PERAN ADIPONEKTIN PADA GANGGUAN VASKULERSINDROM METABOLIK

Gatot S LawrenceUnit Riset Vaskuler, Bagian Patologi Anatomi, Fakultas KedokteranUniversitas Hasanuddin, Makassar-Indonesia

RINGKASANKomponen utama dari sindrom metabolik berdasarkan kriteria International Diabetes Federation (IDF) adalahobesitas. Hubungan patobiologi antara obesitas dengan sindrom metabolik dalam hal ini dengan berbagaikomponen risiko kardiovaskulernya akhir-akhir ini mendapat perhatian yang cukup besar. Terutama setelah lebihdipahaminya bahwa sel lemak bukan saja berfungsi sebagai gudang energi, namun lebih penting lagi karena sellemak menghasilkan sejumlah sitokin yang secara kolektif dikenal sebagai adipokine. Adiponektin adalah salahsatu adipokine yang menduduki peranan cukup penting dalam patobiologi gangguan vaskuler. Pada artikel iniakan dibahas adiponektin pada gangguan vaskuler sindrom metabolik.(J Med Nus. 2006;26 : 112-117)

SUMMARYThe major component of metabolic syndrome based on International Diabetes Federation (IDF) is obesity. Recentpublication indicated that obesity has a very close relationship with cardiovascular risk component of metabolicsyndrome. Of particular after eluciation of the fact that fat cell not only function as energy storage, yet it has potentiallybigger role by producing several cytokine, which is collectively known as adipokine. Adiponectine is one of theadipokine produced, that play a certain major role in vascular patobiology. In this article the role of adiponectine inmetabolic syndrome vascular patobiology will be discussed.(J Med Nus. 2006;26 : 112-117)

Latar BelakangPeningkatan kejadian kardiovaskuler baik di negara

maju maupun di negara sedang berkembang dilaporkanerat kaitannya dengan peningkatan prevalensi resistensiinsulin dan diabetes melitus tipe 2. Keadaan tersebutberkaitan dengan peningkatan populasi dengankelebihan berat badan serta gaya hidup yang tidak sehat(sedentary lifestyle). Resistensi insulin merupakankegagalan insulin tersirkulasi dalam melaksanakantugasnya terhadap metabolisme glukosa dan lipid,sehingga keadaan ini diduga berperan penting padakejadian berbagai komponen yang terhimpun dalamsindrom metabolik, yaitu suatu kompleks sindrom yangmelibatkan berbagai faktor risiko kardiovaskuler sepertihiperinsulinemia, hipertensi, intoleransi glukosa, dandilipidemia.

Hubungan patobiologi antara obesitas dengansindrom metabolik dalam hal ini dengan berbagaikomponen risiko kardiovaskulernya akhir-akhir inimendapat perhatian yang cukup besar. Terutamasetelah lebih dipahaminya bahwa sel lemak bukan sajaberfungsi sebagai gudang energi, namun lebih pentinglagi karena sel lemak menghasilkan sejumlah sitokinyang secara kolektif dikenal sebagai adipokine. Adipokinini juga berperan aktif dalam keadaan fisiologis maupunpatologis vaskuler. Berbagai penelit ian baikeksperimental maupun klinis telah menunjukkan tingkat

kemaknaan yang tinggi antara sel lemak dengankomponen pada sindrom metabolik, sehingga padapertemuan International Diabetes Federation (IDF) bulanApril 2005 yang lalu ini, telah memilih obesitas sentralsebagai persyaratan yang harus dipenuhi untukmenegakkan diagnosis sindrom metabolik, danditambahkan paling sedikit dua dari komponentrigliserida, HDL, tekanan darah, dan peningkatan kadargula darah.1, 2

Adiponektin adalah sitokin yang dihasilkan oleh seladiposit, sehingga disebut sebagai salah satuadipokine, yaitu protein dengan ukuran 30-kDa. Berbagaistudi mengindikasikan bahwa adiponektin berperanpada gangguan vaskuler sejak awal kejadian padapenderita diabetes melitus. Pada artikel ringkas ini akandibahas beberapa aspek patobiologik dari adiponektin,serta perannya pada gangguan vaskuler penderitadiabetes melitus.

AdiponektinAkhir-akhir ini, hasil penelitian menunjukkan bahwa

jaringan adiposa bukan hanya sebagai tempatpenyimpanan lemak, tetapi juga merupakan organendokrin yang berperan penting dalam interaksi dengansignal endokrin, metabolik dan inflamasi untuk mengaturhomeostasis energi. Sel lemak (adiposit) telah

112 J Med Nus Vol. 24 No.2 April-Juni 2005

Tinjauan Pustaka

dibuktikan mengsekresi berbagai macam protein kedalam sirkulasi. Protein ini secara kolektif disebutsebagai adipositokin 3 yang sekarang lebih seringdisebut sebagai adipokin, yaitu leptin , tumor nekrosisfaktor (TNF)-, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1),adipsin, resistin, dan adiponektin. Adiponektin, suatuproduk dari adipose most abundant gene transript-1(apMI), adalah golongan adipokin baru dan mempunyaiperanan penting dalam berbagai efek biologis jaringanadiposa. Komponen cDNA adiponektin pertama kalidiisolasi dalam jumlah besar dengan randomsequencing dari library cDNA jaringan adiposa manusia.4Komponen ini merupakan protein yang mirip dengankolagen, yang secara khusus disintesis di jaringanadiposit putih, dan diinduksi saat diferensiasi sertabersirkulasi dalam konsentrasi cukup tinggi (mikrogram/mililiter) dalam serum. Kedua bentuk adiponektin daritikus maupun manusia, telah diisolasi secara terpisaholeh beberapa kelompok peneliti, dan beberapa namatelah diberikan oleh berbagai penelit i tersebut;diantaranya adalah adipocyte complement-relatedprotein of 30 kilodalton (Acrp30), AdipoQ , dan gelatinbinding protein 28 kilodalton (GBP28). Dua temuan yangpertama adalah analog untuk tikus, dan yang terakhirmirip pada human. Adiponektin diduga berperan pentingdalam modulasi glukosa dan metabolisme lemak padajaringan yang sensitif terhadap insulin, baik padamanusia maupun binatang. Telah dibuktikan, adiponektinmengalami penurunan dalam sirkulasi pada model tikusobesitas, baik obesitas akibat genetik maupun modeltikus yang diinduksi secara diet , dan juga obesitasmanusia yang diinduksi secara diet. Pada model tikusobesitas dan lipoatrofi, terjadi resistensi insulin yangdisertai dengan penurunan kadar adiponektin. Padamanusia, kadar adiponektin secara bermakna lebihrendah pada keadaan resistensi insulin, termasukdiabetes tipe-2. Kadar adiponektin dapat ditingkatkandengan pemberian insulin-sensitizing compoundseperti thiazolidinedione (TZD).5 Kadar adiponektinplasma pada penderita diabetes yang disertai denganpenyakit jantung koroner (PJK), lebih rendah dari padapasien diabetes tanpa PJK. Hal ini mengisyaratkanbahwa adiponektin mungkin mempunyai fungsi sebagaianti-atherogenik.6 Penelitian yang dilakukan pada selendotel aorta manusia menunjukkan bahwa adiponektinmengalami penurunan sesuai dengan pola dose-dependent, dalam hal ekspresi permukaan Vascular CellAdhesion Molecule (VCAM), yang diketahui dapatmemodulasi respon inflamasi endotel. Adiponektin jugamenghambat proliferasi sel otot polos vaskuler danterkonsentrasi dalam tunika intima vaskular yang yangmengalami jejas saat kateterisasi. Pada studi klinis,kadar adiponektin yang rendah berkaitan dengan profillemak atherogenik.6 Hubungan kadar adiponektin yangrendah dengan obesitas, resistensi insulin, PJK dandislipidemia menunjukkan bahwa protein ini mungkinmerupakan petanda baru untuk sindrom metabolik.7

Susunan cDNA yang mengkode adiponektin pertamakali dilaporkan oleh Scherer dkk pada tahun 1995.Adiponektin adalah protein yang terbentuk dari 247 asamamino, terdiri dari 4 domein, sequence signal amino-terminal, regio variabel, domein collagenous (cAd), dandomein globular karboksi-terminal (gAd).8 Atas dasardari urutan asam amino primer dan struktur subunitnya,adiponektin mirip sekali dengan C1q, yaitu bagian proteinyang berkaitan dengan sistem komplemen. Namundemikian, gambaran kristalografi X-ray dari fragmenglobuler adiponektin juga menampakkan suatu strukturyang homolog dengan TNF-. Hal ini mengindikasikanadanya kaitan berkembangan evolusi antara TNF-dengan adiponektin.9 Bilamana hal ini dicermati, makasebenarnya kedua komponen tersebut memiliki fungsiyang sangat bertentangan, yaitu TNF- sebagai pro-inflamasi dan adiponektin sebagai anti-inflamasi. Jadidari aspek konstituen genetik tersebut sebenarnya dapatdiusulkan bahwa pada setiap kehidupan, mulai daritingkat molekur, organik hingga sistemik, padahakekatnya oleh tubuh selalu diupayakan adanyaperangkat untuk menjaga keseimbangan sistem tubuh,perangkat yang menjaga homeostasis tubuh.

Metode yang ada sekarang untuk mengukuradiponektin dalam plasma diantaranya adalah metoderadioimunoassay (Linco, St Charles, MO) yang dapatmengukur bentuk multimerik; dan metode enzym-linkedimmunosorbent assay (ELISA) (B-Bridge International,San Jose, CA) yang mengenali bentuk monomer yangmengalami denaturasi. Kadar adiponektin dalamsirkulasi yang terdeteksi dengan kedua metode tersebutmemberikan hasil yang hampir sama.7 Efekfarmakologis dari adiponektin sudah dipelajari padabinatang, tingkat jaringan dan seluler, denganmenggunakan berbagai variasi dari produk rekombinanadiponektin. Penelit ian tentang bioaktifitas dariadiponektin utuh dibandingkan dengan domein globulersaja, telah menghasilkan kesan yang bervariasi. Domeinglobuler adiponektin menunjukkan potensi yang lebihbesar dari pada bentuk yang utuh dalam halmemperbaiki hiperglikemia dan hiperinsulinemia padatikus obes, yang diinduksi secara diet maupun bentukgenetik 10, serta penurunan asam lemak bebas plasmayang tinggi pada tikus yang diberi makanan berkadarlemak tinggi atau yang diberikan injeksi intralipidintravena.11 Hasil tersebut berlawanan dengan laporandari Berg dkk, dimana injeksi adiponektin globuler asalbakteri kepada model tikus diabetes tipe 1 dan 2, tidakdapat menginduksi penurunan glukosa serum,sedangkan bentuk yang utuh dapat menurunkanglukosa 12. Hal ini mungkin disebabkan karenaadiponektin mempunyai kompleks protein bervariasi,yang dapat memberi efek yang berbeda pada jaringanberbeda.7 Mekanisme kerja adiponektin dalammenjalankan fungsinya, masih belum jelas dankontroversial. Pemberian adiponektin pada tikus besardiketahui dapat meningkatkan fosforilasi tirosin, yang

113J Med Nus Vol. 24 No.2 April-Juni 2005

diinduksi oleh insulin pada reseptor insulin otot skleletal.Hal ini berkaitan dengan peningkatan sensitifitas insulinseluruh tubuh.10 Hasil ini juga telah divalidasi pada studiterakhir yang dilakukan terhadap manusia.13

Stimulasi penggunaan glukosa dan oksidasi asamlemak otot skeletal dan hati oleh adiponektin, dapat jugaterjadi melalui aktifasi 5-AMP kinase. Komponen 5- AMP activated protein kinase diduga mempunyai peranpenting dalam pengaturan penggunaan energi,metabolisme lemak dan glukosa. Efek adiponektin yangspesifik terhadap jaringan pada 5-AMP kinase, baru-baru ini telah diperlihatkan pada tikus. Pada studi ini,adiponektin bentuk globuler dan utuh (full-length) dapatmengaktifkan 5-AMP kinase pada otot skeletal, tetapihanya bentuk utuh yang dapat merangsang fosforilasidan aktifasi AMP kinase dalam hati.14

Pada otot skeletal tikus, adiponektin dapatmeningkatkan ekspresi gen pengkode protein yangterlibat dalam pengangkutan dan oksidasi asam lemak,seperti CD36, Acyl-CoA oxidase, dan uncoupling protein,yang dapat meningkatkan pembakaran lemak danpembagian energi. Pada hati, dosis rendah adiponektinmenurunkan ekspresi protein yang terlibat dalampengangkutan asam lemak, seperti CD36. Hal inimengakibatkan penurunan influks asam lemak kedalam hati dan trigliserida hati.10, 14 Adanya perbaikansensitifitas insulin hati, sebagai akibat peningkatanadiponektin mengindikasikan bahwa efek utama dariadiponektin pada otot adalah untuk meningkatkanpengambilan dan pembakaran ALB, dimana penurunanjumlah trigliserid hati adalah sebagai akibat daripenurunan ALB serum dan kadar triglserida.7 Padapenelitian terpisah oleh kelompok yang sama,dilaporkan adanya perbaikan keadaan resistensi insulin,degranulasi -sel, dan diabetes terjadi pada transgenikadiponektin globuler (gAdTg) yang dikawin-silangkandengan tikus ob/ob yang defisiensi leptin. Sekali lagipenemuan ini membuktikan adanya hubunganadiponektin dengan peningkatan oksidasi asam lemakotot skeletal. Namun demikian, penemuan tersebutberlawanan dengan yang dilaporkan oleh Berg dkk, yangmelaporkan bahwa pada keadaan basal, adiponektinmengeluarkan efek sensitisasi insulin pada hepatositmelalui penekanan pengeluaran glukosa hati, tanpamengurangi akumulasi trigliserid pada jaringanhepatosit secara jangka panjang.12 Oleh sebab itupemahaman tit ik kerja dari adiponektin masihmemerlukan penelitian yang lebih luas lagi.

Peran Adiponektin pada Gangguan VaskulerPeran anti-inflamasi adiponektin

Penelitian pada binatang coba dan subyek manusiamenunjukkan bahwa adanya hubungan antaraadiponektin tersirkulasi dengan fungsi endotel. Alirandarah lengan manusia selama hiperemi reaktif sangatberkaitan dengan adiponektin. Hal ini menunjukkanbahwa adiponektin berhubungan erat dengan

vasodilatasi yang tergantung endotelium.15 Bahkan padastudy dengan subyek manusia kadar adiponektinberkorelasi positif dengan dilatasi arterial sebagairespons terhadap nitroglycerin, dan efek tersebut taktergantung pada sensitivitas insulin.16 Dua kelompokpeneliti dari Jepang telah melakukan pendekatanlangsung untuk melihat peran dari adiponektin padapembuluh darah; dengan menggukankan tikus yangsama sekali kehilangan ekspresi adiponektin. Pada tikusknock-out tersebut, menunjukkan perubahan vaskuleryang sangat luar biasa, dengan terjadinya penebalanneointima yang sangat hebat dan peningkatanproliferasi sel otot polos vaskuler pada pembuluh darahyang mengalami jejas mekanis. Keadaan tersebut akanmengalami perbaikan dengan pemberian fAd yangdiinfeksikand dengan adenovirus rekombinan.17

Penelitian mengenai peran anti-inflamasi dariadiponektin juga menunjukkan bahwa adiponektin dapatmemperbaikai dampak negatif dari TNF- terhadapfungsi endotel. Tanpa perlu menghambat ikatan dariTNF-, fAd dapat menghambat molekul adhesi yangdiinduksi oleh TNF-, seperti VCAM-1, E-selectin, ICAM-1. Setingkat yang hilir, adiponektin mampu menekanperubahan inflamasi dengan menghambat fosforilasiinhibitory NF-kBdan aktifasi NF-kB tanpa mempengaruhiaktifasi c-Jun N-terminal kinase, p38, dan Akt yangdiaktifasi oleh TNF-. Adiponektin juga telah dibuktikandapat menghambat pembentukan koloni leukosit,menurunkan aktifitas fagositosis, dan menurunkansekresi TNF- dari sel makrofag. 18 Goldstein dkkmelaporkan bahwa dengan menggunakan kultur selendotel aorta, tim mereka telah melaporkan bahwa gAddapat menghambat proliferasi sel yang diinfuklsi olehoxLDL, serta menghambat pengeluran superoxiddeyang diinduksi oleh oxLDL, dan aktifasi p42/p44 MAPKoleh oxLDL.19 Dampak dari ambilan dan oksidasi dariLDL tersirkulasi pada dinding vaskuler dapatmengakibatkan terbentuknya sel busa (foam cells),inaktifasi eNO, induksi respons inflamasi, dan stimulasipembentukan ROS. Semua komponen tersebut telahdiketahui berperan aktif pada proses kejadianathergenesis. ROS vaskuler dapat mengakibatkanproliferasi dari sel endotel, salah satu proses yangterlibat lansung pada kelangsungan lebih lanjut dariangiogenesis. 20-23

Peran Adiponektin pada Mekanisme Transduksi SignalAda berbagai jalur signal yang berperan pada

aktifasi adiponektin terhadap sel endotel. Kedua isoformdari reseptor adiponektin (AdipoR1 dan AdipoR2)diekspresikan pada sel endotel, tetapi mRNA untukreseptor AdipoR1, yang berafinitas tinggi terhadap gAd,kadarnya lebih banyak. Sebagaimana dengan jaringanyang responsif secara metabolik, salah satu jalursignaling dari sel endotel adalah melalui AMP kinase. 19

Sejumlah penelitian pada sejumlah tipe selyang responsif terhadap metabolik, seperti sel hati, ototskeletal, dan adipose, telah melaporkan bahwa aktifasi

dari enzym pleotropik AMP-activated protein kinase (AMPkinase) merupakan bagian yang integral dengan efekadiponektin.14 AMP kinase akan mengalami aktifasi padasejumlah keadaan stres selluler yang berkaitan denganakumulasi AMP, keadaan ini akan membuka jalurkatabolisme yang menghasilkan ATP. Yang sangatmenarik adalah, peran AMP kinase baru-baru ini yangdikaitkan dengan mekanisme kerja metformin pada selhati dan diduga juga berperan pada aksithiazolidinedione, suatu insulin sensitiser. Sehinggadiduga bahwa adiponektin merupakan mediator kuatyang mempunyai efek metabolik sebagai antidiabetik,hal ini sesuai juga dengan peran dari adiponektinsebagai efek insulin-sensitizing. 14 AMP kinasetampaknya juga memperantarai signaling adiponektinpada sel endotel. Sebagaimana dengan tipe sel lainnya,aktifasi AMP kinase pada sel endotel akan meningkatkanoksidasi asam lemak dan sintesis ATP. Aktifasi AMPkinase akan menginduksi eNOS pada sel endotel,sehingga boleh dikatakan bahwa sistem enzym tersebutdapat sebagai jembatan antara kerja adiponektin danproduksi NO. Aktifasi AMP kinase secara farmakologisjuga memperbaiki keadaan vaskuler pada keadaanhiperglikemia, sehinnga diduga bahwa AMP kinasememperantarai efek adiponektin dalam halpertumbuhan dan differensiasi sel endotel.

Peningkatan produksi NO sebagai akibat daripengaktifan eNOS sel endotel yang diperantarai melaluimediator AMP kinase dapat berjalan melalui dua jalurdown-stream, yaitu aktifasi langsung eNOS, atau dapatjuga melalui pengaktifan PI-3K (Phosphtidylinositol 3-kinase) yang disusul dengan aktifasi Akt. Demikian jugahalnya dengan efek adiponektin terhadap angiogenesisdari sel endotel, yang sangat tergantung baik pada AMPkinase maupun Akt. Tampaknya posisi AMP kinase lebihke hilir dari Akt dalam hal signaling adiponektin pada selendotel, sehingga gangguan pada AMP kinase jugadapat mengganggu fosforilasi dari Akt.

Sistem signaling lain yang digunakan adiponektinterhadap sel endotel masih sedang ditelusuri lebih lanjutpada perbagai pusat penelitian. Efek penghambatanadiponektin terhadap TNF- pada sel endotel tampaknyajuga disertai dengan akumulai cAMP dan dapat dihambatdengan suatu inhibitor dari adenylate cyclase atau proteinkinasi A (PK-A ). Pengamatan ini mengindikasikan bahwaadiponektin dapat memodulasi jalur inflamasi pada selendotel melalui jalur-silang (cross-talk) antara cAMP-protein kinase A dan jalur NF-kB. Sebagaimana halnyaproduksi superoxide yang diinduksi oleh oxLDL padasel endotel yang dikaitkan dengan jalur NAD(P)H,penekanan proses tersebut oleh adiponektin, gAd,tentunya juga akan melibatkan isoform dari NADPHoxidase atau subunit proteinnya pada sel vaskuler. 18, 19

Penelitian kami juga menunjukkan bahwa padakelompok individu dengan gangguan toleransi glukosa(TGT) kadar adiponektin juga mengalami penurunanyang sangat bermakna, dan keadaan ini mempunyai pola

yang yang sangat berlawanan dengan kadar highsensitivy C-reactive protein, yang mengalamipeningkatan pada individu TGT, serta lebih tinggi lagikadarnya pada penderita diabetes.24 Peningkatanjaringan adiposa adalah salah satu risiko utama untukkejadian gangguan metabolik, seperti pada diabetes,hipertensi, dan penyakit adtherogenik lainnya. Telahdisebut di atas bahwa adiponektin berperan padamengaturan homeostasis energi dan sensitivitasinsulin. Penyuntikan adiponektin dapat menurunkankadar glukosa puasa melalui penekanan terhadapproduksi glukosa dari hati. Telah dilaporkan pula bahwakadar adiponektin darah berbanding terbalik denganresistensi insulin, serta penurunan kadar adiponektintelah dikaitkan dengan peningkatan kejadian kematiankarfiovaskuler, tertuma pada gangguan kardiovaskulerpenderita diabetes.

Adiponektin pada ObesitasPenelitian akhir-akhir ini pada bidang obesitas dititik-

beratkan pada peranan jaringan adiposa sebagai organendokrin yang mensekresi sejumlah sitokin. Sitokintersebut dikenal sebagai adipokin yang berperan padaberbagai komplikasi metabolik dan vaskuler padaobesitas.7, 25 Dengan meningkatnya massa jaringanadiponsa viseral, maka akan terjadi peningkatan sekresisejumlah produk seperti asam lemak bebas (ALB), TNF-, IL-6, resistin, dan leptin, sedangkan terjadi penurunanproduksi adiponektin. Peningkatan adipokin tersebut,seperti TNF-, IL-6 dapat mengganggu phosforilasireseptor insulin, sehingga terjadi penurunan sensitivitasinsulin dan di pihak lain sitokin tersebut juga berperanpada kejadian disfungsi endotel. Sehingga tidaklahmengherankan mengapa pada individu yang obes seringditemukan keadaan resistensi insulin.

Resistensi insulin tersebut dilaporkan biasanyamendahului timbulnya diabetes tipe 2, bahkan bertahun-tahun sebelum terjadi keadaan hiperglimia yangmenetap. Bukti-bukti eksperimental juga telahmengindikasikan tentang keterlibatan komponengenetik pada kejadian resistensi insulin.26-28 Pada sukuPima Indians, yaitu kelompok masyarakat yangmempunyai prevalensi kejadian resistensi insulin dandiabetes tipe 2 sangat tinggi, tampaknya faktor genetikmemegang peran yang tidak kecil.29-31 Diabetes tipe 2merupakan stadium akhir dari kumpulan sindrom yangkronik dan progresif dari gangguan resistensi insulindan menurunnya fungsi sel beta pangkreas, yangditandai dengan kelebihan produksi glukosa hepar,penurunan sekresi insulin (gangguan fungsi sel beta),atau kadar insulin darah tinggi namun ambilan glukosayang menurun.32 Pada tahap awal kejadian resistensiinsulin, terjadi keadaan hiperinsulinemia, denganmaksud untuk mempertahankan toleransi glukosa.33, 34Peningkatan kadar glukosa akan menyebabkan stressoksidatif sebagai akibat dari peningkatan produksi ROSmitokondria, glikasi nonenzymatik protein, danautoksidasi glukosa. Selain itu pada penderita obese,sering disertai dengan peningkatan ALB dan stress

oksidatif sebagai konsekuensi dari uncoupling padamitokondria dan oksidasi-, yang pada gilirannya akanmenyebabkan peningkatan produksi ROS. Stressoksidatif yang diakibatkan oleh hiperglikemia dan ALBakan menyebabkan aktifasi jalur stress sensitivesignalling. Kejadian ini akan memperburuk keadaan baiksekresi insulin maupun aktifitas insulin, sehingga padafase tertentu dapat mengakibatkan diabetes tipe 2. Disamping hal tersebut, penderita dengan resistensiinsulin lebih mudah terjadi gangguan metabolik yangberkaitan erat dengan berbagai komplikasi diabetesseperti penyakit jantung, hipertensi dan dislipidemia.

Dalam dua dasawarsa terakhir, prevalensi obesitasmeningkat dua kali lipat pada populasi orang dewasa,dan meningkat empat kali lipat pada populasi remaja.Penilaian derajat obesitas berdasarkan indeks massatubuh (IMT), dan terdapat hubungan yang erat antaraIMT dengan lemak tubuh. Lemak tubuh terutama lemakviseral diindikasikan berkaitan erat dengan sindrommetabolik. Perlemakan hati (fatty liver) juga merupakansalah satu indikator adanya resistensi insulin. Seorangyang menderita diabetes dan perlemakan hatimempunyai ukuran trigliserida, VLDL (very low densitylipoprotein) yang lebih besar, LDL yang kecil, dan massaHDL yang lebih kecil yang dikenal sebagai poladislipidemia diabetes (diabetic dyslipidemia pattern).Penderita diabetes tanpa perlemakan hati t idakmenunjukkan pola lemak tersebut. Penelitian padabinatang coba yang kekurangan lemak subkutan, dapatmemberikan gambaran resistensi insulin yangmenonjol. Ukuran lemak yang kecil, lebih sensitif insulindari pada ukuran besar, dan dapat menghindaripenimbunan dalam otot dan hati. Selain itu ukuran lemaktelah dilaporkan merupakan prediktor resistensi insulinpada masyarakat Indian Pima.35 Dilaporkan juga bahwasel adiposit dapat mengsekresi sejumlah komponenseperti adiponektin, adipsin, estrogen, angiotensin-II,angiotensinogen, leptin, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), resistin, bone morphogenic protein (BMP),Insulin-like Growth Factor-1 (IGF), TNF-, interleukin,Transforming Growth Factor (TGF-), dan asam lemak.Obesitas berhubungan dengan petanda inflamasitermasuk diantaranya adalah C-reactive protein (CRP),TNF-, dan IL-6. Oleh sebab itu, peningkatan IMTsebenarnya merupakan perubahan fenotipik yang lebihmakro, yang memberikan gambaran tentang profillemak seseorang. Dislipidemia diabetes, ukuran lemakyang besar dan lingkungan adiposit yang tidak optimal,kesemuanya ini oleh sejumlah pakar disebut sebagaiakibat dari sel lemak yang sakit (Sick Fat Cells) padapenderita obes.36

Adiponektin dan Sindrom MetabolikWalaupun adiponektin disekresi dari jaringan

adiposa, tetapi kadarnya justru mengalami penurunanpada individu obes.1 Hal ini mungkin dapat diterangkanbahwa pada individu obes, maka akan terjadipeningkatan produksi adipokin, di antaranya adalah TNF- dan PAI-1. Sehingga diduga bahwa adipokin tersebut

menekan produksi adiponektin pada individu obes.1, 7, 25Studi eksperimental mengindikasikan bahwaadiponektin memiliki kemampuan yang bersifat antiatherogenik dan anti inflamasi. Perlengketan monositpada lapisan endotel vaskuler, yang kemudianmengalami transendotelisasi ke dalam tunika intima,berubah menjadi makrofag dan selanjutnya menjadi selbusa (foam cells), merupakan tahapan penting dalamkejadian atherosklerosis.37, 38 Adiponektin didugamemodulasi mengaktifan NF-kB (nuclear factor kB, suatufaktor transkripsi yang terlibat pada respons inflamasi),paling tidak melalui jalur cAMP-dependent.18 Ouchi dkkmenemukan adanya pengaruh adiponektin terhadapproses adhesi monosit pada lapisan endotelium,diferensiasi myeloid, produksi sitokin makrofag, danproses fagositosis. Adiponektin dibuktikan dapatmencegah aksi TNF-, sitokin yang berpengaruhlangsung terhadap molekul adhesi. Selain itu berbagaipenelitian menunjukkan bahwa aktifasi AMP kinasemerupakan bagian dari efek signalling dari adiponektin.AMP kinase akhir-akhir ini, dianggap sebagai komponenyang berperan dalam mekanisme kerja metformin danthiazolidinedione, sehingga diduga adiponektinmempunyai efek metabolik anti diabetik melaluipeningkatan sensitisasi insulin.16

Kadar adiponektin telah dibuktikan mengalamipenurunan sejalan dengan peningkatan resistensiinsulin dalam perjalanan diabetes tipe 2 kera yang secaragenetik rentan rehadap resistensi insulin. Dalampenelitian ini diperlihatkan juga bahwa adanya korelasinegatif antara kadar adiponektin dengan berat badandan kadar insulin puasa, serta berkorelasi positif denganinsulin stimulated glucose uptake (marker darisensitivitas insulin). Terjadinya hiperinsulinemiamerupakan salah satu mekanisme yang mungkinberperan pada penekanan produksi adiponektin

Oleh sebab itu, secara garis besar dampakadiponektin terhadap vaskuler pada penderita sindromemetabolik dapat disimpulkan yaitu: meningkatkan efekvasodilatasi endotel, penekanan tahapan kejadianatherosklerosis, menekan ekspresi molekul adhesi,menghambat produksi TNF-, mengurangi efekpertumbuhan dari sel otot polos, menghambat efek LDLteroksidasi, menekan proliferasi dan produksisuperoxida dan aktifitas MAPK, meningkatkan produksinitric oxide, merangsang proses angiogenesis,menghambat proliferasi dan migrai sel endotel, danmengurangi penebalan tunika intima dan proliferasi selotot polos.

DAFTAR RUJUKAN1. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of

an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity.Biochem Biophys Res Commun. 1999;257:79-83.

2. Chan NN, Kong AP, Chan JC. Metabolic Syndrome and Type2 Diabetes: The Hong Kong Perspective. Clin BiochemRev. 2005;26:51-57.

3. Matsuzawa Y, Funahashi T, Nakamura T. Molecularmechanism of metabolic syndrome X: contribution ofadipocytokines, adipocyte-derived bioactive substances.Ann N Y Acad Sci. 1999;892:146-154.

4. Maeda K, Okubo K, Shimomura I, et al. cDNA cloning andexpresssion of novel adipose specific collagen-like factor,apM1 (adipose most abundant gene transcript 1). BiochemBiophys Res Commun. 1996;221:286-289.

5. Combs T, Wagner JB, J, Doebber T, et al. Induction ofadipocyte complement related protein of 30 kilodaltons byPPAR-gamma agnoists: a potential mechanism of insulinsensitization. Endocrinology. 2002;143:998-1007.

6. Hotta K, Funahashi T, Arita Y, et al. Plasma concentrationsof a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2000;20:1595-1599.

7. Chandran M, Phillips SA, Ciaraldi T, et al. Adiponectin: MoreThan Just Another Fat Cell Hormone? Diabetes Care.2003;26:2442-2450.

8. Scherer P, Williams SM, Fogliano M, et al. A novel serumprotein similar to C1q produced exclusively in adipocytes.J Biol Chem. 1995;270:26746-26749.

9. Berg A, Combs T, Scherer P. Acrp30/adiponectin: anadipocytokine regulating glucose and lipid metabolism.Trends Endocrinol Metabolism. 2002;13:84-89.

10. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. The fat derived hormoneadiponectin reverses insulin resistance associated withboth lipotrophy and obesity. Nat Med. 2001;7:941-946.

11. Fruebis J, Tsao T, Javorschi S, et al. Proteolytic cleavageproduct of 30-kDa adipocyte complement related proteinincreases fatty acid oxidation in muscle and causes weightloss in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:28849-28856.

12. Berg A, Combs T, Du X, et al. The adipocyte-secreted proteinAcrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med.2001;7:947-953.

13. Stefan N, Vozarov B, Funahashi T, et al. Plasma adiponectinconcentration is associated with skeletal muscle insulinreceptor tyrosine phosphorylation, and low plasmaconcentration precedes a decrease in whole-body insulinsensitivity in humans. Diabetes. 2002;50(8):1884-1888.

14. Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y, et al. Adiponectinstimulates glucose utilization and fatty acid oxidation byactivating AMP-activated protein kinase. Nat Med.2002;8:1288-1295.

15. Ouchi N, Ohishi M, Kihara S, et al. Association ofhypoadiponectinemia with impaired vasoreactivity.Hypertension. 2003;42:231-234.

16. Fernandez-Real J-M, Castro A, Vazquez G, et al.Adiponectin is associated with vascular functionindependent of insulin sensitivity. Diabetes Care.2004;27:739-745.

17. Matsuda M, Shimomura I, Sata M, et al. Role of adiponectinin preventing vascular stenosis: the missing link of adipo-vascular axis. J Biol Chem. 2002;277:37487-37491.

18. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kappasignaling through a c-AMP-dependent pathway. Circulation.2000;102:1296-1301.

19. Goldstein B, Scalia R. Adiponectin: A novel adipokine linkingadipocytes and vascular function. J Clin Ednocrinol Metab.2004;89:2563-2568.

20. Wilfert K, Drischel K, Unbehaun A, et al. Vascular Responseto Angiotensin II in Atherosclerosis: Role of the Baroreflex.Hypertension. 2000;35(2):685-1012.

21. Napoli C, Paterno R, Faraci FM, et al. Mildly Oxidized Low-Density Lipoprotein Impairs Responses of Carotid but NotBasilar Artery in Rabbits. Stroke. November 1, 19971997;28(11):2266-2508.

22. Lawrence GS, Sedmak DD. Role of endothelium in thepathogenesis of atherosclerosis: A twelve-year experiencewith endothelial cells. Paper presented at: The 4thCongress of the Asian Pacific Society of Atherosclerosisand Vascular Diseases, 2004; Nusa Dua-Bali.

23. Lawrence GS. The role of apoptosis in atherosclerosis.JMedNus. 1999;20:162-166.

24. Lawrence GS. The interaction of free fatty acid, totalantioxidant status, plasminogen activator inhibitor-1,adiponectin, and high sensitivity C-reactive protein on theoccurrence of impaired glucose tolerance. Makassar:Department of Medicine, Hasanuddin; 2004.

25. Weiss R, Dufour S, Groszmann A, et al. Low adiponectinlevels in adolescent obesity: a marker of increasedintramyocellular lipid accumulation. J Clin EndocrionolMetab. 2003;88:2014-2018.

26. Shulman GI. Cellular Mechanisms of Insulin Resistance.2000. 2000;106:171-176.

27. Evans J, Goldfine I, Maddux B, et al. Are oxidative stress-activated signalling pathways mediators of insulinresistance and B-cell dysfunction? Diabetes. 2003;52:1-8.

28. Patti M, Butte A, Crunkhorn S, et al. Coordinated reductionof genes of oxidative metabolism in humans with insulinresistance and diabetes: potential role of PGC1 and NRF1.Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:8466-8471.

29. Aguilar-Bryan L, Clement JI, Gonzales G, et al. Towardsunderstanding the assembly and structur of K-ATPchannels. Physiol Rev. 1998;78:227-245.

30. Bloomgarden ZT. Cardiovascular Disease in Diabetes.Diabetes Care. 2001;24:399-404.

31. Ferrannini E, Gastaldelli A, Matsuda M, et al. Influence ofEtnicity and Familial Diabetes on Glucose Tolerance andInsulin Action: A Physiological Analysis. J Clin EndocrinolMetab. 2003;88:3251-3257.

32. Matthaei S, Stumvoll M, Kellerer M, et al. Pathophiology andPharmacological Treatment of Insulin Resistance.Endocrine Reviews. 2000;21:585-618.

33. Yip J, Facchini FS, Reaven GM. Resistance to Insulin-Mediated Glucose Disposal as a Predictor of CardiovascularDisease. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2773-2776.

34. Reaven G, Hollenbeck C, Jeng C, et al. Measurement ofplasma glucose, free fatty acid, lactate and insulin for 24hr in patients with NIDDM. Diabetes. 1988;38:1020-1024.

35. Pankow JS, Duncan BB, Schmidt MI, et al. Fasting PlasmaFree Fatty Acids and Risk of Type 2 Diabetes: TheAtherosclerosis Risk in Community Study. Diabetes Care.2004;27:77-82.

36. Xu H. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in thedevelopment of obesity-related insulin resistance. J ClinInvest. 2003;112:1821-1830.

37. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Adipocyte-derived plasmaprotein adiponectin acts as a platelet-derived growthfactor-BB-binding protein and regulates growth factor-induced common post receptor signal in vascular smoothmuscle cell. Circulation. 2002;105:2893-2898.

38. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Novel modulator forendothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasmaprotein adiponection. Circulation. 1999;100:2473-2476.