kurssi

oli 6,50 euroa. Samalla ajanjaksolla Hel-singin pörssissä HEX:n portfolioindeksilaski 13,6 %, Nasdaq-biotekniikka-indeksi laski 10,3 % ja NEMAX bio-tekniikkaindeksi laski 17,4 %. BioTienosakkeen ylin kurssi tilikauden aikanaoli 8,00 euroa ja alin oli 5,50 euroa.BioTien markkina-arvo tilikaudenpäättyessä oli 121 miljoonaa euroa.

Keskimääräinen kuukausivaihto vuon-na 2000 oli 250 947 osaketta. Yhteensäosakkeita vaihdettiin 10 miljoonan euronarvosta tilikauden aikana. BioTien osak-keen pörssierä on 100 osaketta.

Muiden kuin pääosakkaiden omistuk-sessa olevien osakkeiden määrä eli ns.free float on 5 960 280 osaketta mikävastaa 32,1 % osakekannasta.

BioTien osakkeiden verotusarvoSuomen vuoden 2000 verotuksessa on4,305 euroa (25,60 mk).

HALLITUKSEN VALTUUDETOSAKEPÄÄOMANKOROTTAMISEEN

BioTien hallituksella ei ollut tilikaudenpäättyessä yhtiökokoukselta saatujakäyttämättömiä valtuuksia korottaaosakepääomaa. Hallituksella ei olevaltuutusta hankkia omia osakkeita.

OSAKKEENOMISTAJAT

Tilikauden lopussa BioTiellä oli 1 834osakkeenomistajaa. Kymmenellä suurim-malla oli 83 % osakkeista. Hallinta-rekisteröityjä ja ulkomaisessa omistuksessaoli yhteensä 582 420 osaketta eli 3,1 %osakekannasta.

HALLITUKSEN JATOIMITUSJOHTAJANOSAKKEENOMISTUS

Yhtiön hallituksen jäsenet ja toimitus-johtaja omistavat yhteensä 2 445 300

kappaletta BioTien osakkeita, eli13,2 % yhtiön osakkeista ja yhtiön osak-keiden äänimääristä. Lisäksi hallituksenjäsenet ja toimitusjohtaja merkitsivät jaomistavat yhteensä 7 000 optio-oikeutta.Näiden perusteella he voivat merkitäenintään 70 000 osaketta, joka olisi0,4 % osakkeista ja yhtiön osakkeidenäänimääristä. Yhteensä hallituksen jäsenetja toimitusjohtaja omistaisivat tämänjälkeen 12,9 % osakkeista ja yhtiönosakkeiden äänimääristä.

SISÄPIIRI

BioTie noudattaa Helsingin Arvopaperi-pörssin sisäpiirisääntöjä. Hallitus tekiasiasta päätöksen kokouksessaan 8.9.2000.Biotie Therapies Oyj:n lakisääteisiä sisä-piiriläisiä ovat hallituksen jäsenet, toimitus-johtaja ja tilintarkastajat. Määrättyjä sisä-piiriläisiä ovat yhtiön johtoryhmän jäsenet,talousjohtaja, kirjanpitopäällikkö sekätoimitus- ja talousjohtajan sihteeri. Hank-keista, jotka toteutuessaan voivat vaikuttaaBioTien osakkeen hintaan, pidetäänhankekohtaista sisäpiirirekisteriä. BiotieTherapies Oyj:n sisäpiirivastaavana toi-mii talousjohtaja.

ARVOPAPERIMARKKINA-LAIN 2 LUVUN 9 §:NMUKAISET ILMOITUKSETOMISTUSOSUUKSIENMUUTTUMISESTA

Yhtiö sai 29.6.2000 arvopaperimarkkina-lain 2 luvun 9 §:n nojalla seuraavat ilmoi-tukset omistusosuuksien muuttumisestaSitra Suomen Itsenäisyyden Juhlarahas-tolta, Aboa Venture Management Oy:ltä,Markku Jalkaselta ja Sirpa Jalkaselta. Omis-tusosuuksien muuttuminen johtui BiotieTherapies Oyj:n listautumisantiin liittyvänosakemyynnin toteuttamisesta sekä osake-pääoman korotuksesta osakeannissamerkityillä 2 708 300 uudella osakkeellarekisteröimisestä kaupparekisteriin.

26

Osakkeenomistajat sektoreittain 29.12.2000

Osuus osakkeistaja äänistä

Yritykset 21,51 %Rahoitus- ja vakuutuslaitokset 11,57 %Julkisyhteisöt 2,50 %Voittoa tavoittelemattomat yhteisöt 33,97 %Kotitaloudet 30,29 %Ulkomaat 0,17 %

Hallintarekisteröidyt 2,97 %

Osakkeenomistajat suuruusluokittain 29.12.2000

Osakkaita OsakkeitaOsakkeita kpl % kpl %1–500 1474 80,37 395 802 2,13501–1000 177 9,65 146 757 0,791001–10 000 135 7,36 384 792 2,0710 001–100 000 33 1,80 1 139 280 6,13100 001–500 000 8 0,44 1 808 500 9,74Yli 500 000 7 0,38 14 699 799 79,14

Sitran, Suomen Itsenäisyyden Juhla-rahaston osuus Biotie Therapies Oyj:nosakepääomasta ja osakkeiden tuotta-masta äänimäärästä on laskenut noin39,92 prosentista noin 33,29 prosent-tiin (alle kolmasosan). Sitra omistaa6 183 330 Biotie Therapies Oyj:nosaketta.

Markku Jalkasen osuus BiotieTherapies Oyj:n osakepääomasta jaosakkeiden tuottamasta äänimäärästä onlaskenut noin 15,76 prosentista noin13,16 prosenttiin (alle kolmen kahdes-kymmenesosan). Markku Jalkanen omis-taa 2 445 000 Biotie Therapies Oyj:nosaketta.

Sirpa Jalkasen osuus Biotie TherapiesOyj:n osakepääomasta ja osakkeiden

tuottamasta äänimäärästä on laskenutnoin 15,76 prosentista noin 13,16 pro-senttiin (alle kolmen kahdeskymmenes-osan). Sirpa Jalkanen omistaa 2 445 000Biotie Therapies Oyj:n osaketta.

Aboa Venture Management Oy:n(kaupparekisterinumero 525.001) osuusBiotie Therapies Oyj:n osakepääomastaja osakkeiden tuottamasta äänimäärästäon laskenut noin 11,55 prosentista noin9,38 prosenttiin (alle kymmenesosan),eli 1 741 300 osakkeeseen. Aboa VentureManagement Oy:n omistusosuuteen onlaskettu arvopaperimarkkinalain 2 luvun9 §:n 2 momentin mukaisesti niidenyhteisöjen omistusosuudet, joidenvastuunalainen yhtiömies Aboa VentureManagement Oy on ja jotka siten ovat

Aboa Venture Management Oy:n mää-räysvallassa. Näiden yhteisöjen omistusBiotie Therapies Oyj:ssä jakautuu seuraa-vasti: Aboa Venture Ky 1 (kauppa-rekisterinumero 604.075), 1 541 320osaketta, osuus osakepääomasta ja ääni-määrästä 8,30 %; Ganal Venture Ky(kaupparekisterinumero 686.371),66 660 osaketta, osuus osakepääomastaja äänimäärästä 0,36 %; Karhu Pääoma-rahasto Ky (kaupparekisterinumero717.411), 66 660 osaketta, osuus osake-pääomasta ja äänimäärästä 0,36 %; jaVakka-Suomen Pääomarahasto Ky(kaupparekisterinumero 663.074),66 660 osaketta, osuus osakepääomastaja äänimäärästä 0,36 %.

BioTien osakkeen pörssikurssi ja vaihtomäärät 29.6.-29.12.2000

800 000

700 000

600 000

500 000

400 000

300 000

200 000

100 000

8

7

6

5

4

3

2

1

0 06 / 2000* 7 / 2000 8 / 2000 9 / 2000 10 / 2000 11 / 2000 12 / 2000

Osa

kkei

den

vaih

tom

äärä

Osa

keku

rssi

(ke

skik

urss

i) E

UR

Osakekurssi (keskimääräinen) EUR* Sisältää listautumisannin yhteydessämyydyt 392 000 osaketta

Osakkeiden vaihtomäärä

27

Seuraavat analyytikot tarjoavat informaatiota BioTiestä sijoituskohteena

Alfred Berg Finland Oy AbTero Weckroth +358 9 2283 2732 tero.weckroth@alfredberg.fi

ArosMaizels EquitiesTimo Jaakkola +358 9 1234 0425 timo.jaakkola@arosmaizels.com

D. Carnegie AB, HelsinkiKia Aejmelaeus +358 9 6187 1234 kia.aejmelaeus@carnegie.fi

Evli Securities OyOuti Bengs +358 9 4766 9250 outi.bengs@evli.com

Handelsbanken Investment BankingHannu Silvennoinen +358 9 10 444 2723 hannu.silvennoinen@handelsbanken.fi

Nordiska Fondkomission AbBenjamin Nordin +48 8 791 4982 benjamin.nordin@nordiska.com

Suurimmat osakkeenomistajat 29.12.2000

Osakkeiden Osuus osakkeistamäärä, kpl ja äänistä, %

1. Sitra 6 183 330 33,292. Jalkanen Markku 2 445 000 13,163. Jalkanen Sirpa 2 445 000 13,164. Aboa Venture Management Oy:n hallinnoimat rahastot:

Aboa Venture Ky 1 1 541 320 8,30Ganal Venture Ky 1 38 160 0,21Karhu pääomarahasto Ky 38 060 0,20Vakka-Suomen pääomarahasto Ky 38 360 0,21

5. Bio Fund Ventures I Ky 960 000 5,176. Aura Capital Medi Fund Ky 600 000 3,237. Conventum Oyj 466 660 2,518. Vakuutusosakeyhtiö Henki-Sampo 266 670 1,449. Vakuutusosakeyhtiö Yritys-Sampo 266 670 1,4410. Kuntien Eläkevakuutus 235 300 1,27

Kymmenen suurinta omistajaa yhteensä 15 524 530 83,58

28

TunnusluvutProforma

1.1.2000 1.1.1999 1.5.1999 1.5.1998 1.5.1997 1.5.1996–31.12.2000 –31.12.1999 –31.12.1999 –30.4.1999 –30.4.1998 –30.4.1997

1 000 EUR 12 kk 12 kk 8 kk 12 kk 12 kk 12 kk

Liiketoiminnan kehitys

Henkilöstön lukumäärä keskimäärin 55 35 37 25 14 2Henkilöstön lukumäärä tilikauden lopussa 65 39 39 33 20 4Tutkimus- ja kehitysmenot 6 961 4 190 3 025 3 207 2 793 553Investoinnit 1 065 765 129 1 144 1 280 266

Kannattavuus

Liikevaihto 2 0 0 0 0 0Liikevoitto (tappio) -6 865 -3 906 -2 828 -2 812 -1 620 -297

prosenttia liikevaihdosta, % – – – – – –Voitto (tappio) ennen satunnaisia eriä -7 329 -3 914 -2 884 -2 756 -1 617 -290

prosenttia liikevaihdosta, % – – – – – –Voitto (tappio) ennen veroja -7 329 -3 914 -2 884 -2 756 -1 618 -290

prosenttia liikevaihdosta, % – – – – – –

Tase

Rahavarat 15 956 4 854 4 854 6 978 213 452Oma pääoma 17 430 5 917 5 917 7 954 1 092 690Taseen loppusumma 18 859 6 969 6 969 9 252 1 909 873

Rahoitus ja taloudellinen asema

Oman pääoman tuotto, % -77,2 -67,7 -80,3 -69,6 -181,6 -81,4Sijoitetun pääoman tuotto, % -59,5 -52,5 -55,9 -53,9 -144,4 -81,4Omavaraisuusaste, % 80,0 56,6 56,6 73,8 57,5 80,5Nettovelkaantumisaste, % -86,8 -58,3 -58,3 -75,4 22,1 -65,4

Osakekohtaiset tunnusluvut

Tulos / osake (EPS), EUR -0,43 -0,25 -0,18 -0,21 -0,15 -0,04Oma pääoma / osake, EUR 0,81 0,25 0,25 0,43 0,09 0,07Osinko / osake, EUR 0 0 0 0 0 0Osinko / tulos, % – – – – – –Efektiivinen osinkotuotto, % –Hinta / voitto suhde (P/E-luku) –Osakekohtainen kurssikehitys• Alin kurssi 5,50• Ylin kurssi 8,00• Keskikurssi 6,80• 29.12. päätöskurssi 6,50Osakekannan markkina-arvo 121Osakevaihto• Vaihdettujen osakkeiden lukumäärä, kpl 1 505 682• Osuus osakkeista, % 8,1Osakkeiden osakeantioikaistun määrän

painotettu keskiarvo tilikaudella, kpl 17 244 365 15 668 596 15 866 630 13 408 800 10 729 452 7 443 014Osakkeiden osakeantioikaistu lukumäärä

tilikauden lopussa, kpl 18 574 930 15 866 630 15 866 630 15 866 630 12 500 000 10 000 000Osakkeiden osakeantioikaistun määrän

painotettu keskiarvo tilikaudella,laimennettu, kpl 17 613 183 – – – – –

Osakkeiden osakeantioikaistu lukumäärätilikauden lopussa, laimennettu, kpl 19 220 809 – – – – –

29

Hallituksen toimintakertomus

BIOTIEN LIIKETOIMINTA

BioTie on lääkekehitysyhtiö, jonkatoiminta on keskittynyt tulehdustau-tien, tromboosin ja syövän hoitoon.Lääketutkimusta ja -kehitystä tehdäänyhteistyössä akateemisten tutkimusryh-mien, kliinisten tutkimusorganisaatioi-den ja sopimusvalmistajien kanssa.

Yhtiöllä on tällä hetkellä neljä lääke-kehitysprojektia:• Monoklonaaliset vasta-aineet

VAP-1-tulehdusreseptoria vastaan (Vapantix® ja Huvap™)

• Pienmolekyyli estäjä VAP-1 SSAO-entsyymille (Vapill®)

• Biosynteettinen hepariini (BioHeparin™)

• Integriini α2β1:n estäjät

BioTie on ensimmäinen suomalai-nen lääkkeitä kehittävä biotekniikka-yhtiö, joka on listautunut Helsinginarvopaperipörssiin (Hex). Yhtiönosakkeet noteerataan NM-listalla.

LÄÄKEKEHITYSPROJEKTIT

BioTien kliiniset tutkimukset käyn-nistyivät suunnitellusti Vapantix®-tulehduslääkkeellä kesäkuussa 2000.Ensimmäisen vaiheen tutkimuksissaselvitetään VAP-1-vasta-aineterapianturvallisuutta ja vaikutuksia elimistössä.Alustavien tulosten perusteella lääke-hoito on hyvin siedetty. Tutkimustenalustavien tulosten uskotaan olevansaatavilla vuoden 2001 ensimmäisenneljänneksen aikana.

Toisen sukupolven Huvap™-tulehduslääke perustuu samoinVAP-1-tulehdusreseptorin toiminnanestoon. Huvap™ on kliinisiä tutki-muksia edeltävässä kehitysvaiheessa jasen tuotannon teollistamiseen liittyen

solmittiin kaksi merkittävää yhteistyö-sopimusta (ks. Yhteistyösopimukset).

Suun kautta otettavaksi tarkoitettutulehduslääke, SSAO-entsyymitoimin-nan salpaaja Vapill® on kliinisiä tutki-muksia edeltävässä kehitysvaiheessa.Lääkkeen kehityksessä keskeisten johto-yhdisteiden laboratorio- ja eläinkokeetjatkuivat suunnitellusti. Kokeiden ensi-sijaisena tarkoituksena on osoittaavalittujen molekyylien teho tulehdus-tautimalleissa. Tehdyt eläinkokeetosoittavat, että johtoyhdisteet imeytyväthyvin suun kautta otettuna. Tilikaudenaikana yhtiö jätti uuden merkittävänpatenttihakemuksen Yhdysvaltainpatenttiviranomaisille Vapill®-tulehdus-lääkkeen johtoyhdisteiden suojaksi.

BioHepariini™ on yhtiönensimmäinen BALP-teknologiaan(Biologisesti Aktiiviset LineaarisetPolysakkaridit) perustuva tuote, jotakehitetään verisuonitukosten estoonja hoitoon. Tehtävillä eläinkokeilla ontarkoitus osoittaa, että BioHepariini™estää verisuonitukosten syntyä. Eläin-kokeet suunnitellaan saatettavanpäätökseen vuoden 2001 ensimmäisenneljänneksen aikana. BioTie on edelleenvahvistanut BioHepariinin™ patentti-suojaa uudella patenttihakemuksellaEuroopassa. α2β1-integriiniprojektissa pyritäänkehittämään integriinin toimintaaestäviä pienmolekyylisiä lääkkeitäverisuonitukosten ja syövän hoitoon.α2β1-integriini on tärkeä solunpinnankollageenireseptori, jolla on osoitettuolevan merkitystä verisuonitukostensynnyssä ja syövän etäpesäkkeidenmuodostumisessa. α2β1-integriinintoimintaa estävälle sykliselle peptidilleon hiljattain myönnetty patentti Yhdys-valloissa. Projekti eteni keksintötutki-muksesta prekliiniseen vaiheeseentammikuussa 2001.

YHTEISTYÖSOPIMUKSET

Yhtiö solmi tarkastelujakson aikanakaksi merkittävää yhteistyösopimustatoisen sukupolven Huvap™-tulehdus-lääkkeen teollistamiseksi. Toukokuussasolmittu lisenssisopimus Cambridgenyliopiston kanssa perustuu moni-vuotiseen yhteistyösuhteeseen, jonkaaikana Huvap™-vasta-ainerakennemuokattiin mahdollisten kliinistenhaittavaikutusten osalta potentiaalisestiturvallisemmaksi kuin nykyään käytössäolevat vasta-ainelääkkeet. BioTieallekirjoitti toukokuussa tutkimus-ja kehityssopimuksen Huvapin™teollisesta valmistuksesta Boehringer-Ingelheim Pharma KG:n kanssa.Boehringer-Ingelheim on Euroopanjohtavia bioteknisiä lääkkeitä valmis-tavia yrityksiä, ja sen yhteistyön BioTienkanssa on tarkoitus johtaa Huvapin™teolliseen valmistusprosessiin globaa-leille markkinoille.

KEKSINTÖTUTKIMUS

BioTie aloitti yhteistyön kahdessasuuressa Euroopan Yhteisön rahoitta-massa tutkimuskonsortiossa (BANGja TUNEUP), joissa yhtiöllä on oikeu-det tutkimustiedon ensisijaiseenhyödyntämiseen. Ohjelmat liittyvätläheisesti yrityksen ydinosaamisenedelleen kehittämiseen VAP- ja BALP-teknologioiden alueilla. VAP-tekno-logia on keskeisessä asemassa yrityksenuusien tulehduslääkkeiden kehittä-misessä ja BALP-teknologiassa(Biologisesti Aktiiviset LineaarisetPolysakkaridit) on kysymys uusienmerkittävien kliinisten kehityskohtei-den tunnistamisesta näille biologisestiaktiivisille hiilihydraateille.

30

BioTien keksintötutkimusyksikköon laajentanut yhtiön patentoimallaBALP-teknologialla valmistettavien,kasvutekijöiden toimintaa estävienyhdisteiden tutkimusta. Tavoitteenaon kehittää toisen sukupolven BALP-yhdisteitä, jotka on tarkoitettu estä-mään syövän kasvua, syövän etäpesäk-keiden syntyä sekä niihin liittyvienverisuonien uudismuodostumista.

BioTie etsii jatkuvasti ydintekno-logia-alueisiinsa liittyen uusia lääke-kehityskohteita.

TULOS

Liikevoitto (tappio) tilikaudella oli-6,9 miljoonaa euroa. Edellisenävuonna vastaava luku oli -3,9 miljoonaaeuroa. BioTie on strategiansa mukaisestikasvattanut investointejaan lääke-kehitysprojekteihin, keksintötutkimuk-seen ja organisaationsa rakentamiseen.Investoinnit tutkimukseen ja kehityk-seen tilikaudella olivat 7,0 miljoonaaeuroa (vuonna 1999 4,2 miljoonaaeuroa) ja kasvoivat siten 66 % edelliseenvuoteen verrattuna.

Osakeantiin liittyvät kustannuksetolivat 1,35 miljoonaa euroa. Näistä0,46 miljoonaa euroa on kirjattu liike-toiminnan muihin kuluihin ja 0,89miljoonaa euroa rahoituskustannuksiin.Tarkastelukauden liiketulos sisältäämyös 0,24 miljoonan euron varauksenyhtiön 31.12.2000 voimassa oleviinoptio-ohjelmiin liittyvistä pakollisistasosiaaliturvamaksuista, joiden arvioi-daan realisoituvan tulevaisuudessa.Kirjauksen perusteena käytettiinosakkeen kurssia 29.12.2000 6,50euroa.

RAHOITUS

Yhtiön rahoitusasema vahvistui kesä-kuussa toteutetun osakeannin kautta,josta yhtiö sai 18,4 miljoonaa euroauutta pääomaa. Rahoitusasema säilyihyvänä koko tilikauden ajan. BioTienomavaraisuusaste oli 31.12.200080,0 % (vuonna 1999 56,6 %). Yhtiönlikvidit varat olivat 31.12.2000 16,0miljoonaa euroa (4,9 miljoonaa euroavuonna 1999).

INVESTOINNIT

Yhtiön investoinnit olivat tilikaudella1,1 miljoonaa euroa (vuonna 19990,8 miljoonaa euroa). Investoinnitkoostuivat lähinnä maksuistaBioHepariini™-projektin tuotanto-partnerille Inalcolle sekä tutkimus-ja kehitystoiminnan laitteista.

HENKILÖSTÖ

BioTie:n henkilöstömäärä kasvoi tili-kauden aikana 65:een (vuoden 1999lopussa 39). Yhtiön palveluksessatilikauden aikana oli keskimäärin55 henkilöä (35).

OPTIO-OIKEUKSIENLIIKKEESEEN LASKU,HALLITUKSEN VALTUUTUSLASKEA LIIKKEESEENUUSIA OSAKKEITA,YHTIÖJÄRJESTYKSENMUUTTAMINEN

24.2.2000 kokoontunut ylimääräinenyhtiökokous päätti laskea liikkeelleoptio-oikeuksia osakkeenomistajienmerkintäetuoikeudesta poiketen yhtiönhallituksen jäsenille yhteensä 12 500

kappaletta. Merkintäajan loppuunmennessä merkittiin yhteensä 7 000optio-oikeutta.

Ylimääräinen yhtiökokous valtuutti24.2.2000 yhtiön hallituksen laske-maan liikkeelle yhden vuoden kuluessayhtiökokouksesta lukien enintään46 500 optio-oikeutta osakkeenomis-tajien merkintäetuoikeudesta poiketen.Valtuutuksen perusteella hallitus päätti26.6.2000 laskea liikkeelle 46 500optio-oikeutta. Kaikki optio-oikeudetmerkittiin merkintäajan loppuunmennessä.

Yhtiön 23.5.2000 pidetty ylimääräi-nen yhtiökokous päätti laskea liikkeelle5 500 optio-oikeutta avainhenkilöilleosakkeenomistajien merkintäetu-oikeudesta poiketen. Kaikki optio-oikeudet merkittiin merkintäajanloppuun mennessä.

Yhtiöllä oli vuoden 2000 lopussayhteensä 99 272 liikkeeseen laskettuaja merkittyä optio-oikeutta. Optio-oikeuksia oli yhteensä 55 henkilöllä.Kukin optio-oikeus oikeuttaa haltijansamerkitsemään kymmenen osaketta,joiden kirjanpidollinen vasta-arvo on0,01 euroa. Optio-ohjelmien perus-teella tapahtuvien osakemerkintöjenjohdosta yhtiön osakepääoma voi sitenkohota enintään 9 927,20 eurolla, vas-taten 992 720 uutta osaketta ja ääntä.Osakkeiden merkintähinta on 2,271euroa. Osakkeet oikeuttavat osinkoonsiltä tilikaudelta, jonka kuluessa nemerkitään kaupparekisteriin. Tili-kauden loppuun mennessä optio-oikeuksien nojalla ei ollut merkittyvielä yhtään osaketta.

Yhtiön varsinainen yhtiökokouspidettiin 26.4.2000. Kokouksessakäsiteltiin osakeyhtiölain ja yhtiö-järjestyksen mukaiset asiat. Lisäksi pää-tettiin yhtiön muuttamisesta julkiseksiosakeyhtiöksi ja samalla yhtiön toimi-nimen muuttamisesta kuulumaan

31

Biotie Therapies Oyj (englanniksiBiotie Therapies Corp.) sekä yhtiönosakkeiden nimellisarvon alentamisestaja poistamisesta siten, että osakkeenkirjanpidolliseksi vasta-arvoksi muo-dostui 0,01 euroa ja osakkeiden luku-määräksi 15 866 630 kappaletta.

Yhtiöjärjestykseen lisättiin määräyssiitä, että osakkeiden vähimmäismääräon 10 000 000 osaketta ja enimmäis-määrä 400 000 000 osaketta. Varsi-nainen yhtiökokous päätti myös yhtiönosakkeiden liittämisestä arvo-osuus-järjestelmään, yhtiöjärjestyksen muutta-misesta eräiltä muilta osin sekä päättiantaa hallitukselle valtuutuksen korot-taa osakepääomaa osakkeenomistajienmerkintäetuoikeudesta poiketen enin-tään 27 083,26 eurolla siten, että uus-merkinnässä voidaan merkitä yhteensäenintään 2 708 326 kappaletta osak-keita, joiden kirjanpidollinen vasta-arvo on 0,01 euroa. Optio-ohjelmiapäätettiin muuttaa siten, että nevastaavat yhtiöjärjestykseen tehtyjämuutoksia. Varsinainen yhtiökokouspäätti alentaa yhtiön vararahastoa759 364,45 eurolla ja ylikurssirahastoa6 773 128,10 eurolla vahvistetun taseenosoittaman tappion kattamiseksi.Päätös liittyi yhtiön muuttamiseenjulkiseksi osakeyhtiöksi.

LISTAUTUMINEN

Biotie Therapies Oyj:n listautumis-annin myynti- ja merkintähinta insti-tuutioille ja yleisölle oli 6,80 euroa.Merkintä-aika oli 12–14.6.2000.Myynti- ja merkintähinta määriteltiininstituutioannissa instituutionaalisiltasijoittajilta saatujen hinta-indikaatioi-den perusteella. Instituutiomyynti ja-anti ylimerkittiin 1,7-kertaisesti. Myösyleisöanti ylimerkittiin.

Listautumisannissa päätettiin laskealiikkeelle yhteensä 2 708 300 osakettaja tarjottiin myytäväksi 392 000osaketta.

Tehtyjen merkintävarausten seurauk-sena Biotie Therapies Oyj:n hallituspäätti 26.6.2000 pidetyssä kokouksessakorottaa yhtiön osakepääomaa yhteensä27 083 eurolla laskemalla liikkeelle2 708 300 osaketta. Päätös tehtiinvarsinaisen yhtiökokouksen 26.4.2000antaman valtuutuksen nojalla.

Listautumisannissa merkityt uudetosakkeet laskettiin liikkeelle osakkeen-omistajien merkintäetuoikeudestapoiketen yhtiön osakkeen saattamiseksijulkisen kaupankäynnin kohteeksi jayhtiön rahoitusaseman parantamiseksi,minkä johdosta poikeamisella oli yhtiönkannalta painava taloudellinen syy.

Vanhat osakkeenomistajat eivät mer-kinneet uusia osakkeita ja siten heidänosuutensa yhtiön osakkeista ja ääni-vallasta aleni.

Listautumisannissa tarjottujen507 200 osakkeen merkintähinta mak-settiin yhtiölle 27.6.2000 ja rekiste-röitiin kaupparekisteriin 28.6.2000.Instituutioannissa tarjottujen2 201 100 osakkeen mukainenmerkintähinta maksettiin yhtiölle28.6.2000 ja rekisteröitiin kauppa-rekisteriin 29.6.2000. Uudet osakkeettuottavat osinko-oikeuden 1.1.2000alkaneelta tilikaudelta lukien. Koro-tuksen rekisteröinnin jälkeen BiotieTherapies Oyj:n rekisteröity osakepää-oma on 185 749,30 euroa, koostuenyhteensä 18 574 930 osakkeesta, joidenkirjanpidollinen vasta-arvo on 0,01euroa.

Yhtiön osakkeet ovat kuuluneetarvo-osuusjärjestelmään 10.5.2000lukien. Kaupankäynti yhtiön osakkeillaalkoi 29.6.2000 Helsingin PörssinPrelistalla ja 3.7.2000 NM-listalla.

HALLITUS JATILINTARKASTAJAT

Varsinaisessa yhtiökokouksessa yhtiönhallitukseen valittiin uudelleen KaleviKurkijärvi, Hannu Hanhijärvi, MarkkuJalkanen, Risto Jalonen, KaukoKurkela, Jyrki Kurokallio ja JyriMerivirta. Tilintarkastajiksi valittiinKHT Johan Kronberg ja KHT-yhteisöSVH Pricewaterhouse Coopers Oy,päävastuullisena tilintarkastajana KHTTomi Moisio.

OIKEUDENKÄYNTI

Vuoden 2000 aikana yhtiö ajautuipatenttikiistaan Orion Oyj:n kanssa.Riidan yksityiskohdat on selvitetty tilin-päätöksen liitetiedoissa. Tilinpäätökseenei ole tehty varausta riitaan liittyen.

NÄKYMÄT VUODELLE 2001

Vuoden 2001 jälkipuoliskolla suunni-tellaan aloitettavan VAP-1-vasta-aine-terapiaohjelman kliinisten tutkimustenvaihe II. Vapill® ja BioHepariini™-projektien kliinisten tutkimustenaloittamiseksi tarvittava dokumentaatiosuunnitellaan jätettäväksi lääkeviran-omaisten arvioitavaksi vuoden 2001lopussa tai vuoden 2002 alussa. Tammi-kuussa 2001 prekliiniseen kehitys-vaiheeseen siirtyneen integriini α2β1-projektin lisäksi odotetaan toisenkinkeksintötutkimuksen tutkimus-projektin siirtyvän prekliiniseenvaiheeseen vuonna 2001. Ensimmäinenkaupallistamissopimus ennakoidaansolmittavan vuoden 2001 lopussa taivuoden 2002 alussa. Tutkimus- jakehityskustannusten kasvu jatkuuvoimakkaana vuonna 2001.

32

TuloslaskelmaProforma

1.1.–31.12.2000 1.1.–31.12.1999 1.5.–31.12.19991 000 EUR Viite 12 kk 12 kk 8 kkLiikevaihto 2 0 0

Hankinnan ja valmistuksen kulut 0 0 0

Bruttokate 2 0 0

Tutkimus- ja kehityskulut 1, 2 -6 961 -4 190 -3 025Hallinnon kulut -162 -104 -84Liiketoiminnan muut tuotot 3 946 387 281Liiketoiminnan muut kulut 4 -691 Liikevoitto (tappio) -6 865 -3 906 -2 828

Rahoitustuotot ja -kulut 5 -464 -7 -56 Voitto (tappio) ennen

satunnaisia eriä -7 329 -3 914 -2 884

Satunnaiset erät +/- 0 0 0 Voitto (tappio) ennen

tilinpäätössiirtoja ja veroja -7 329 -3 914 -2 884

Tuloverot 0 0 0 Tilikauden voitto (tappio) -7 329 -3 914 -2 884

33

Tase

1 000 EUR Viite 31.12.2000 31.12.1999VASTAAVAA

Pysyvät vastaavatAineettomat hyödykkeet 6 1 944 1 576Aineelliset hyödykkeet 223 122

2 167 1 698

Vaihtuvat vastaavatLyhytaikaiset saamiset 7 736 417Rahoitusarvopaperit 4 681 4 146Rahat ja pankkisaamiset 11 275 709

16 693 5 271

Vastaavaa yhteensä 18 859 6 969

1 000 EUR VASTATTAVAA

Oma pääomaOsakepääoma 8, 9 186 159Ylikurssirahasto 22 177 10 561Vararahasto 0 759Edellisten tilikausien tulos 0 -4 649Tilikauden tulos -7 329 -2 884Pääomalainat 2 397 1 971

17 430 5 917

Pakolliset varaukset 10, 11 235 0

Vieras pääomaPitkäaikainen vieras pääoma 12 504 583Lyhytaikainen vieras pääoma 13 689 470

1 194 1 052

Vastattavaa yhteensä 18 859 6 969

34

KassavirtaProforma

1.1.–31.12.2000 1.1.–31.12.1999 1.5.–31.12.19991 000 EUR 12 kk 12 kk 8 kkLiiketoiminnan kassavirtaLiikevoitto -6 865 -3 906 -2 828Poistot 596 304 211Käyttöpääoman muutos 135 25 -48Rahoitustuotot ja -kulut -464 -7 -56Liiketoiminnan kassavirta -6 598 -3 584 -2 720

Investointien kassavirtaInvestoinnit -1 065 -765 -129Investointien kassavirta -1 065 -765 -129

Kassavirta ennen rahoitusta -7 663 -4 349 -2 850

Ulkopuolinen rahoitusPitkäaikaisten lainojen muutos 348 727 726Osakeanti 18 416 1 589 0Ulkopuolinen rahoitus 18 764 2 316 726

Rahavarojen muutos 11 102 -2 034 -2 124Rahavarat kauden alussa 4 854 6 890 6 978Rahavarat kauden lopussa 15 956 4 854 4 854

35

Tilinpäätöksen liitetiedotTILINPÄÄTÖKSEN LAADINTAPERIAATTEET

Biotie Therapies Oyj:n tilinpäätös on laadittu Suomen tilinpäätöksen laadintaa säätelevän lainsäädännön edellyttämällä tavalla.Suomen tilinpäätöslainsäädäntö perustuu olennaisilta osin Euroopan Unionin 4. ja 7. direktiivin määräyksiin.

Tutkimus- ja tuotekehitysmenot

Tutkimus- ja tuotekehitysmenot on kirjattu vuosikuluksi.

Käyttöomaisuus

Käyttöomaisuus on merkitty taseeseen välittömään hankintamenoon vähennettynä tehdyillä suunnitelmapoistoilla. Kuluvankäyttöomaisuuden poistot on tehty ennalta laaditun suunnitelman mukaan:

Arvioitu pitoaika (vuotta) Poistoprosentti ja poistomenetelmä

Koneet ja kalusto menojäännös 25%Tietokoneohjelmat 4 tasapoistoPatentit 10 tasapoisto

Tutkimus- ja kehitystoiminnassa käytetyt laitteet ja tietokoneohjelmat on poistettu kertapoistona EVL § 25 mukaan.

Leasing

Leasingmaksut on käsitelty vuokrakuluina. Yhtiössä ei ole merkittäviä rahoitusleasingkohteita. Maksamattomat leasing-vastuut on esitetty tilinpäätöksen vastuissa.

Pakolliset varaukset

Pakollisina varauksina tasessa esitetään eriä ja vastuita, jotka kohdistuvat tilikauteen tai edellisiin tilikausiin ja jotkatilinpäätöspäivänä varmasti tai erittäin todennäköisesti johtavat vastaisiin menetyksiin, mutta joiden suuruus ei ole tarkastitiedossa. Vastaisen menetyksen suuruus on laskettu tilinpäätöksen laatimisajankohdan mukaan.

Eläkekulut

Yhtiö on järjestänyt henkilöstön eläketurvan ulkopuolisten eläkevakuutusyhtiöiden kautta. Eläkevakuutuskulut sisältyväthenkilöstökuluihin.

Avustukset

Tutkimus- ja tuotekehitysavustukset on esitetty liiketoiminnan muissa tuotoissa tai muissa pysyvissä vastaavissa aktivointienvähennyseränä.

Ulkomaanrahan määräiset erät

Ulkomaan rahan määräiset saatavat ja velat on muutettu Suomen rahaksi käyttäen tilinpäätöspäivän Suomen Pankinnoteeraamaa keskikurssia tai eurovaluuttojen muuntokurssia.

Tilikaudet

1.1.–31.12.2000 12 kuukautta1.5.–31.12.1999 8 kuukautta1.5.1998–30.4.1999 12 kuukautta1.5.1997–30.4.1998 12 kuukautta1.5.1996–30.4.1997 12 kuukautta

36

12 kk 8 kk1 000 EUR 1.1.–31.12.2000 1.5.–31.12.1999

1. HenkilöstökulutPalkat 1 928 808Eläkekulut 351 125Muut henkilösivukulut 135 63Yhteensä 2 414 995

Palkat ja palkkiot toimitusjohtajalleja hallituksen jäsenille 88 56

Henkilöstö keskimäärin 55 37Henkilöstö tilikauden lopussa 65 39

2. Suunnitelman mukaiset poistotAineettomat oikeudet 237 125Aineettomat oikeudet, T&K 10 0Koneet ja kalusto 50 14Koneet ja kalusto, T&K 299 72Yhteensä*) 596 211

*) josta kohdistuu tutkimus- ja kehitystoiminnantietokoneohjelmiin ja laitteisiin 309 72

3. Liiketoiminnan muut tuototTutkimus- ja kehitysavustukset 946 281Yhteensä 946 281

4. Liiketoiminnan muut kulutListautumisannin kulut 456 0Sosiaalikustannusvaraus, optiot 235 0Yhteensä 691 0

5. Korkotuotot ja -kulutKorkotuotot 432 2Korkokulut -4 -58Listautumisannin kulut -892 0Yhteensä -464 -56

6. Aineettomat ja aineelliset hyödykkeet

Hankinta Hankinta Kertyneet Kirjanpitomeno Lisäykset Vähennykset meno poistot arvo

1.1. 1.1.–31.12. 1.1.–31.12. 31.12. 31.12. 31.12.

Aineettomat oikeudet 1 861 604 0 2 465 522 1 944Aineettomat oikeudet, T&K 47 10 0 57 57 0Koneet ja kalusto 182 151 0 334 111 223Koneet ja kalusto, T&K 814 299 0 1 113 1 113 0Yhteensä 2 905 1 064 0 3 969 1 803 2 167

7. Lyhytaikaiset saamiset 31.12.2000 31.12.1999Myyntisaamiset 0 12Muut saamiset 43 31Siirtosaamiset*) 694 373Yhteensä 736 417

*) josta T&K avustusta 583 259

37

Toimenpide

Uusmerkintä

Osakkeiden nimellisarvon

alentaminen

Uusmerkintä

Rahastoanti

Uusmerkintä

Siirtyminen

euroon

Osakkeiden nimellisarvon

alentaminen ja poistaminen

Uusmerkintä, yleisöanti

Uusmerkintä, instituutioanti

1) Tarkoittaa rekisteröintiä Patentti- ja rekisterihallituksen ylläpitämään kaupparekisteriin.

Nimellisarvo/kirjanpidollinen

vasta-arvo

500 mk

1 mk

1 mk

1 mk

1 mk

0.1 euroa

0.01 euroa

0.01 euroa

0.01 euroa

Osakemääräennen

200

225

112 500

125 000

1 250 000

1 586 663

1 586 663

15 866 630

16 373 830

Osakemääränmuutos

25

112 275

12 500

1 125 000

336 663

—

14 279 967

507 200

2 201 100

Osakemääräjälkeen

225

112 500

125 000

1 250 000

1 586 663

1 586 663

15 866 630

16 373 830

18 574 930

Osakepääomanmuutos

12 500 mk

—

12 500 mk

1 125 000 mk

336 663 mk

-108 191,25 euroa

—

5 072,00 euroa

22 011,00 euroa

Uusiosakepääoma

112 500 mk

112 500 mk

125 000 mk

1 250 000 mk

1 586 663 mk

158 666,30 euroa

158 666,30 euroa

163 738,30 euroa

185 749,30 euroa

Rekisteröity1)

18.3.1998

18.6.1998

18.6.1998

10.9.1998

15.9.1999

19.11.1999

28.4.2000

28.6.2000

29.6.2000

1000 EUR 31.12.2000 31.12.1999

8. Oman pääoman lisäykset ja vähennyksetOsakepääoma tilikauden alussa 159 210Osakeannin rekisteröinti 15.9.1999 57Osakepääoman alentaminen 19.11.19991) -108Osakeannin rekisteröinti 28.6.2000 5Osakeannin rekisteröinti 29.6.2000 22Osakepääoma tilikauden lopussa 186 159

Osakeanti tilikauden alussa 0 57Osakeannin rekisteröinti 15.9.1999 -57Osakeanti tilikauden lopussa 0 0

Vararahasto tilikauden alussa 759 759Edellisten tilikausien tappioiden kattaminen 26.4.2000 -759Vararahasto tilikauden lopussa 0 759

Ylikurssirahasto tilikauden alussa 10 561 10 452Osakepääoman alentaminen 19.11.1999 108Edellisten tilikausien tappioiden kattaminen 26.4.2000 -6 773Emissiovoitto 28.6.2000 3 444Emissiovoitto 29.6.2000 14 945Ylikurssirahasto tilikauden lopussa 22 177 10 561

Edellisten tilikausien voitto/tappio tilikauden alussa -7 532 -4 649Edellisten tilikausien tappioiden kattaminen varahastosta 26.4.2000 759Edellisten tilikausien tappioiden kattaminen ylikurssirahastosta 26.4.2000 6 773Tilikauden tappio -7 329 -2 884Edellisten tilikausien voitto/tappio tilikauden lopussa -7 329 -7 532

Pääomalainat 2 397 1 971

Oma pääoma 17 430 5 917

Voitonjakokelpoiset varat -7 329 -7 532

1) Osakepääoma muunnettu euromääräiseksi ja osakkeen nimellisarvo muutettu 0,1681879 eurosta 0,1 euroon

Osakepääoman muutokset

38

Pääomalaina

Teknologian edistämiskeskus (TEKES) on myöntänyt pääomalainoja, joiden yhteismäärä on 3 002 211 euroa. 2 901 331 euroa on maksettu tilikaudenloppuun mennessä. 2 397 102 euroa on kirjattu pääomalainoihin ja 504 229 euroa pitkäaikaiseen vieraaseen pääomaan. Pitkäaikaiseen vieraaseenpääomaan kirjattu summa kirjataan pääomalainoihin kun hyväksytyt kustannukset on kirjattu tuloslaskelmaan ja kustannusten korvaushakemus onhyväksytty.

Laina-aika on 8 vuotta. Korko on yhden (1) prosenttiyksikön alempi kuin kulloinkin voimassa oleva peruskorko, kuitenkin vähintään 3 %. Kertynyttäkorkoa ei ole kirjattu tuloslaskelmaan eikä taseeseen.

31.12.2000 31.12.1999Pääomalainojen kertynyt korko 183 91

9. Optio-ohjelmat

Optio-oikeudet henkilöstölle 1999Optioiden lukumäärä 42 000Joista merkitty 40 272Merkintäaika A-sarja (20 136): 1.1.2002–31.12.2003

B-sarja (20 136): 1.1.2003–31.12.2003Merkintäehdot Yhdellä optiotodistuksella voi merkitä 10 osaketta. Yhden osakkeen merkintähinta on EUR 2,271.

Optio-oikeudet henkilöstölle 2000Optioiden lukumäärä 46 500Joista merkitty 46 500Merkintäaika A-sarja (23 250): 1.1.2002–31.12.2003

B-sarja (23 250): 1.1.2003–31.12.2003Merkintäehdot Yhdellä optiotodistuksella voi merkitä 10 osaketta. Yhden osakkeen merkintähinta on EUR 2,271.

Optio-oikeudet hallituksen jäsenille 2000Optioiden lukumäärä 12 500Joista merkitty 7 000Merkintäaika A-sarja (500): 23.5.2000–31.12.2003

B-sarja (1 000): 23.5.2000–31.12.2003C-sarja (1 500): 1.5.2001–31.12.2003D-sarja (2 000): 1.1.2002–31.12.2003E-sarja (2 000): 1.1.2003–31.12.2003

Merkintäehdot Yhdellä optiotodistuksella voi merkitä 10 osaketta. Yhden osakkeen merkintähinta on EUR 2,271.

Optio-oikeudet henkilöstölle 2000Optioiden lukumäärä 5 500Joista merkitty 5 500Merkintäaika A-sarja (2 750): 1.1.2002–31.12.2003

B-sarja (2 750): 1.1.2003–31.12.2003Merkintäehdot Yhdellä optiotodistuksella voi merkitä 10 osaketta. Yhden osakkeen merkintähinta on EUR 2,271.

39

10. Pakolliset varaukset 31.12.2000 31.12.1999

Optioiden sosiaalikustannusvaraus 235 0

11. Patenttioikeudenkäynti Orionia vastaanTammikuun 4. päivänä 2000 Yhtiölle annettiin tiedoksi Orionin haastehakemus koskien eräitä Yhtiön patentteja. Helsingin käräjäoikeudessa vireilläolevassa oikeudenkäynnissä Orion vaatii, että oikeudet VAP-1, CD-44, Syn-1, Syn-Therapi, Syn-Ecto ja Syn-Fire keksintöihin liittyviin patentteihin /patenttihakemuksiin siirretään Orionille. Edelleen Orion vaatii, että sillä on yksinoikeus käyttää em. patenteissa / patenttihakemuksissa kuvattujakeksintöjä liiketoiminnassaan. Yhtiö on huhtikuun 27. päivänä 2000 antanut käräjäoikeudelle vastineensa, jossa se kiistää kaikki Orionin vaatimuksetperusteettomina. Täten tilinpäätökseen ei ole tehty kustannusvarausta oikeudenkäyntiin liittyen. Lausumassaan 29. joulukuuta 2000 Orion on lisännytyhden patentin (VAP-1 Amine Oxidase) alkuperäisiin kannevaatimuksiinsa. Käräjäoikeus määrää päivän jutun valmisteluistunnolle sen jälkeen kunYhtiö on antanut oman lausumansa.

12. Pitkäaikainen vieras pääoma Lainat TEKESiltä 504 583

13. Lyhytaikainen vieras pääomaSaadut ennakkomaksut 66 0Ostovelat 265 240Muut velat 63 53Siirtovelat*) 296 177Yhteensä 689 470

*) josta lomapalkat 283 170

14. LeasingvastuutSeuraavalla tilikaudella maksettavat 128 349Myöhemmin maksettavat 196 33Yhteensä 324 383

15. Laskennalliset verosaamisetLaskennallinen verosaaminen edellisten vuosien tappioista 4 298 2 180(ei kirjattu taseeseen)

HALLITUKSEN ESITYS YHTIÖKOKOUKSELLE

Hallitus esittää, että osinkoa ei jaeta vaan tilikauden tulos -7 329 303,74 euroa siirretään yhtiön omaan pääomaan.

Turku, 5.2.2001

Kalevi Kurkijärvi Hannu HanhijärviHallituksen puheenjohtaja

Markku Jalkanen Risto JalonenToimitusjohtaja

Kauko Kurkela Jyrki Kurokallio

Jyri Merivirta

40

Tilintarkastuskertomus

Biotie Therapies Oyj:n osakkeenomistajille

Olemme tarkastaneet Biotie Therapies Oyj:n kirjanpidon, tilinpäätöksen ja hallinnon tilikaudelta1.1.–31.12.2000. Hallituksen ja toimitusjohtajan laatima tilinpäätös sisältää toimintakertomuksen,tuloslaskelman, taseen ja liitetiedot. Suorittamamme tarkastuksen perusteella annamme lausunnontilinpäätöksestä ja hallinnosta.

Tilintarkastus on suoritettu hyvän tilintarkastustavan mukaisesti. Kirjanpitoa sekä tilinpäätöksenlaatimisperiaatteita, sisältöä ja esittämistapaa on tällöin tarkastettu riittävässä laajuudessa sentoteamiseksi, ettei tilinpäätös sisällä olennaisia virheitä tai puutteita. Hallinnon tarkastuksessa onselvitetty hallituksen jäsenten ja toimitusjohtajan toiminnan lainmukaisuutta osakeyhtiölainsäännösten perusteella.

Tilinpäätös, joka osoittaa tappiota 7 329 303,74 euroa, on laadittu kirjanpitolain sekä tilinpäätöksenlaatimista koskevien muiden säännösten ja määräysten mukaisesti. Tilinpäätös antaa kirjanpitolaissatarkoitetulla tavalla oikeat ja riittävät tiedot yhtiön toiminnan tuloksesta ja taloudellisesta asemasta.Tilinpäätös voidaan vahvistaa sekä vastuuvapaus myöntää hallituksen jäsenille ja toimitusjohtajalletarkastamaltamme tilikaudelta. Hallituksen esitys jakokelpoisten varojen käsittelystä on osakeyhtiölainmukainen.

Turussa 5. päivänä helmikuuta 2001

SVH Pricewaterhouse Coopers OyKHT-yhteisö

Johan Kronberg Tomi MoisioKHT KHT

41

Oman pääoman tuotto % = Tulos ennen satunnaiseriä - tilikauden verot x 100Taseen oma pääoma - pääomalaina

Sijoitetun pääoman tuotto % = Voitto ennen veroja + rahoituskulut x 100Taseen loppusumma - korottomat velat

Omavaraisuusaste = Oma pääomaTaseen loppusumma - saadut ennakot

Nettovelkaantumisaste % = Korolliset velat - rahavaratOma pääoma

Tulos ennen satunnaiseriä, varauksia ja veroja -

Osakekohtainen tulos (EPS) = vähemmistöosuus - verotOsakkeiden osakeantikorjattu keskimääräinen lukumäärä tilikauden aikana

Oma pääoma / osake = Oma pääomaOsakkeiden osakeantikorjattu lukumäärä tilikauden lopussa

Osinko / osake = Tilikaudelta jaettu osinkoOsakkeiden osakeantikorjattu lukumäärä tilikauden lopussa

Osinko / tulos = Tilikaudelta jaettu osinko x 100Tulos ennen veroja - välittömät verot - vähemmistöosuus

Efektiivinen osinkotuotto = Osinko / osake x 100Viimeisen pörssipäivän kaupankäyntikurssien keskiarvo

Tilikauden viimeisen pörssipäivän

Hinta / voitto -suhde (P/E luku) = kaupankäyntikurssien keskiarvoTulos / osake (EPS)

Tunnuslukujen laskentakaavat

Laskentakaavoissa pääomalainat eivät sisälly omaanpääomaan vaan korolliseen vieraaseen pääomaan.

Tunnuslukujen laskentakaavat

Laskentakaavoissa pääomalainat eivät sisälly omaanpääomaan vaan korolliseen vieraaseen pääomaan.

42

Antigeeni: Elimistölle vieras aine, joka saa aikaanimmuunivasteen.

Antikoagulantti: Veren hyytymistä estävä lääke.

Artriitti: Niveltulehdus. Yleisin niveltulehdussairaus onnivelreuma.

Autoimmuunitauti: Tauti, jossa yksilön immuunivastekohdentuu omia kudoksia vastaan. Kohteeksi joutunut kudosvoi jopa tuhoutua tässä prosessissa. Nivelreuma on tyypillinenesimerkki autoimmuunitaudista.

BALP: Biologisesti aktiivinen suoraketjuinen polysakkaridi.

Bioinformatiikka: Informatiikkaa biologiseen tutkimukseensovellettuna. Informatiikalla tarkoitetaan tiedon analysointiaja hallintaa vaativilla tietokonejärjestelmillä. Bioinformatiikkaon erityisen tärkeää genomiikkatutkimukselle, joka tuottaasuuria määriä usein mutkikasta tietoa.

Biotekniikka: Biologisen tutkimuksen menetelmiensoveltamista ihmisen tai eläinten terveyttä parantavientuotteiden tai maataloustuotteiden kehittämiseen.

CRO: Contract research organization eli lääkekehitysyrityksensopimuskumppani, joka tekee sovittuja lääkekehitystyöhönliittyviä toimenpiteitä.

DNA (deoksiribonukleiinihappo): Perimää koodittavamolekyyli solun tumassa. DNA koostuu kaksoiskierteeseenasettautuneista nukleotideista, joiden välillä on kaksoiskierrettävahvistava sidos.

Domeeni: Proteiinin yksittäinen toiminnallinen osa. Kaikkivalkuaisaineen domeenit yhdessä määrittävät valkuaisaineentoiminnan.

Entsyymi: Valkuaisaine eli proteiini, joka edistää esim.solussa tapahtuvaa biokemiallista reaktiota. Nämä bio-kemialliset reaktiot eivät yleensä ole lainkaan mahdollisiailman reaktiolle ominaisen entsyymin vaikutusta. Entsyymisaattaa esim. edistää (”katalysoida”) jonkin proteiinin

hajoamista avaamalla aminohappojen välisiä sidoksia;tämäntyyppinen entsyymi on nimeltään proteaasi.

Geenimuokkaus (genetic engineering): Solun taieliön (organismin) perimän muuntaminen sellaisella tavalla,että solu tai eliö kykenee tuottamaan uusia aineita taitoimimaan toisella biologisella tavalla.

Genomi: Koko perimä. Genomi sisältyy kunkin eliön(organismin) kromosomistoon ja sen koko ilmaistaanemäsparien kokonaismäärällä.

Genomiikka: Geenien ja niiden toiminnan tutkimus.Genomiikka on tuottanut tietoa perimästä, joka mullistaakäsityksiä sairauksien molekyylitason tapahtumista ja syistä.On myös saatu tietoa perimän ja ympäristön keskinäisestämerkityksestä tautien synnylle. Genomiikka on avannutuusia mahdollisuuksia kehittää ratkaisevasti parempialääkkeitä, rokotteita ja DNA-diagnostiikkaan perustuviataudinmäärityskeinoja. Genomiikkapohjaiset lääkkeet voivatolla tavanomaisia ns. pienimolekyylisiä kemiallisia yhdisteitä,valkuaisaineita tai jopa geeniterapiaa.

HUGO-projekti (HUman GenOme Project):Kansainvälinen tutkimus, jossa on selvitetty ihmisgenominkoko DNA-emäsjärjestys.

In vitro (”lasissa” so. koeputkessa): Biokemiallinenprosessi tai reaktio, joka tapahtuu koeputkessa (tai yleensälaboratoriossa). Ks. in vivo.

In vivo (”elämässä”): Biokemiallinen prosessi tai reaktio,joka tapahtuu elävässä solussa tai eliössä. Ks. in vitro.

Integriini: Solun proteiinireseptoreita.

Kasvutekijät: Solujen kasvua, toimintaa ja erilaistumistasääteleviä valkuaisaineita.

Klooni: Tällä käsitteellä tarkoitetaan geenejä, soluja taikokonaisia eliöitä (organismeja) jotka polveutuvat yhdestäja samasta geenistä, solusta tai eliöstä ja jotka siis ovat perimäl-tään keskenään samanlaisia. Geenien ja solujen kloonaaminen

Sanasto

43

(monistaminen) on tavallista ja keskeistä biolääketieteellistätutkimusta, ja sitä tehdään kaikissa alan laboratorioissa. Onsyytä huomata, että monet laboratoriotoimenpiteet, joidensanotaan olevan solujen kloonaamista, itse asiassa eivät olesitä, koska toimenpiteen tuloksena syntyvät solut eivät oleperimältään samanlaisia. Luonnossakin tapahtuu kloonautu-mista esim. kun syntyy identtiset kaksoset – identtisetkaksosparikit ovat toistensa klooneja.

Kollageeni: Elimistön tärkeä rakenneosa. Kollageeni onvalkuaisaine, joka koostuu erittäin kestävistä kuiduista. Kui-dut muodostavat kimppuja, jotka usein puolestaan muodos-tavat kuituvyyhtejä. Luu koostuu pääasiassa kollageenista.

Monoklonaalinen vasta-aine: Kahdesta toisiinsaliittyneestä solusta koostuvan solun tuottama vasta-aine.Toinen liittyneistä soluista tuottaa vasta-ainetta (useinB-lymfosyytti), toinen on syöpäsolu, joka elää hyvin pitkään.Solujen liittyminen toisiinsa muodostaa hybridin, jokailmentää molempien solujen ominaisuuksia (muodostunuttasoluliitosta kutsutaan hybridoomaksi). Hybridooma voidaanlaboratorio-oloissa monistaa eli kloonata ja siten tuottaasuuri määrä samaa solua olevia hybridoomia. Koska ne ovatkeskenään samanlaisia ja ne on tuotettu kloonamalla, kutsu-taan soluja monoklonaalisiksi. Ne kykenevät tuottamaansuuria määriä spesifistä vasta-ainetta joka vuorostaan sitoutuuspesifiseen (yhteen tarkoin määrättyyn) antigeeniin. Koskasolut ovat keskenään identtisiä, niitä voidaan käyttää tunnista-maan ja erottamaan spesifinen solujoukko. Tästä on suurtahyötyä esim. haluttaessa tunnistaa ne solut, jotka ovat tietyssäsairaudessa viallisia.

Peptidi: Vähintään kaksi aminohappoa, joita yhdistääpeptidisidos. Proteiini koostuu pitkästä aminohappojenketjusta ja proteiinia (eli valkuaisainetta) kutsutaan siksijoskus myös polypeptidiksi. Proteiinit voivat sisältää useitapolypeptidiketjuja.

Pienimolekyylinen lääke: Lääke, jonka molekyylipainoon pieni. Pienimolekyyliset lääkkeet läpäisevät helpomminsolukalvoja ja veri-aivoesteen kuin suurimolekyyliset lääkkeetkuten proteiinit, peptidit ja hiilihydraatit, ja ne voidaanyleensä antaa sekä suun kautta että suoneen. Useinpienimolekyylisiä lääkkeitä on halvempi kehittää ja tuottaakuin muita lääkkeitä.

Proteiini eli valkuaisaine: Biologisesti vaikuttava molekyylijoka koostuu useista aminohapoista, joita yhdistää peptidi-sidos. Tuotettavan valkuaisaineen aminohappojärjestysmääräytyy DNA-molekyylin nukleotidijärjestyksen mukaan.Kun valkuaisaine muodostuu ja aminohappoketjua syntyy,muodostuva valkuaisaine laskostuu kolmiulotteisesti eritavoin, mm. kaksoiskierteisesti tai laattamaisesti. Proteiinejakuluu solujen, kudosten ja elinten rakentumiseen, toimintaanja toiminnan säätelyyn.

Proteiinilääke: Lääke jonka tärkein rakenneosa on proteiini.Kyseinen proteiini voi olla rakenteeltaan elimistön tuottamatai se voi olla synteettinen, laboratoriossa tuotettu proteiini,joka jäljittää luonnonmukaisen proteiinin toimintaa.

Rationaalinen lääkekehittely: Lääkekehittelyprosessi,joka pohjautuu siihen, että lääkemolekyylin rakenne jäljittäälääkevaikutuskohteen rakennetta. Vaikutuskohde onuseimmiten proteiini, ja rationaalista lääkekehittelyä onsuuresti edistänyt viime vuosien tekniset keksinnöt mm.yhdistelmäkemian ja lääkemolekyylien tehoseulonnan alalla.

Rekombinantti-DNA: Useista DNA-lähteistä koostettuDNA-molekyyli.

Reseptori: Proteiini, joka yleensä sijaitsee solun pinnassaja joka sitoutuu määrättyyn kemialliseen välittäjään, esim.hermoimpulssin välityksen kohteeseen.

Tromboosi: Verisuonitukos. Laskimoon tai valtimoonsyntynyt verihyytymä, joka heikentää tai estää veren virtausta.

Vasta-aine: Ihmisen ja nisäkkäiden immuunijärjestelmäntuottama proteiini (valkuaisaine), joka sitoutuu spesifisesti(tarkoin määrättyyn) antigeeniin. Kun vasta-aine sitoutuuantigeeniinsä, elimistössä käynnistyy prosessi antigeenineliminoimiseksi.

VAP-1: Vascular Adhesion Protein-1. Elimistöntartuntamolekyyli, joka toimii välitysaineena valkosolujenkiinnittymistapahtumissa. BioTien tulehduslääkkeidenkohdemolekyyli.

Biotie Therapies OyjTurun Teknologiakeskus, BioCity

Tykistökatu 6, 20520 TurkuPuh. (02) 274 8900Fax (02) 274 8910www.biotie.com

Laht

inen

& M

ante

re /

1028

0 / 0

201

/ Pai

nopr

isma

BioTien toimitilat sijaitsevat Turun Tiedepuiston ytimessä, Turun Teknologiakeskuksen BioCity-rakennuksessa (yllä).