Ticagrelor versus clopidogrel in patients with Acute Coronary Syndromes

The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) investigators

Raúl Franco Gutiérrez

Introducción: clopidogrel.

Antagonista irreversible del receptor ADP P2Y12.Familia de tienopiridinas.Profármaco.Eficacia en IAM, SCASEST, enfermedad cardiovascular. Papel en alergias AAS.Transformación lenta y variable del profarmaco, inhibición plaquetaria modesta y variable, riesgo aumentado de sangrado.

Clopidogrel

SCASEST:CURE TRIAL

IAM:COMMIT TRIAL

Lancet 2005; 366: 1607–21. Lancet 2005; 366: 1607–21.

Introducción: clopidogrel.

Introducción: clopidogrel.

ENFERMEDAD ATEROSCLEROTICA:

CAPRIE TRIAL

ENFERMEDAD ARTEROSCLEROTICA: CHARISMA TRIAL

Introducción: prasugrel.

Antagonista irreversible del receptor ADP P2Y12.Familia de tienopiridinas.Profármaco metabolización más eficiente que clopidogrel.Ventajas: - plaquetaria más pronunciada, con menos dosis y variabilidad de respuesta. Estudios: JUMBO-TIMI-26, TRITON TIMI-38.Reducción de eventos isquémicos, mayor tasa de hemorragias, incluidas las asociadascon mortalidad, en pacientes de edad avanzada, bajo peso o con ictus/ataques isquémicos transitorios.

Prasugrel (CS-747, LY640315)

Introducción: prasugrel.JUMBO-TIMI-26

Introducción: prasugrel.

TRITON TIMI-38

Composite of the rate of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke

Introducción: ticagrelor.

Antagonista reversible directo del receptor ADP P2Y12.Familia de Ciclopentiltriazolopirimidinas.Efecto antiplaquetario más rápido, más potente y más consistente que el del clopidogrel.Estudio de dosis 90 mg/12 horas.

Ticagrelor o AZD6140

Ticagrelor versus clopidogrel in patients with Acute Coronary

Syndromes

Métodos: diseño.

• Estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego.

Métodos: pacientes.

• SCA con desarrollo de los síntomas durante las primeras 24 horas.

Métodos: pacientes.SCASEST: ≥2 de los siguientes criterios:

+ Cambios en ST sugestivos.

+ MDM +.

+ Factores de riesgo ≥1:

> 60 años.

IAM/CABG previa.

EAC con estenosis ≥ 50% en al menos 2 vasos.

ACV isquémico previo, AIT estenosis carotidea ≥ 50% o revascularización cerebral.

DM

Enfermedad vascular periférica.

IRC (< 60 mL/m/1,73 m2)

SCACEST:

+ ↑ST de 0,1 mV en 2 derivaciones contiguas o nuevo BRIHH.

+ Intención de realización de CG.

Criterios de exclusión:

-CI de clopidogrel

-Fibrinolisis en las primeras 24 horas antes de la randomización.

- Necesidad de anticoagulación oral.

- riesgo de bradicardia.

-Terapia con un potente inhibidor o inductor del citocromo P-450 3 A

Métodos: tratamiento.• Ticagrelor: Dosis de carga 180 mg seguido de una dosis de 90

mg/12 horas.

Si PCI > 24 h post randomización dosis adicional de carga al tiempo de CG: 90 mg a criterio del investigador

Si cirugía suspender 24 - 72 horas antes

• Clopidogrel: Dosis de carga 300 mg seguido de una dosis de 75 mg/24 horas (Si no clopidogrel al menos 5 días antes).

Si PCI > 24 h post randomización dosis adicional de carga al tiempo de CG: 300 mg.

Si cirugía suspender 5 días antes.

• AAS: Dosis de carga 325 seguido de dosis de 75 – 100 mg.

Dosis de 325/24 h 6 meses traas implante de stent.

Visitas 1 – 3 – 6 – 9 – 12 meses

Métodos: objetivos.

• Objetivo primario:Combinado † causa vascular, IAM o ACV.

• Objetivo secundario principal:Combinado † causa vascular, IAM o ACV en pacientes sometidos a CG.

• Objetivo secundarios adicionales:Combinado † cualquier causa, IAM o ACV.

Combinado † causa vascular, IAM, ACV, isquemia severa recurrente, AIT u otros fenomenos trombóticos.

† CV, IAM, ACV, † de cualquier causa.

Métodos: objetivos.

• Objetivo primario de seguridad:Primer episodio de sangrado mayor

• Objetivo adicionales de seguridad:Sangrado menor.

Disnea.

Bradicardia.

Cualquier otro evento clínico adverso.

Resultado de test de laboratorio

Métodos: objetivos.

• Sangrado mayor que amenaza la vida:Hemorragia fatal, HIC, taponamiento cardiaco, shock hipovolémico, HTA que requiere vasopresores o Cx, ↓ ≥ 5 g/dL o necesidad de transfusión ≥ 4 unidades.

• Otros sangrados mayores:Sangrado que da lugar a discapacidad, ↓ ≥ 3 y < 5 g/dL o necesidad de transfusión 2 - 3 unidades.

.

• Sangrado menor:Cualquier sangrado que precisa intervención médica.

Métodos: análisis estadístico.

• Objetivo primario y secundario:

Modelo de proporción –HR de Cox.

Para evitar múltiples tests se realizo un test de secuencia jerárquica.

No se realizaron ajustes de multiplicidad en el CI de los HR.

Resultados:características basales.

Grupos1) TICAGRELOR 2) CLOPIDOGREL

n % n %

n 9333 9291

Edad ≥ 75 años 1396 15,0% 1482 16,0%

Sexo femenino 2655 28,4% 2633 28,3%

Peso corporal < 60 Kg 652 7,0% 660 7,1%

Raza:

Blanca 8566 91,8% 8511 91,6%

Negra 115 1,2% 114 1,2%

Asiatica 542 5,8% 554 6,0%

Otras 109 1,2% 112 1,2%

FRCV:

Fumador 3360 36,0% 3318 35,7%

HTA 6139 65,8% 6044 65,1%

Dislipemia 4347 46,6% 4342 46,7%

DM 2326 24,9% 2336 25,1%

Resultados: características basales.

Antecedentes de enfermedad cardiaca y vascular

IAM 1900 20,4% 1924 20,7%

ICP 1272 13,6% 1220 13,1%

CABG 532 5,7% 574 6,2%

ICC 513 5,5% 537 5,8%

ACV isquémico 353 3,8% 369 4,0%

Enfermedad vascular periférica 566 6,1% 578 6,2%

Otros antecedentes médicos

IRC 379 4,1% 406 4,4%

Disnea 1412 15,1% 1358 14,6%

EPOC 555 5,9% 530 5,7%

Asma 267 2,9% 265 2,9%

Gota 272 2,9% 262 2,8%

Grupos 1) TICAGRELOR 2) CLOPIDOGREL

n % n %

n 9333 9291

Resultados: características basales.

Caracterización del SCA

Elevación persistente ST 3497 37,5% 3511 37,8%

Descenso del ST 4730 50,7% 4756 51,2%

Inversión de la onda T 2970 31,8% 2975 32,0%

Elevación de MDM (Tn I > 0.08g/L) 7965 85,3% 7999 86,1%

Diagnostico final

SCACEST 3496 37,5% 3530 38,0%

SCASEST IAM no Q 4005 42,9% 3950 42,5%

SCASEST Angor inestable 1549 16,6% 1563 16,8%

Otros diagnósticos / missing 283 3,0% 248 2,7%

Caracterización del SCACEST

Killip >2 25 0,7% 41 1,2%

Score TIMI >2 1584 45,3% 1553 44,0%

Caracterización del SASEST

TnI positiva 4418 79,7% 4455 80,8%

Descenso del ST >0.1 mv 3141 56,7% 3182 57,7%

Score TIMI > 4 1112 20,1% 1170 21,2%

Grupos 1) TICAGRELOR 2) CLOPIDOGREL

n % n %

n 9333 9291

Resultados: características basales.

Grupos1) TICAGRELOR 2) CLOPIDOGREL

Mediana RI n RI

n 9333 9291

Edad (mediana) 62.0 62.0

Peso (mediana)- Kg 80 28-174 80 29-180

IMC (mediana) 27 13-68 27 13-70

Resultados: características basales.

Grupos 1) TICAGRELOR 2) CLOPIDOGREL p

n % n %

n 9333 9291

Tratamiento y procedimientos realizados

Características

Pacientes tratados 9235 98,9% 9186 98,9%

Adeherencia del tratamiento

Interrupción prematura del tratamiento 2186 23,4% 1999 21,5% 0,002

Debido a efectos adversos 690 7,4% 556 6,0% < 0,001

Abandono del paciente 946 10,1% 859 9,2% 0,04

Otra razón 550 5,9% 584 6,3% 0,27

Adherencia al tratamiento 7724 82,8% 7697 82,8% 0,89

Características del tramiento

Clopidogrel administrado hospitalariamente previa a la randomización 4293 46,0% 4282 46,1% 0,91

Clopidogrel administrado en las 24 horas previas o postrandomización 0,65

No dosis de carga o missing 4937 52,9% 94 1,0%

300-375 mg 1921 20,6% 5528 59,5%

600-675 mg 1282 13,7% 1822 19,6%

Otra dosis 697 7,5% 1339 14,4%

Misma dosis que la administrada previa al evento índice 496 5,3% 508 5,5%

Resultados: características basales.Grupos 1) TICAGRELOR 2) CLOPIDOGREL p

n % n %

n 9333 9291

Tratamiento antitrombótico intrahospitalario

Aspirina

Antes de la randomización 8827 94,6% 8755 94,2% 0.31

Tras la randomizacion 9092 97,4% 9056 97,5% 0.85

HNF 5304 56,8% 5233 56,3% 0.49

HBPM 4813 51,6% 4706 50,7% 0.21

Fondaparinux 251 2,7% 246 2,6% 0.89

Bivalirudina 188 2,0% 183 2,0% 0.83

Inhibidores GP Iib/IIIa 2468 26,4% 2487 26,8% 0.62

Tratamientos administrados intrahospitalariamente o al alta

Nitratos 7181 76,9% 7088 76,3% 0.30

Beta-bloqueantes 8339 89,3% 8336 89,7% 0.42

IECAS 7090 76,0% 6986 75,2% 0.22

ARA-II 1143 12,2% 1125 12,1% 0.79

Estatinas 8373 89,7% 8289 89,2% 0.27

Calcioantagonistas 2769 29,7% 2789 30,0% 0.61

IBP 4233 45,4% 4128 44,4% 0.21

Resultados: características basales.

Grupos1) TICAGRELOR 2) CLOPIDOGREL

p

n % n %

n 9333 9291

Procedimiento invasivo durante la hospitalización

Tratamiento invasivo planeado 6732 72,1% 6676 71,9% 0.61

ICP

Durante la hospitalización 5687 60,9% 5676 61,1% 0.83

En las primeras 24 horas tras la randomización 4560 48,9% 4546 48,9% 0.93

Cirugía cardiaca 398 4,3% 434 4,7% 0.19

Procedimiento invasivo durante el estudio

ICP 5978 64,1% 5676 61,1% 0.46

Implante de stent 5640 60,4% 5649 60,8% 0.61

Implante stent convencional 3921 42,0% 3892 41,9% 0.87

Implante stent farmacoactivo 1719 18,4% 1757 18,9% 0.40

CABG 931 10,0% 968 10,4% 0.32

Resultados: características basales.

Grupos 1) TICAGRELOR 2) CLOPIDOGREL p

mediana RI mediana RI

n 9333 9291

Tratamiento

Características

Inicio del tratamiento (horas)

Tras el inicio del dolor 11.3 4.8-19.8 11.3 4.8-19.8 0,89

Tras la hospitalización 4.9 1.3-28.8 5.3 1.4-15.8 0.75

Adherencia al tratamiento

Dias de tratamiento 277 177-365 277 181-365 0.11

Tiempo desde la primera dosis del fármaco y ICP (horas)

SCACEST 0.25 0.05-0.75 0.25 0.05-0.72

SCASEST 3.93 0.48-46.9 3.65 0.45-50.8

Resultados: end point primario

Beneficio atenuado en:

Menor peso (P=0,04).

No hipolipemiantes (p=0,04).

Randomizados en Norteamérica.

Grupos 1) TICAGRELOR 2)CLOPIDOGREL p NNT RA RR RRR IC95%RR

n % n %

End point primario

Muerte de causa vascular, IAM o ACV 864 9,3% 1014 10,9% <0,001 60 -1,7% 0,85 15,2% 0,77-0,92

Resultados: end points secundarios

End point secundario

Muerte por cualquier causa, IAM o ACV 901 9,7% 1065 11,5% <0,001 55 -1,8% 0,84 -15,8% 0,77-0,92

Muerte de causa vascular, IAM , ACV, isquemia severa recurrente, isquemia recurrente, AIT u otros eventos arteriales trombóticos 1290 13,8% 1456 15,7% <0,001 54 -1,8% 0,88 -11,8% 0,81-0,95

IAM 504 5,4% 593 6,4% 0,005 102 -1,0% 0,85 -15,4% 0,75-0,95

Muerte de causa vascular 353 3,8% 442 4,8% 0,001 103 -1,0% 0,80 -20,5% 0,69-0,91

Grupos 1) TICAGRELOR 2) CLOPIDOGR p NNT RA RR RR IC95%RR

n % n %

ACV 125 1,3% 106 1,1% 0,22 504 0,2% 1,17 17,4% 0,91-1,52

Isquémico 96 1,0% 91 1,0% 0,74 2034 0,0% 1,05 5,0%

Hemorrágico 23 0,2% 13 0,1% 0,1 939 0,1% 1,76 76,1%

Desconocido 10 0,1% 2 0,0% 0,04 1168 0,1% 4,98 397,7%

Resultados: end points secundarios

Grupos 1) TICAGRELOR 2) CLOPIDOGREL p NNT RA RR RRIC95%RR

n % n %

Otros eventos

Muerte de cualquier causa 399 4,3% 506 5,4% <0,001 85 -1,2% 0,78 -21,5% 0,69-0,89

Muerte de causa distinta a vascular 46 0,5% 64 0,7% 0,08 510 -0,2% 0,72 -28,4% 0,49-1,04

Isquemia severa recurrente 302 3,2% 345 3,7% 0,08 209 -0,5% 0,87 -12,9% 0,74-1,01

Isquemia recurrente 500 5,4% 536 5,8% 0,22 243 -0,4% 0,93 -7,1% 0,82-1,05

AIT 18 0,2% 23 0,2% 0,42 1829 -0,1% 0,78 -22,1% 0,42-1,44

Otros eventos trombóticos arteriales 19 0,2% 31 0,3% 0,09 769 -0,1% 0,61 -39,0% 0,34-1,08

Resultados: end points secundario principal (pacientes sometidos a estrategia invasiva)

Trombosis del stent

Definitiva 71 1,3% 106 1,9% 0,009 162 -0,6% 0,67 -32,9% 0,50-0,91

Probable o definitiva 118 2,1% 158 2,8% 0,02 142 -0,7% 0,75 -25,2% 0,59-0,95

Posible, probable o definitiva 155 2,7% 202 3,6% 0,01 121 -0,8% 0,77 -23,1% 0,62-0,95

Grupos 1) TICAGRELOR 2) CLOPIDOGREL p NNT RA RR RRIC95%RR

n % n %

Muerte de causa vascular, IAM, ACV

Tratamiento invasivo planeado prerandomización 569 8,5% 668 10,0% 0,003 64 -1,6% 0,84 -15,5% 0,75-0,94

Eventos 1-30 días 443 4,7% 502 5,4% 0,045 152 -0,7% 0,88 -12,2% 0,77-1

Eventos 31-365 días 413 4,7% 510 5,9% <0,001 86 -1,2% 0,80 -19,7% 0,70-0,91

Resultados: end point primario de seguridad

Grupos 1) TICAGRELOR 2) CLOPIDOGREL p NNT RA RR RRIC95%RR

n % n %

End point de seguridad primario

Sangrado mayor (criterios estudio PLATO) 961 10,4% 929 10,1% 0,43 341 0,3% 1,03 2,9% 0,95-1,13

Sangrado mayor (criterios TIMI) 657 7,1% 638 6,9% 0,57 592 0,2% 1,02 2,4% 0,93-1,15

Sangrado que requiere transfusión de CH 818 8,9% 809 8,8% 0,96 1971 0,1% 1,01 0,6% 0,91-1,11

Sangrado fatal o amenazante para la vida (criterios estudio PLATO) 491 5,3% 480 5,2% 0,7 1094 0,1% 1,02 1,7% 0,90-1,16

Sangrado fatal 20 0,2% 23 0,3% 0,66 2957 0,0% 0,86 -13,5% 0,48-1,59

Sangrado no intracraneal fatal 9 0,1% 21 0,2% 0,03 762 -0,1% 0,43 -57,4%

Sangrado intracraneal 26 0,3% 14 0,2% 0,06 774 0,1% 1,85 84,7% 0,98-3,58

Sangrado intracraneal fatal 11 0,1% 1 0,0% 0,02 924 0,1% 10,94 994,2%

Sangrado intracraneal no fatal 15 0,2% 13 0,1% 0,69 4783 0,0% 1,15 14,8%

Resultados: end point primario de seguridad

Consistente en todos los subgrupos excepto IMC (p=0,05)

Resultados: end point secundarios de seguridad

Grupos1) TICAGRELOR 2) CLOPIDOGREL

p NNT RA RR RR

IC95%RR

n % n %

End point de seguridad secundario

Sangrado mayor no relacionado con CABG (criterios estudio PLATO) 362 3,9% 306 3,3% 0,03 170 0,6% 1,18 17,7% 1,02-1,38

Sangrado mayor no relacionado con CABG (criterios TIMI) 221 2,4% 177 1,9% 0,03 214 0,5% 1,24 24,2% 1,03-1,53

Sangrado mayor relacionado con CABG (criterios estudio PLATO) 619 6,7% 654 7,1% 0,32 240 -0,4% 0,94 -5,9% 0,85-1,06

Sangrado mayor relacionado con CABG (criterios TIMI) 446 4,8% 476 5,2% 0,32 284 -0,4% 0,93 -6,8% 0,82-1,07

Sangrado mayor o menor (criterios del estudio PLATO) 1339 14,5% 1215 13,2% 0,008 79 1,3% 1,10 9,6% 1,03-1,20

Sangrado mayor o menor (criterios TIMI) 946 10,2% 906 9,9% 0,33 263 0,4% 1,04 3,9% 0,96-1,15

Resultados: end point secundarios de seguridad

Grupos1) TICAGRELOR 2) CLOPIDOGREL

p NNT RA RR RR

IC95%RR

n % n %

Disnea

Cualquiera 1270 13,8% 721 7,8% <0,001 17 5,9% 1,75 75,2% 1,68-2,02

Requiere interrupción del tratamiento 79 0,9% 13 0,1% <0,01 140 0,7% 6,04 504,5% 3,41-11,01

Bradicardia

Implante de MP 82 0,9% 79 0,9% 0,87 3581 0,0% 1,03 3,2%

Síncope 100 1,1% 76 0,8% 0,08 391 0,3% 1,31 30,9%

Bradicardia 409 4,4% 372 4,0% 0,21 264 0,4% 1,09 9,4%

Bloqueo AV 67 0,7% 66 0,7% 1 14253 0,0% 1,01 1,0%

Monitorización Holter

Pausas ventriculares ≥3s (primera semana) 84 5,5% 51 3,6% 0,01 54 1,8% 1,51 51,2%

Pausas ventriculares ≥5s (primera semana) 29 1,9% 17 1,2% 0,1 147 0,7% 1,57 56,6%

Pausas ventriculares ≥3s (primeros 30 días) 21 2,1% 17 1,7% 0,52 226 0,4% 1,26 26,2%

Pausas ventriculares ≥5s (primeros 30 días) 8 0,8% 6 0,6% 0,6 463 0,2% 1,36 36,2%

Resultados: end point secundarios de seguridad

Neoplasias

Cualquiera 132 1,4% 155 1,7% 0,17 388 -0,3% 0,85 -15,3%

Malignas 115 1,2% 121 1,3% 0,69 1390 -0,1% 0,95 -5,5%

Benignas 18 0,2% 35 0,4% 0,02 537 -0,2% 0,51 -48,8%

Grupos1) TICAGRELOR 2) CLOPIDOGREL

p NNT RA RR RR

IC95%RR

n % n %

Incremento en los niveles de ácido úrico sérico

Al mes 14 ± 46   7 ± 44   <0,001

A los 12 meses 15 ± 52   7 ± 31   <0,001

1 mes tras la retirada del tratamiento 7 ± 43   8 ± 48   0,56

Incremento en los niveles de creatinina sérica

Al mes 10 ± 22   8 ± 21   <0,001

A los 12 meses 11 ± 22   9 ± 22   <0,001

1 mes tras la retirada del tratamiento 10 ± 22   10 ± 22   0,59

Discusión:

• Ticagrelor vs clopidogrel:

↓ † de causa vascular, IAM o ACV.

↓ † de causa vascular, IAM individualmente, no ACV.

Beneficio independiente de CG.

↓ † de cualquier causa ↓ riesgo de fenomenos tromboticos sin ↑ riesgo de sangrado mayor.

Discusión:

• Ticagrelor vs clopidogrel:

↑ de sangrado espontáneo.

↑ HIC fatal, pero ↓ sangrado fatal no intracraneal, ↓ † cv u otra causa ↓ total †.

Disnea muy frecuente (13,8%) abandono 0,9%.

Primera semana + pausas ventriculares.

Discusión:

• Ticagrelor:

Posología cada 12 horas.

Evitar en pacientes con historia de ACV/AIT, riesgo excesivo de sangrado. Cuidado en pacientes OCFA, hiperuricemia, IR, bradiarritmias sin MP, H de síncope, necesidad de tratamiento con antiagregantes > 1 año.

¿Efecto reversible desventaja? ttos crónicos.

Efecto reversible se podría usar en pacientes que van a ser sometidos a CABG o en pacientes cuya anatomía coronaria se desconoce.

No diseño para demostrar diferencias en la mortalidad: ¿real? ¿magnitud?