Tiotropio y EPOC estable - gruposdetrabajo.sefh.esgruposdetrabajo.sefh.es/genesis/informes-genesis/tiotropio_CHMC_05... · De la estructura química de la sustancia (amonio cuaternario)

Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0

Septiembre 2005

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Tiotropio y EPOC estable

(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del C.H. La Mancha Centro) Fecha 01/05/2010

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Tiotropio Indicación clínica solicitada: Pacientes con agudización de EPOC que han superado la fase de tratamiento nebulizado y pueden usar inhaladores Pacientes con EPOC estable, que ingresan por motivos no relacionados con la EPOC. Autores / Revisores: Mª Dolores Fraga Fuentes (Servicio de Farmacia)/Antonio Martín Castillo (Medicina Interna). Tipo de Informe: Actualizado. Basado en el informe de evaluación de Nora Izco García y Montserrat Vilanova Boltó, Hospital Son Llàtzer (01/12/05)9 Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del informe. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: XXXX Servicio: Neumología Justificación de la solicitud: Dosificación única diaria lo que mejora la administración, mayor efectividad y seguridad. Sistema de administración más sencillo. Facilita la adherencia/cumplimiento. Fecha recepción de la solicitud: 11/09/2009 Petición a título: Ha sido consensuada y además, tiene el visto bueno del Jefe de Servicio. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO1 Nombre genérico: Tiotropio Nombre comercial: Spiriva® Laboratorio: Boehringer Ingelheim Grupo terapéutico. Denominación: Antiasmáticos: anticolinérgicos Código ATC: R03BB04 Vía de registro: Reconocimiento mutuo. Vía de administración: Inhalatoria. Tipo de dispensación: Receta médica, aportación reducida.

Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y dosis Unidades Código Coste por unidad PVP con IVA (1)

Coste por unidad PVL con IVA

Cápsulas 18 mcg + dispositivo HandiHaler 30 751711 52,76€ 33,8€

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA2 4.1 Mecanismo de acción El bromuro de tiotropio es un antagonista específico de los receptores muscarínicos de acción prolongada. Inhibe los efectos colinérgicos (broncoconstrictores) de la acetilcolina, liberada de


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las terminaciones nerviosas parasimpáticas, uniéndose a los receptores muscarínicos de la musculatura lisa bronquial. Tiene una afinidad similar por los diferentes subtipos de receptores muscarínicos, M1 a M5. En las vías aéreas, el bromuro de tiotropio antagoniza, de forma competitiva y reversible, los receptores M3 provocando relajación de la musculatura lisa bronquial. El efecto fue dependiente de la dosis y duró más de 24 horas. Es probable que la duración prolongada del efecto sea debida a su disociación muy lenta de los receptores M3, presentando una vida media de disociación significativamente más prolongada que la del ipratropio. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS: El tiotropio está indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). FDA: Anticolinérgico indicado para el tratamiento de mantenimiento del broncoespasmo asociado a la EPOC, a largo plazo, una vez al día (2004) y para reducir las exacerbaciones de la EPOC ( Nov 2009)3. 4.3 Posología, forma de preparación y administración Una cápsula inhalada de 18 mcg cada 24 horas, siempre a la misma hora, mediante el dispositivo Handihaler. Poblaciones especiales: Los pacientes geriátricos pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada. Los pacientes con insuficiencia renal pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina 50 ml/min), el bromuro de tiotropio sólo debe utilizarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial, ya que la concentración plasmática aumenta cuando la función renal está disminuida. No existe experiencia a largo plazo en pacientes con insuficiencia renal grave Los pacientes con insuficiencia hepática pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada. Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia del polvo para inhalación de bromuro de tiotropio en pacientes pediátricos y, por tanto, no debe utilizarse en pacientes menores de 18 años. 4.4 Farmacocinética El bromuro de tiotropio se administra por inhalación del polvo seco, la mayor parte de la dosis liberada se deposita en el tracto gastrointestinal y, en menor grado, en el pulmón. Absorción: Después de la inhalación del polvo seco en voluntarios jóvenes sanos, la biodisponibilidad absoluta del 19,5% sugiere que la fracción que alcanza el pulmón es altamente biodisponible. De la estructura química de la sustancia (amonio cuaternario) y de los ensayos in vitro, se espera que el bromuro de tiotropio sea poco absorbido en el tracto gastrointestinal (10-15%). Distribución: El fármaco se une en un 72% a las proteínas plasmáticas y el volumen de distribución es de 32 l/kg. Biotransformación: El grado de biotransformación es bajo. Excreción urinaria del 74% de fármaco inalterado, después de una dosis intravenosa en voluntarios jóvenes sanos. Eliminación: La vida de eliminación terminal del bromuro de tiotropio es de entre 5 y 6 días después de la inhalación. Después de la inhalación del polvo seco, la excreción urinaria es del 14% de la dosis, permaneciendo el resto del fármaco sin absorber en el intestino, eliminándose por las heces. El aclaramiento renal del bromuro de tiotropio es superior al aclaramiento de creatinina, indicando la existencia de una secreción a la orina. Después de una inhalación una


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vez al día por pacientes con EPOC en tratamiento crónico, se alcanzó el estado de equilibrio farmacocinético al cabo de 2-3 semanas, sin que se produjera una acumulación posterior. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital Tabla 1. Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Ipratropio Ipratropio Tiotropio Presentación

20 mcg/puls aeros 200 dosis

500 mcg sol inhal 18 mcg cáps inhal

Posología

40-80 mcg/6h 500 mcg/6h 18 mcg/24h

Características diferenciales

Inicio rápido de acción Adaptable a cámara

Inicio rápido de acción Nebulizado

Acción prolongada Una sola dosis

Duración de acción 6-8 horas 6-8 horas Más de 24 horas 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe CDER de la FDA (2004)4. Se realizó una búsqueda en Medline el 30/04/2010, desde 2005, para localizar los ensayos cínicos sobre el uso de tiotropio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y se localizaron 58 ensayos clínicos. Además se consultó la página de GENESIS y se buscaron informes elaborados por organismos independientes, localizando 6 (elaborados entre 2002 y 2005)5,6,7,8,9,10, todos reconocen que presenta ventajas frente a ipratropio en relación con la pauta de administración y que principalmente es un medicamento para atención primaria, ya que no puede administrarse en agudizaciones de la EPOC. Se seleccionaron los ensayos de más de 6 meses de duración, 15 en total: 8 con placebo11,12,13,14,15,16,17,18 (en el informe se analizan 4), 1 combinado con formoterol vs formoterol19, 1 comparado con salmeterol/fluticasona (ensayo INSPIRE) 20 y 1 combinado con salmeterol o salmeterol/fluticasona21, 3 de coste-efectividad22,23,24. Al no localizar ninguno comparativo con ipratropio se consideraron los incluidos en el informe independiente realizado más recientemente25,26, también se incluyó uno comparativo con slameterol27 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos Estudios comparativos con placebo La mayoría de los estudios publicados de larga duración son comparativos con placebo, y aunque a priori la FDA requiere este tipo de estudio para solicitar la indicación, no parece muy apropiado que se realicen estos estudios posteriormente cuando existen tratamientos alternativos eficaces y comparadores más apropiados. El estudio UPLIFT (Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium), y las correspondientes publicaciones de subgrupos específicos del mismo no parece que aporten muchas luces al tratamiento de la EPOC. Se trata de un ensayo doble ciego con asignación aleatoria, financiado por Boehringer Ingelheim y Pfizer, de 4 años de duración, en el que se compara tiotropio con placebo en pacientes con EPOC, se incluyeron 5.993 pacientes13. Tabla 2. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, Decramer M;UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359(15):1543-5413. Diseño: Multicéntrico, doble ciego, con asignación aleatoria, controlado con placebo de grupos paralelos. Tratamiento Los pacientes recibieron 18 mcg de tiotropio (HandiHaler) o placebo una vez al día. A los pacientes se les permitió otros tratamientos concomitantes a excepción de anticolinérgicos inhalados (más del 60% estaban tratados con agonistas beta-adrenérgicos). Después de la asignación las visitas clínicas se


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realizaron al mes y a los 3 meses y cada tres meses durante 4 años Criterios de inclusión: Pacientes 40 años (media de edad 658 años) con diagnóstico de EPOC, historia de fumador de al

menos 10 paquetes-año, un FEV1 70% del valor teórico y un FEV1/FVC70%. El 30% fumaban. Criterios de exclusión:

Historia de asma, exacerbación de la EPOC o infección respiratoria en las 4 semanas previas al screening, historia de resección pulmonar, uso de oxígeno más de 12 horas diarias y presencia de otras enfermedades que puedan interferir en los resultados del estudio.

Variables estudio El resultado primario fue la tasa anual de disminución en la media del FEV1 matinal antes del uso del medicamento y un broncodilatador de acción corta y después del uso del medicamento desde el día 30 hasta completar el tratamiento, como medida subrogada de la evolución de la enfermedad. Las variables secundarias incluyeron tasa de disminución en el media de la capacidad vital forzada (FVC); calidad de vida (cuestionario de St. George- SGRQ-); exacerbaciones de la EPOC y exacerbaciones relacionadas con hospitalizaciones; y muerte por cualquier causa Resultados EFICACIA

Tiotropio

Placebo

Diferencia (IC al 95%)

P

Variable principal N media descenso

(ml/año)

N media descenso (ml/año)

FEV1* Antes de la broncodilatación Después de la broncodlatación

2.557 301 2.554 401

2.413 301 2.410 421

02 (-4 a 4)

-22

(-6 a 2)

0,95

0,21

Variables secundarias FVC Antes de la broncodilatación Después de la broncodlatación

2.557 433 2.554 613

2.413 393 2.410 613

44

(-4 a 12)

14 (-7 a 9)

0,30

0,84

Calidad de vida Puntuación en la escala SGRQ(**) (unidades por año)

2.505 1,250,09

2.362 1,210,09

0,040,13 (-0,2 a 0,3)

0,78

* Valor medio basal del FEV1 1,09 L y 1,32L, pre y post broncodilatación, respectivamente. **El rango de posibles puntuaciones va de 0 (sin alteración de la calidad de vida) a 100 (máxima alteración de la calidad de vida) Tiotropio Placebo Riesgo relativo

(IC al 95%) p

Exacerbaciones Nº por paciente-año Nº por paciente-año que requieren hospitalización Días por paciente-año Días de hospitalización por paciente-año

0,730,02

0,150,01

12,110,32

3,170,17

0,850,02

0,160,01

13,640,35

3,130,17

0,86 (0,81-0,91)

(NNT=19 [13 a 29])

0,94 (0,82-1,07)

0,89 (0,83-0,95)

1,01 (0,87-1,18)

<0,001 0,34 0,001 0,86

Nº Pacientes con exacerbaciones (%) Total Hospitalización por exacerbaciones

2001 (67,0) 759 (25,4)

2049 (68,2) 811 (27,0)

NA NA

0,35 0,18

En relación con la mortalidad, a los 4 años en el análisis por intención de tratar murieron 941 pacientes, 14,9% en el grupo de tiotropio y 15,6% en el grupo placebo, así el HR para todas las causas de mortalidad fue de 0,89 (IC 0,79 a 1,02) Validez y utilidad práctica El ensayo cumple los criterios de validez interna;: ocultación de la secuencia de aleatorización, diseño ciego para pacientes, clínicos, monitores, enmascaramiento del tratamiento. La principal limitación de estudio es la tasa de abandonos 36,2% en el grupo tiotropio y 44,6% en el grupo placebo, principalmente debido a efectos adversos. Además, el 44% de los pacientes asignados a placebo estaban recibiendo anticolinérgicos que tuvieron que interrumpir al entrar en el ensayo. El 59% de los pacientes completaron el ensayo. Se hicieron valoraciones del FEV1 y de la calidad de vida en el 81% de los pacientes; y en el análisis por intención de tratar se realizó seguimiento para mortalidad en el 98% de los pacientes. Las características basales de los pacientes fueron similares en ambos grupos. El % de pacientes en es


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estadio de GOLD II fue del 46 y 45% para tiotropio y placebo, respectivamente y en el estadio III 44% para ambos grupos, el 8% de los pacientes del grupo tiotropio tenían un estadio GOLD IV (EPOC muy grave), siendo del 9% para el grupo placebo. En la variable primaria no hubo diferencias significativas entre los grupos. En ambos grupos hubo una mejoría inicial en la calidad de vida. Tiotropio se asoció con una reducción estadísticamente significativa en el número de exacerbaciones/paciente/año, pero no en el número de hospitalizaciones por exacerbaciones/paciente/año. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en el número de pacientes con exacerbaciones de cualquier tipo o en el número de hospitalizaciones por exacerbaciones. Tampoco hubo diferencias entre los grupos en todas las causas de mortalidad. En el estudio sobre los resultados en un subgrupo preespecificado (EPOC moderada) los resultados fueron similares, así la tasa anual de descenso de la media del FEV1 postbroncodilatación fue menor en el grupo de tiotropio que en el grupo control (35 ml/año 2 vs 37; p=0,38). En relación con la calidad de vida las medidas realizadas con el cuestionario de St George muestran puntuaciones mejores en el grupo tiotropio. En el grupo tiotropio se retrasó más el momento para la primera exacerbación así como en la que condujo a hospitalización que en el grupo placebo (HR 0,82, IC 0,75-0,90 y 0,74, IC 0,62-0,88, respectivamente)12. El estudio de Chan et al15 concluye que tiotropio consigue mejoras sostenidas en la función pulmonar, tanto para fumadores como no fumadores. El objetivo del estudio de Niewoehner et al18 fue valorar la eficacia a largo plazo del tiotropio

para reducir las exacerbaciones de los pacientes con EPOC moderada a grave en comparación con placebo. El análisis de datos secundarios muestra que tiotropio comparado con placebo reduce el tiempo de aparición de la primera exacerbación (HR 0,83 [0,7 a 0,98]; p=0,028), y reduce la frecuencia de exacerbaciones (p=0,030) incluyendo la frecuencia de hospitalizaciones (p=0,047), visitas a urgencias (p=0,019), y días de duración de tratamiento antibiótico (p=0,015).

Tabla 3 Niewoehner DE, Rice K, Cote C, Paulson D, Cooper JA Jr, Korducki L, Cassino C, Kesten S. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005;143(5):317-2618. - Nº de pacientes: 1.829 pacientes con EPOC moderada a grave (media del FEV1 36% del esperable) -Diseño: Ensayo clínico con asignación aleatoria, doble ciego, controlado con placebo de 6 meses de duración. -Criterios de inclusión: pacientes con EPOC (criterios de la American Thoracic Society), fumadores de >10 paquetes año, obstrucción estable de vías respiratorias, FEV1 < 60% y FVC < que 70% de su valor teórico. Entre los criterios de exclusión destacan: los antecedentes de asma, rinitis alérgica, atopia o recuento de eosinófilos elevado, uso regular de oxígeno y más de 20 mg de prednisona o equivalente al día, exacerbación en 30 días previos, IAM, IC o arritmias. Insuficiencia renal grave, HPB sintomática, glaucoma. - Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: tiotropio inhalado 18 mcg/día frente placebo inhalado 1 dosis/día. -Pérdidas: 245 en el grupo placebo (27%) y 149 en el grupo tiotropio (16%)

Resultados Tiotropio (n=914) Placebo (n=915) RAR (IC 95%)

Diferencia Riesgo Absoluto

p NNT (IC 95%)

% pacientes con exacerbación 27,9 % 32,3 %

-4,5 (-8,7 a -0.3)

0,037 23

(12 a 400)

% pacientes hospitalizados por exacerbación1

7 %

9,5 %

-2,5% ( -5 a 0)

0,056

40

( 20 a -7249)

1Se considera como hospitalización cuando el paciente permanece en urgencias o permanece en observación por una insuficiencia respiratoria aguda más de 24 horas. No está justificado la comparación con placebo por existir un tratamiento activo. El 99% de los pacientes son varones.


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Limitaciones: al igual que en el anterior estudio, el tiotropio es administrado con el dispositivo Handihaler y el ipratropio mediante un inhalador presurizado. Aunque no alcanza significación estadística, la situación basal de los pacientes es ligeramente peor en el grupo de ipratropio. El FEV1 mínimo se midió a las 23h de la administración de la dosis precedente de tiotropio y a las 8-9h de la dosis precedente de ipratropio, cuando su duración de acción es inferior. La dosis de ipratropio empleada es la mitad de la habitual en pacientes con EPOC moderado-severo. Estudios comparativos o en combinación con agonistas beta-2 de acción prolongada con o sin corticoides inhalados

Comparativo con salmeterol

Estudios comparativos con ipratropio Se han encontrado 2 ensayos clínicos doble ciego en los que se compara tiotropio con ipratropio. Los criterios de inclusión en ambos han sido: pacientes diagnosticados de EPOC según los criterios de la American Thoracic Society, fumadores o exfumadores de >10 paquetes año, FEV1 < 65% del esperado y FVC < que 70% previsto. Entre los criterios de exclusión destacan: asma, rinitis alérgica, atopia, recuento de eosinófilos en sangre aumentado, uso regular de oxígeno, infección respiratoria en las 6 semanas previas, y enfermedades graves distintas del EPOC (IAM, IC, arritmias, Insuficiencia renal grave). Tabla 4 Van Noord 200025 -Nº de pacientes: 288 pacientes (191 grupo tiotropio, 97 ipratropio), 40 años fumadores o exfumadores -Diseño: ensayo clínico fase III, con asignación aleatoria, doble ciego y doblemente enmascarado (los pacientes recibieron HandiHaler y MDI) de tiotropio frente a ipradropio durante 13 semanas en pacientes EPOC. -Tratamiento: tiotropio inhalado 18 mcg/24h con dispositivo Handihaler. Tratamiento grupo control: ipratropio inhalado 40 mcg/6h con inhalador convencional (con placebos respectivos) --Pérdidas: 9,9% en tiotropio y 11,3% en ipratropio.

Resultados Tiotropio (n=191)

Ipratropio (n = 97)

Diferencia de medias (IC 95%)

p

FEV1 basal, L

Cambio medio del FEV1 L(DE)

Día 8

Día 50

Día 92

1,21

0,150,01

0,150,02

0,160,02

1,15

0,010,02

0,010,02

0,030,02

0,13 (0,09 a 0,18)

0,14 (0,09 a 0,19)

0,13 (0,08 a 0,18)

0,0001

0,0001

0,0001

En cuanto a la utilización de salbutamol de rescate el grupo tiotropio realizó una media de 2,2 inhalaciones día, mientras que en el grupo ipratropio fueron 2,7. La diferencia no alcanzó la significación estadística. Limitaciones: El dispositivo de inhalación empleado con el comparador es convencional, mientras que con el tiotropio se emplea el dispositivo Handihaler. La determinación de FEV1 medio a las 6 horas no es equitativa ya que prácticamente coincide con el final de acción de ipratropio y las dosis de ipratropio empleadas (40 mcg/6h) son inferiores a las recomendadas habitualmente en la EPOC moderada-severa. Tabla 5 Vincken 200226 -Nº de pacientes: 535 pacientes (356 grupo tiotropio, 159 ipratropio) -Diseño: ensayo clínico fase III, doble ciego de tiotropio frente a ipradropio durante 13 semanas en pacientes EPOC. -Tratamiento grupo activo: tiotropio inhalado18 mcg/24h con dispositivo Handihaler. Tratamiento grupo control: ipratropio inhalado 40 mcg/6h con inhalador convencional (con placebos respectivos) -Pérdidas: 54 (15,2 %) en tiotropio y 38 (22,2%) en ipratropio.

Resultados Tiotropio (n=356)

Ipratropio (n = 179) RAR (IC 95%) P NNT (IC 95%)

% pacientes con > 1 exacerbación 35% 46% -11% (-1,9 a -19) S 10 (6-53)

% pacientes hospitalizados por exacerbación 7,3% 11,7% -4,4 % (-9,9 a 1%) NS -

SGQR (%pacientes con mejoría > 4 puntos) 52% 35% - 17% (8,1 a 25%) S 6 (4 a 13)


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Se ha encontrado un ensayo clínico de 6 meses. Los criterios de inclusión y exclusión son similares a los de los estudios comparativos descritos en el caso del ipratropio, en el caso del FEV1 el criterio de inclusión es que sea < 65%.

En los resultados de la espirometría el tiotropio fue estadísticamente superior a salmeterol en el FEV1 pico y en el valle, aunque en el valle las diferencias entre ambos únicamente fueron significativas en el ensayo clínico publicado, lo mismo sucede al valorar la disnea. En el análisis combinado, la diferencia en el incremento medio del FEV1 valle conseguido con ambos tratamientos no es estadísticamente significativo.

TABLA 6 Brusasco V et al27. -Nº de pacientes: 1207 pacientes (402 grupo tiotropio, 405 grupo salmeterol, 400 placebo) -Diseño: ensayo clínico fase III, controlado con placebo, doble ciego, de tiotropio frente a salmeterol durante 6 meses de duración. -Tratamientos: tiotropio inhalado18 mcg/24h con dispositivo Handihaler, salmeterol 50 mcg/12h con inhalador convencional. -Pérdidas: 62 grupo tiotripio, 76 salmeterol y 103 placebo.

Variables evaluadas en el estudio

Tiotropio (n = 402)

Salmeterol (n = 405)

Placebo (n = 400)

% pacientes con al menos una exacerbación1

% pacientes con al menos una hospitalización por exacerbación1

nº exacerbaciones por paciente/año2

SGRQ (% pacientes que mejoran 4 ptos) 3 Sequedad de boca4

32%

3%

1,49

48,9%

8,2%

35%

5%

1,23

43,2%

1,7%

39%

5%

1,07

39,3%

2,3%

1 No diferencias significativas; 2 Significativo entre tiotropio y placebo pero no entre tiotropio y salmenterol ni entre salmeterol y placebo; 3 Significativo entre tiotropio y placebo; 4 significativo entre tiotropio y resto. Limitaciones: Diferencias basales de los grupos FEV1. El texto pone de manifiesto que muchos de los resultados que de forma conjunta han salido favorables para el tiotropio no lo han sido en uno de los estudios incluidos que no ha sido publicado.

Comparativo y combinado con salmeterol/fluticasona

El estudio de Wedzicha et al20 compara la eficacia relativa de la administración de salmeterol/fluticasona 50/500 mcg administrado dos veces al día con tiotropio 18 mcg una vez al día para prevenir las exacerbaciones en pacientes con EPOC de grave a muy grave. 1323 pacientes (media de edad 64 años, FEV1 postbroncodilatación 39% del valor previsto) fueron asignados aleatoriamente en este estudio de 2 años de duración doble ciego y de grupos paralelos. La variable principal fue tasa de exacerbaciones que requirieron el uso de cuidados sanitarios. La probabilidad de retirada del estudio fue un 29% mayor con tiotropio que con salmeterol/fluticasona (p=0,005). La tasa anual de exacerbación fue 1,28 en el grupo de salmeterol/fluticasona y 1,32 en el grupo de tiotropio. Tanto la puntuación en el cuestionario de St George como la mortalidad fueron significativamente menores en el grupo de salmeterol/fluticasona. En otro estudio de un año de duración se comparó tiotropio+ placebo, tiotropio +salmeterol y tiotropio + salmeterol/fluticasona en 446 pacientes con EPOC moderada a grave. La variable principal fue el porcentaje de pacientes que experimentan una exacerbación por EPOC que requieren tratamiento con corticoides sistémicos o antibióticos. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en la variable principal. Pero la combinación de tiotropio con salmeterol/fluticasona mejoró la función pulmonar(p=0,.049) y la calidad de vida (p=0,01) y redujo el número de hospitalizaciones por exacerbaciones de la EPOC y todas las causas de mortalidad. Entre las limitaciones de estudio se puede mencionar que el 40% de los pacientes tratados con tiotropio+placebo y tiotropio+salmeterol abandonaron el tratamiento prematuramente21.

Comparativo y combinado con formoterol


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Vogelmeier et al19 asignaron alaetoriamente a 847 pacientes a recibir unos de los siguientes tratamientos: formoterol 10 mcg b.i.d. ; tiotropio 18 mcg o.d.; formoterol 10 mcg b.i.d. más tiotropio 18 mcg o.d.; o placebo. La variable principal FEV1 2 horas post-dosis despuñes de 24 semanas presentó pequeñas diferencias a favor de la combinación versus formoterol (0,07 L, p=0,044) o tiotropio (0,06 L, p=0,066). Los tres tratamientos fueron superiores a placebo (p<0,001). Por último en un estudio basado en la realidad clínica se incluyeron 42.090 pacientes y se comparó la efectividad de los regímenes con tiotropio versus otros regímenes para el tratamiento de la EPOC. En la tabla siguiente se recogen los resultados28:

Cuando se usó tiotropio con corticoides inhalados y beta-2 agonistas de larga duración se asoció con una disminución en el riesgo de mortalidad comparado con CI+beta-2 agonistas de larga duración. Este resultado no fue consistente en el caso de otros regímenes que incluyeron tiotropio. 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones Cochrane 200529: la revisión concluye que de las 69 referencias identificadas, nueve ECA (6584 pacientes) cumplieron los criterios de inclusión. El tiotropio disminuyó el odds de una exacerbación de la EPOC (OR 0,74; IC del 95%: 0,66 a 0,83) y de las hospitalizaciones relacionadas (OR 0,64; IC del 95%: 0,51 a 0,82) en comparación con el placebo o el ipratropio. Cuando se aplicó con un riesgo inicial anual de un 45% para las exacerbaciones y un 10% para la hospitalización, el número de pacientes necesarios a tratar con tiotropio durante un año fue 14 (IC del 95%: 11 a 22) para prevenir una exacerbación y 30 (IC del 95%: 22 a 61) para prevenir una hospitalización en comparación con el placebo y el ipratropio. Las disminuciones en estas variables principales de evaluación, en comparación con los agonistas ß2 de acción prolongada, no fueron estadísticamente significativas. Fueron evidentes patrones similares en las escalas de calidad de vida y de síntomas. Los aumentos del FEV1 y la CVF comparados con el valor inicial fueron significativamente mayores con tiotropio que con placebo, ipratropio y agonistas ß2 de acción prolongada durante seis a 12 meses. La disminución del FEV1 mínimo en el estado estable fue 30 ml (IC del 95%: 7 a 53 ml) menor con tiotropio que con placebo o con ipratropio, durante un año; no se encontraron datos sobre la disminución del VEF1 en el estado estable para los agonistas ß2 de acción prolongada. La sequedad bucal aumentó con el tiotropio. Según los autores el tiotropio disminuyó las exacerbaciones de la EPOC y las hospitalizaciones relacionadas, comparado con el placebo y el ipratropio. También mejoró la calidad de vida relacionada con la salud y las puntuaciones de los síntomas en los pacientes con enfermedad moderada y grave y puede haber hecho más lenta la disminución del VEF1. Se requieren estudios a largo plazo adicionales para evaluar su efecto sobre la mortalidad y en el cambio del


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FEV1, para aclarar su función en comparación con, o en combinación con, agonistas ß2 de acción prolongada y evaluar su efectividad en la EPOC leve y muy grave. A continuación se presentan los forest plot de exacerbaciones, hospitalizaciones por EPOC, cambio medio de SGRQ.


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Rodrigo et al30. Metanálisis de 13 ECAS (n=6.078). La calidad de los estudios oslida entre

2 y 5 en la escala de Jadad, la mayoría tienen una puntuación de 3. El tamaño de las muestras varía de 31 a 1.829 pacientes. En los ensayos versus placebo, tiotropio redujo significativamente las exacerbaciones de la EPOC (OR 0,76; IC 0,66-0,87; p=0,0001; NNT 21 [13-50]). Los ingresos hospitalarios también se redujeron con tiotropio (OR 0,59[0,47-0,73], p=0,0001; NNT=20[14-34]). La diferencia en todas las causas de mortalidad entre tiotropio y placebo no fue estadísticamente significativa y no se detectó heterogeneidad estadísticamente significativa en estos resultados. Tiotropio versus ipratropio, tiotropio mejoró la media del cambio del FEV1 y FVC desde la basal comparado con ipratropio; tiotropio. Tiotropio incrementó la media del cambio en el FEV1 pico y en la FVC en comparación con ipratropio. En comparación con salmeterol tiotropio redujo significativamente los ingresos hospitalarios (OR 0,67; IC al 95% 0,46-0,98, p=0,04, NNT=33 [17-1007]. No hubo diferencias en cuanto a las exacerbaciones por la EPOC entre los grupos. Hubo evidencia de heterogeneidad entre los estudios

5.4 Evaluación de fuentes secundarias -Guías de Práctica clínica GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)31: recomienda el tratamiento continuado con uno o dos broncodilatadores de acción prolongada en EPOC moderada-severa, sin indicar preferencias por agonistas 2 o anticolinérgicos.


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CanadianThoracic Society 32 Igual que las GOLD.

Recomendaciones 200933


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-Evaluaciones previas por organismos independientes A nivel nacional

ICS (Enero de 2004)5: continuar utilizando el tratamiento de elección en EPOC estable ya que no se pueden establecer diferencias clínicamente relevantes entre tiotropio y salmeterol. Respecto al ipratropio las limitaciones metodológicas de los estudios no permiten compararlo con el tiotropio. Centro Andaluz de Información de Medicamentos (CADIME) (Oct 2003)6: La novedad aporta alguna mejora relacionada con su pauta de administración, frente a otros medicamentos ya disponibles. Hospital Son Dureta (Diciembre 2003)7: se aprueba la inclusión para pacientes con EPOC moderado-severo 48 horas antes del alta con fines educativos y como continuación de tratamiento en pacientes ambulatorios. Hospital Ramón y Cajal (abril 2005)8: la innovación que aporta el tiotropio es moderada y no implica mejoras sustanciales respecto a la terapéutica estándar salvo por la menor frecuencia de administración, aspecto de menor relevancia en el ámbito intrahospitalario. Hospital Son Llàtzer (diciembre 2005)9. No se incluye en GFT por presentar una eficacia y seguridad comparable a las alternativas existentes. Ventaja en la comididad de administración . Al tratarse de un medicamento para la EPOC estable su utilidad en el hospital es reducida. Su necesidad únicamente puede justificarse para el mantenimiento de tratamientos crónicos en pacientes que ingresan por motivos distintos a los procesos respiratorios o para la educación del paciente.

A nivel internacional

NHS (Nov 2002)10: puesto que las diferencias encontradas no son muy llamativas, concluyen que debe reservarse a aquellos pacientes que persisten con sintomatología con los tratamientos alternativos y cuando se demuestre una mejora objetiva con el tratamiento.


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6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1 Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)

En estudios clínicos controlados, la reacción adversa observada con mayor frecuencia fue la sequedad de boca en, aproximadamente, un 3% de los pacientes. Ésta fue leve en la mayoría de los casos. En general, se inició entre la tercera y la quinta semana. Normalmente, la sequedad de boca desapareció mientras los pacientes seguían en tratamiento con bromuro de tiotropio. La sequedad de boca provocó el abandono de los estudios de un año de duración en 3 de los 906 pacientes (0,3 % de los pacientes tratados)2. Reacciones adversas graves relacionadas con los efectos anticolinérgicos incluyen estreñimiento y obstrucción intestinal, incluyendo íleo paralítico así como retención de orina aunque ninguna fue atribuida a tiotropio en el grupo de 5.437 pacientes tratados con tiotropio en un conjunto de ensayos clínicos controlados.

Varios sistemas orgánicos y funciones están bajo el control del sistema nervioso parasimpático y pueden, por tanto, verse afectados por los agentes anticolinérgicos. Las posibles reacciones adversas atribuibles a los efectos anticolinérgicos sistémicos incluyen sequedad de boca, sequedad de garganta, aumento de la frecuencia cardíaca, visión borrosa, aumento de la presión intraocular, glaucoma, dificultad en la micción, retención de orina y estreñimiento. La retención urinaria normalmente se observó en varones ancianos y con factores predisponentes (por ej. hiperplasia de próstata). Como todos los tratamientos inhalados, el tiotropio puede causar broncoespasmo inducido por inhalación. Además, en los pacientes que recibían bromuro de tiotropio se observaron fenómenos irritativos locales de las vías aéreas superiores. Con la edad puede aumentar la incidencia de sequedad de boca y estreñimiento. 6.2. Estudios de seguridad En un comunicado de la FDA de 14 de enero de 2010 sobre el seguimiento de la comunicación de seguridad que se realizó en 2008 sobre el incremento potencial en el riesgo de ictus, infarto de miocardio o muerte por causa cardiovascular relacionada con el uso de tiotropio, se concluye que completada la revisión, la FDA cree que los datos disponibles no soportan la asociación entre el uso de tiotropio y un incremento en el riesgo de acontecimientos adversos graves34, motivado principalmente por los resultados del estudio UPLIFT13. En el primer comunicado se sugería un pequeño exceso de riesgo de ictus en pacientes tratados con tiotropio vs placebo (2 casos de ictus por 1000 pacientes tratados. En el segundo comunicado se tenía en cuenta dos publicaciones posteriores que sugieren un incremento en el riesgo de muerte, ataque cardiaco o ictus tanto con tiotropio como en medicamentos similares a tiotropio35,36 En el metanálisis de Singh et al35 , metanálisis de 17 ECAS que incluyó a 14.783 pacientes con EPOC, se sugería la posibilidad de un incremento en el riesgo cardiovascular en pacientes con EPOC tratados con anticolinérgicos inhalados. El NNH para IM era de 174 [75 a 1835] por año y para muerte cardiovascular 40 por año [18 a 185] con tiotropio inhalado o ipratropio en comparación con placebo o comparadores activos. En contraste en el estudio UPLIFT (n=5.993) no hubo diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de IM (RR 0,73, IC al 95% 0,53 a 1) o ictus (RR 0,95, IC al 95% 0,70 a 1,29) en comparación con placebo, aunque estos resultados tranquilizan en relación con la seguridad cardiovascular de tiotropio, hay que tomarlos con cierta prudencia, ya que el estudio no fue diseñado para valorar variables cardiovasculares. En el estudio de Celli et al11 se analizan los efectos del tiotropio sobre la mortalidad, se encontró que la causas más comunes de muerte fueron las respiratorias, cáncer, desórdenes generales y cardiacos. El HR para mortalidad respiratoria y cardiaca fue de 0,86(0,68-1,09) y 0,86(0,75-0,99). Los autores concluyeron que el tratamiento con tiotropio a lo largo de 4 años estuvo asociado con una disminución de la mortalidad, especialmente a nivel cardiaco y respiratorio.


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6.3. Precauciones de empleo en casos especiales2 El bromuro de tiotropio, como broncodilatador de mantenimiento de administración una vez al día, no debería ser utilizado para el tratamiento inicial de los episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate. Después de la administración de bromuro de tiotropio, polvo para inhalación, pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad inmediata. Dada su actividad anticolinérgica, el bromuro de tiotropio debe utilizarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga. Los medicamentos inhalados pueden provocar broncoespasmo inducido por la inhalación. Debe advertirse a los pacientes que eviten la introducción del polvo del medicamento en los ojos. Se les debe indicar que ello puede provocar o empeorar un glaucoma de ángulo estrecho, dolor o molestia ocular, visión borrosa transitoria, halos visuales o imágenes coloreadas, junto con enrojecimiento ocular por congestión de la conjuntiva y edema de la córnea. Si aparece cualquier combinación de estos síntomas oculares, los pacientes deben interrumpir el uso de bromuro de tiotropio y consultar inmediatamente un especialista. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s

Ipratropio 20 mcg/puls 200 dosis

Salmeterol 25 mcg/inh 120 dosis

Tiotropio 18 mcg 30 cáps inhal

Precio unitario (PVL+IVA) * 4,638€ 22,69 € 33,8 € Posología 40 mcg/6h inh 50 mcg /12h inh 18 mcg/24h inh Coste día 0,18 € 0,75 € 1,13€ Coste tratamiento/año 65,7 € 273,75€ 412,45€ Coste incremental (diferencial) **** respecto a la terapia de referencia

+208,05€ +346,75€

* Las diferencias encontradas entre los tratamientos de ipratropio y tiotropio se refieren al tratamiento crónico ambulatorio y no al tratamiento agudo de la enfermedad. 7.2 Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital coste estimado anual y unidades de eficacia anual. El facultativo solicitante estima que el 85% de los pacientes utilizará el nuevo fármaco y que la incidencia anual es de 85. Si suponemos que de 100 pacientes tratados con ipratropio (consideramos inhalador, ya que se supone que es una EPOC estable, el aerosol es más económico aunque también habría que considerar tiempo de enfermería) 85 se cambian a tiotropio el coste adicional diario será de 80,75€ por una media de 6 días de estancia media supondría 485,5€ de incremento de coste por cada 85 pacientes tratados (coste incremental). No se estima el coste-eficacia incremental ya que en la mayoría de los resultados de las variables orientadas al paciente con comparadores activos no se observan diferencias significativas.


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7.3 Estudios de coste-efectividad En un estudio de modelización realizado en España se concluye que tiotropio es el fármaco con más elevado beneficio neto esperado en comparación con ipratropio y salmeterol23. En otro estudio se presenta un análisis coste-efectividad y del impacto presupuestario al comparar costes y resultados en pacientes con EPOC en UK tratados con tiotropio, ipratropio o salmeterol. Según los autores tiotropio es la alternativa más coste-efectiva a ipratropio y salmeterol, y cambiara en pacientes con EPOC de ipratropio y salmeterol a tiotropio puede resultar en un considerable ahorro de costes para atención primaria con mejoría en la calidad de vida24.

7.4.Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s

Ipratropio 20 mcg/puls 200 dosis

Tiotropio 18 mcg 30 cáps inhal

DIFERENCIA COSTE DDD

Precio unitario (PVP+IVA) * 6,96€ 52,76 € Posología 40 mcg/6h inh 18 mcg/24h inh Coste día (DDD) 0,21 € 1,76€

1,55€

Si suponemos un total de 10.000 DDD de ipratropio durante un año que se sustituyen por tiotropio el impacto anual del cambio será de 15.500€

El impacto en Atención Primaria es sólo una estimación ya que desconocemos las DDDs prescritas a día de hoy, aunque en la solicitud se indica que al alta ya se está prescribiendo el Tiotropio. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.

Resumen: Los pacientes con EPOC presentan frecuentes exacerbaciones que repercuten no solo en su situación clínica, sino que además influyen en su calidad de vida y en su capacidad pulmonar, además del consumo de recursos que generan


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El tiotropio es un anticolinérgico para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), diferente del ipratropio por su selectividad funcional relativa para los subtipos de receptores muscarínicos (M1 y M3), lo que permite usar una sola dosis diaria. Los broncodilatadores inhalados constituyen la base farmacológica de la EPOC debido a su capacidad de aliviar síntomas, disminuir las exacerbaciones de la enfermedad y mejorar la calidad de vida. Las guías GOLD recomiendan el uso de un broncodilatador de larga duración en el tratamiento de la EPOC estable a partir del grupo II, aunque no especifica de que tipo. Desde el punto de vista económico el coste de la EPOC radica sobre todo en el consumo originado por los pacientes con estadios más avanzados y especialmente en el coste que ocasionan las reagudizaciones, el tratamiento adicional que necesitan y la necesidad de hospitalización en un número importante de exacerbaciones. Las acciones deben dirigirse a reducir la gravedad o la frecuencia de las exacerbaciones y así reducir también el uso de recursos sanitarios.

Resumen de los aspectos más significativos: Eficacia. Seguridad. Coste y Conveniencia Los estudios de tiotropio han demostrado la superioridad del fármaco frente a placebo, si

bien el último UPLIFT el NNT para evitar una exacerbación por año es de 19. En cuanto a las comparaciones con tratamientos activos, si bien en el caso del ipratropio el porcentaje de exacerbaciones disminuye de forma estadísticamente significativa, las dosis del comparador son inferiores a las empleadas habitualmente. Los resultados obtenidos en comparación con salmeterol no alcanzan la significación estadística. En cuanto a la seguridad, está cuestionada su seguridad cardiovascular y aunque por el momento parece que no incrementa el riesgo cardiovascular, es necesario estar atento para monotorizar a los pacientes con riesgo elevado.

En relación con ipratropio la principal ventaja que ofrece es la comodidad de administración

en aquellos pacientes que requieren administración fija de broncodilatadores y podría considerarse equivalente en aquellos pacientes que se mantienen estables con dosis de 40 mcg cada 6 horas de ipratropio. Además mejora discretamente la función pulmonar e incrementa el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación y la primera hospitalización.

Al tratarse de un tratamiento para la EPOC estable, su utilidad en el hospital es reducida,

salvo que una vez estabilizado el paciente se cambie de ipratropio a tiotropio. Su necesidad podría justificarse para el mantenimiento de tratamientos crónicos en pacientes que ingresan por motivos distintos a procesos respiratorios o para la educación al paciente.

El coste de la inclusión del fármaco en el hospital es desfavorable para el tiotropio porque

supone un coste adicional día por cada 100 pacientes de 80,75€. El impacto de la prescripción en primaria es mucho mayor

Se propone clasificar tiotropio en categoría D.2 SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones específicas y con el compromiso de reevaluación del mismo tras el periodo que la CFyT estime oportuno. RECOMENDACIONES:

Pacientes con EPOC previamente estadificados con espirometría, que sean clasificados como estadio moderado o grave de la EPOC (a partir de GOLD II), y que estén estables tras tratamiento convencional de la exacerbación y para garantizar el adecuado uso del dispositivo a nivel domiciliario.

Pacientes que ingresan por una patología diferente de la EPOC y que estén en tratamiento domiciliario con tiotropio para garantizar la continuidad del mismo.

Reevaluación al año mediante la variable de ingresos por exacerbaciones de la EPOC.


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Pacientes con EPOC previamente estadificados con espirometría, que sean clasificados como estadio moderado o grave de la EPOC (a partir de GOLD II), y que estén estables tras tratamiento convencional de la exacerbación y para garantizar el adecuado uso del dispositivo a nivel domiciliario.

Pacientes que ingresan por una patología diferente de la EPOC y que estén en tratamiento domiciliario con tiotropio para garantizar la continuidad del mismo.

Reevaluación al año mediante la variable de ingresos por exacerbaciones de la EPOC. ANEXO DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN La autora de este informe declara: -No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. -No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento - En 2009 recibió ayuda para el pago de un curso y recibió honorarios por una ponencia de los Lab Boehringer Ingelheim Nombre, fecha y firma: Mª Dolores Fraga Fuentes 01/05/2010 -Hacer constar en caso de no cumplir alguno de estos requisitos anteriores -Hacer constar si se participa como investigador en un ensayo clínico cuyo promotor es el laboratorio cuyo medicamento que se evalúa.