ANESTESIA TOTAL ENDOVENOSAINFUSION CONTROLADA A OBJETIVO

TIVA-TCI

Residencia de AnestesiologíaHospital San Martín de La Plata

Julian Ruggiero

CLASE 1 de 2

Temario 1er clase TIVA-TCI Reseña historica Bases Farmacocineticas y Farmacodinamicas Modelos compartimentales Concepto compartimento efector: histeresis, KeO, t ½ KeO Cinetica de perfusion Esquema de perfusion BET Vida media contexto sensible, tiempo de decaimiento Tiempo decremental util Modelo farmacodinamico: potencia,eficacia,parametro γ,

variabilidad interindividual Curvas de relacion Concentracion-efecto Interacciones aditivas, supraditivas, infraditivas Modelos de superficie, isobologramas Farmacologia: Propofol, remifentanilo, Dexmedetomidina

DEFINICION TIVA

Tecnica de anestesia general en que se utiliza por via endovenosa exclusivamente, una combinacion de drogas en ausencia de cualquier agente inhalado

HISTORIA En 1853 Alexander Wood inventa la jeringa con

la cual le administra morfina a su mujer para apaciguar su dolor oncologico

1872 Pierre Cyprien Ore administra por primera vez hidrato de cloral e.v. Para procedimientos quirurgicos se considera la 1er anestesia e.v.

1934 aparece pentotal sodico lo que popularizo la anestesia endovenosa, en la 2da guerra mundial la combinacion de este con morfina “mal utilizadas” genera tragedias.

1980 aparece propofol 1993 aparece remifentanilo

HISTORIA

1981 Schwilden fue el primero en usar infusiones controladas por computadora, sistemas TCI.

1989 potenciales evocados, 1990 BIS, generan la conciencia de administracion de medicamentos no solo por su farmacocinetica sino tambien por su farmacodinamia.

Relacion farmacocinetica-farmacodinamica

La farmacocinetica(Fc) explica la relacion entre una dosis dada y las concentraciones plasmaticas alcanzadas, y la evolucion temporal de estas concentraciones.

La farmacodinamica(Fd) describe como un farmaco influencia al organismo, que efectos produce sobre el

La titulacion de una droga donde el operador reajusta la infusion para lograr una nueva concentracion y asi lograr el efecto deseado UNE estos 2 conceptos.

Relacion farmacocinetica-farmacodinamica

Cuando hablamos de modelos Fc-Fd nos referimos a aquellos que incluyen una CINETICA PLASMATICA Y UNA CTE A SITIO EFECTOR Keo, el cual representa el comportamiento del efecto

Estos modelos intentan resolver medianto modelos predictores problemas como despertares intraoperatorios, inadecuada profundidad anestesica, retrasos del despertar.

Modelo de compartimentos

En estos modelos Fc el cuerpo se representa matematicamente en uno o varios compartimentos

Monocompartimental: el cuerpo se representa como un compartimento unico con un Volumen de distribucion(Vd) definido, supone una disminucion exponencial del farmaco como resultado de una unica eliminacion de la droga.

Multicompartimental: divide al cuerpo matematicamente en varios compartimentos

Modelo monocompartimental

-Administrada la droga esta se disuelve en un compartimento unico.

Modelo bicompartimental

-V1(central): Plasma y tejidos altamente irrigados

-V2(periferico): Tejidos poco irrigados

Modelo tricompartimental

La mayor parte de las drogas anestesicas presentan un modelo de 3 compartimentos, que tendran 3 Vd, 3 eliminaciones y 5 ctes de paso.

V1(compartimento central): plasma y organos muy irrigados:corazon, cerebro, riñon, pulmones, recibe el 75% del gasto cardiaco, representa el 10% de la masa corporal

V2(Compartimento periferico rapido) aquel donde el farmaco se distribuye con rapidez desde V1, tejidos medianamente irrigados (musculo esqueletico)

V3(compartimento periferico lento): tejidos pobremente perfundidos (piel,grasa), la droga difunde a estos desde V1 con lentitud, captan drogas liposolubles en gran cuantia, actuan como reservorios y es la explicacion de los retrasos del despertar y las depresiones en la fase de recuperacion

MODELO TRICOMPARTIMENTAL

Constantes de velocidad-k12 y k21: cte de velocidad de V1aV2 y visceversa

-k13 y k31: cte de velovidad de V1aV3 y visceversa

-k10: cte de eliminacion renal

-k1e y ke1: cte de velocidad de V1 a Ve y visceversa

Ve es un volumen virtual muy pequeño por lo que estas ctes son insignificantes e inconmensurables y en su lugar se toma en cuenta solo lo que sale de Ve al exterior (Ke0)

Volumen de distribucion (Vd)- Volumen hipotetico de liquido en el que seria

necesario diluir el farmaco para conseguir una Cc igual a la plasmatica

-Relacion entre la cantidad de droga infundida(Dc) y la concentracion plasmatica(Cp) medida de esta droga Vd=Dc/Cp

- Toda circunstancia que origine menor Vd, provocara una mayor Cp

- Factores que afectan el VD:

*Sexo/Edad/Enfermedad/Composicion corporal

*Pka de la droga/union a proteinas/liposolubilidad

Concepto de COMPARTIMENTO EFECTOR

- HISTERESIS: retraso en la aparicion del maximo efecto por sobre una maxima concentracion plasmatica, se puede entender como un tiempo de “latencia”

-El pico del efecto esta retrasado del pico plasmatico

-Este retraso se explica por la Ke0

-En perfusiones este retraso equivale a 3 vidas medias de equilibrio al sitio efector (t1/2 ke0)

Ke0-es una cte de eliminacion, la 0 es de OUT(salida) ya que

lo eliminado no va hacia ningun compartimento

-es un valor INFERIDO según el comportamiento de la Cc plasmatica con el efecto farmacodinamico medido por EEG (como en hipnoticos y opioides) o neuroestimulacion muscular (en relajantes musculares)

-cuanto mayor ke0 mas rapido la droga accedera y tambien abandonara el Ve

-constante de proporcionalidad de transferencia de fármaco desde la biofase al plasma (Sepulveda)

- el t1/2 ke0 (t1/2Ke0= log2 / ke0) es el tiempo en que la concentracion del sitio efecto alcanza el 50% de la Cc plasmatica cuando esta se mantiene constante

Ke0Por lo que:

- A mayor Ke0 menor t1/2 Ke0

- A menor t1/2 Ke0 menor histeresis (se equilibra mas rapido), efecto mas rapido

ej.: Ke0(min) t1/2Ke0(min)

- Morfina 0,03 17

-Midazolam 0,17 4

-Propofol 0,25 2,77

-Remifentanilo 0,49 1,4

Ke0

-El Ve esta contenido en V1, por ende al achicarse V1, tambien lo hace el Ve y tambien se hace mas pequeña la Ke0

-Este hecho explica el por que cuando el V1 se achica (ej. cuando envejecemos) se prolonga el inicio de accion de los medicamentos.

Menor V1 / menor Ve / menor Ke0 /mayor t ½Keo / Mayor histeresis

RESUMIENDO

Comportamiento de la concentracion post-bolo

Si analizamos la curva concentracion-tiempo en funcion del modelo tricompartimental, veremos que se forman 3 rectas logaritmicas que sumadas forman una curva

-Recta A: Decaimiento rapido en el compartimento central por distribucion rapida

-Recta B: Decaimiento lento por redistribucion hacia los tejidos menos irrigados

-Recta C: Fase de aclaramiento o eliminacion

Curva concentracion plasmatica-tiempo

-Bolo 53 mg propofol-Modelo Schnider-Pte 80kg 180cm 30años-Ce 2.8 ug/ml(Anestfusor)

Cinetica de perfusion

Si se mantiene una infusion continua de una droga llegara un punto donde los 3 compartimentos se equilibran, esto se conoce como ESTADO ESTABLE(steady state) y tarda 6 vidas medias de eliminacion para lograr este estado

Remifentanilo a los 10 min logra el 80% del equilibrio porque tiene menor Vd

Fentanilo (alto Vd) a los 10 min solo alcanza el 7%

Curva de concentracion por infusion estable

Esquema de perfusion BETBolo-Eliminacion-Transferencia

-Mejor esquema para alcanzar y mantener Cc buscada para anestesicos endovenosos

-Se extrae de la descripcion matematica del curso de la Cc del modelo compartimental despues de un bolo y una mantencion a velocidad “DECRECIENTE” para evitar acumulacion plasmatica y por extension acumulacion en sitio efecto

- El bolo debe rellenar el V1 con la Cc deseada y la mantencion debera mantener esa Cc compensando el efecto de transferencia a V2 y V3 y la eliminacion

Esquema de perfusion BETBolo-Eliminacion-Transferencia

- Se alcanzan bajo este esquema ESTADOS PSEUDOESTABLES

- Este estado PSEUDOESTABLE (a diferencia del steady state) solo alcanza un nivel estable en V1 compensando la transferencia a V2 y V3 y el clearence.

- Mantenemos Cc sanuineas deseadas y en equilibrio con Ve pero no existe equilibrio intercompartimental

Esquema de perfusion BETBolo-Eliminacion-Transferencia

Esquema de perfusion BETBolo-Eliminacion-Transferencia

- En perfusiones prolongadas alcanzado el STEADY STATE, la velocidad de perfusion se hace SOLO dependiente del clearence (altamente infrecuente en anestesia)

-Se produce una vez equilibrados todos los compartimentos por lo que solo debemos perfundir lo que se elimina por via metabolica

VIDA MEDIA SENSIBLE AL CONTEXTO Y TIEMPO DE DECAIMIENTO

-t de vida media sensible al contexto (TSC), el tiempo que tarda en caer al 50% la Cc plasmatica de una droga una vez finalizada la infusion

-En anestesia el proceso de decaimiento de la Cc despues de una perfusion depende mas de la distribucion que de la eliminacion por eso en la clinica nos es util el TSC y no el t ½ de eliminacion que solo toma en cuenta el aclaramiento de la droga

-Hablamos de tiempo de decaimiento cuando nos referimos a otro porcentaje, 20%, 80%, etc.

VIDA MEDIA SENSIBLE AL CONTEXTO Y TIEMPO DE DECAIMIENTO

-Cada droga tendrá diferentes tiempos de decaimiento para infusiones de duraciones distintas

-Combina el efecto de distribución y metabolismo simultáneamente con el tiempo de infusión transcurrido.

- Con “contexto” se refiere a la duracion de la infusion

CONSIDERA:

VIDA MEDIA SENSIBLE AL CONTEXTO Y TIEMPO DE

DECAIMIENTO

VIDA MEDIA SENSIBLE AL CONTEXTO Y TIEMPO DE DECAIMIENTO

- Son decaimientos PLASMATICOS, no son decaimientos en sitio efecto que es el que se relaciona con objetivos clinicos como despertar y ventilacion espontanea.

-No tiene relación con el tiempo de despertar, que está relacionado con la concentración cerebral necesaria para que ello ocurra (sitio efecto)

- El tiempo de decaimiento que nos sirve para la toma de desiciones es el que se relaciona con el sitio efector, este decaimiento se denomina TIEMPO DECREMENTAL UTIL, habla del tiempo de decaimiento a una Cc en sitio efecto en el cual desaparece el efecto

- Este tiempo es solo posible de calcular mediante modelos farmacocineticos-farmacodinamicos incorporados a los TCI

FARMACODINAMICA

- Representa la manifestacion del efecto y su relacion con las concentraciones plasmaticas

- La diana u objetivo plasmatico que el anestesiologo decide alcanzar, es una referencia estadistica producto de estudios de modelos farmacodinamicos

- Relacionando la Cc plasmatica con el efecto reflejados en el EEG, BIS, Monitoreo de relajacion muscular.

Modelo farmacodinamico

- Describe la relacion Cc-Efecto, llamado “modelo sigmoideo de edecto maximo”

E= Emax x Cγ/Cγ+EC50γ-E: efecto

-Emax: Efecto maximo

-C: concentracion

-EC50: Cc que alcanza el 50% del Emax

-γ: parametro sin unidad que describe la pendiente de la curva sigmoidea Cc-efecto

Caracteristicas

-Potencia: sensibilidad del organo blanco a la droga, se la describe con la EC50 (Cc a la que alcanza el 50% del ef. maximo)

- Eficacia: es el maximo efecto que una droga produce, de aquí se diferencian los agonistas totales, parciales, antagonistas.

- Parametro γ : Se relaciona con la pendiente de la curva sigmoidea, describe el rango entre nada y el maximo efecto, a >γ >pendiente lo que hace a la droga acercarce mas a la respuesta del todo o nada.

- Variabilidad interindividual: refleja varianza y el error standard del EC50, reflejando la precision del EC50 estimado

Curvas de relacion Cc-efecto

Interacciones farmacodinamicas-La administración simultánea de los medicamentos anestésicos

produce diferentes interacciones que pueden sumarse, potenciarse o inhibirse

-Las interacciones aditivas se presentan cuando los efectos de una dosis del medicamento A son iguales a los de una dosis del medicamento B, y a su vez, son iguales a la suma de la mitad de la dosis de A más B (la falta de respuesta a la incisión se puede lograr con un blanco propuesto de propofol de 11 μg/ml en el sitio de efecto o con un CAM de 1,8 de sevoflurano, o con un blanco propuesto de propofol de 5,5 en el sitio de efecto más un CAM de 0,9 de )

- Las interacciones sinérgicas se presentan cuando los efectos de una dosis del medicamento A o del B son menores que los que se obtendrían con la suma de la dosis de A y la de B (supraaditiva)

- La interacción antagónica se presenta cuando los efectos de una dosis del medicamento A o del B son mayores que los que se obtendrían con la suma de las dosis de A y de B (Infraaditiva)

Sinergia supraaditiva

- La probabilidad de no obtener respuesta durante la intubación se lograría con un blanco de propofol de 10 μg/ml o con un blanco de remifentanilo de 10 ng/ml

- Cuando administramos ambos medicamentos simultáneamente, podríamos deducir que se necesitaría un blanco de propofol de 5 μg/ml más un blanco de remifentanilo de 5 ng/ml (interacción aditiva)

-Lo que se observa en la practica es que se requiere un blanco de propofol de 2 μg/ml más un blanco de remifentanilo de 4 ng/ml para que no haya respuesta. Esto es lo que se conoce como interacción sinérgica o “supraaditiva”

RESUMIENDO

-INTERACCION ADIVITA o “no interaccion”

2+3=5

-INTERACCION INFRAADITIVA o “antagonica”

2+3<5

-INTERACCION SUPRAADITIVA o “sinergica”

2+3>5

INTERACCIONES

MODELO DE SUPERICIE

-Gráfica tridimensional, donde cada fármaco está representado en uno de los ejes del plano horizontal y el nivel de efecto es la tercera dimensión

-Con este modelo podemos inferir las concentraciones de cada fármaco que necesitamos para obtener un efecto deseado y, además, ver cómo, con diferentes concentraciones, obtenemos el mismo efecto

ISOBOLOGRAMAS

Representacion grafica de las combinaciones de 2 farmacos necesarias

para alcanzar un determinado

NIVEL DE EFECTO

-Combinación de concentración plasmática asociada a 50 % de probabilidad de no respuesta al estímulo quirúrgico relacionada con el tiempo de despertar(linea negra que atraviesa transversalmente)

-A la izquierda infusion de 60 min de duracion, a la derecha infusion de 180 min

Propofol-Activa el complejo GABA aumentando la conductancia al

cloro

-Metabolismo: hepatico(60%) con un clearence de 2 lt/mi mayor al flujo hepatico (1,4 lt/min) ya que posee metabolismo extrahepatico:pulmonar principalmente(30%), tambien renal e intestinal(10%), los metabolitos inactivos son excretados via renal

-Dosis: influenciadas por edad,peso,comorbilidades, tipo de cirugia, medicacion habitual

*Para una TIVA es de 75-300 ug/kg/min (2-12ug/ml sitio efecto) asociado a remifentanilo disminuye requerimientos a 2,5-3 ug/ml sitio efecto

*Para una sedacion 25-100 ug/kg/min (0,5-2 ug/ml sitio efecto)

Propofol

-Induccion rapida y agradable

-Efecto antiemetico-anticonvulsivante

-Sin fenomenos reactivos de via aerea

-Genera relajacion moderada de las cuerdas vocales facilitando intubacion

-Dolor a la inyeccion 28-90%, disminuye al 5% con opioide previo (ej 100ug fentanilo) o con 40 mg de lidocaina (mini anestesia regional e.v.)

-Puede generar bradicardia, hipotension

Propofol

-Gran volumen de distribucion (altamente lipofilico)

-• t . α: 2-4 minutos (vida media rapida de distribucion)

• t . β: 30-60 minutos (vida media lenta de distribucion)

• t . γ: 4-7 horas (vida media de eliminacion o vida media terminal), esta ultima lenta pero CLINICAMENTE IRRELEVANTE

-Vida media contexto sensible: explica la recuperacion rapida de la droga por su gran volumen de distribucion y su alta depuracion, sera de al rededor de 20 min aun en perfusiones de mas de 8 hs

Propofol- La combinacion con opoide acorta el tiempo de

despertar, no por disminuir el tiempo de vida media contexto sensible sino por permitir concentraciones menores en sitio efecto

- Esto genera que se requiera menos tiempo para llegar a la Cc sitio efecto de despertar que es lo que llamamos “tiempo de decaimiento relevante o tiempo decremental util”

-Calidad de recuperacion tanto cognitivas como motoras son excelentes y rapidas

-Baja incidencia de nauseas y vomitos 7-8% Vs inhalatorios 25-30%

Remifentanilo- Opioide agonista mu

-Metabolizado por estearasas tisulares (no producidas por el higado sino que se encuentran en los tejidos)

-Organo-independiente: no se acumula, al suspender su infusion el efecto termina rapido, “tiempo de vida media contexto INSENSIBLE”

-No es recomendado el bolo: puede generar apnea, rigidez, hipotension, bradicardia

-Recomendable esperar el “efecto A” (mareo y analgesia) con una infusion continua entre 0,25-0,5 ug/kg/min

-Gran variabilidad con la edad, la CE50 a los 20años es 16ng/ml, a los 80 7,2ng/ml (por cambios en el Vd y el clearence)

-Otro factor de correcion es obesidad, se recomienda dosificar según masa magra o peso ideal

Remifentanilo

-Cc sitio efecto 4-10 ng/ml son adecuadas para mantenimiento

-Estos valores se logran con infusiones 0,2-1 ug/kg/min durante 4-10min

-Por su tiempo de vida media contexto sensible corto (3-6min) INDEPENDIENTE del tiempo de infusion (insensible) hara que en 5-10 min no haya analgesia residual

Dexmedetomidina-Agonista alfa 2 adrenergico

-”Sedante,ansiolitico,analgesico, simpaticolitico

sin alteracion sobre la respiracion”

-ACCION ANTINOCICEPTIVA

*Por accion alfa2 en medula espinal (disminuye necesidad de opioides)

-ACCION HIPNOTICO-SEDATIVA

*Por accion alfa2 sobre el locus ceruleus, donde produce inhibicion de liberacion de noradrenalina(NA), por ende disminuye la actividad de esta sobre la via ascendente hacia el cortex

*La disminucion de NA y serotonina estan asociadas a la transicion de la vigilia al sueño

Dexmedetomidina-ACCION CARDIOVASCULAR

*A nivel periferico:

1ero: aumenta presion arterial(PA) por estimulo alfa1-2 postsinapticos produciendo vasocontriccion

luego: por estimulo alfa2 presinaptico inhiben liberacion de norepinefrina por la terminacion nerviosa simpatica lo que genera caida leve de PA

Tambien: perifericamente genera disminucion del tono simpatico cardiaco produciendo caida de la frecuencia cardiaca (Fc)

*A nivel central

-Sedacion e inhibicion del tono simpatico generan caida moderada de la Fc

*Las repercusiones dependen del estado del SNS y SNPS previo del paciente siendo mas marcadas en hipovolemicos o septicos

Dexmedetomidina

ACCION CARDIOVASCULAR

*0.2 ( ) ug/kg/min▴

*0.6(○) μg/kg/min

*placebo(□)

Dexmedetomidine: a novel sedative-analgesic agentProc (Bayl Univ Med Cent). 2001 January; 14(1): 13–21.

Dexmedetomidina

ACCIONES VENTILATORIAS

*Sin efectos sobre el control central de la respiracion a dosis efectivas

ACCIONES RENALES

*Inducen diuresis posiblemente por la atenuacion en la secrecion de la ADH

DexmedetomidinaUTILIDADES

-Demostro efecto antinociceptivo y sedante con capacidad de disminuir catecolaminas circulantes un 90%

-Ejerce efecto anestesico, aumenta estabilidad hemodinamica, reduce respuesta a la intubacion

-Clonidina demostro reducir CAM de halotano 50%, Dexmedetomidina diminuyo la CAM un 90%

-Disminuye requerimientos anestesicos intraoperatorios y analgesicos postoperatorios

-Mayor rapidez de recuperacion

-Estadia mas corta en recuperacion postanestesica

-Beneficioso por su simpaticolisis en aquellos pacientes que la activacion simpatica es altamente deleterea (coronarios)

DexmedetomidinaUTILIDADES en CAM (cuidados anestesicos monitorizados)

-Procedimientos anestesicos con anestesia local o regional que requieren cooperacion y tranquilidad del paciente (cirugia oftalmica, otorrinolaringologica, plastica,neurocirugia con paciente despierto, endarterectomia carotidea)

-Sus propiedades la hacen droga de eleccion en estos procedimientos donde se requieren Ramsey 2-3

UTILIDADES EN POSTOPERATORIO

-Sedante y analgesico POP

-Simpaticolitico, protector cardiovascular en coronarios

-Tratamiento y prevencion del delirio POP (cada vez mas frecuente por el aumento de la edad quirurgica)

Dosificacion recomendada

CARGA: 0,5ug/kg al peso real a pasar en 15 min

Mantenimiento: 0,2-0,7 ug/kg/hora (empezar con 0,2 y aumentar según necesidad)

Recomendación de preparacion

Dilucion 2 ug/ml (100 ug en 50 ml)

De esta forma en paciente de 60 kg

Carga: igual al peso 60ml/hora por 15 min

Mantenimiento: el 10% de la carga para

arrancar con 0,2ug/kg/hora o sea 6ml/hora