THYMUS

Compartiment vasculaire

Tissus

M.O.

Précurseursmédullaires

Lymphocytes TDifférenciation des cellules T

Thymocytes Lymphocytes T

Organes lymphoïdes II

Différenciation des cellules T

Le rôle du thymus est illustré dans le synfrôme de DiGeorge:

- absence de thymus,- absence de lymphocytes T,- déficit immunitaire très sévère.

Corrigé par la transplantation d’un thymus allogénique qui restaure la production de lymphocytes T.

La production de nouvelles cellules T par le thymus diminue avec l’âge mais le thymus reste fonctionnel même à un âge avancé.r

LE THYMUS

Lobule

CM

Cortex

Médulla

ORGANISATION D’UN LOBULE THYMIQUE

INTERACTION SEQUENTIELLES DES THYMOCYTES AVEC DIFFERENTS MICROENVIRONNEMENTS (CELLULESET MOLECULES DE LA MATRICE

EXTRACELLULAIRE

PROLIFERATION, MIGRATION, DIFFERENCIATION, APOPTOSE

Précurseursmédullaires

Thymocytes Lymphocytes T

Lymphocytes B, NK,Certaines Cell. Dendritiques

Précurseursmédullairesthymiques

CD34+

T

B

NK

dendritiques

ID

Notch

Protéines E

Différenciation des cellules T

Acquisition du TCR

Selection

Acquisition des co-récepteurs CD4 ou CD8

THYMUS

Précurseurs medullaires thymiques

Lymphocytes T

Différenciation des cellules T1-Acquisition du TCR

Différenciation des cellules TAcquisition du TCR

Régions hypervariables HVR ou CDR (Complementarity Determining Regions)

Variabilité des TCR RECOMBINAISONS VDJ

Pré-TCR

TCR

CORTEX

Différenciation des cellules TAcquisition du TCR

Acquisition du complexe CD3/TCR

Le complexe CD3/TCR

Reconnaissance de l’antigène par les domaines extra-membranaires du TCRTransduction de signaux grâce aux domaines intracytoplasmiques des chaînes du complexe CD3.

Ag

d

ZoneExtra-membranaire

Zonetrans-membranaire

Zoneintracytoplasmique

Ag

Pré-TCR TCR

Expression CD3

Environ 5% des

thymocytes

Environ 85% des

thymocytes

Environ 10% des

thymocytes

CORTEX

M

EDULLA

Différenciation des cellules TAcquisition des co-récepteurs CD4/CD8

Expression CD3

ORIENTATION CD4/CD8THEORIES STOCHASTIQUE ET INSTRUCTIVE

STOCHASTIQUE/SELECTIVE: Le co-récepteur se détermine au hasard et la cellule est éliminéepar la suite si elle ne transmet pas le signal approprié après interaction avec le CMH clI ou clII.

INSTRUCTIVE: Le signal transmis par le TCR qui interagit avec le MHCclI ou clII détermine l’expression de l’un ou l’autre des récepteurs.

von Boehmer et al. (1989): " Le thymus sélectionne ce qui est utile,

néglige ce qui est inutile et détruit ce qui est dangereux ".

Différenciation des cellules TLa sélection

Périphérie

cortex medulla

M.0 DN DP SP

THYMUS

CM

Fréquencedes clones

SELECTION EN FONCTION DE L’AFFINITE DU TCR POUR LE SOI

Affinité intermédiaireAffinité

trop faible

Affinité trop forte

Sélectionpositive

Survie

Sélectionnegative

EliminationMort par « négligence 

»

Sélectionpositive

SELECTION POSITIVELes cellules qui meurent sont celles

qui ne reçoivent pas de signal de survie.Elles sont « négligées.»

SELECTION NEGATIVELes cellules qui meurent ont reçu un signal de mort.

Elles sont activement détruites.

CHECKPOINTS

- Décision T/NON T

- Décision TCR/- Réarrangements VDJ de la chaine expression du Pré-TCR

- Réarrangements VDJ et expression du TCR

- Sélection positive des clones reconnaissant le MHC des cellules épithéliales thymiques corticales avec une affinité intermédiaire

- Décision CD4/CD8

- Sélection négatives des clones reconnaissant le MHC des cellules dendritiques medullaires avec une forte affinité

- Prolifération

- Emigration de cellules exprimant fortement le complexe CD3/TCR, un seul corécepteur (CD4 ou CD8) et potentiellement non auto-réactives.

CD3/TCR-,CD4-,CD8-

CD44+,CD25-

CD3/TCR-,CD4-,CD8-

CD3/TCR-,CD4-,CD8-

CD44+,CD25+

CD3/TCR-,CD4-,CD8-

CD44-,CD25+

CD3/TCR-,CD4-,CD8-

CD44-,CD25-

CD3/TCRlo,CD4+,CD8+

CD3/TCRhi,CD4-,CD8+ CD3/TCRhi,CD4+,CD8+

CD3/TCRlo,CD4+,CD8+