1

Toxické účinky nízkých dávek

2

Prahová dávka• Dávka, pod níž není možné v exponované populaci detekovat škodlivý

účinek toxické látky

• aproximací prahové dávky bývá hodnota NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)

3

Bezprahové efekty

• koncept bezprahového efektu se používá u genotoxických karcinogenů

4

Bezpečná dávka pro látku s prahem účinku

NOAEL koncept

• Identifikace škodlivého účinku, který se objevuje při nejnižší dávce

• stanovení NOAEL nebo LOAEL pro tento účinek

• podělení NOAEL nebo LOAEL bezpečnostními faktory

• ADI (acceptable daily intake): odhadované maximální množství látky, vztažené na tělesnou hmotnost, jemuž může být subjekt vystaven po celý život bez patrného zdravotního rizika (TDI - tolerable daily intake)

• RfD (reference dose): odhad denní expozice, která je bez patrných zdravotních následků i v případě, že probíhá celoživotně

5

ADI z NOAEL• ADI (nebo RfD) je vypočtena z NOAEL podělením faktory nejistoty

(uncertainty factors UFs) nebo bezpečnostními faktory (safety factors SFs)

6

Faktory nejistoty - Uncertainty factors

• výchozí hodnoty

UFmezidruhové rozdíly = 10

UFvnitrodruhové rozdíly = 10

7

Další možné UF

• UFLOAEL-NOAEL - 3 nebo 10

UFsubchronické-chronické - 3 nebo 10

UF nedostatek relevantních informací - více než 10

• MF – modifikační faktor (expertní stanovisko) – více než 10

RfD = NOAEL (or LOAEL) / UF1 UF2 UF3 MF

8

Srovnávací dávka (Benchmark Dose)• NOAEL je pouze jediný bod – při výpočtu ADI z NOAEL je ignorován průběh závislosti mezi dávkou a účinkem (křivka „dávka-

účinek“)• Bench mark dose (BMD) je vypočtena z křivky „dávka – účinek“ – je využita kompletní informace • BMD může být využita pouze pokud jsou dostupná data vhodná pro modelování

Postup konstrukce BMD• pomocí vhodného matematického modelu se proloží experimentální data a vytvoří se tak nejlepší odhad křivky „dávka-účinek“• vypočte se horní 95 % konfidenční pás• zvolí se hraniční úroveň odpovědi – obvykle 1,5 nebo 10 %• z průsečíku zvolené úrovně odpovědi a horního 95 % konfidenčního pásu se odečte příslušná BMD

9RfD

10

Práh ?

Absence detekovatelného efektu při nízkých dávkách může být důsledkem toho, že aplikovaná dávka je pod prahem účinku, nebo protože účinek je slabší, než dokáže detekovat testovací systém

11

Prahový vs. bezprahový účinek

• Existence prahu nemůže být dokázána na základě experimentálních dat

• Závěry o existenci prahu jsou činěny na základě biologické (mechanistické) věrohodnosti – jde o expertní stanovisko

• jedna molekula genotoxického karcinogenu může teoreticky způsobit poškození DNA vedoucí k nádoru – tedy neexistuje práh účinku

• extrapolace experimentálních dat do oblastí neměřitelných dávek a účinků (low-dose extrapolation)

– riziko spojené se známou úrovní expozice– expozice spojená s minimální možnou úrovní rizika (risk de minimis – virtualy safe

dose VSD představující riziko onemocnění 1 z 1000 000 navíc oproti kontrole)

12

Linearní LD extrapolace

• předpokládá lineární stav mezi dávkou a biologickou odezvou

13

Lineární extrapolace z LED10

14

ALARA-přístup

• pro genotoxické karcinogeny (bezprahový účinek) – expozice redukována tak nízko jak je možné (as low as reasonably achievable -ALARA) nebo praktické (as low as reasonably practical - ALARP)

15

Hormesis• nízké dávky protektivní účinek, vysoké toxický účinek• teorie o stimulaci obranných mechanismů nízkými dávkami radiace vs. negativní

účinek nízkých dávek protinádorových léků• U a inversní U tvar křivky dávka účinek

16

17

Hormesis• látka je agonista dvou receptorů s protichůdnou funkcí

• Lin at al. 2005 – alkohol a celková mortalita, úmrtí na rakovinu a úmrtí na kardiovaskulární onemocnění – mírná konzumace alkoholu (0,1-22,9 g/den) měla protektivní účinek na rozdíl od žádné a vysoké konzumace (více než 69 g/den)

• kritika: neurotoxické poškození plodu při nízké každodenní konzumaci alkoholu (Abel et al. 1983)