Originalien

H.-J. Biersack · S. Ezziddin · J. Risse · H. Bender · H. PalmedoKlinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Bonn

Therapie mit Radioisotopen in der OnkologiePalliative und kurative Ansätze

Schmerz 2005 · 19:9–17DOI 10.1007/s00482-003-0293-zOnline publiziert: 21. Januar 2004© Springer Medizin Verlag 2004

Bereits am Anfang des Einsatzes von Radioisotopen in der Medizin steht deren therapeutische Anwendung: Hier sei zu-nächst das Radiojod für die Behandlung des Schilddrüsenkarzinoms genannt, an-schließend die intrakavitäre Therapie (Pe-ritoneal- und Pleurakarzinose), die Phos-phor-32-Therapie der Polycythaemia vera und später die intratumorale Tumorappli-kation sowie die Schmerztherapie von Knochenmetastasen zunächst mit Phos-phor-32 und später mit Strontium-89. Da-bei hat allerdings allein die Radiojodthera-pie des Schilddrüsenkarzinoms weite Ver-breitung erfahren. Die übrigen therapeuti-schen Anwendungen haben zwar vielfach gute Erfolge gebracht, allerdings denkt der Spezialist heute zu selten an die Isotopen-therapie. Deshalb machen in der Regel Pati-enten mit benignen oder malignen Schild-drüsenerkrankungen, die zur Radiojod-behandlung aufgenommen werden, über 95% des Krankengutes einer nuklearmedi-zinischen Therapiestation aus. In den letz-ten Jahren sind jedoch einige Verfahren eingeführt worden, die aufgrund ihrer gu-ten Erfolge erwarten lassen, dass die Isoto-pentherapie ausgedehnt werden kann. Ge-rade bei schwerkranken Tumorpatienten bringen Radioisotope häufig auf nichtinva-sivem Wege Erleichterung. Im Folgenden sei daher ein Überblick über die (palliati-ve) Therapie mit Radioisotopen gegeben (. Tabelle 1).

Radionuklidtherapie von Knochenmetastasen

Bei der Radionuklidtherapie von Kno-chenmetastasen werden Radioisotope

wie Re-86-HEDP, Sr-89, Sm-53-EDTMP oder Y-90-Citrat [8] appliziert. Die Halb-wertzeit dieser Isotope beträgt zwischen 2, und 52 Tagen (Sr-89). Sofern eine The-rapiestation vorhanden ist und die Patien-ten die ersten Stunden den Urin dort sam-meln können, erfolgt die Behandlung am-bulant. Die Knochen-affinen Radiophar-maka werden nicht selbst in der Metastase, sondern in deren Randbereich deponiert. Die Metastase induziert einen vermehr-ten Knochenumbau, der dann zu einer vermehrten Radioaktivitätseinlagerung führt. Erhält das Skelettsystem eine Strah-lendosis zwischen und 2,5 Gy, liegt die Dosis in den Skelettmetastasen mit Wer-ten zwischen 8 und 40 Gy um ein vielfa-ches höher. Diese Unterschiede in der Me-tastasendosis sind durch die unterschiedli-che Speicherintensität des Radiopharma-kons in diesem Bereich bedingt. Das Kno-chenszintigramm erlaubt daher präthera-peutisch eine Abschätzung der Speicherin-tensitäten und damit der Strahlendosis im Randbereich der Metastasen.

Nozizeptorschmerzen

Aus pathophysiologischer Sicht ist darauf hinzuweisen, dass lediglich der Nozizep-torschmerz beeinflusst wird. Der Nozizep-torschmerz wird über die freien, sensori-schen Nervenendigungen des nahezu ubi-quitär im Körper vorkommenden Nozi-zeptors vermittelt. Substanzen wie Prostag-landin E, Paradiquinin, Histamin und In-terleukin wirken direkt oder indirekt über eine Änderung der Mikrozirkulation und der Gefäßpermeabilität als Schmerzmedia-toren. Auch Lymphozyten und Makropha-

gen spielen eine Vermittlerrolle. Knochen-metastasen können sowohl durch starke mechanische Reize Nozizeptorschmer-zen hervorrufen, aber auch durch die mit-tels Osteoblasten und -klasten vermittel-te Ausschüttung von Schmerzmediatoren. Es liegt auf der Hand, dass im an die Me-tastase angrenzenden Knochen sich die Schmerzentwicklung abspielt. Hier nun greift das Radioisotop ein, wobei jedoch letztendlich der genaue Mechanismus nicht bekannt ist.

Schmerzreduktion

Insbesondere in Bezug auf den Einsatz von Sr-89 liegt eine Vielzahl von Daten vor, die teilweise über Jahrzehnte gewon-nen werden konnten. Bei Patienten mit os-sär metastasierenden Prostatakarzinom, die auf eine hormonelle Therapie nicht mehr ansprachen und multifokale Schmer-zen aufwiesen, fand sich eine Gesamtan-sprechrate von 75%, wobei ca. jeder 5. Pati-ent schmerzfrei wurde [5]. Die Schmerzre-duktion beginnt nach 0–20 Tagen und er-reicht nach ca. 6 Wochen das Maximum. Sie kann durchschnittlich bis zu 6 Mona-te anhalten. Eine deutliche Überlegenheit gegenüber Placebopatienten war ebenfalls nachzuweisen. Aber auch für die neueren Radiopharmaka wie Sm-53-EDTMP und Re-86-HEDP konnte inzwischen in grö-ßeren Studien die Wirksamkeit belegt wer-den. Auch wurde eine Verbesserung der Schmerzsituation bei 72% der Patienten nachgewiesen, wobei in 3% der Fälle ei-ne massive oder komplette Schmerzreduk-tion beschrieben wurde. Selbst 4 Monate nach der Injektion ließ sich noch bei 43%

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zidivierenden Symptomen im bereits be-strahlten Gebiet.

Therapie neuroendokriner Tumoren

Metaiodobenzylguanidin (MIBG)

Neuroendokrine Tumoren leiten sich von hormonaktiven Zellen der Neuralleiste ab und sind häufig mit der Produktion ekzessi-ver Mengen an Katecholaminen (Nordadre-lanin, Serotonin) oder anderer bioaktiver Peptide (Insulin, Gastrin, VIP etc.) ver-bunden. Zu den neuroendokrinen Tumo-ren zählen Paragangliome (Phäochromo-zytom, Chemodektom), Neuroblastome, Karzinoide, medulläre Schilddrüsenkarzi-nome und Inselzellkarzinome. Aufgrund der Fähigkeit zur Bildung von Katechola-minen oder Peptiden können Vorstufen radioaktiv markiert werden. Diese wer-den dann vom Tumor aufgenommen und führen zu einer metabolischen Radionuk-lidtherapie. Die meisten Tumoren neuro-endokrinen Ursprungs lassen sich mit Me-taiodobenzylguanidin (MIBG) darstellen. MIBG ist ein aromatisches Norepinephrin-Analogon, welches erstmals 98 in der nu-klearmedizinischen Diagnostik eingesetzt wurde. Es wirkt als sog. „falscher“ Neuro-transmitter an den neurosekretorischen Granula adrenerger Zellen. Die hohe Sen-sitivität und Spezifität haben bald auch zum therapeutischen Einsatz von MIBG geführt. Etwa 90% der Phäochromozyto-me und Neuroblastome, ca. 70% der Karzi-noide und 35% der medullären Schilddrü-senkarzinome exprimieren den Norepine-phrintransporter (NET) und sind damit ei-ner entsprechenden Diagnostik und Thera-pie mit MIBG zugänglich [2].

TherapieDie Therapie erfordert nach der Strahlen-schutzverordnung eine stationäre Aufnah-me, die in der Regel 6–7 Tage beträgt. Die Dosis liegt zwischen 00–300 mCi bei Er-wachsenen und 00–200 mCi bei Kindern. Gerade bei Kindern muss eine Dosisreduk-tion bei deutlicher Myelosuppression erfol-gen. Große Tumormassen machen Folge-therapien erforderlich. Das Intervall sollte 2–3 Monate betragen, da durch die Strah-lenwirkung (entzündliche Reaktion) die

bei 4–5 Wochen (mit 2–30% Abfall). Im Rahmen der Patientenaufklärung muss daraufhin gewiesen werden, dass es zu ei-ner kurzzeitigen Schmerzverstärkung (Fla-rephänomen) kommen kann, welche je-doch nur wenige Tage anhält. Gegebenen-falls können hier überbrückend nichtste-roidale Antiphlogistika eingesetzt werden. Weitere Nebenwirkungen, die in seltenen Fällen für das Re-86-HEDP beschrieben wurden, sind temporäre Parästhesien und Paresen bei Patienten mit einer ausgedehn-ten Metastasierungen im Bereich der Schä-delbasis oder in der Nachbarschaft von Nervenaustrittspunkten der Wirbelsäule.

Weitere Entwicklungen beschäftigen sich mit dem Einsatz neuer Radiopharma-ka sowie der sequenziellen Therapie. Im ei-genen Arbeitsbereich wird Re-88-HEDP eingesetzt. Die Halbwertzeit beträgt ca. 9 h, allerdings liegt die β-Energie höher, sodass die Reichweite sich bis auf ca. ma-ximal 3,5–5 mm im Knochengewebe er-streckt. Daher führt die Radioaktivitätsan-reicherung in dem in der Umgebung ver-mehrten Knochenstoffwechsel auch zu ei-ner direkten Bestrahlung der Metastase. Dies würde auch die tumorizide Wirkung erklären, da das PSA in bis zu 40% der Fäl-le signifikant bei Patienten mit Prostata-karzinom abfällt. Mehrfachtherapien ha-ben sowohl die Schmerzwirkung als auch die tumoriziden Effekte verbessert, mög-licherweise führt ein „Zwiebelschalenef-fekt“ auch zu einer Verkleinerung der Me-tastase, indem sukzessive sozusagen von außen nach innen Metastasenareale be-strahlt werden [9]. Dies führt zu einer Ver-längerung des progressfreien Intervalls und der Überlebenszeit. Ob sich diese Er-gebnisse auch auf das Mammakarzinom übertragen lassen, bleibt abzuwarten.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Primärindikation für die Radionu-klidtherapie schmerzhafter Knochenmeta-stasen Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom, aber auch mit Mam-makarzinom sind. Für andere Tumorenti-täten liegen keine gesicherten Daten vor. Die Verbindung mit der perkutanen Ra-diatio und der Chemotherapie kann die Resultate verbessern. Die American Socie-ty of Clinical Oncology (ASCO) befürwor-tet den Einsatz der systemischen Radionu-klidtherapie bei diffuser symptomatischer Knochenmetastasierung oder auch bei re-

eine fortbestehende Verbesserung doku-mentieren. In einer weiteren Doppelblind-studie (gegen Placebo) konnte für Re-86-HEDP in 80% der Fälle eine signifikante Besserung der Schmerzsituation nach ein-maliger Injektion festgestellt werden. Dosi-seskalationsstudien haben darüber hinaus gezeigt, dass eine Verdoppelung der Stan-darddosis zu einer weiteren Verbesserung der Resultate führt. Die meisten Studien beziehen sich auf das hormonrefraktäre Prostatakarzinom. Aber auch beim Mam-makarzinom konnte eine Ansprechrate von 8% in einer größeren Studie [3] fest-gestellt werden.

Interventionsfreies Intervall und Überlebenszeit

Bezüglich der Verlängerung des interven-tionsfreien Intervalls und der Überlebens-zeit ist zu bemerken, dass zumindest für Sr-89 belegt ist, dass nach einer Radionu-klidtherapie seltener neue Schmerzfoci oder Metastasen auftreten, dass seltener eine neue Bestrahlung notwendig wird und dass die Überlebenszeit zu verlängern ist. In einer Studie wurden die Resultate der perkutanen Bestrahlung mit der Stron-tiumgabe verglichen, hier traten nach al-leiniger perkutaner Bestrahlung bei 66% der Patienten neue schmerzhafte Foci auf, im Gegensatz zu 4% in der Strontium-gruppe. Auch konnte nachgewiesen wer-den, dass das PSA ebenfalls absinkt. Dies belegt, dass die Radionuklidtherapie mit Sr-89 über eine reine Schmerztherapie hin-ausgeht und sicherlich einen tumoriziden Effekt hat [5]. In Verbindung mit der Che-motherapie konnte auch die Überlebens-zeit durch Sr-89 verlängert werden. Hier ist zu diskutieren, dass möglicherweise das Wachstum der gestreuten Tumorzel-len durch Strontium erschwert wird. Auch für Re-86-HEDP und Sm-53-EDTMP konnte belegt werden, dass die Kombina-tion mit einer Chemotherapie zu einer Re-mission der Knochenmetastasen führen kann.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind relativ gering und beziehen sich in erster Linie auf passage-re Blutbildveränderungen. Der Nadir für den Thrombo- und Leukozytenabfall liegt

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erneute Aufnahme des Radionuklids ver-mindert sein kann.

Aufgrund der eingangs beschriebenen Aufnahmemechanismen des MIBG soll-ten trizyklische Antidepressiva, Kalziu-mantagonisten, Reserpin, Labetalol, Phe-nylpropanolamin, Sympatomimetika und Kokainderivate mindestens 2 Wochen vor der Therapie abgesetzt werden. Eine Blo-ckade der Schilddrüse mit Perchlorat bzw. Jod sollte 24 h vor Therapiebeginn erfol-gen, um eine Aufnahme von abgespalte-nem Radiojod zu vermeiden. Diese Pro-phylaxe muss auch nach der Behandlung für Woche beibehalten werden.

An allgemeinen Nebenwirkungen nach der Therapie kann es bei malignem Phäo-chromozytom zu einem Blutdruckanstieg kommen, darüber hinaus klagen viele Pa-tienten 2–3 Tage nach der Applikation dosisabhängig über Übelkeit und Erbre-chen. Myelosuppressive Effekte sind am häufigsten beobachtet worden. Sie treten 4–6 Wochen nach der Therapie auf und äußern sich überwiegend in Form einer isolierten Thrombozytopenie. Eine schwe-re Knochenmarkdepression wird bei Pati-enten mit bereits prätherapeutisch ausge-dehntem Knochenmarkbefall beobachtet. Sie kann in seltenen Fällen eine Knochen-marktransplantation erforderlich machen. Insgesamt handelt es sich jedoch um ei-ne gut verträgliche und nebenwirkungsar-me Therapie.

Tabelle 1

Übersicht über palliative und kurative Ansätze der Therapie mit Radioisotopen in der Onkologie

Verfahren Isotop/Radiopharmakon Ergebnisse

Radionuklidtherapie von Knochenmetastasen

• Sr-89• Sm-153-EDTMP• Re-186/188-HEDP

Reduktion der Schmerzen, Verminderung der Zahl neuer Foci, tumorizider Effekt (z. B. PSA), Verlängerung der Überlebenszeit

Therapie neuroendokriner Tumoren – Metaiodobenzylguanidin (MIBG)

I-131-MIBG • 20% Verbesserung der kumulativen Überlebensrate, bei Neuroblastom• 30% initiale Ansprechrate, Verbesserung der Lebensqualität in 76% bei

malignem Phäochromozytom/Paragangliom• 50% palliativer Therapieerfolg und 30–80% Teilremission bei medullärem

Schilddrüsenkarzinom• 60% Ansprechrate bei Karzinoiden

Therapie neuroendokriner Tumoren – Somatostatinanaloga

Y-90-DOTATOC Ansprechen in 60% der Fälle mit somatostatinrezeptorpositiven Tumoren

Therapie von Ergüssen bei Pleura- und Peritonealkarzinose

Y-90-Silikat Sistierende Ergussbildung bei 50–70% der Patienten, Verlängerung des Punktionsintervalls von 10 auf 68 Tage, Besserung des Allgemeinzustandes in ca. 55%

Intraarterielle Therapie des HCC I-131-Lipiodol Abnahme der Tumorgröße bei 50–60% der Patienten, partielle Remission in 30%, vereinzelt auch komplette Remission

Nach erfolgter MIBG-Therapie muss ein posttherapeutisches Ganzkörperszin-tigramm zur Verlaufsdokumentation auf-genommen werden. Auch die Laborpara-meter (Blutbild) müssen kontrolliert wer-den. Bildgebende sowie laborchemische Verfahren dienen der Objektivierung bzw. Dokumentation des Therapieerfolges und der Verlaufsbeurteilung.

NeuroblastomBeim Neuroblastom zeigte die Therapie mit I-3-MIBG eine deutlich geringere Toxizität als die Hochdosischemotherapie, sie wurde bisher jedoch nur in den Stadi-en III und IV nach Versagen der konven-tionellen Chemotherapie eingesetzt. Die Ansprechrate in diesen Stadien wird in der Literatur mit ca. 35% beziffert. Neuere An-sätze konnten beweisen, dass die neoad-juvante Applikation von MIBG bei nicht-resektablen Neuroblastomen der Chemo-therapie aufgrund deutlich geringerer To-xitität bei gleichem Effekt vorzuziehen ist. Auch eine Kombination der MIBG-Thera-pie mit hyperbarer Oxygenierung zeigte ermutigende Ergebnisse bzgl. der Überle-benszeit der Patienten [6]. So konnte in ei-ner Studie aus dem Jahre 995 gezeigt wer-den, dass eine Kombination beider Verfah-ren im Vergleich zu solitärer MIBG-The-rapie eine Verbesserung der kumulativen Überlebensrate von 20% zur Folge hatte.

Phäochromozytome/ ParagangliomePhäochromozytome/Paragangliome entste-hen aus chromaffinen Zellen des Neben-nierenmarks bzw. der Paraganglien und sind in ca. 0% der Fälle maligne. Nach initialer Resektion zeigen Phäochromo-zytome eine hohe Rezidivrate von bis zu 50%. Die Fünfjahresüberlebensrate be-trägt ca. 44%. Nach der Konsensuskonfe-renz in Rom 99 wird MIBG hauptsäch-lich zur palliativen Therapie eingesetzt. Eine Literaturübersicht beziffert die initi-ale Ansprechrate mit 30%, eine Besserung der Symptomatik und damit der Lebens-qualität konnte bei 76% der Patienten er-reicht werden [2, 4].

Medulläres SchilddrüsenkarzinomBeim medullären Schilddrüsenkarzinom konnte nur in ca. 30–40% der Fälle eine MIBG-Speicherung beobachtet werden. Entsprechende Therapieerfahrungen sind hier sehr begrenzt. Studien mit kleinen Pa-tientenzahlen zeigen einen palliativen The-rapieerfolg in über 50% und eine Teilremis-sion in 30–80% der Fälle [3].

KarzinoideKarzinoide leiten sich von den enterochro-maffinen Zellen des APUD-Systems ab und sezernieren in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle Serotonin, aber auch Kallikrein, Tachykinin und Prostaglandi-

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Zusammenfassung · Abstract

Schmerz 2005 · 19:9–17DOI 10.1007/s00482-003-0293-z© Springer Medizin Verlag 2004

H.-J. Biersack · S. Ezziddin · J. Risse · H. Bender · H. Palmedo

Therapie mit Radioisotopen in der Onkologie. Palliative und kurative Ansätze

ZusammenfassungDie Nuklearmedizin bietet eine Reihe the-rapeutischer Verfahren an, die in der On-kologie einzusetzen sind. Hierbei handelt es sich in erster Linie um die palliative Schmerztherapie von Knochenmetastasen. Umfangreiche Erfahrungen liegen auch bei der Behandlung neuroendokriner Tu-moren (Metaiodobenzylguanidin [MIBG], Octreotid) vor. Die intrakavitäre Applika-tion von Y-90-Kolloiden führt bei Pleura- und Peritonealkarzinosen zu einer sistieren-den Ergussbildung. Auch die intraarterielle Therapie mit I-131-Lipiodol kann bei multi-fokalem hepatozellulärem Karzinom (HCC) zum Einsatz kommen. Darüber hinaus ist auf einige Therapieoptionen hinzuweisen,

die sich erst in Zukunft bewähren müssen. Die genannten Verfahren sind in der Regel nebenwirkungsarm, erfordern jedoch teil-weise die stationäre Aufnahme des Patien-ten. Wohl mangels zu geringer Bekannt-heit werden die nuklearmedizinischen Ver-fahren heute zu selten eingesetzt. Die vor-liegende Publikation soll die Radionuklid-therapie dem onkologisch tätigen Kliniker näher bringen.

SchlüsselwörterNuklearmedizin · Onkologie · Neuroendokrine Tumoren · Y-90-Kolloide · I-131-Lipiodol

AbstractFor more than 50 years now, nuclear medi-cine has offered therapeutic procedures in oncology. These comprise bone pain palli-ation in bone metastases of prostate and breast cancer. For more than 20 years now, metaiodobenzylguanidine (mIBG) has be-en used to treat neuroendocrine tumors. Ten years ago, somatostatin analogues such as Y-90 Dotatoc became available for the treatment of somatostatin receptor-positive tumors. The intracavitary injection of radiocolloids has been well known for 5 decades now and can be used in malig-nant effusions. Invasive procedures such as

intra-arterial injection of I-131 lipiodol may be applied in multifocal, nonresectable he-patocellular carcinoma. Beyond that, intra-tumoral injection of radioisotopes may be used in cutaneous metastases. Radioimmu-notherapy using labeled tumor antibodies is now also available, especially in patients with non-Hodgkin’s lymphoma.

KeywordsNuclear medicine · Oncology · Neuroendocrine tumors · Y-90 Dotatoc · I-131 lipiodol

Therapy with radioisotopes in oncology. Palliative and curative approaches

ne. Nur ca. 70% der Karzinoide speichern MIBG, wobei der Tumoruptake für eine Therapie oft nicht ausreichend hoch ist. Die Ansprechrate wird für MIBG mit ca. 60% angegeben. Der palliative Effekt kann bis zu 8 Monate anhalten [].

Therapie mit Somatostatinanaloga

Seit über 0 Jahren werden Somatosta-tinanaloga wie Octreotide für die Diagnos-tik von neuroendokrinen Tumoren einge-setzt. In--Octreotid bindet direkt an die Somatostatinrezeptoren des Tumors. Ent-sprechend MIBG wird ein Octreotid-Ana-logon heute auch zur Therapie eingesetzt. Yttrium-90-DOTATOC steht als Thera-piepräparat zur Verfügung, kann derzeit jedoch nur an wenigen Stellen eingesetzt werden [7]. Im eigenen Arbeitsbereich er-folgt aus diesem Grunde eine enge Koope-ration mit dem Universitätsklinikum Ba-sel. Eine europäische Multicenterstudie läuft derzeit. Im eigenen Arbeitsbereich wurden beide Radiopharmaka (MIBG plus Octreotid) bei Patienten mit neuroen-deokrinen Tumoren im Tandemverfahren eingesetzt. So konnte gezeigt werden, dass Karzinoide überwiegend für MIBG posi-tiv sind, während Inselzellkarzinome des Pankreas ganz überwiegend lediglich Oc-treotid anreichern. Bei medullären Schild-drüsenkarzinomen und Phäochromozyto-men konnte ein positiver Befund teilwei-se auch für beide Radiopharmaka nachge-wiesen werden []. Bei ausreichendem Tu-moruptake lässt sich damit eine Entschei-dung über die Therapie fällen: Tumoren, die für Octreotid positiv sind, werden zur Dotatoctherapie nach Basel geschickt, MIBG-positive Tumoren können im eige-nen Arbeitsbereich behandelt werden. In /3 der Fälle erfolgt die Therapie sowohl mit MIBG als auch mit DOTATOC. Ge-rade die Kombination zweier Radiophar-maka mit unterschiedlicher Kinetik kann die Tumordosis erhöhen, wobei andere Or-gane (Leber, Niere) zu schonen sind. Die Octreotidtherapie alleine kann in ca. 2/3 der Fälle eine Stabilisierung der Erkran-kung bewirken. Die Nebenwirkungen der Octreotidtherapie beziehen sich auf das Blutbild und besonders auf die Niere: Auf-grund der hohen Radioaktivitätsanreiche-rung in den Nieren ist in Einzelfällen auch ein Nierenversagen beobachtet worden.

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Durch Vorbehandlung mit Aminosäuren lässt sich jedoch ein protektiver Effekt er-zielen, da hierdurch die Aufnahme in der Niere zu reduzieren ist.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass bei allen malignen neuroendokrinen Tumoren – insbesondere wenn Metasta-sen vorhanden sind – eine MIBG- und eine Octreotiddiagnostik durchzuführen ist. Bei entsprechend hohem Tumorupt-ake kann dann je nach Speicherung (Oc-treotid oder MIBG bzw. Octreotid und MIBG) eine metabolische Therapie mit Rezeptor-affinen Radiopharmaka erfol-gen [].

Radioisotopentherapie von Ergüssen bei Pleura- und Peritonealkarzinose

Die Behandlung maligner Ergüsse gehört zu einer der ältesten therapeutischen An-wendungen radioaktiver Isotope und wur-de vor mehr als 50 Jahren erstmals be-schrieben. Während früher überwiegend kolloidales Gold (Au-98) eingesetzt wur-de, wird heute in der Regel Yttrium-90-Si-likat verwendet [6].

Die intrakavitäre Therapie mit Ra-dioisotopen kann als palliative Maßnah-me grundsätzlich bei allen malignen Pleu-ra- und Peritonealergüssen durchgeführt werden. Die Ergussbildung muss jedoch dabei zweifelsfrei auf die Karzinomatose der jeweiligen Körperhöhle zurückzufüh-ren sein. Bei Ergussbildungen, die auf zu-sätzliche kardiovaskuläre, metabolische oder rheumatische Erkrankungen zurück-zuführen sind, ist diese Therapie nicht in-diziert. Außerdem stellt die Kammerung der Ergüsse eine Kontraindikation dar, da in diesen Fällen aufgrund der fehlenden Verteilung des Radioisotops eine hohes Ri-siko von Strahlennekrosen besteht.

Vor der Applikation des β-Strahlers muss eine Kammerung des Ergusses ausge-schlossen werden. Neben Thoraxaufnah-men im Liegen und Stehen sollte dazu die freie Verteilung eines diagnostischen Iso-tops in Pleura- und Peritoneum dokumen-tiert werden. Diese Untersuchung wird nach der intrapleuralen/interperitonealen Applikation von Tc-99m-Kolloid mit Hil-fe einer Gammakamera durchgeführt. An-schließend erfolgt die Instillation des The-rapiepräparats über einen Katheter.

Zur Punktion der Pleurahöhle wird ein handelsübliches Punktionsset verwendet. Zuerst wird der Pleuraerguss weitgehend abpunktiert, wobei allerdings ein Restvolu-men von ca. 250 ml zurückbleiben sollte, damit sich die Radioaktivität frei verteilen kann. Anschließend wird das Therapieprä-parat nach Umstellung des 3-Wege-Hahns injiziert. Nach Beenden der Injektion und steriler Abdeckung der Punktionsstelle soll der Patient unter Aufsicht in den ersten 6–8 h ca. alle 5 min die Körperposition wech-seln, um eine möglichst gleichmäßige Ver-teilung des Therapiepräparats über die ge-samte Serosa zu ermöglichen. Nach 24 h sind ca. 90% der applizierten Aktivität an Pleura oder Peritoneum fixiert.

Nebenwirkungen und Ergebnisse

Die Radioaktivitätsmenge beträgt bei Pleu-raergüssen 50 mCi Y-90-Silikat, bei Perito-nealkarzinose 00 mCi. Nebenwirkungen der Therapie treten sehr selten auf. Hier handelt es sich um passagere Reduktionen der Leuko- oder Thrombozyten. Die Pati-enten müssen aus Strahlenschutzgründen 2 Tage stationär aufgenommen werden. Da die Radiokolloide nur zu einem gerin-gen Prozentsatz resorbiert werden, sind keine speziellen Schutzmaßnahmen hin-sichtlich etwaiger Radioaktivität in Stuhl und Urin notwendig.

Die Ergebnisse verschiedener Thera-pieverfahren zur Behandlung von Pleura- und Peritonealkarzinose sind nur bedingt vergleichbar, da die Patientencharakteristi-ka, Studienkriterien und Endpunkte sich häufig erheblich unterscheiden. Nach An-gaben verschiedener Arbeitsgruppen kann bei ca. 50–70% der Patienten ein zeitlich begrenztes Sistieren der Ergussbildung er-reicht werden, wobei die besten Ergebnis-se bei Mamma- und Ovarialkarzinom er-zielt wurden [6]. In einer größeren Studie wurde nachgewiesen, dass durch die intra-kavitäre Therapie eine Verlängerung des Punktionsintervalls von 0 auf 68 Tage zu erreichen war [4]. Eine Besserung des All-gemeinzustands wurde in ca. 55% der Fäl-le beobachtet.

Obwohl in den letzten Jahren eine Viel-zahl neuer Verfahren zur Behandlung der Ergüsse eingesetzt wurde, stellt die Ra-dioisotopentherapie nach wie vor bei re-fraktären Zuständen eine sinnvolle Alter-

native dar. Dies trifft insbesondere auf das Ovarialkarzinom zu.

Intraarterielle Therapie des hepatozellulären Karzinoms

Die Therapie des hepatozellulären Karzi-noms (HCC) stellt unverändert eine gro-ße Herausforderung dar. Das einzige kura-tive Verfahren beim HCC ist die vollstän-dige operative Tumorresektion. HCC ent-stehen aber häufig auf dem Boden einer Leberzirrhose, welche die Operabilität stark einschränkt. Daher können selbst die meisten kleinen Tumoren nicht rese-ziert werden. Dies hat zu einer Zunahme von Lebertransplantationen geführt, die jedoch bei inhomogenen Ergebnissen zu-nehmend in die Diskussion gerät. Insge-samt kommen damit die chirurgischen Verfahren nur für einen geringen Prozent-satz der Patienten in Frage [0].

Die perkutane Radiatio der Leber hat sich frühzeitig als unwirksam erwiesen, da das normale Leberparenchym maxi-mal 30 Gy toleriert, was praktisch für ei-ne tumorizide Herddosis zu wenig ist. Für die systemische Chemotherapie gilt das gleiche. Alternativen aus der Inneren Me-dizin sind Chemo-Hormon-Therapie und immunmodulatorische Therapieansät-ze. Das Antiöstrogen Tamoxifen hat sich kürzlich allerdings als wirkungslos her-ausgestellt. Interferon-α und Interleukin-2 haben bisher ebenfalls keinen eindeuti-gen Erfolg gezeigt.

Lokoregionäre Therapieverfahren

Aufgrund der schlechten Therapierbarkeit wurden verschiedene lokoregionäre Thera-pieverfahren entwickelt, die eine Tumorne-krose durch chemische oder thermische Noxen zum Ziel haben. Der Zugangsweg ist perkutan oder transarteriell. Aus der Vielzahl perkutaner lokal-ablativer Verfah-ren (chemisch: z. B. perkutane Alkoholin-jektion, PEI; Acetylsäure; thermoablativ: Hitze, z. B. Radiofrequenzablation oder la-serinduzierte interstitielle Therapie, LITT; Kälte, Kryotherapie) scheint sich die PEI als das Verfahren der Wahl bei solitären HCC-Herden bis zu 3 cm Größe heraus-zukristallisieren. Problematisch werden perkutane Verfahren, wenn mehr als 3 Tu-morherde vorliegen oder wenn diese ana-

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tomisch schwer zugänglich sind. Dann bie-ten sich transarterielle Verfahren wie die Chemoembolisation (TACE) an. Diese be-ruht auf der fast ausschließlichen arteriel-len Versorgung von Lebertumoren im Ge-gensatz zu normalem Lebergewebe, wel-ches überwiegend portalvenös gespeist wird. In der Regel wird Lipiodol gemischt mit einem Zytostatikum über einen arte-riellen Katheter injiziert und eine zusätzli-che Embolisation durchgeführt. Die Effek-tivität der TACE, Nekrosen zu erzeugen, ist hinreichend belegt. Allerdings ergab das Verfahren nur eine Tumormassenre-duktion. Voraussetzung für die TACE ist zudem eine offene Pfortader, da sonst ein Leberinfarkt droht.

Auch die lokoregionären Therapiever-fahren haben also ihre spezifischen Nach-teile. Ideal wäre eine Methode, die alle Tu-morherde auf einmal erreicht (was am ehe-sten bei der intraarteriellen Applikation der Fall ist), dies aber möglichst selektiv unter Schonung des normalen Lebergewe-bes. Das Verfahren sollte möglichst tumor-toxisch sein und ohne Embolisation aus-kommen. Für die Lösung dieses Problems bietet sich die Applikation von Radionuk-liden an. Ein solches Nuklid darf aber kei-ne Radiotoxitität im übrigen Körper verur-sachen. Seit einigen Jahren wird daher die intraarterielle Therapie mit I-3-Lipiodol durchgeführt.

Therapie mit I-131-Lipiodol

WirkmechanismusLipiodol reichert sich selektiv im HCC an. Dies ist durch die gesteigerte Permea-bilität der Tumorgefäße für das Öl, die In-korporation durch die Tumorzelle als Ve-sikel mittels Pinozytose und durch die schlechte Clearance durch Kupffer-Stern-zellen, die im Tumorgewebe deutlich ver-mindert sind, bedingt. Tumorgewebe nimmt also nicht nur primär Lipiodol auf, sondern gibt es auch langsamer als nor-males Lebergewebe ab, sodass mit zuneh-mender Zeitdauer der Tumor-Normalge-webe-Quotient immer größer wird. Dies wird nicht nur für diagnostische Zwecke genutzt, sondern macht das Lipiodol da-rüber hinaus zu einer idealen Trägersub-stanz für andere Substanzen (z. B. Zytosta-tika bei der TACE).

Der hohe Jodanteil von ca. 38% des Lipiodols erlaubt über eine atomare Aus-tauschreaktion die direkte Markierung mit I-3. Dadurch ist gewährleistet, dass das Lipiodol das Isotop sicher mit in den Tumor nimmt. Die Kombination dieser Eigenschaften bildet daher gute Vorausset-zungen für eine selektive innere Bestrah-lung des Lebertumors durch intraarteri-ell appliziertes I-3-Lipiodol, verbunden mit hoher lokaler Strahlendosis unter weit-gehender Schonung des übrigen Leberge-webes. Lipiodol bietet zudem den Vorteil, dass es gleichzeitig als morphologisch-ra-diologisch bildgebendes Verfahren (CT) und bildgebendes Isotop (I-3) einzuset-zen ist. Lipiodol wird kommerziell als ra-dioaktiv markierte Substanz angeboten.

Therapeutische WirksamkeitEine hohe therapeutische Wirksamkeit bei gleichzeitig guter Verträglichkeit seitens des umgebenden Leberparenchyms wird durch einen möglichst hohen Quotienten der Herddosis aus Tumor/nichttumoröse Leber ausgedrückt. Dieser liegt für das I-3-Lipiodol beim HCC unmittelbar nach Applikation meist zwischen 5 und 0 mit einer Spannweite von 2–20 und steigt im Laufe der . Woche nach Applikation noch weiter an, da die Halbwertszeit im norma-len Lebergewebe kürzer als im Tumor ist (s. oben). Die effektive Halbwertszeit von Lipiodol im Tumor wurde mit 5–6 Tagen ermittelt. Für eine gewünschte Tumorherd-dosis von 20 Gy lässt sich unter Annah-me einer effektiven Halbwertszeit von 6 Ta-gen die theoretisch erforderliche Therapie-aktivität für jede Tumormasse bestimmen. Für einen Tumor über 5 cm Größe wären über 50 mCi (Standarddosis) erforderlich, um eine Herddosis von „nur“ 00 Gy zu erzielen. Dies bedeutet, dass die Resultate bei Tumoren ab dieser Größe wesentlich schlechter als bei kleineren Tumoren sind, wenn man die gleiche Aktivitätsmenge ap-pliziert.

Zur Technik ist zu bemerken, dass es sich um eine angiographisch gesteuerte Therapie (meist im Anschluss an eine di-agnostische Angiographie) handelt, wobei neben der Gefäßversorgung des oder der Tumorknoten besonderes Augenmerk auf Kollateralen oder Gefäßvarianten auch an-derer viszeraler Organe gelegt wird. Gele-gentlich wird das Verfahren mit einer CT-

Arterioportographie bei liegendem Ka-theter verbunden. Bezüglich der ausführ-lichen Beschreibung der Technik sowie auch der Nachsorge sei auf die Arbeit von Risse [0] verwiesen.

Zur Vermeidung der Aktivitätsanrei-cherung in der Schilddrüse (abgespalte-nes I-3) erfolgt auch hier eine Blockade mittels Perchlorat oder Jodid. Nebenwir-kungen beziehen sich in erster Linie auf einen Kapselspannungsschmerz der Le-ber und eine Aktivitätsanreichung in den Lungen, die bei arteriovenösen Shunts des Tumors eintritt. In der Regel lässt sich je-doch keine Überschreitung der Toleranz-schwelle beobachten, dennoch ist eine Do-simetrie auch in Bezug auf die Lungenbe-lastung notwendig.

ErgebnisseBezüglich der Ergebnisse lässt sich feststel-len, dass eine Abnahme der Tumorgröße im Durchschnitt bei 50–60% der Patien-ten beschrieben wird. Während in einzel-nen Publikationen sogar ein Ansprechen für alle Tumoren angegeben wird, sinkt in Sammelstatistiken mit größerer Patienten-zahl die Ansprechrate deutlich ab. Wird der Therapieerfolg nach den WHO-Kri-terien des Tumoransprechverhaltens klas-sifiziert, sinkt die durchschnittliche An-sprechrate für partielle Remission auf ca. 30%. Vereinzelt wurden auch komplette Remissionen beobachtet. Die Herddosen für Lunge und normales Leberparenchym lagen in allen Studien, die Angaben hierzu machen, deutlich unterhalb der kritischen Grenzen. Hauptnebenwirkungen der The-rapie waren Fieber, Oberbauchdruck und Erhöhung der Leberfunktionswerte. Ein reversibles Leberversagen wurde selten beobachtet. In seltenen Fällen finden sich Angaben über Leukopenie, Dyspnoe und Pneumopathien.

Die Indikationen lassen sich folgen-dermaßen zusammenfassen: Die I-3-Lipiodoltherapie kann dann eingesetzt werden, wenn multifokale, auf die Le-ber begrenzte Tumoren mit perkutanem Verfahren nicht befriedigend behandelt werden können. Dies trifft insbesondere auf Fälle mit Portalvenenthrombose zu, bei denen eine TACE kontraindiziert ist. Auch bei Fällen ohne Portalvenenthrom-bose stellt Lipiodol unter dem Aspekt der geringeren Nebenwirkungsrate eine

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sinnvolle Alternative dar. Wesentlichste Einschränkung ist die Tumorgröße. Bei Durchmessern deutlich über 5 cm ist kei-ne ausreichende Herddosis mehr zu er-warten.

Intratumorale Therapie

Im eigenen Arbeitsbereich wurde vor ei-nigen Jahren mit RC-60, markiert mit Re-88, ein weiteres Octreotidanalogon synthetisiert, welches für die Tumorthe-rapie einsetzbar ist [9]. Allerdings wird das Präparat in vivo innerhalb von Mi-nuten abgebaut, sodass keine ausrei-chende Tumorspeicherung auf systemi-schem Weg zu erreichen ist. Da bekannt ist, dass maligne Melanome sehr häufig Octreotidrezeptoren aufweisen, erfolgt die intratumorale Injektion bei Patien-ten mit multiplen Hautmetastasen des Melanoms, die einer perkutanen Strah-lentherapie nicht mehr zugänglich wa-ren. Es konnte eine deutliche Abnahme der Metastasengröße im Sinne einer pal-liativen Tumortherapie beobachtet wer-den [8]. Allerdings müssen bei diesem Verfahren alle erreichbaren Metastasen einer perkutanen Radionuklidinjektion unterzogen werden. Hierbei auftreten-de Radionekrosen erfordern eine sorg-fältige Versorgung, auch unter Strahlen-schutzkautelen. Die Behandlung muss daher ebenfalls unter stationären Bedin-gungen (mindestens über 48 h) erfolgen. Ein Standardverfahren ist diese Methode jedoch noch nicht.

Radioimmuntherapie

In den letzten Jahren wurden von meh-reren Radiopharmazeutikaproduzenten auch Tumorantikörper entwickelt, die mit therapeutisch wirksamen Radioisoto-pen (I-3, Y-90, Re-88, Re-86) markiert sind. Hier sind in erster Linie CEA-Anti-körper und Lymphomantikörper zu er-wähnen. Da keines dieser Präparate der-zeit kommerziell zur Verfügung steht, sei auf diese Verfahren hier nicht näher einge-gangen. Allerdings ist darauf hinzuweisen, dass einige Präparate bereits in den USA zugelassen worden sind, die Zulassung ei-nes Präparats in Deutschland ist Anfang 2004 zu erwarten.

Hierbei handelt es sich um Y-90-Zeva-lin. Die Arbeitsgruppe der Mayo-Klinik [7] konnte bei Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom eine Ansprech-rate von 74% beobachten, davon 5% mit complete response und 59% mit partial re-sponse.

Fazit für die Praxis

1. Die Isotopentherapie von Knochenme-tastasen stellt ein seit vielen Jahren ein-gesetztes Verfahren mit nur geringen Ne-benwirkungen dar. Neben der Reduktion der Schmerzen und der damit verbunde-nen Reduktion entsprechender Medika-mente zeichnet sich auch ein tumorizider Effekt ab. Die genannten Radiopharma-ka können teilweise auch ambulant ein-gesetzt werden.2. Die Behandlung mit MIBG und DOTA-TOC führt über die selektive Radionuklid-anreicherung in den neuroendokrinen Tu-moren zu einer „metabolischen“ Strahlen-therapie unter Schonung des gesunden Gewebes. Die therapeutischen Vorausset-zungen können durch entsprechende Di-agnostik mit I-123-MIBG und In-111-Oc-treotid geprüft werden. In der Regel soll-ten die beiden genannten Radiopharma-ka eingesetzt werden, da nicht vorher-zusagen ist, welcher Tumor für das ei-ne oder andere Präparat positiv ist. Viel-fach sind beide Radiotherapeutika ein-zusetzen, wenn über die Diagnostik ein entsprechender Befund zu erheben ist. Hierdurch lässt sich die Tumordosis unter Schonung des gesunden Gewebes erhö-hen. Die Patienten müssen ca. 6–7 Tage stationär aufgenommen werden.3. Die intrakavitäre Therapie mit Ra-dioisotopen stellt eines der ältesten the-rapeutischen Verfahren der Nuklearmedi-zin dar. Die Nebenwirkungsrate ist prak-tisch zu vernachlässigen. Es lässt sich ein Sistieren der Ergussbildung auch dann beobachten, wenn andere Verfah-ren nicht zum Erfolg geführt haben. Auf-grund der Strahlenschutzverordnung ist ein 2-tägiger stationärer Aufenthalt erfor-derlich.4. Die Behandlung des nichtoperablen HCC durch I-131-Lipiodol erfolgt gemein-sam mit der invasiven Radiologie. Ein er-fahrener Radiologie platziert den Kathe-ter in das gewünschte Lebergefäß. Der

Nuklearmediziner führt die Injektion des I-131-Lipiodols unter besonderen Strah-lenschutzkautelen außerhalb des perma-nenten Kontrollbereichs in der Radiolo-gischen Klinik durch. Anschließend wird der Patient für einen ca. 6- bis 7-tägigen stationären Aufenthalt auf die Therapie-station verlegt. Zielgruppe sind Patien-ten, die an multifokalen, auf die Leber be-grenzten Tumoren leiden und mit perku-tanen Verfahren nicht befriedigend be-handelt werden können. Dies trifft insbe-sondere auf Fälle mit Portalvenenthrom-bose zu.5. Es handelt sich um Verfahren der „ul-tima ratio“, wenn multiple Hautmetasta-sen, insbesondere des malignen Mela-noms, nicht mehr perkutan bestrahlt wer-den können. In vielen Fällen lässt sich ei-ne deutliche Abnahme der Metastasen-größe nach intratumoraler Injektion von Re-188 Somatostatin analoga erzielen. Ein 2-tägiger stationärer Aufenthalt ist er-forderlich.6. Zevalin wird erst Anfang 2004 als Ra-diopharmakon zugelassen. Therapieemp-fehlungen für die Praxis können daher noch nicht gegeben werden.

Korrespondierender AutorProf. Dr. H.-J. Biersack

Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Bonn, Sigmund-Freud-Straße 25, 53127 Bonn E-Mail: hans-juergen.biersack@ukb.uni-bonn.de

Interessenkonflikt: Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel ge-nannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenz-produkt vertreibt, bestehen.

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Führendes Ärzteportal wird ausgebaut

Sechs Große tun sich zusammen: Mit frischem Wind in den Segeln geht multimedica, die Ärzteplattform der Springer-Verlagsgruppe, im Januar 2005 unter dem neuen Namen Medizin- Online ans Netz und wird ihren Nutzern dann noch mehr und hochwertigere Inhalte sowie eine bessere Suchfunktion bieten als bisher.

Schon seit Jahren ist multimedica Medizinern aller Fachbereiche ein Begriff. Doch die Anfor-derungen, die eine Informationsplattform wie diese erfüllen muss, steigen ständig. Deshalb haben sich die Verantwortlichen von Springer-Verlag, Urban & Vogel, Ärzte Zeitung, Steinkopff Verlag, MedKOMM und multimedica entschlos-sen, die Kompetenz mehrerer Fachverlage zu bündeln, Inhalte und Serviceangebote weiter auszubauen und nutzerfreundlicher zu gestal-

ten.

Gezielte und bessere AuswahlDie neue und gut strukturierte Plattform ermög-licht die gezielte Auswahl von Informationen. Unter dem Dach von Medizin-Online finden Sie vierzehn Portale zu verschiedenen Fach-gebieten sowie eines mit Informationen zu Spezialgebieten. Umfassende medizinische und gesundheitspolitische Inhalte sowie Tipps zum Praxismanagement unterstützen den Nutzer bei seinen täglichen Aufgaben und helfen ihm, sein Wissen immer auf dem aktuellen Stand zu halten. Ein auf das Fachgebiet zugeschnittener Newsletter informiert zusätzlich über alles Wichtige. Da gerade bei komplexen Krankheits-bildern interdisziplinäres Denken und Handeln erforderlich ist, lohnt auch immer der Blick über den Tellerrand: Das Medizin-Online-Passwort ermöglicht daher den Zugang zu allen anderen Fachportalen. Ein optisches Redesign sorgt zudem für eine ansprechende Präsentation und bessere Übersicht.

Zugriff auf Inhalte der 6 VerlageAbonnenten von Medizin-Online haben Zugriff auf einen Großteil der Inhalte der beteiligten Verlage. Zeitschriftenabonnenten können au-ßerdem die kompletten Volltextarchive nutzen. Da aber die besten Informationen wenig nüt-zen, wenn sie nicht gefunden werden, wurde die Suchfunktion ausgebaut und führt nun gleich auf mehreren Wegen zum Ziel: Wenn Sie beispielsweise etwas zum Thema Allergien oder Infektionskrankheiten suchen, haben Sie die Möglichkeit, das Archiv der Fachzeitschriften zu durchstöbern. Sie können in der alphabetisch geordneten Indikationsliste nachsehen oder die intelligente Suchmaschine für sich arbeiten lassen. Ein sehr hilfreiches Angebot ist zudem der Journal-Club mit deutschen Kurzreferaten zu allen wichtigen internationalen Publikatio-nen. Auch der Kauf von Büchern und anderen Artikeln kann nun bequem vom Schreibtisch aus erledigt werden.

Guter Rat muss nicht teuer seinDie bisher schon rege genutzten Expertenräte zu einzelnen Fachgebieten sowie fachüber-greifenden Themen bleiben auch ein Filetstück des neuen Angebots. Egal ob es um das heikle Thema Schmerztherapie oder um Stoffwechsel-störungen geht, wenn Sie bei einem Patienten eine zweite Meinung einholen wollen, können Sie sich mit Ihrem Problem per Mail an einen der renommierten Experten wenden. Auch wer seine Praxis-Software vor Computerviren schützen will oder Fragen zur Existenzgründung hat, findet hier kompetente Unterstützung. Daneben ermöglichen Foren den Austausch mit Gleichgesinnten zu medizinischen oder gesund-heitspolitischen Themen

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Fachnachricht

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