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Tiefes Testosteron beim (erwachsenen) Mann – was
nun?
Christoph Stettler, Endokrinologie, Diabetologie & Klinische
Ernährung, Insel
Testosteron...
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Verschiedene Aspekte
• Diagnostische Schwierigkeiten...
• Was ist normal (Alter, Übergewicht)?
• Who to treat...
• How to treat...
• 45j Patient, müde
• Hausarzt hat Labor gemacht: Testosteron sei5 nM (Norm 9.5-30)
� Ist der Patient hypogonad und was soll man jetzt tun?
Ein Anruf...
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Hypogonadismus:The Endocrine Society‘s Clinical Practice
Guidline
“a clinical syndrome that results from failure of the testis to produce physiological levels of testosterone (androgen deficiency) and a normal number of spermatozoa due to disruption of one or more levels of the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis”
Bhasin S, et al; J Clin Endocrinol Metab 95:2536–2559
Testosteron – was messen?
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TESTOSTERON-gebunden (SHBG/Alb)-frei
LH/FSH
GnRH
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SHBG: Beeinflussende Faktoren
• Erhöhung:
– Alter
– Leberzirrhose, Hepatitiden
– Hyperthyreose
– HIV
– Antikonvulsiva
– Oestrogene
• Erniedrigung:
– Uebergewicht
– Nephrotisches Syndrom
– Hypothyreose
– Akromegalie
– Glukocorticoide, androgene Steroide
Messungen – fehlende Standardisierung
• Totales Testosteron: liquid chromatography-tandem MS besser als Plattform Assays/RIAs
• Freies Testosteron: Equilibrium Dialyse besser als RIA
• Bioverfügbares T: freies + albumingeb. (nach Fällung mit Ammonium Sulfate)
• Berechnetes freies T: aus tot T, SHBG, Albumin, versch. Gleichungen, normal Ranges?
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Faustregel 1
• Totales Testosteron messen
� korreliert am besten mit Symptomen und Folgen desHypogonadismus(Ausnahme: zT im Alter und bei starkem Uebergewicht – SHBG)
• 45j Patient, müde
• Hausarzt hat Labor gemacht: Testosteron sei5 nM (Norm 9.5-30)
� Das war totales Testosteron!
Ein Anruf...
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Was ist normal?
• Hausarztkollege: Labor gibt als Normalbereich (Norm 9.5-30 nM) an
Einfluss des Alters?
EMAS (cross-sectional)•Totales Testo (-0.4%/y)•Freies Testo (-1.3%/y)•steigendes LH•Alter = Abnahme testikuläre Fkt
Wu et al, JCEM 2008
Longitudinale Studien
30y 90y
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Übergewicht
• tieferes TT and fT
• tieferes LH
• Eher zentraleDysfunktion
Wu et al, JCEM 2008
grosse individuelle Variation
• Adjusted age trend: -10% per 10years
• Diabetes & Hypertension ~ 10y aging
• BMI (1 pt) ~ 2y aging
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Testosteronwerte schwanken...
• Bis zu 15% gesunder Männer haben transiente Testosteronwerteunter der Norm
[OR42-2] Abrupt Decrease in Testosterone Following an Oral
Glucose Load in Men
LM Caronia, AA Dwyer, DL Hayden, N Pitteloud, FJ Hayes, Massachusetts Gen Hosp,
Boston, MA
Methods: 75-g OGTT in 74 men (age 51.4 y, BMI 30.8 kg/m2) 42 with normal glucose tolerance, 23 IGT, and 9 T2DM
Results: serum T levels decreased in 73 of the 74 subjects. maximum decrease 25% with levels at 120 minutes remaining significantly lower than baseline
Of the 66 subjects with normal T levels at baseline, 10 (15%) became hypogonadal (T
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Faustregeln 2 und 3
• Einmal ist keinmal� immer mit einer zweiten Messung bestätigen
• Messung immer morgens nüchtern
• 45j Patient, müde
• totales Testosteron 5 nM(Norm 9.5-30)
• Bestätigt nüchtern morgens (6.5 nM)
���� Anamnese, Status
���� hyper- oder hypogonadotrop?
Ein Anruf...
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TESTOSTERON-gebunden (SHBG/Alb)-frei
LH/FSH
GnRH
Hypergonadotroper Hypogonadismus: Häufige Ursachen beim Erwachsenen
Typisch: Spermienproduktion stärker gestört als Testosteronwerte, Gynäkomastie
• Klinefelter (Gynäkomastie, eunuchoider Habitus kleine harte Testes, 1:1000)
• St n Bestrahlung, Chemotherapie
• Infektionen (Mumps), Trauma• Autoimmun
• St n Kryptorchismus, Myotone Dystrophie, Varikozele (?), Ketoconazol, Steroide, Toxine etc.
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Hypogonadotroper Hypogonadismus: Häufige Ursachen beim Erwachsenen
Typisch: Spermienproduktion und Testosteron gleichermassen beeinflusst
• Hypothalamisch/hypophysäre Pathologien
– Hypophysenadenome (Prolactinome, Makroadenome)
– Schwere Krankheit, chron. Opiate
– Hämochromatose, andere infiltrativeProzesse, Einblutungen
– IHH/Kallmann Syndrom (IHH + Anosmie)
IHH Idiopathic hypogonadotropichypogonadism
• Ausschlussdiagnose• Mehrere Gendefekte identifiziert (DAX-1,
GPR54, etc)• Aber: whs oft nicht single mutations
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IHH recovery
• ~10% of IHH erholen sich spontan(Raivio et al NEJM 2007;357:863)
� ev. eine extreme Form einer Pubertastarda?
• 45j Patient, müde
• totales Testosteron 5 nM(Norm 9.5-30)
• Bestätigt nüchtern morgens (6.5 nM)
• Anamnese, Status: gem HA unauffällig, einfach müde...
• LH nicht messbar � hypogonadotrop
Ein Anruf...
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Wann ein MRI?
• Bestätigtes Nüchtern-Testosteron < 7 nM
• Tiefe oder inadäquat normale Gonadotropine
• Hinweise für andere hypophysäre Ausfälle
• Gesichtsfelddefekte
Eine andere Geschichte...
• 60-jähriger Mann macht seine jährliche Kontrolle beim Augenarzt für den LKW-Ausweis
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Gesichtsfelduntersuchung
MRI...
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05.09.2012 31
• 45j Patient, müde
• totales Testosteron 5 nM(Norm 9.5-30)
• Bestätigt nüchtern morgens (6.5 nM)• LH nicht messbar � hypogonadotroper
Hypogonadismus
• Anamnese, Status: gem HA unauffällig, einfach müde, Libido und Erektionen normal (?)
Zurück zum Anruf...
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Symptoms and Signs – bei welchem Level?
• Libidoverlust
• Verminderte Erektionen
• Gynäkomastie
• Verminderte Körper-/Gesichtsbehaarung
• Unerfüllter Kinderwunsch
• Verminderte Knochendichte, Muskelmasse, Kraft
• Hot flushes
• Verminderte Energie, Müdigkeit, leichte Anämie
0 100 200 300 400 500 600
Sexual desire
PSA
Fat mass
Bone resorption
Osteoblast activity
Erectile dysfunction
Strength
Lean mass
Dose-response Beziehung
17nmol/L10nmol/L3.5nmol/LFinkelstein, ENDO 2009
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Faustregel 4
• Zuerst leidet die Libido, die Erektionsfähigkeit erst bei deutlich niedrigerem Testosteronspiegel
� Wenn Libido normal jedoch Erektionsprobleme � eher kein Testosteronproblem
Behandlung... 2 Prinzipien
1. Keine Therapie ohne Diagnose
2. Definition Behandlungsziel
• Fertilität
oder
• Substitution– Welches Präparat?
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HypogonadotroperHypogonadismus (zentral)
• Ursache behandeln
• Kinderwunsch nein � Testosteronersatz
• Kinderwunsch ja �Stimulation (bHCG plus FSH)
� Kombinierte Tx über 12-24 Monate normalisiert Testosteronspiegel in >90%, stimuliert Spermatogenese in bis zu 80%, und erzielt Schwangerschaftsraten von ~50%.
Prädiktive Faktoren bei der Stimulation
• Pos prädiktiv: – Hodengrösse
– Kein Kryptorchismus,
– Normale Pubertät
– Kein vorgängiger Androgengebrauch
• Wenn Schwangerschaft eintritt, unbedingt ins 2. Trimester weiterbehandeln
• Nach Schwangerschaft ev rein mit bHCG weiter therapieren (2. Schwangerschaft?)
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It can take long…
T-Ersatztherapie: Benefits
• Sexualfunktion (Libido, erektile Funktion)
• NICHT: Fertilität!
• „Energie“
• Body composition (Muskelmasse, Knochendichte)
• Diabetesrisiko
• Kardiovaskuläres Risiko (?)
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Risiken...
• Akne
• Male pattern baldness
• Gynäkomastie
• Polycythämie � Schlaf Apnoe suchen
• Prostata Hyperplasie
• Beschleunigung bek. (met) Prostata-CA (?)
• Fertilität sinkt
• Dyslipidämia, kardiovaskuläres Risiko
CVD risk
Testosterone
Testosteron und Herz
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Testosteron und Prostata-CA
• Endogenes Testosteron vs exogenes Testosteron whsper se vergleichbar
• Hypogonade Männer haben ev ein niedrigeres Risiko
• Endocrine Society: >50j (>40j und pos FA) � vor Testosteronsubstitution rektale Untersuchung und PSA (Scores?)
• Bek. Prostata-CA: ??, in der Literatur zT nach radikaler Prostatektomie, nicht messbarem PSA, disease-free > 2J � Testosteronsupplementation möglich?
Präparate zur reinen Substitution
• Nebido (1000mg im, alle 3 Monate)
• Pellets (800mg, sc implantiert, alle 4-6 Mt)
• Testogel (50-100mg täglich, Kontakt!)
• Andriol (40-120mg po täglich)
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Dr. med. T. EstoFMH Endokrinologie und Diabetologie
Outlook• Orale Testosteron-Ester
– Nanomilling
– In Kombination mit 5a-Reductase Inhibitoren (dutasteride) erhöhen T levels und reduzieren DHT
• SARMs (selective androgen receptor modifyiers)– Nicht in DHT konvertiert
– Tissue selective (keine Prostatahyperplasie)
– anabolic:androgenic ratio 3-10:1
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wann Spiegel messen?
• Testosteronspiegel– Nebido und Pellets: am Ende des Intervalls
– Gel: ca nach 1 Woche
– Oral: 3-5 h nach Einnahme
Monitoring
• Hkt vor Beginn, nach 3, 6 Mten, jährlich (> 54% stopp � Schlaf Apnoe, Aderlass)
• Urologische Beurteilung wenn• Prostataknoten palpiert
• Anstieg PSA > 1.4ng/ml in 12 Mten
• Anstieg PSA > 0.4ng/ml*yr basierend auf PSA nach 6 Mten und und f-up > 2 Jahre
• AUA/IPSS prostate symptom score > 19
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• 45j Patient, müde
• totales Testosteron 5 nM(Norm 9.5-30)
• Bestätigt nüchtern morgens (6.5 nM)• LH nicht messbar � hypogonadotroper
Hypogonadismus
• Anamnese, Status: gem HA unauffällig, einfach müde, Libido und Erektionen normal (?)
• Hodengrösse 8-10ml, Gynäkomastie
Und zum Schluss...
• Konstellation tiefes Testosteron und tiefes LH und FSH– Zentrales Problem
(Hypophyse)
– „Externes“ ProblemTESTOSTERON
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Erectile Dysfunction & CVD
• No established benefit for ED by treating CVD, Diabetes, hypertension, hyperlipidemia
• However, optimal treatment of these conditions has other important health benefits
Risk stratification for sexual activity in men with CVD
Low risk intermediate risk high risk
Asymptomatic >3 risk factors (excl. Male) unstable angina6-8 weeks CHF class II uncontrolled hypert.CHF class I non-cardiac event (CVA or hypertrophic cardio-Controlled hypertension PVD) myopathySuccessfull revasc high risk arrythmiaMild valvular heart mod-severe valvulardisease heart disease (AS)
Sexual activity and ED tx OK
Cardiac evaluation
Defer sexual activity
(deBusk RF, Am J Cardiol 2000;86:175-81)
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PDE-5-I
• Effective in 60-70% of men• Less effective in DM, post-radical prostatectomy
or brachytherapy (prostate cancer)• No clearly superior PDE5-I, tadalafil may be
convenient due to longer duration• Start at a middle dose, titrate up if ineffective,
down if side effects• Lower dose if a-Blocker, renal/liver failure• Dose limited to daily (sildenafil/vardenafil), every
2 days (tadalafil)• Metabolised by CYP3A4
PDE-5-I failure?
• Repeat 5-6 times at max dose until stating failure (if tolerated)
• Lack of sexual arousal/stimulation
• Not taking medication 1 hour before sexual intercourse
• Not waiting > 2 hours after meals to take sildenafil/vardenafil (tadalafil: no food effect)
• Androgen deficiency
• Try another PDE-5-I
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• 45j Patient, müde, Hausarzt hat Labor gemacht: Testosteron 5 nM (Norm 9.5-30), LH nicht messbar tief
Ein Telefon...
Study resultsClinical aspects
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T therapy in men with CHDIM Testosterone as TX for angina: AP frequency, exercise tolerance
(Hamm, JCEM 1942, Levine, NEJM 1943)
Acute Therapy: coronary vasodilatation, coronary blood flow(Webb, Circulation 1999)
time to onset of exercise-induced ischemia(Rosano, Circulation 1999, Webb, AmJCardiol 1999)
Chronic Treatment: Global myocardial perfusion =Perfusion in „unobstructed“ coronary territory
(Webb, AmJCardiol 2008)
angina threshold (English, Circulation 2000, Malkin, Heart 2004)
T in men with heart failure
• Acute treatment– Increased cardiac output, reduced systemic
vascular resistance (Pugh, EHJ 2003)
• Chronic treatment (12 months)– Improved functional capacity (Malkin EHJ 06)
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biological action of T on CVD system???
• Modification of CVD risk factors
• Conversion to E2– Defects of synthesis or action: premature
CVD (Maffei JCEM 04)
• Androgen receptor
• Effect on vascular smooth muscle cells
Hypoandrogenism and CVD
Ageing �
Healthy male
Klinefelter
Androgen deprivationtherapy
obesityTreatment???Increased CVD
risk