Title RET遺伝子変異による多発性内分泌腫瘍症2A型(MEN2A)の1例

Author(s) 石津, 和彦; 白石, 晃司; 河村, 英文; 内藤, 克輔; 高橋, 徹; 吉村, 清; 丹黒, 章; 白濱, 秀也

Citation 泌尿器科紀要 (1999), 45(6): 407-410

Issue Date 1999-06

URL http://hdl.handle.net/2433/114065

Right

Type Departmental Bulletin Paper

Textversion publisher

Kyoto University

泌 尿 紀 要45:407-410,1999 407

RET遺 伝子変異 による多発性内分泌腫瘍症

2A型(MEN2A)の1例

山口大学医学部泌尿器科学教室(主 任:内 藤克輔教授)

石津 和彦,白 石 晃司,河 村 英文,内 藤 克輔

山口大学医学部第3内 科学教室(主 任:岡 芳知教授)

高 橋 徹

山口大学医学部第2外 科学教室(主 任:岡 正朗教授)

吉村 清,丹 黒 章

株式会社エスアールエル遺伝子染色体解析センター

白 濱 秀 也

A CASE OF MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA TYPE 2A (MEN2A)

WITH A MUTATION IN THE RET GENE

Kazuhiko ISHIzu, Koji SHIRAISHI, Hidefumi KAWAMURA and Katsusuke NAITO From the Department of Urology, Yamaguchi University School of Medicine

Toru TAKAHASHI

From the Third Department of Medicine, Yamaguchi University School of Medicine

Kiyoshi YOSHIMURA and Akira TANGOKU

From the Second Department of Surgery, Yamaguchi University School of Medicine

Syuya SHIRAHAMA

From Center for Molecular Biology and Cytogenetics, SRL, Inc.

A 44-year-old woman complained of headache and palpitation. Magnetic resonance imaging showed bilateral adrenal tumors 10 X 9 cm in size on the left side and 8 X 4 cm in size on the right side. CT scan revealed a 0.7 X 0.7 cm mass in the thyroid. Hormonal examinations showed high values of urinary cathecholamines and serum calcitonin. DNA sequence analysis of peripheral white blood cells revealed that codon 634 in exon 11 of the RET gene was mutated from TGC (Cys) to TAC (Tyr). From these findings, a diagnosis was made of MEN2A with bilateral adrenal pheochromocytomas and medullary thyroid carcinoma. Bilateral adrenalectomy and thyroidectomy were performed.

The same mutation of the RET gene was detected in all her 3 children, in two of whom, early stage medullary thyroid carcinoma was detected and thyroidectomy was performed. DNA analysis of the RET gene was useful for the diagnosis of carriers of MEN2A and the early detection of medullary thyroid carcinoma.

(Acta Urol. Jpn. 45: 407-410, 1999) Key words : Multiple endocrine neoplasia, RET gene

緒 言

多発性内分泌腫瘍症2A型(MEN2A)は 甲状腺髄

様癌,副 腎褐色細胞腫および上皮小体機能充進症を特

徴 とする常染色体優性の遺伝性疾患である1)近 年,

RET遺 伝子の変異が本疾患の原因として解明されて

おり2'3),DNAの 検査により保因者の診断が可能 と

なってきた4,5)今 回,わ れわれはRET遺 伝子変異

の検索を契機に家族に早期甲状腺髄様癌が発見された

多発性内分泌腫瘍症2A型 の1例 を経験 したので若干

の文献的考察を加え報告する.

症

患 者:44歳,女 性

主 訴:頭 痛,動1季

既 往 歴:特 記 事 項 な し

例

家 族 歴:祖 父(父 方),父,従 姉 妹 が 甲状 腺 髄 様 癌

(Fig.1).

408 泌尿紀要45巻6号1999年

/

Fig,1.Thepedigreeoffamily圃,⑤;Medul-

larythyroidcarcinoma,『,0;

Pheochromocytoma,図,の;died,*;

carrierofMEN2A).

現 病 歴:1995年 よ り頭 痛 お よ び動 悸 を 自覚.近 医 に

て 高 血 圧 症 の 診 断 にて 投 薬 を受 けて い た.1998年12月

に超 音 波 断 層 法 を施 行 した と こ ろ両 側 腎 上 方 に腫瘤 を

認 め た た め 当 院 に紹 介 され た.

入 院 時 現 症:血 圧193/114mmHg(仰 臥 位),94/

78mmHg(立 位).マ ル フ ァ ン様 体 型 な し.口 腔 粘

膜,舌,皮 膚 は正常 で,腫 瘍 や色 素 沈 着 な ど を認 め な

か った.

入 院 時 検 査 成 績:1日 尿 中 ノ ル ア ドレナ リ ン3,234

μg/日(正 常 値:9.4～42.8),ア ド レナ リ ン1,890

μg/日(正 常 値:1.O～9.0),ド ー パ ミ ン1,561μg/日

(正常 値:113・-343),バ ニ ール マ ンデ ル 酸156mg/日

(正 常 値:1.3～5.1).空 腹 時 血 糖134mg/d1,尿 糖

3十 カ ル シ トニ ン は335pg/ml(正 常 値:O～110)

と高値 を示 した が,CEAは 正 常 で あ っ た.血 中 カル

シ ウ ム,リ ンお よび 高感 度PTHは 正 常 範 囲 内 で あ っ

た.

画 像 診 断:CTscanに て 右 腎 上 方 に49×51mm

の,左 腎 上 方 に82×91mmの 腫 瘍 を認 め た.左 腎 上

方 の腫 瘍 の 内部 に は嚢 胞 状 病 変 を認 め,そ の壁 の 一 部

は石 灰 化 して い た 。T2強 調MRI画 像 で 右 腎 上 方 の

腫 瘍 は結 節 状 で,両 腫 瘍 の 内 部 に は嚢 胞 状 病 変 を認 め

Fig.2.MRIshowedbilateraladrenaltumors

(arrOWS),

Fig.3.CTscanrevealedamassinthethyr-oid(arrow).

634

!TX・～5'OTG8GAc。^OCTaT9

、C。G・ ・c・ 島 ・3'

Fig.4.DNAsequenceanalysisrevealedthatcodon634inexonlloftheRETgenewasmutatedfromTGC(Cys)toTAC

(Tyr).

た(Fig.2)。1311-MIBGシ ンチ グ ラ フ ィ ー に て 両 側

腎 上 方 の 腫 瘤 に 異 常 集 積 を認 め た.頸 部CTscanに

て,甲 状 腺 左 葉 の 内 部 に 石 灰 化 を伴 う直 径7mm大

の 低 吸 収 領 域 を,右 葉 に 直 径3mmの 石 灰 化 病 変 を

認 め た(Fig,3).

遺 伝 子 検 査:末 梢 白血 球 を用 い てRET遺 伝 子 エ ク

ソ ン10お よ び11の 遺 伝 子 変 異 の 検 索5)を 施 行 した.

シ ー クエ ンス解 析 に て,エ ク ソ ンllコ ドン634に お い

てTGC(Cys)か らTAC(Tyr)へ の 点 突 然 変 異 を

認 め た(Fig.4).な お,本 検 査 は株 式 会 社 エ ス ア ー ル

エ ル 遺伝 子 染 色 体 解 析 セ ン タ ー に依 頼 し行 った .

以 上 の所 見 か ら両 側 副 腎 褐 色 細 胞 腫,甲 状 腺 髄様 癌

お よびMEN2Aと 診 断 した.

入 院 後 経 過:塩 酸 プ ラ ゾ シ ン6mg/日 お よび メ タプ

ロ ロ ー ル60mg/日 に て 血 圧 を コ ン トロ ー ル し,循 環

血 液量 が 正 常 で あ る こ と を確 認 した後 に,1998年2月

5日 両 側 副 腎腫 瘍摘 除術 を施 行 した.摘 出 した左 副 腎

は10×10×11cmで,内 部 に 黄 赤 色 の 液 体 が 貯 留 し

た嚢 胞 を認 め た.左 副 腎 は6.5×4×5cmお よび9×

6×7.5cm大 の2個 の腫 瘤 と して 摘 出 した .摘 出 した

両 側 副 腎 腫 瘍 は組 織 学 ・的 に は褐 色 細 胞 腫 と診 断 した

(Fig.5a).術 後 よ りス テ ロ イ ドを 補 充 し,ハ イ ドロ

コ ルチ ゾ ン20mg/日 を維 持 量 と した .

甲状 腺 腫 瘍 に対 して 同 年3月30日 に 甲状 腺 摘 除術 を

石津,ほ か:多 発性内分泌腫瘍症RET遺 伝子 409

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指 ∬ざ 捧 て∴三醜,Fig.5.Histological丘ndingsshowedbilateral

adrenalpheochromocytomas(a)and

medullarythyroidcarcinoma(b).

施 行 した.左 葉 に直径0.6cmお よ び右 葉 に直 径0.3

cmの 腫 瘍 を認 め た.腫 瘍 は病 理 組 織 学 的 に 甲状 腺 髄

様 癌(pTlbpNOMO:stageI)と 診 断 さ れ た(Fig.

5b).術 後,レ ボ チ ロ キ シ ン50μg/日 お よ び ア ル フ ァ

カ ル シ ドー ル0.5μg/日 を補 充 した.

家 族 の 同 意 を得 て,3人 の子 供 のRET遺 伝 子 エ ク

ソ ンIIの 遺 伝 子 変異 の検 索 を施 行 した.3人 の子 供 す

べ て に本 症 例 と同 一 のRET遺 伝 子 の変 異 を認 め た.

3人 の うち,長 女(18歳)お よび次 女(16歳)に 甲状

腺 髄様 癌 を発 見 し,副 腎褐 色 細 胞 腫 の な い こ と を確 認

した 後 に,甲 状 腺 摘 除 術 を施 行 した.髄 様 癌 の 病 期

は,長 女 で はpT2bpNOMO;stageII,次 女 で は

pTlbpNOMO;stageIで あ っ た,長 男(15歳)に は

副 腎褐 色 細 胞 腫 お よ び 甲状 腺 髄 様 癌 は認 め られ なか っ

た た め に 経 過 観 察 す る こ とに した.3人 の子 供 に は上

皮小 体 機 能 充 進 症 は認 め られ なか っ た(Fig.1)。

考 察

RET遺 伝子は第lo染 色体長腕(10qll,2)に 存在す

る癌遺伝子であるDMEN2Aで はRET遺 伝子のエ

クソン10お よびllに種々の変異が認められたと報告さ

れてお り2),RET遺 伝子の変異が本疾患の原因遺伝

子 と考えられている2・3)RET遺 伝子の変異に より

RET蛋 白が活性化 されることにより,RET蛋 白の

存在す る甲状腺傍濾胞細胞や副腎髄質細胞が腫瘍化

し,甲 状腺髄様癌や褐色細胞腫が生じると考えられて

いる3)ま た,甲 状腺髄様癌から分泌されるカルシ ト

ニ ンによる低カルシウム血症が上皮小体を刺激 して腫

瘍化 させると推定 されている6)本 邦の集計では,

MEN2Aに おいては甲状腺髄様癌がほぼ100%,褐 色

細胞腫が約80%,上 皮小体病変が約20%の 頻度で発生

すると報告 されている7)本 症例ではRET遺 伝子エ

クソンllコ ドン634に おいてTGc(cys)か らTAc

(Tyr)へ の点突然変異が認められ,こ の変異が本疾

患の原因と考えられた.

また,RET遺 伝子の検査により本疾患の保因者の

発見が可能 となった3'4)本 症例の子供のRET遺 伝

子を検索 したところ,3人 すべてに本症例 と同一の

RET遺 伝子変異を認めた.3人 の子供を検査 したと

ころ2人 に早期甲状腺髄様癌が発見されたために手術

を行った。MEN2Aに おける甲状腺髄様癌は発症頻

度が高 く,か つ早期にリンパ節転移を生じることもあ

るためにRET遺 伝子変異陽性の保因者は6歳 までに

甲状腺全摘除術 を施行することを奨める意見 もある8)

が,甲 状腺髄様癌の発見されなかった保因者では予防

的手術は行わずに経過観察をすることにした.

結 語

RET遺 伝子変異による多発性内分泌腫瘍症2A型

の1例 を経験 したので,若 干の文献的考察を加え報告

した.

本論文の要 旨は第65回 日本泌 尿器科学 会山口地方会 で発表

した.

文 献

1)岩 田 洋 介,高 橋 雅 英,高 見 博:多 発 性 内 分 泌 腫

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3)黒 川 景,高 橋 雅 英:原 因 遺 伝 子RET.臨 検

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4)LipsCJM,LandsvaterRM,H6ppenerJWM,et

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5)白 濱 秀 也,小 倉 健 二,引 地 一 昌,末 梢 白 血 球 を 用

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6)vaughanEDandBlumenfeldJD:Thcadrenals.

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7)高 見 博,亀 山 香 織,細 田 泰 弘:MEN2型 の 集

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410 泌尿紀要45巻6号1999年

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