TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

Tolerância se refere à não reatividade imunológica específica a um antígenoresultando de uma exposição prévia ao mesmo antígeno

Antígenos que têm a capacidade de induzir tolerância são chamados de tolerógenos

A tolerância aos antígenos próprios,ou seja,autotolerância é uma propriedadefundamental do sistema imune normal

Exposição de antígenos não próprios aos linfócitos em desenvolvimento induztolerância estes antígenos

SI ataca as células e tecidos do indivíduo(doença auto imune)

Falha

O SI tem mecanismos que previnem as respostas imunológicas a antígenos próprios

Tolerância central: A tolerânciaimunológica para diferentesantígenos próprios pode serinduzida quando os linfócitosem desenvolvimentoencontram esses antígenos nosórgãos linfóidesgenerativos(medula óssea eTimo)

A tolerância imunológicaperiférica dos linfócitos T éinduzida quando as células Tmaduras reconhecem osantígenos próprios nos tecidosperiféricos

Concentração no auto-antigeno no timo

Afinidade dos receptoresTCR nos timocitos quereconhecem esse auto-antígeno

Se os linfócitos T imaturos no timo reconhecem com alta avidez os antígenos própriosapresentados no timo, os linfócitos morrem por apoptose, processo conhecido comoseleção negativa

Aire: Fator de transcrição responsável pela expressão tímica de muitasproteínas antigênicas próprias . Mutações no AIRE: Poliendocrinopatiaautoimune associada à candidíase e à distrofia ectodermal.

Os linfócitos T podem ter 3 tipos de comportamento quanto ao reconhecimento de antígenos junto ao MHC dos timócitos:

não reconhecem e sofrem apoptose por falta de estímulo. reconhecem avidamente e sofrem apoptose por serem autorreativos. reconhecem pouco e são selecionados para maturação nos órgãos linfóides periférico

A tolerância periférica é induzida quando os linfócitos T maduros reconhecem osantígenos próprios nos tecidos periféricos.

Inativação funcional (anergia)

Deleção clonal

Supressão das células T

ANERGIA:é a inativação funcional dos linfócitos T que ocorre quando estas células

reconhecem antígenos sem níveis adequados de co-estimuladores.

A ativação completa das células T requer o reconhecimento de antígeno,assim como oreconhecimento das moléculas B7.1 E B7.2 pelo CD28.

Em alguns casos,células T que encontram antígenos próprios podem passar a expressaruma molécula chamada CTLA-4(receptor de alta afinidade para B7) e que distribuemsinais inibitórios.

As células T anérgicas deixam de produzir a IL-2.

A indução de anergia pode ser evitada durante a cultura,pela adição de células acessóriasque expressem co-estimuladores ou estimulando CD28

DELEÇÃO(morte induzida por ativação) : A ativação repetida dos linfócitos T maduros

pelos antígenos próprios dispara uma via de apoptose que resulta na eliminação oudeleção dos linfócitos auto-reativos

A ativação repetida em células CD4+ leva a co-expressão de um receptor de morte,o Fas eo seu ligante,FasL

A interação entre gera sinais através do receptor de morte do Fas que culminana ativação das caspases.

As altas concentrações do fator de crescimento IL-2 potencializa a apoptose mediada porFas

Um segundo mecanismo de morte celular induzida por ativação é que o reconhecimentodo antígeno induz a produção de proteínas pró-apoptoticas

Células T regulatórias (Tregs)

Funções das Células T regulatórias

• Componentes importantes da tolerância imunológica.

• Asseguram homeostase e evitam o auto-reconhecimento em níveis exacerbados.

• São responsáveis pela supressão do desenvolvimento de doenças autoimunes

• Bloqueiam a ativação e a função dos Linfócitos T efetores, controlando a Resposta imunológica a Ag próprios e não próprios.

• Manutenção da auto-tolerância.

• Suprimem inflamação

Tipos

• Tregs naturais : previnem resposta imune contra auto–

antígenos

• Tregs adaptativas : previnem respostas imune adaptativas

Diferenciação

Características fenotípicas das Tregs

Mecanismo de ação

• Tregs-TCD4

• CTLA4 – B7 Sinais inibitórios

• Tregs- TCD4 AMPc

• TGF-B1Função supressora

• IL-10Controla inflamação

Antagonista do IFN-Y

• IL-2 compete com célula alvo

apoptose por privação de citocinas

Falhas na tolerância de células T

Falha na tolerância das células T

Autoimunidade mediada por células

Doença auto-imune

Auto imunidade e Doença auto imune

• Auto imunidade: Resposta imune específica contra um antígeno ou uma série de antígenos próprios

• Doença Autoimune: Síndrome

provocada por lesão tissular ou alteração funcional desencadeadas por uma resposta autoimune

Doenças autoimunes

Etiologia:

• Supressão das células reguladoras

• Antígeno sequestrado

• Escape de clones celulares auto-reativos

• Reatividade cruzada com antígenos

• Desregulação de citocinas e expressão inapropriada de MHC

Mecanismos responsáveis por diminuição de tolerância:

• Inibição ou superação dos processos de tolerância periférica

• Mimetismo molecular(Ag estranhos muito semelhantes a ag próprios)

Doenças Autoimunes

Orgãos-específicas Sistêmicas

Tireoidite de Hashimoto

Mixedema primário

Doença de Graves

Anemia perniciosa

Doença de Addison

Miastenia Grave

Diabetes Melito insulino dependente

Síndrome de Goodpasture

Artrite Reumatóide

Lúpus Eritematoso sistêmico

Tolerância do Linfócito B

A tolerância nos linfócitos B é necessária para manter a não-resposta aos antígenos próprios timo-independentes, como ospolissacarídeos e os lípidios.

Assim como os linfócitos T, os linfócitos B possui dois mecanismos detolerância:

Tolerância Central das Células B

Tolerância Periférica das Células B

vTolerância Central dos Linfócitos B

Os linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos próprios com alta afinidade na medula óssea são eliminados ou mudam sua especificidade.

Os fatores que determinam se as células B imaturas deverão ser selecionadas negativamente ou não são:

A natureza e a concentração do antígeno próprio na medula óssea;

Afinidade dos receptores das células B para o antígeno

• Os linfócitos B maduros que encontram concentrações elevadas dosantígenos próprios nos tecidos linfoides periféricos na ausência de células Tauxiliares específicas, podem se tornar funcionalmente sem resposta ou sãoexcluídos dos folículos linfoides.

• Células B anérgicas + células T auxiliares= apoptose(FasL)

• As células B + antígenos próprios na periferia= perda de capacidade demigração.

A RI a antígenos estranhos são autolimitadas e desaparecem à medida que os antígenos são eliminados e o SI vai retornando ao seu estado basal.

• Antígenos, co-estimuladores e citocinas produzidos durante a RI impedem a morte dos linfócitos (Bcl-2).

• Os linfócitos estimulados por antígenos acionam mecanismos reguladores de fim da resposta imune por dois mecanismos:

-Tolerância das células T periféricasCTLA-4 B7 inibe a proliferação de linfócitos. -Expressam receptores de morte, Fas e FasL. A interação resulta em

apoptose.• O Feedback de Anticorpos controla as respostas dos linfócitos

B, que secretam IgG, formando com o antígeno o complexo Fcγ, que se liga às células B, inibindo-as.