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Thérapies ciblées: Effets secondaires et prise en charge
ASMIC 2014 Québec
Conflit d’intérêt • Nil
Objectifs Reconnaître les effets secondaires
inhabituels (cardiovasculaires et non-cardiovasculaires) des inhibiteurs directs et indirects du VEGF (vascular endothelial growth factor)
Identifier les effets indésirables des inhibiteurs de la voie mTor (mammalian target of rapamycin)
Proposer des modifications thérapeutiques afin de moduler ces toxicités
Survoler d’autres thérapies ciblées
Lexique
Ximab
Umab
Inib
Ximab
Abciximab (Réopro) Cétuximab (Erbitux) Infliximab(Rémicade) Rituximab (Rituxan)
Grosses molécules Administration iv Site d’action
extracellulaire Molécules
chimériques Plus de risque de
réaction perfusionnelle
Umab
Adalimumab (Humira)
Bevacizumab (Avastin)
Ipilimumab (Yervoy)
Panitumumab( Vectibic)
Trastuzumab ( Herceptin)
Grosses molécules Administration iv Site d’action
extracellulaire Molécules humanisées Moins de risque de
réaction perfusionnelle
Inib
Erlotinib (Tarceva) Imatinib (Gleevec) Pazotinib (Votrient) Sorafenib (Nexavar) Sunitinib (Sutent) Tofacitinib(Xeljanz)
Petites molécules Administration orale Site d’action
intracellulaire au niveau de la tyrosine kinase
Voie du VEGF
Inhibiteurs directs et indirects du VEGF Bevacizumab
Indications du Bevacizumab (Avastin) acceptées par FDA
Cancer colorectal métastatique avec chimio à base de 5-FU
Cancer du poumon non à petite cellule non épidermoïde avec un doublet à base de platine
Glioblastome en monothérapie
RAMQ
Bevacizumab (Avastin) : Complications potentielles
• Une toxicité différente de la chimiothérapie
• Toxicité vasculaire et de cicatrisation
• Toujours un risque de réaction perfusionnelle – Peu fréquent car molécule humanisée
Bevacizumab (Avastin)
Effets indésirables: - Hypertension: (tous grades 22-32%, grade 3-4: 10-15%)
Effet secondaire le plus fréquent Plus fréquent si déjà hypertendu
Le plus souvent réversible à l’arrêt
TA doit être maintenue inférieure à 160/100 pour pouvoir poursuivre le traitement (peut être nécessaire d’instaurer ou d’ajouter un traitement antihypertenseur)
Monitoring: TA q 2sem (ex: avant chaque traitement) et + fréquent si développe hypertension
BP=blood pressure Reference: 1. BCCA Cancer Management Guidelines Dec 2006
Hypertension
Recommendations pour la prise en charge HTA induite ou aggravée par l’Avastin
À titre d’interniste,vous pouvez être appeler à tx HTA
Precaution/monitoring Management/therapy
Eligibility: 1. BP <160/100 2. On stable antihypertensive medications Monitoring: Check BP every 2-3 weeks during treatment
1. Grade 1: Continue bevacizumab. No specific therapy required.
2. Grade 2: Stop bevacizumab temporarily and start oral antihypertensive drugs; bevacizumab can be resumed when hypertension is controlled or BP <160/100.
3. Grade 3: Stop bevacizumab until BP controlled by antihypertensive drugs. If uncontrolled after one month, discontinue bevacizumab.
4. Hypertensive crisis: discontinue bevacizumab.
Bevacizumab (Avastin) – Protéinurie: (27-38% tous grades confondus)
Souvent associée à hypertension, suivi régulier
fait à la clinique d’oncologie (par bandelettes réactives urinaires ou par analyse d’urine)
Si plus de 2 grammes/24 h cesser au moins temporairement
References: 1. BCCA Cancer Management Guidelines Dec 2006.
Proteinurie/ Syndrome néphrotique
Recommendations pour la prise en charge de la protéinurie induite ou aggravée par l’Avastin
Precaution/monitoring Management/therapy
Eligibility:
1. Urinalysis by dipstick
shows no proteinuria or 1+
proteinuria.
2. If dipstick urinalysis 2+
proteinuria, 24-hr urine for
protein must be 2g.
Monitoring:
1. Monitor by dipstick
urinalysis before each
cycle.
2. If >2+ proteinuria on
dipstick urinalysis, check
24-hr urinary protein.
Grade 1: 1+ or
0.15-1.0 g/24 hrs
Continue bevacizumab.
Grade 2: 2+ or 3+
or >1.0-3.5
grams/24 hrs
Proteinuria ≤2g (24-hr urine): continue
bevacizumab and monitor 24-hour urine
protein. At 24 hour, if urine protein
decreases to <1g, resume monitoring by
dipstick.
Proteinuria >2g (24-hr urine): hold
bevacizumab and recheck before next
cycle. Resume bevacizumab if proteinuria
decreases to <2g. If not <2g after three
months, stop bevacizumab.
Grade 3: 4+ or
>3.5 g/24 hrs
Grade 4: Nephrotic
syndrome
Discontinue bevacizumab.
Bevacizumab (Avastin) -Complications vasculaires:
Thromboembolies artérielles (ex: AVC, IM chez 2 à 4%)
Surtout si >65 ans et antécédents d’accidents thrombo-emboliques
Thromboembolies veineuses (ex: TVP) Avastin est suspendu x 2 sem. puis peut être poursuivi
avec héparine de faible poids moléculaire ou Coumadin
Precaution/monitoring Management/therapy
1. Exercise caution in patients with a previous history of arterial thromboembolism or over 65 years of age
2. Withhold bevacizumab in patients with thromboembolic event within past 6 months, and start only if stable and asymptomatic
1. Prophylactic low-dose ASA may be considered in suitable high-risk patients
2. Discontinue bevacizumab for any arterial thromboembolic event
3. Treated thromboembolic events with full-dose anticoagulant therapy, such as warfarin.
.
ASA=Aspirin/acetylsalicylic acid
References: 1. BCCA Cancer Management Guidelines Dec 2006
Évènement thromboembolique artériel
Recommendations pour la prise en charge des évènements artériels provoqués par l’Avastin
Bevacizumab (Avastin)
• Effets indésirables – Perforations gastro-intestinales (1-2%)
Peuvent être fatales, Symptômes: douleur abdominale souvent associée à constipation +/-
vomissements Plus fréquent lorsque tumeur colorectale en place Plus fréquent si carcinomatose péritonéale Si ulcère peptique actif, important de traiter avec IPP ou anti-H2 avant
de poursuivre
–
Amène à différer Avastin lors des premiers cycles de chimiothérapie
Recommendations pour la prise en charge des risques de perforation provoqués par
l’Avastin
ASA=Aspirin/acetylsalicylic acid; GI=gastrointestinal; NSAIDs= non-steroidal anti-inflammatory drugs; PPI=proton pump inhibitor Reference: 1. BCCA Cancer Management Guidelines Dec 2006
Precaution/monitoring Management/therapy
1. Take caution in patients with diverticulitis, obstruction, abdominal carcinomatosis, unresected colorectal primary tumour, or previous pelvic/abdominal radiation
2. Take care in patients with peptic ulcer disease, diverticulosis, endoscopic procedure within 3 months, or those on chronic ASA/NSAIDs
3. Monitor all patients for symptoms or signs of perforation (pain, fever, peritonitis)
1. If a GI perforation develops, discontinue bevacizumab.
2. Manage perforation according to severity: a) Careful observation with conservative
measures (fluids, antibiotics) b) Surgical intervention (caution: high risk of
wound complications) 3. Treat with PPI or H2 blocker if peptic ulcer
disease present 4. Avoid GI endoscopic procedures, if possible
Bevacizumab (Avastin) • Effets indésirables Hémorragie (mineure 20-40%, majeure 1-2%)
Principalement épistaxis (enseigner mesures) Digestive surtout si tumeur primaire en place
Complications de la cicatrisation Déhiscence des plaies (1-2%) Attendre 6-8 sem post-Avastin avant chirurgie élective Attendre 4 sem. post-chirurgie avant de débuter Avastin Si chirurgie urgente nécessaire, informer le chirurgien…
Precaution/monitoring Management/therapy
1. Delay start of bevacizumab for at least 28 days following surgery or until wound is fully healed
2. For elective surgery during bevacizumab therapy, wait at least 6-8 weeks after stopping bevacizumab
3. For emergency surgery during bevacizumab therapy, monitor for wound complications (delayed healing, dehiscence or bleeding)
1. Hold bevacizumab for any wound complications until fully resolved
2. Discontinue bevacizumab if fistula develops 3. Discontinue bevacizumab if wound dehiscence
occurs 4. Discontinue bevacizumab if intra-abdominal
abscess develops
Reference: 1. BCCA Cancer Management Guidelines Dec 2006
Wound Healing Complications
Recommendations pour la prise en charge des complications de cicatrisation provoqués par l’Avastin
BRiTE: Types of on-study surgery in pts with on-study serious WHC
Sugrue, et al. ASCO 2008
23
7 5
2 2
7
Seri
ou
s W
HC
even
ts (
n) 30
25
20
15
10
5
0
All Abdominal Hepatic
metastasectomy
Orthopaedic Venous
access
device
Other
Wound healing complication
BRiTE: Timing of serious WHC after on-study surgery
13
5
2 1 1 0 0 0 1
Seri
ou
s W
HC
even
ts (
n)
20
15
10
5
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Time from surgery to event (weeks)
Sugrue, et al. ASCO 2008
BRiTE: Timing of serious bleeding events
Flynn, et al. ASCO 2008
14 11
16
2 1 3
1 0 1 2 1 1 1 0 0
5
10
15
20
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42
1953 1838 1521 1089 840 676 552 455 374 296 194 116 51 9
Time from start of first-line therapy, months
Patients on study (n):
Reference: 1. AVASTIN® Product Monograph; Hoffmann-La Roche Limited.
Cessation de traitement
• Bevacizumab cessé définitivement chez les patients développant: – hypertension non contrôlée avec la médication – Crise hypertensive – Thromboembolie artérielle – Perforation intestinale ou une déhiscence de plaie
nécessitant une intervention – Saignements sérieux – Protéinurie de grade 4 (Syndrome néphrotique) – ou persistante > 2 g
Mesures de sécurité :En bref
Aucune réduction de dose
Inhibiteurs indirects du VEGF: Inhibiteurs multicibles des thyrosines kinases
Sunitinib (Sutent)
Sorafenib (Nexavar)
Pazopanib (Votrient)
Axitinib (Inlyta)
Sunitinib: Indications RAMQ (Médicament d’exception)
Cancer rénal métastatique à cellules claires en première ligne
GIST avancés post Imatinib
Tumeur neuroendocrine du pancréas en première ligne vs Évérolimus
50 mg die 4sem/ 6
Pazotinib et Axitinib: Indications RAMQ (Médicaments d’exception)
Pazotinib : Cancer rénal métastatique à cellules claires en première ligne
Axitinib: Cancer rénal métastatique à cellules claires en deuxième ou troisième ligne 5 mg bid
800 mg die
Sorafénib: RAMQ: patient d’exception
Hépatome non opérable ni traitable par chimioembolisation
Cancer de la thyroïde métastatique et résistant à l’iode
400 mg bid
Plusieurs thyrosines kinases ciblées mais pas toutes les mêmes
Axitinib
Généralités des Inib
Prise orale régulière donc prise lorsque vous voyez le patient
Diarrhées et les troubles dermatologiques sont presque universels
Ceux touchant le VEGF ont une toxicité vasculaire
Syndrome main pied: Érythrodysesthésie palmo-plantaire
Axitinib: 27% Pazotinib: 6 % Sorafenib: 30-60% Sunitinib: 15-20 %
Syndrome main pied: Érythrodysesthésie palmo-plantaire
Survient le plus souvent en début de traitement: 2-4 semaines
Cause fréquente de réductions de dose
Douleur et picotements des extrémités Erythème, cloque, desquamation et épaississement cutané Peut interférer avec la fonction des mains et pieds
À ne pas confondre avec une polyneuropathie s’il n’y a pas de signe dermatologique
Décrit avec certaines chimiothérapies
Syndrome main pied: Érythrodysesthésie palmo-plantaire: Prise en charge
Proactif Crème hydratante Éviter de marcher pieds nus Chaussures non étroites Réduire contact avec eau chaude Si moindrement significatif: réduction
des doses et nécessite parfois un arrêt temporaire
Autres complications mucocutanées
• Rash acnéiforme – 20% Sorafenib – 20 % Sunitinib – 8% Pazotinib – Approche similaire
aux inh. EGFR • Prurit
• Mucosites Surtout Sorafenib et
Sunitinib
Diarrhées
GEOQ : On cible
Autres effets secondaires • HTA :
– Problème fréquent – Prise en charge usuelle
• Protéinurie • Complications vasculaires (rares) • Cytopénies
Surveillance de l'hypertension et ajustements posologiques recommandés:
Recommendations pour le Pazotinib (mais valable pour les autres)1
D'après la monographie de Votrient®.
Votrient® dans le
traitement de l'ARm
Votrient® dans le
traitement du STM Posologie
Renseignements
supplémentaires sur
l'innocuité
Juste
équilibre Références
Hépatotoxicité et
hypertension
Penser aux interactions médicamenteuses Cf GEOQ
Métabolisme
• À risque d’interactions++++
• Risque d’allongement QTc
EFFETS SECONDAIRES SPÉCIFIQUES À CERTAINES MOLÉCULES
Hypothyroïdie
Rapportée avec Sunitinib Pazotinib Fréquent Nécessite monitoring régulier
Toxicité cardiaque
Décrite avec le Sunitinib Évaluation de base FEVG??
Tous vs à risque? Si symptomatique: cesser
Si diminution
asymptomatique de la FEVG par une valeur absolue < 20 % et jusqu’à une valeur inférieure à la LIN: ajustement de dose
Hépatotoxicité du Pazotinib
Lignes directrices pour la surveillance des effets hépatiques1
• Des cas d'hépatotoxicité (incluant des décès) ont été rapportés chez des patients prenant Votrient®.
• Votrient® ne devrait pas être utilisé chez les patients dont les concentrations
plasmatiques initiales de bilirubine sont supérieures à 1,5 fois la LSN (avec une bilirubine conjuguée > 35 %) et dont les hausses de l'ALT sont de plus de 2 fois la LSN, ou qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou sévère (catégories B et C de Child-Pugh).
• Aucune étude en bonne et due forme n'a été menée chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique légère; la prudence est donc de mise chez ces patients. • Il faut évaluer la fonction hépatique par des mesures sériques avant l’instauration
du traitement par Votrient®, aux semaines 2, 4, 6 et 8, aux 3e et 4e mois, puis périodiquement par la suite.
LSN = limite supérieure de la normale, ALT = alanine aminotransférase
Votrient® dans le
traitement de l'ARm
Votrient® dans le
traitement du STM Posologie
Renseignements
supplémentaires sur
l'innocuité
Juste
équilibre Références
Hépatotoxicité et
hypertension
• Pour les patients dont les valeurs initiales pour la bilirubine totale sont ≤ 1,5 fois la LSN et dont les concentrations d'AST et d'ALT sont ≤ 2 fois la LSN.
Toxicité hépatique : surveillance et modifications de la dose recommandées1
ALT = alanine aminotransférase; BT = bilirubine totale; LSN = limite supérieure de la normale
D'après la monographie de Votrient®.
Votrient® dans le
traitement de l'ARm
Votrient® dans le
traitement du STM Posologie
Renseignements
supplémentaires sur
l'innocuité
Juste
équilibre Références
Hépatotoxicité et
hypertension
Ajustement posologique
die
Die 4 sem/6 sem
GEOQ On cible
Ajustement posologique
GEOQ On cible
Objectifs Reconnaître les effets secondaires
inhabituels (cardiovasculaires et non-cardiovasculaires) des inhibiteurs directs et indirects du VEGF (vascular endothelial growth factor)
· Identifier les effets indésirables des inhibiteurs de la voie mTor (mammalian target of rapamycin)
· Proposer des modifications thérapeutiques afin de moduler ces toxicités
Survoler d’autres thérapies ciblées
À propos de la mTOR Rapamycine: produit naturel aux
effets anti prolifératifs trouvé dans le sol de l’Île de Pâques
Rôle complexe servant entre autre à équilibrer les facteurs de croissance et les nutriments
Facteurs de croissance l’active Les déficits tel l’hypoglycémie et
l’hypoxie l’inhibent Joue un rôle dans la division
cellulaire, la synthèse de protéines et les fonctions qui gouvernent l’angiogénèse
Potential Role of mTOR in Restoring or Enhancing Sensitivity to Endocrine Therapy
Moy B, et al. Clin Cancer Res. 2006;12(16):4790-4793.
2
50 HCP USE
Évérolimus (Afinitor):Indication RAMQ ( Rx d’exception)
Cancer du sein métastatique hormonosensible en combinaison avec Exémestane post utilisation de l’Anastrozole ou Létrozole
Cancer rénal métastatique à cellules claires en deuxième ligne
Tumeur neuroendocrine du pancréas en première ligne vs Sunitinib
mTOR a un rôle important dans le métabolisme du glucose des lipides
Hyperglycémie et l’hyperlipidémie pourrait représenter une inhibition réussie de la mTOR (du moins selon une étude)
10- 20 % ont une hyperglycémie
70-80% ont une élévation du cholestérol ou triglycérides
Attention à l’interaction avec les statine vu risque de rhabdomyolyse
Complications métaboliques
Incidence and Distribution of Grade ≥ 2
Hyperglycemia/New-onset Diabetes Mellitus Over the
BOLERO-2 Study Period
53 Rugo H, et al. St Gallen International Breast Cancer Conference 2013, abstract 274 (poster) and Rugo H, et al. Ann Oncol. Mar 10 [Epub ahead of print].
• Incidence of hyperglycemia/new-onset diabetes mellitus was higher in the EVE+EXE arm (16%) vs the PBO+EXE
arm (3%)
• Cumulative incidence of hyperglycemia/new-onset diabetes mellitus (grade ≥ 2) at 48 weeks was 13% in the
EVE+EXE arm vs 3% in the PBO+EXE arm
• 13 patients (46%) with grade ≥ 3 hyperglycemia/new-onset diabetes mellitus in the EVE+EXE arm experienced
resolution to grade ≤ 1 at median 29.1 wk
0
20
40
60
80
100
Time, months
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
EVE+EXE
EVE+EXE
PBO+EXE
PBO+EXE
Number of Patients Still at Risk
EVE+EXE (n/N = 55/482)
PBO+EXE (n/N = 4/238)
Censoring Times
Pro
ba
bil
ity o
f E
ve
nt,
% ~97%
<1% <1%
<1%
~83% 5%
6%
5%
<1%
482 394 306 242 189 145 96 64 43 22 15 10 4 1 0 238 171 117 72 48 34 21 11 7 3 1 1 0 0 0
No AEs (grade 0)
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
HCP USE
Ajustement de l’Évérolimus
GEOQ
Considérer l’ajustement ou l’introduction d’une médication hypoglycémiante avant
de réduire les doses
Ajustement de l’Évérolimus
GEOQ
Complications infectieuses
Près de 50 %
Infections herpétiques accrues
Éviter les vaccins vivants
Incidence and Distribution of Grade ≥ 2 Infections
Over the BOLERO-2 Study Period
57 Rugo H, et al. St Gallen International Breast Cancer Conference 2013, abstract 274 (poster) and Rugo H, et al. Ann Oncol. Mar 10 [Epub ahead of print].
• Incidence of infections at any grade was higher in the EVE+EXE arm (52%; n = 251) vs the PBO+EXE
arm (25%; n = 60)
• Cumulative incidence of infection (grade ≥ 2) at 48 wk was 41% in the EVE+EXE arm vs 22% in the
PBO+EXE arm
0
20
40
60
80
100
Time, months 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
EVE+EXE
EVE+EXE
PBO+EXE
PBO+EXE
Number of Patients Still at Risk 482 369 251 187 142 102 68 45 27 16 13 7 3 1 0 238 160 109 64 38 27 16 10 7 3 1 1 0 0 0
Pro
ba
bili
ty o
f E
vent, %
EVE+EXE (n/N = 151/482)
PBO+EXE (n/N = 29/238)
Censoring Times
1% 1%
1%
5%
6%
5%
1%
75% 12%
11%
2% 47%
21%
25%
5%
2%
No AEs (grade 0)
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
HCP USE
Ajustement de l’Évérolimus en plus du traitement de l’infection
GEOQ
Pneumopathie non infectieuse
8-15 % Toux, dyspnée fatigue
et fièvre Plus souvent
subclinique ou léger que sévère
Image de consolidation alvéolaire ou de verre dépoli
Éliminer toujours une cause infectieuse
Décès de rapportés
Incidence and Distribution of Grade ≥ 2 Non-infectious
Pneumonitis and Related Events Over the BOLERO-2
Study Period
60 Rugo H, et al. St Gallen International Breast Cancer Conference 2013, abstract 274 (poster) and Rugo H, et al. Ann Oncol. Mar 10 [Epub ahead of print].
• Incidence of noninfectious pneumonitis and related events was higher in the
EVE+EXE arm (20%) vs PBO+EXE arm (< 1%)
• 16 patients (80%) with ≥ grade 3 noninfectious pneumonitis in the EVE+EXE arm
experienced resolution to grade ≤ 1 at median 3.8 wk, and 15 patients (75%) had
complete resolution at median 5.4 wk
0
20
40
60
80
100
Time, months 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
EVE+EXE
EVE+EXE
PBO+EXE
PBO+EXE
Number of Patients Still at Risk 482 417 317 242 184 136 94 59 38 21 15 9 3 1 0 238 173 119 72 48 34 21 11 7 3 1 1 0 0 0
EVE+EXE (n/N = 55/482)
PBO+EXE (n/N = 0/238)
Censoring Times
Pro
babili
ty o
f E
vent, %
~99%
<1%
~79% 9%
7%
4%
<1%
No AEs (grade 0)
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
HCP USE
Ajustement de l’Évérolimus et du traitement de la pneumopathie non infectieuse GEOQ
Autres effets secondaires Diarrhées
Rash et ou prurit
Mucosites
Jusqu’à 30 % des patients Survient tôt Moins sévère que les inhibiteurs de
EGFR Approche thérapeutique idem
Jusqu’à 44 % des patients Peut amener une réduction de dose Apparition précoce Bonne hygiène de bouche en réduit la
présence et la sévérité Traitement: gargarisme Si candidiase: favoriser Mycostatin
plutôt que médication orale vu interactions
Jusqu’à 30% des patients Imodium: tel que déjà discuté
Ajustement posologique de l’Évérolimus
GEOQ On cible
Objectifs Reconnaître les effets secondaires
inhabituels (cardiovasculaires et non-cardiovasculaires) des inhibiteurs directs et indirects du VEGF (vascular endothelial growth factor)
· Identifier les effets indésirables des inhibiteurs de la voie mTor (mammalian target of rapamycin)
· Proposer des modifications thérapeutiques afin de moduler ces toxicités
Survoler d’autres thérapies ciblées
Survol d’autres thérapies ciblées • Inhibiteurs de l’EGFR
• Inhibiteurs HerNeu2
• Inhibiteurs du BRAF
• Inhibiteurs du CTLA4
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Signaling Pathways.
Cataldo VD et al. N Engl J Med 2011;364:947-955
Cataldo VD et al. N Engl J Med 2011;364:947-955
Cétuximab Panitumumab
Mécanismes de résistance
Mécanisme d’action des inhibiteurs de EGFR iv et oral
Mutation de domaines intracellulaires de EGFR
Herbst R et al. N Engl J Med 2008;359:1367-1380
Mutations principales pour prédire la réponse Inh. oral EGFR
Inhibiteurs iv de EGFR: Cétuximab et le Panitumumab
• Néoplasie colorectale métastatique en 3ième ligne si K-RAS non muté
• Néoplasie ORL avec radiothérapie (Cétuximab)
Inhibiteurs oraux EGFR : Erlotinib et Gefininib Critères RAMQ: (Médicaments d’exception)
Cancer non à petites cellules stade 4
Gefininib: 1ière ligne si mutation favorable Erlotinib: Après une 2ième ou 3ième ligne de chimiothérapie
Rash associé aux inhibiteurs de l’EGFR
Rash acnéïforme Non infectieux Presqu’universel avec
certaines molécules
Approche proactive
Corticostéroïdes topiques Crème de
clindamycine
Minocycline Doxycycline
Réduction ou cessation
temporaire de doses
Éviter peroxyde de benzoyle et rétinoïques
Crème hydratante sans parfum ou
alcool
Prise en charge
Néoplasie mammaire Her Neu 2+
En adjuvant ou en métastatique
Néoplasie gastrique et de la jonction gastro-oesophagienne métastatique Her Neu 2+
Inhibiteurs du Her Neu2: Indications de l’Herceptin
Immunohistochimie 3+ FISH positif
20 % des néoplasies mammaires
Immunohistochimie 3+ FISH positif Grille d’interprétation et kit différents de
ceux de la néoplasie mammaire vu distribution moins uniforme
Dysfonction cardiaque de type II liée à la chimiothérapie : Reconnaissance d’une nouvelle entité
Cardiotoxicité de type I
• Mort cellulaire
• Anomalies à la biopsie
• Dépendante de la dose cumulative
• Lésions permanentes
Modèle : doxorubicine
Cardiotoxicité de type II
• Dysfonction cellulaire
• Aucune anomalie à la biopsie
• Indépendante de la dose cumulative
• Réversible
Modèle : trastuzumab
Ewer MS, O’Shaughnessy JA. Clin Breast Cancer 2007;7:600-7
*
Suter et al. J Clin Oncol 2007
STOP HERCEPTIN
LVEF </= 44
OR
LVEF 45-49 and
>/= 10 points from baseline
RESUME HERCEPTIN
LVEF 45-49 and
<10 points from baseline
OR
LVEF >49
HOLD Herceptin
Repeat LVEF in 3 weeks
LVEF </= 44
STOP HERCEPTIN
LVEF </=44
OR
LVEF 45-49 and
>/= 10 points from baseline
RESUME HERCEPTIN
LVEF 45-49 and
<10 points from baseline
OR
LVEF >49
>/=10 EF points from baseline
HOLD Herceptin
Repeat LVEF in 3 weeks
CONTINUE
HERCEPTIN
<10 EF points from baseline
LVEF 45-49
LVEF < 50
CONTINUE
HERCEPTIN
LVEF >/= 50FEVG < 50 FEVG ≥ 50
CONTINUER
HERCEPTIN
< 10 points par rapport
à la valeur initiale de la
FE
CONTINUER
HERCEPTIN
FEVG 45-49
≥ 10 points par rapport à la valeur
initiale de la FE
ARRÊTER Herceptin
Mesurer la FEVG après 3 semaines
FEVG ≤ 44
ARRÊTER Herceptin
Mesurer la FEVG
après 3 semaines
FEVG ≤ 44
OU
FEVG 45-49 et ≥ 10 points
par rapport à la valeur
initiale
FEVG 45-49 et < 10 points
par rapport à la valeur
initiale
OU
FEVG > 49
FEVG ≤ 44
OU
FEVG 45-49 et ≥ 10 points
par rapport à la valeur
initiale
FEVG 45-49 et < 10 points
par rapport à la valeur
initiale
OU
FEVG > 49
ARRÊT DE HERCEPTIN REPRISE DE
HERCEPTIN ARRÊT DE HERCEPTIN REPRISE DE
HERCEPTIN
Mélanome métastatique
~ 50 % : mutation BRAF ( V600) Vémurafenib
BRAF non muté Ipilimumab
Vemurafenib Blocks the Activity of
V600-Mutated BRAF1-3
77 1.Sala et al. Mol Cancer Res. 2008;6:751-759. 2. McCubrey et al. Adv Enzyme Regul. 2006;46:249-279. 3. Hoeflich et al. Cancer Res. 2009;69:3042-
3051.
Cell proliferation Cell survival
RAS
Tumour regression
RTK
Vemurafenib selectively binds and inhibits oncogenic BRAF
MEK
ERK
BRAFV600
vemurafenib
Constitutive signaling arrested
Vemurafenib co-structure with the kinase domain of BRAFV600E
(Bollag et al., Nature 2010)
The Role of Oncogenic BRAF in Cancer1-5
78
• On average, the BRAFV600E mutation is found in ~8% of all solid tumours7
• The V600E substitution accounts for ~90% of all mutations in BRAF8
1. Libra et al. Cell Cycle. 2005;4:1382-1384.
2. Cho et al. Int J Cancer. 2006;119:1858-1862.
3. Nikiforova et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5399-5404.
4. Estep et al. PLoS One. 2007;2:e1279.
5. Wang et al. Cancer Res. 2003;63:5209-5212.
6. Davies et al. Nature. 2002;417:949-954.
7. Sala et al. Mol Cancer Res. 2008;6:751-759.
8. COSMIC database. http://www.sanger.ac.uk/perl/genetics/CGP/cosmic
Cancer Type Approximate Frequency of
BRAFV600E Mutation
Melanoma ~50%
Papillary thyroid tumours ~40%
Serous ovarian tumours ~30%
Colorectal cancer ~10%
Prostate tumours ~10%
Tumeurs cutanées associées au Vémurafénib
18-24 % des patients sous Vémurafénib
Kératoachantome Croissance très rapide
Carcimome épidermoïde cutané
Tôt après l’amorce du traitement
Surveillance dermatologique ad 6 mois après la fin du traitement
Traitement: Excision
Ipilumumab: inhibiteur du CTLA4 Abatacept en rhumato est un agoniste du CTLA4
GEOQ
Toxicité immunologique
• Dermatologique: – DRESS
• Gastroentérologique:
– Colite inflammatoire
• Hépatique: – Hépatite immune
• Endocrinologique:
– Hypophysite – Atteinte thyroïdienne – Atteinte surrénalienne
Traitement: Stéroïde systémique