TIBBİ AROMATİK BİTKİLER BİO SAĞLIK VE EKONOMİ

1

TIBBİ AROMATİK BİTKİLER

BİO SAĞLIK VE EKONOMİ

Uzman BiyologMuslime TANRİSEVENBatı Akdeniz Tarımsal Araştırma Enstitüsü

2

İÇERİK Tarihçe Dünya ve ülkemizde “Pazar Payı” Ekonomik değer Bitkisel ürünlerde dikkat edilecek hususlar İkincil metabolitler-ilaç geliştirme Bitkisel kaynaklı ilaçlar-üretimleri Yeni onaylanmış (FDA) bitkisel ilaçlar ve

ekstraktlar Tıbbi Bitkilerin diğer kullanım alanları-Gıda

takviyeleri Problemler Sağlık Bakanlığı Tıbbi Bitki Listesi Yeni hedefler

3

TARİHÇE- BİTKİLERİN KULLANIM ALANLARI

Temel ihtiyaçlar: gıda, giyim, barınma, dini ritüeller (halüsinojenler), avlanma ve öldürme (zehirli bitkiler), tedavi

Geleneksel tıp: Çin, Hindistan (Ayurvedic M.), Mısır- Eber papirus

Kırmızı renkli bitkiler-kan hastalıkları tedavisi

Ciğer otu- karaciğer hastalıkları

4

Tedavi amaçlı kullanımda: özellikle ikincil metabolitler

İkincil metabolitler: birincil metabolitlerden biyosentezle üretim

Doğrudan bitki büyümesi, gelişmesi ve üremesi üzerinde etkisiz

İkincil metabolitler: alkoloidler, terpenoidler ve fenolikler

TARİHÇE- BİTKİLERİN KULLANIM ALANLARI

5

1805- Morfin-bitkiden saf elde edilen ilk farmakolojik aktif bileşik- yapı tayini 1923’te

19 yy: ilaç olarak kullanılan çok sayıda alkoloidin izolasyonu

Atropin: Atropa belladonna

Kafein: Coffea arabica

Kokain: Erytroxxylum coca

6

Efedrin: Ephedra türleri

Morfin ve kodein: Papaver somniferum

Quinin: Cinchona cordifolia Mutis ex Humb.

Salisin: Salix türleri

Kullanımları: Orjinal ya da modifiye formları

7

2001-FABRİCANT VE FARNSWORTH

Etnomedikal kullanım ve modern tıbbın kullanımı arasındaki korelasyon araştırmasında:

72 bitkide elde edilen 88 kimyasal bileşenin modern tıpta kullanımının orjinal Etnomedikal kullanımı ile BENZER olduğu

8

Atropin: antikolinerjik

Kodein: öksürük supresanı (baskılayıcısı)

Efedrin: bronkodilatör

Morfin: analjezik

Özellikle gelişmiş ülkelerde bitki temelli geleneksel tıp yaygın kullanımda

9

WHO VERİLERİ Afrika’da populasyonun %80 i

Asya ve Latin Amerikada populasyonun büyük çoğunluğu

Endüstriyel ülkelerde bitki temelli geleneksel tıp ve fitoterapötikler: komplementer-tamamlayıcı veya alternatif tıp (CAM)

Son 10 yılda kullanımlarında artış

10

BİTKİSEL ÜRÜNLER-GLOBAL PAZAR PAYI (BİTKİSEL KATKI VE TEDAVİ EDİCİ ÜRÜNLER)

2004 yılında 550 milyar dolar

2008 yılında 900 milyar dolara yükselme

ABD’de BEKLENEN Yaşlı nüfusta artma Tüketicinin genel

sağlık/sağlıklı olma durumunun devam ettirilmesi bilincinin artmasına bağlı olarak;

2015 yılında ABD’de 93.15 milyar dolara ulaşması

11

ÜLKEMİZDE

Gruplar

2012Fark

(1.000$)İhracat(1.000 $)

İhracatMiktar(ton)

İthalat(1.000 $)

İthalatMiktar(ton)

Uçucu yağlar 24.793,89 443,03 18.048,45 513,04 6.745,44

Baharatlar 100.452,32 33.666,05 26.177,75 17.736,07 74.274,58

Diğer Bitki Kısımları (Parfümeride, Eczacılıkta vs. kullanılan) 11.907,67 3.198,91 8.295,40 2.223,31 3.612,27

Alkoloidler 50.567,78 128,78 32.634,03 5,39 17.933,75

Toplam 187.721,66 37.436,77 85.155,63 20.477,81 102.566,03

AlkoloidlerUçucu yağlar elde edilen SON ÜRÜN???

12

EKONOMİK DEĞER Gül yağı

Papatya yağı

Okaliptus yağı

Altıntop yağı

Lavanta yağı

Nane yağı

Biberiye yağı

Kekik yağı

HAM MATERYAL X SON ÜRÜN (KG)

Nigella sativa (A)-30A

Melissa officinalis (B)-12000 (tablet)B

Lavandula officinalis (C)- 2000 (C) kozmetik sanayi

Colchicum autumnale (D)-25000(tablet) Hypericum (toxic)-Hypericine 150.000.000 $/kg

13

ZİNCİR

Taze bitki materyali Kuru herbaÖzüt-ruhAfyon ruhu

EkstraktStandardize ekstrakt

Fitotıpta KullanımSaf madde

14

Gıda katkıları

Tatlandırıcı ajanlar ve baharatlar

Parfüm ve kozmetik sanayi

Farmasötik ve biyolojik ajanlar

Aromaterapi

Standardize bitki ekstraktları

Nutrasötikler/bitkisel çaylar/vitagıdalar

Fonksiyonel gıdalar

15

BİTKİSEL ÜRÜNLERDE YAN ETKİ

Bitkinin içeriğindeki toksik bileşikler

Doz aşımında görülen yan etkiler

Sentetik ilaçlar veya gıdalarla etkileşim gibi bitkiye bağlı yan etkiler

16

BİTKİSEL ÜRÜNLER-DİKKAT EDİLECEK KONULAR

Bitkisel preparatın hazırlanması ve üretimine bağlı yan etkiler:

Bitkinin yanlış teşhisi

Preparatın STANDARDİZE edilmemiş olması Son ürünün GMP koşullarına göre üretilmemiş

olması

Kontaminasyon / Benzer maddelerle tağşişat

Üretim yöntemlerinin yanlışlığı

17

Bitkisel preparat kullanımında artış

İlaç-bitki-gıda etkileşimlerine bağlı oluşan advers etkilerde artış görülmesi

Gıda desteği (?????) olarak piyasaya arz edilen ancak endikasyon belirtilerek pazarlanan ürünleri kullanan kişilerde rapor edilen ölüm vakaları

Piyasada bitkisel ürünlerde yapılan analizlerde beyan dışı sentetik etkin maddelerin belirlenmesi

İLAÇ GELİŞTİRMEDE BİTKİ KAYNAKLI BİLEŞENLERİN ROLÜ

Moleküler modelleme

Sentetik kimya metodları, modifikasyonlar

Doğal ürün kaynaklı bileşenler hala değeri biçilemez kaynaklar

18

19

BİTKİ İKİNCİL METABOLİTLERİ-İLAÇ PREKÜRSÖRLERİ

Taxus brevifolia- antitümör ilaç Paclitaxel

Yavaş büyüyen bu bitkiden elde edilen ürün piyasa talebini karşılayamıyor

Taxus baccata;’dan yüksek oranda elde edilen 10-deacetylbaccatin Paclitaxel’e dönüştürülmesi (1993-2002)

Bristol-Myers Squibb, ana üretici firma

2002 yılından bu yana Paclitaxel BİTKİ HÜCRE KÜLTÜRÜ ile üretilmekte

20


Diosgenin; Diorcera türlerinin (Meksika ve ABD) tuberlerinden elde

Oral kontraseptif progesteron üretiminde

Kortizon üretimi için ana ara ürün

Steroid hormon üretiminde önemli

21


Oseltamivir fosfat

İllium verum Hook.f. meyvelerinden elde edilen shikimic asitten üretim

İnfuenza virüs A ve B nin tedavisinde

Roche: GEO Escherichia coli ‘den tonlarla üretiyor

22

BİTKİ İKİNCİL METABOLİTLERİ-İLAÇ PROTOTİPLERİ

Sneader: kimyasal ilişkili terapötik ajan serilerinin içinden ilk defa keşfedilen bileşik

Bitkilerden izole Phodophylotoxin, camptohecin, oldukça toksik ve klinik uygulama için suda çözünürlüğü yetersiz

Analogları: etoposide, topotecan ve vepesid

23

2255 kanser klinik denemelerinde taxane ve camptohecin’den ele edilen ilaçların denemeleri

Dünya piyasasında satılan sitotoksik ilaçların %30: paclitaxel, docetaxel(taxan), topotecan ve irinotekan (ebeveyn molekül camptohecin)

24

Guanidin; Galega officinalis L. elde

Klinik uygulama için oldukça toksik

Guanıdinden sentezlenen Metformin:

Tip II diyabet tedavisinde


25

Atropin; Atropa belladonna antimuskarinik ajan

Antispazmodik, premedikasyonda anestezik etkisi için, bronşiyal sekresyonu azaltmada, bradikardiyi bloke etmede

İpratropium bromide: bronkodilatör-astım tedavisi

Loperamide: antidiyare Methadone:morfin bağımlılığı Pethidine: analjezik


26

Farmakolojik problar:hastalıkların biyolojik mekanizmaları hücre içi sinyal mekanizmalarının anlaşılması ile daha iyi ilaç dizaynının sağlanmasında

Genistein; soya fasülyesinden

PKC aktivatörlerinin mekanizmalarının anlaşılmasında

BİTKİ İKİNCİL METABOLİTLERİ-FARMAKOLOJİK PROBLAR

27

2001 YILINDAN BU YANA US FDA TARAFINDAN ONAYLANAN BİTKİSEL KAYNAKLI BAZI İLAÇLAR

Galantamine: alkoloid, Galanhus woronowii Losinsk.

Alzheimer semptomatik tedavisi

Nitisinone: leptospermon’dan elde, Callistemon citrinus (aynı zamanda herbisit)

Trozinomi tip 1 tedavisi-pediatrik hastalık, toksik maddelerin birikimine bağlı karaciğer ve böbrek hasarı

28

Apomorfin: morfin’den elde, 2004 te onay

İnjektabl ilaç, Parkinson hastalarında hipomobilite tedavisinde


29

Tiotropium bromid: atropin analoğu, Atropa belladonna

COPD bronkospazm tedavisinde

Vareniclin: Cytisus laburmum L. dan elde sigara bağımlılığında


30

DEVAM EDEN KLİNİK DENEMELERDE BİTKİSEL KAYNAKLI KİMYASALLAR

Onkoloji, HIV, Hepatit tedavisi, postoperatif ağrı tedavisi (capsaisin), Alzheimer

Faz I, II/III çalışmalarında

Panacos Pharmaceuticals (Watertown MA, USA)

Anesiva (San Francisco.CA, USA)

ChemGenex Pharmaceutical (Menlo Park, CA. USA)

MIGENIX (Vancouver, Canada)

31

Ekstract standardizasyonu / Her bir bileşenin biyolojik aktivitesi

Marker bileşenler-konsantrasyonları

Şeytan tırnağı-Harpogophytum procumbens DC ekstraktı osteoartrit tedavisinde Faz II Klinik Denemesi

Flavocoxid- doğal falavonoid-Scutellaria baicalensis Georgi ve Acacia catechu Willd. “medikal gıda” olarak ABD’de osteoartrit tedavisind reçetelendirilmekte

DEVAM EDEN KLİNİK DENEMELERDE BİTKİSEL EKSTRAKTLAR

32

Standardize Ginkgo ekstraktı- Ginkgo biloba L.-yaşayan fosil

Erken evre Alzheimer tedavisi/ Faz III

Mistletoe; Viscum album L. ekstraktı /akciğer kanseri/FazII konvansiyonel kemoterpiye ek tamamlayıcı tedavi

Sativex; Cannabis sativa L. ekstraktı/ multipl skleroz hastalarında nöropatik ağrı tedavisinde/ FAZ III

33

BİTKİSEL ÜRÜNLERİN DİĞER KULLANIM ALANLARI

Gıda ve gıda katkıları

Tatlandırıcı ajanlar ve baharatlar

Parfüm ve kozmetik sanayi

34

GIDA TAKVİYELERİNE TALEBİN NEDENLERİ

Hastalıkların tedavi maliyetlerinin ve iş günü kayıplarının artması

Yaşam süresinin uzaması

Toplumdaki yaşlı insan sayısının artması

İnsanların kaliteli bir yaşam sürme arzusu

35

GIDA TAKVİYELERİNDE TANIMLAMALAR

Nutrasötikler (nutraceuticals)

Düzenleyici gıdalar (designer foods)

Farmagıdalar (pharmafoods)

Tıbbi gıdalar (medifoods)

Vitafoods

36

Dünyada aktif bileşenlerin izolasyonu, saflaştırılması, standardizasyonu ve ardından belli bitki kısımları ile karışımları “sağlıklı gıda” satısı yapan marketlerde tüketiciye sunulmakta

Bazı kültürlerde ham bitki kısımları doğrudan satışta

İNSAN SAĞLIĞI-İYİ GIDA

37

ABD FOTOLARI REYHAN Dünya piyasasındaki satışlar ekle sayısal

veriler

38

39

40

41

42

GIDA TAKVİYELERİNDE PROBLEMLER

Diyet desteklerinde onaylanmamış bileşiklerin kullanılması

Örnek: “…………………………….with Echineccia” gıda olmakla birlikte etiketinde diyet desteklerinde kullanılan “bağışıklık sistemini destekler” ifadesi yer alması

PROBLEMLER1. Echinecea katkı maddesi olarak

değerlendirilmemekte2. GRAS (generally regarded as safe) olarak

kullanılabileceklerini kanıtlamaya gerek kalmamakta

3. Destek olarak etiketleme ile yapı/fonksiyon iddiasının yapılması

43

44

SAĞLIK BAKANLIĞI TIBBİ BİTKİ LİSTESİ Tıbbi amaçlı piyasaya sürülecek bitkisel

ürünlerin ruhsatlarını vermek

Etkililik, güvenlilik ve kalitesi ile ilgili uyulması gereken usul ve esasları belirlemek amacıyla hazırlanmış Geleneksel Bitkisel Tıbbi ürünler Yönetmeliği 06.10.2010 tarih ve 27721 sayılı Resmi Gazete’de yayımlanarak yürürlüğe girmiştir

Kalitesi ve güvenliliği Sağlık Bakanlığı tarafından onaylanan bitkisel ürünlere ruhsatname verme ve sadece eczanelerde satılmasına izin verilmekte

45

Aesculus hippocastanum L. Alchemilla vulgaris L. Allium sativum L. Aloe ferox Miller Angelica archangelica L. Arctostaphylos uva-ursi (L.) Spreng Arnica montana L. Avena sativa L. Borago officinalis L. Calendula officinalis L. Capsella bursa-pastoris (L.) Medikus

SAĞLIK BAKANLIĞI TIBBİ BİTKİ LİSTESİ

46

Capsikum annuum var. annuum L. Capsicum frutescens L. Cassia acutifolia Delile Cassia angustifolia Vahl. Cassia fistula L. Centella asiatica L. Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. Cratagus monogyna Jacq.emend.Lindm. Curcuma longa L.(=C.domestica) Curcuma zedoaria Rosc. Cynara scolymus L.


47

Echinacea spp Eluetherococcus senticosus (Rupr.Et Maxim)

Maxim Epimedium sp. L. Eucalyptus sp. Eugenia caryophllata Thunberg Eyrycoma longifolia Jack Ferula sp. Filipendula ulmaria (L.) Maxim Fumaria officinalis L. Ganoderma lucidum


48

Ginkgo biloba L. Glycyrrhiza sp Hamamelis virginiana L. Hargophytum procumbens DC. Ex Meiss. Hedera helix L. Hydrstis canadensis L. Hypericum perforatum L. Leonorus cardiaca L. Matricaria recutita L. Melissa officinalis L. Mamordica charanthia L.


49

Panax ginseng Meyer Papaver rhoeas L. Pinus maritima R. Br. Punica granatum L. Salix L. sp. Sambucus nigra L. Silybum marianum (L.) Gaertner Similax sp. L. Stevia rebaudiana Bertoni Valeriana officinalis L. Vitex agnus-castus L. Viscum album L.


50

2000-2012 yılları arasında 129 bitkisel kaynaklı ürüne Sağlık Bakanlığı tarafından izin

Bunlar arasında dikkati çekenler: Kapsikumlu yakı Passiflora sıvı ekstresi Echinaceae purpurea özü Üzüm çekirdeği ekstresi Enginar ekstresi Sarımsak tozu Soya ekstraktı Stevia rebaudina Bertoni ekstresi Pelargonium sidoides sıvı ekstresi

51

Kapsaisin Nar çekirdek yağı Vitex agnus castus meyve tentürü Ginkgo biloba ekstresi 140 mg Silimarin’e eşdeğer Meryemana Dikeni

Meyvesi kuru ekstresi Nane yağı Kekik yaprağı sıvı ekstresi/çuha çiçeği kökü sıvı

eks. Karaman kimyonu yağı Sarı kantaron ekstresi

52

YENİ AKIMLAR-GELECEK HEDEFLER

Bitkisel kaynaklı ya da doğal diğer kaynaklardan elde edilen ikincil metabolitlerin bir kısmı pazarda önemli yere sahip ilaçlara dönüşmüş durumda

Hammadde/Verim/GMP/Kalıntı/Sertifikasyon Standart stabil kimyasalların saflaştırılması

Farmasötik/Biotech firmalarda; İlaç keşif programları Kimyasal bileşik kütüphanelerinin

oluşturulması

53

MOLEKÜL TANIMLANMASINDA-İZOLASYONUNDA YENİ

TEKNOLOJİLER Geçmişte; Empirik çalışmalar Uzun zaman ve yüksek maliyet, yetersiz

sonuç Günümüzde; Enstrümantel analizde teknolojik gelişmeler: HPLC ve Mass Spektrometrenin bileşimi :LC-

MS Nukleer magnetik Rezonans görüntüleme

Sistemleri:NMR LC-NMR-MS Solid faz ekstraksiyon sistemler+LC: LC-SFE-NMR

54

Bitkisel ekstrakt kütüphanelerinin oluşturulması

Elde edilen ürünlerin Pazar ihtiyacını karşılayabiliyor olması

Ürün yetersizliğinde alternatif üretim yolları; hücre kültürü uygulamaları, GEO, PCF(bitki hücre fermentasyonu)

Ürünlerin patentlerle korunması

MOLEKÜL TANIMLANMASINDA YENİ TEKNOLOJİLER

55

Etnobotanik ve etnomedikal çalışmalar

Üniversite-Kamu Araştırma Kurumları-Özel sektör işbirliğinin sağlanması

Üreticiden- son ürüne GMP

56

KAYNAKLAR Salim A.A. vd.,Drug Discovery From Plants Kumari vd. 2011 http://www.pureorg.com/news/?12_56.html Kerman S., Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Bakış

Açısıyla Bitkisel İlaçlar Heywood V. Medicinal and Aromatic Plants as a Global

Resources Barbieri C., Medicinal and aromatic plants legislation

in the European Union, Italy and several of its regionsy, Natural Product Research, 2013 Vol. 27, No. 17, 1576–1582

Mathe A. Medicinal and Aromatic Plants/Soils, Plant Growth and Crop Poduction Vol II

Karakaya S., Fonksiyonel Gıdalar ve Destekler

http://www.pureorg.com/news/?12_56.html





57

Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği Gupta V.K.,Medicinal Plants:Phytochemistry,

Pharmacology and Therapeutics, 2010 DAYA PUBLISHING HOUSE Delhi - 110 035

Industrial use of Medicinal and Aromatic Plants (MAPs), Athens Program – Course UPM 30

Craker L. E., Medicinal and Aromatic Plants—Future Opportunities, Issues in new crops and new uses. 2007. J. Janick and A. Whipkey (eds.). ASHS Press, Alexandria, VA.

Health and Wealth From Medicinal Aromatic Plants, FAO Booklet 2012

Trade In Medicinal Plants, FAO, Raw Materials, Tropical and Horticultural Products Service, Commodities and Trade Division, Economic and Social Department, Food and Agriculture Organization of the United Nations Rome

KAYNAKLAR

[email protected]://www.batem.gov.trBatı Akdeniz Tarımsal Araştırma Enstitüsü

58

TEŞEKKÜRLER

Documents

TIBBİ AROMATİK BİTKİLER BİO SAĞLIK VE EKONOMİ