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Therapie des hämolytisch-
urämischen Syndroms (HUS)
Johannes Mann
München
München, Oktober 2011
Hämolytisch urämisches Syndrom (HUS)
Klinische Trias:
Mikroangiopath. hämolyt. AnämieThrombocytopenieAkutes NierenversagenNeurologische Symptome (→ TTP)Hypertonie
HUS: “Typisch” vs “Atypisch”
Typisch: Bei Diarrhoe> 90% der HUS FälleDiarrhoe ausgelöst durch Verotoxin-produzierende Bakterien (E.coli O157:H7)Akutes EreignisKaum RezidiveHäufig KinderGeringe Mortalität und chron. Dialyse
Nicht-typisch: ohne Diarrhoe< 10% der HUS Fällesporadisch, auch familiärHäufig bedingt durch ComplementverbrauchLangsamer BeginnViele RezidiveSelten KinderMortalität um 15%, chron Dialyse bei um 50%
G Wolf, 2011
Differentialdiagnose der Mikroangiopathien
Symptome
TTP
HUS
Eklampsie HELLP DICZNS
+++
+/-
+/-
+/-
+/-
Niere
+/-
+++
+ + +/-
Leber
+/-
+/-
+/-
+++ +/-
Fieber
+/-
+/-
- - +/-
Hypertonus
+/-
+/-
+++ +/-
-
Hämolyse
+++
++ + ++ +
Thrombozytopenie
+++ ++ +/-
++ +++
Koagulopathie
- -
+/-
+/-
+++
G Wolf, 2011
Fragmentozyten im Blutausstrich
G Wolf, 2011
Nierenbeteiligung: Histologie
aaaaaaaaaaa
Normal HUS
G Wolf, 2011
Verlust der antithrombogenen Endotheleigenschaften
Leukozytenadhärenz an das Endothel
Komplementverbrauch
Erhöhte vaskuläre Scherkräfte
Pathologische vWF Spaltung
Stimuli für vaskuläre Schädigung•
Bakterielle Shigatoxine/Endotoxine
•
Virus (HIV)
•
Antikörper & Immunkomplexe
•
Pharmaka
Kongenitale Prädisposition•
Reduzierte C3 Spiegel
•
Reduzierte Faktor H Aktivität
•
Verminderte vWF Proteaseaktivität
•
vW Gen Mutationen ?
Thrombotische Mikroangiopathie
HUS, aHUS, TTP: Pathophysiologie
G Wolf, 2011
Verlust der antithrombogenen Endotheleigenschaften
Leukozytenadhärenz an das Endothel
KomplementverbrauchErhöhte vaskuläre Scherkräfte
Pathologische vWF Spaltung
Stimuli für vaskuläre Schädigung
•
Bakterielle Shigatoxine/Endotoxine
Kongenitale Prädisposition
•
Verminderte vWF Proteaseaktivität
Thrombotische Mikroangiopathie
Mikroangiopathien: Therapeutischer Angriff
G Wolf, 2011
Verlust der antithrombogenen Endotheleigenschaften
Leukozytenadhärenz an das Endothel
KomplementverbrauchErhöhte vaskuläre Scherkräfte
Pathologische vWF Spaltung
Stimuli für vaskuläre Schädigung
•
Bakterielle Shigatoxine/Endotoxine
•
e
Kongenitale Prädisposition
•
Verminderte vWF Proteaseaktivität
Thrombotische Mikroangiopathie
Mikroangiopathien: Therapeutischer Angriff
Entfernung per Plasmapherese
oder Immunadsorption
Zufuhr von vWF Protease per
Gabe von Plasma
Hemmung des Komplementsystems
durch Eculizumab
Shigellen 2.BT -BeginnPlasmapherese
4.BT 5. BT
Leukozyten/nl 26 23 22
Thrombozyten/nl 61 37 29Hb (g/dl) 13,9 11,4 8,1CRP mg/l 210 139 81
Kreatinin mg/dl 2,9 Anurie, HD Anurie, HDBilirubin mg/dl 2,1 2,0 2,0
Haptoglobin mg/dl <8 <8 <8
Verlauf unter Plasmapherese:
Abteilung für Nephrologie
Renders, 2011
HUS Verlauf bei EHEC Epidemie 2011:
mit und ohne Plasmapherese (PE)
Kre
atin
in
Thro
mbo
z.
LD
H
Abteilung für NephrologieNeurologische Störungen besser nach Immunadsorption
Greinacher et al, Lancet, 24. September 2011
aaa
N= 63 Patienten mit HUSN= 12/63 mit Intensivtherapie, Dialyse, Beatmung und schweren neurolog. Ausfällen:
2x Immunadsorption bei allen 12
5.BTEculizumab
6.BT 8 BT 15.BT
Leukozyten/nl 22 27 27 normal
Thrombozyten/nl 29 31 normal normal
Hb (g/dl) 8,1 7,7 8,6 8,8
CRP mg/l 81 57 25 8
Kreatinin mg/dl Anurie, HD Anurie, HD Anurie, HD normal
Bilirubin mg/dl 2,0 2,0 normal normal
Haptoglobin mg/dl <8 44 normal normal
Verlauf unter Eculizumab
G Wolf, 2011
Verlust der antithrombogenen Endotheleigenschaften
Leukozytenadhärenz an das Endothel
KomplementverbrauchErhöhte vaskuläre Scherkräfte
Pathologische vWF Spaltung
Stimuli für vaskuläre Schädigung
•
Bakterielle Shigatoxine/Endotoxinemplex e
Kongenitale Prädisposition
•
Verminderte vWF Proteaseaktivität
Thrombotische Mikroangiopathie
Mikroangiopathien: Therapeutischer Angriff
Entfernung per Plasmapherese
oder Immunadsorption
Zufuhr von vWF Protease per
Gabe von Plasma
Hemmung des Komplementsystems
Eculizumab: Humanized Monoclonal Antibody against Terminal Complement Protein C5
Nürnberger et al., NEJM 360(5): 542-544. 2009
Eculizumab in Plasma Resistant aHUS
Follow up: 16 months, relapse free
37 yrs female, CFH mutation/deficiency, ESRD, 1st graft lost due to plasma resistant recurrence. 6 wks post 2nd Tx: HUS recurrence
G Wolf, 2011
Verlust der antithrombogenen Endotheleigenschaften
Leukozytenadhärenz an das Endothel
KomplementverbrauchErhöhte vaskuläre Scherkräfte
Pathologische vWF Spaltung
Stimuli für vaskuläre Schädigung
•
Bakterielle Shigatoxine/Endotoxine
•
Antikörper & Immunkomplexe
Kongenitale Prädisposition
•
Verminderte vWF Proteaseaktivität
Thrombotische Mikroangiopathie
Mikroangiopathien: Therapeutischer Angriff
Entfernung per Plasmapherese
oder Immunadsorption
Zufuhr von vWF Protease per
Gabe von Plasma
Hemmung des Komplementsystems
G Wolf, 2011
UL-vWF
Endothel
Thrombozyten
Shear
Bei fehlender ADAMTS-13 Aktivität Bindung vonThrombozyten an UL-vWF
Spaltung der UL-vWF durch ADAMTS-13
Keine Bindung von Thromboyzten an kleinere vWF Einheiten möglich
vWF Polymere und Thrombenbildung
G Wolf, 2011
Verminderte Aktivität der vWF spaltenden Protease bei TTP aber nicht beim HUS
Furlan et al. N Engl J Med 339:1578 (1998)
Tsai and Lian, N Engl J Med 339:1585 (1998)
TTP HUS u.a.
Zusammenfassung
Plasmapherese ist wahrscheinlich nicht sinnvoll beim typischen HUS, das mit Diarrhoe-Erkrankungen assoziiert ist.
Plasmapherese Therapie der Wahl bei der TTPBlockade des Complementsystems mit Eculizumab
wahrscheinlich Therapie der Wahl bei atypischen HUS und möglicherweise beim typischen HUS
Immunadsorption möglicherweise eine Option bei HUS mit neurologischer Beteiligung.
Abteilung für Nephrologie
Abteilung für Nephrologie
E N D E
Confidential – For Internal Use Only 2222
aHUSaHUS TTPTTP
Evaluate ADAMTS13 Activity and Shiga-toxin Presence (+/- GI Symptoms)
HUSHUS
ThrombocytopeniaPlatelet count <150,000
Or>25% Decrease from Baseline
Microangiopathic Hemolytic Anemia
Elevated LDH or
Decreased Haptoglobinor
Schistocytes
Renal Impairment
Abnormal Creatinine /eGFRor
Abnormal Urinalysis
Neurological SymptomsConfusion
orSeizure
orStroke/CVA <50 yo
±±
Differential Diagnosis for aHUSDifferential Diagnosis for aHUS
aaaaaaaaaaaaaaaaaaa
G Wolf, 2011
Verlust der antithrombogenen Endotheleigenschaften
Leukozytenadhärenz an das Endothel
KomplementverbrauchErhöhte vaskuläre Scherkräfte
Pathologische vWF Spaltung
Stimuli für vaskuläre Schädigung
•
Bakterielle Shigatoxine/Endotoxine
Kongenitale Prädisposition
•
Verminderte vWF Proteaseaktivität
Thrombotische Mikroangiopathie
Mikroangiopathien: Therapeutischer Angriff
Klinische Zeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie
(HUS, TTP)
•
Thrombozytopenie
•
Hämolytische Anämie, Coombs negativ
•
Erhöht: Bilirubin, LDH (Hämolyse, aber auch aus geschädigten Organstromgebieten)
•
Erniedrigt: Haptoglobin
•
Fragmentozyten im Blutausstrich
•
Zeichen einer Organschädigung
Abteilung für Nephrologie
