SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

TRACLEER ®

film tablete, 125 mg, blister 4x14

Proizvoñač: Actelion Pharmaceuticals Ltd

Adresa: Gewerbestrasse 16/ CH-4123 Allschwil, Švajcarska

Podnosilac zahteva: Medis Pharma d.o.o.

Adresa: Bulevar Mihaila Pupina 10d/1 pp7, 11070 Novi Beograd, Beograd, Srbija

1. IME LEKA

Tracleer® 125 mg film tablete

INN: bosentan 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka film tableta sadrži 125 mg bosentana (u obliku bosentan monohidrata). Za listu svih pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tablete. Narandžasto-bele, ovalne, bikonveksne, film tablete, sa oznakom ''125'' na jednoj strani.

4. KLINI ČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Terapija pulmonalne arterijske hipertenzije (PAH) radi poboljšanja kapaciteta telesnih pokreta i simptoma kod pacijenata sa WHO funkcionalnom klasom III. Efikasnost je pokazana kod:

• Primarne (idiopatske ili porodične) PAH • PAH koja prati sklerodermiju bez izrazite intersticijalne pulmonalne bolesti • PAH udružene sa kongenitalnim sistemskim-do-pulmonalnim šantom i Eisenmenger-ovom fiziologijom

Odreñena poboljšanja su takoñe bila pokazana kod pacijenata sa PAH WHO funkcionalnom klasom III (videti odeljak 5.1). Tracleer je takoñe indikovan da smanji broj novih ulkusa na prstima šaka kod pacijenata sa sistemskom sklerozom i već postojećim ulkusima na prstima šaka (videti odeljak 5.1).

4.2. Doziranje i način primene

Pulmonalna arterijska hipertenzija Terapija treba da bude započeta i praćena isključivo od strane lekara koji ima iskustva u terapiji pulmonalne arterijske hipertenzije. Terapiju lekom Tracleer treba započeti dozom od 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedelje i zatim povećati do doze održavanja od 125 mg dva puta dnevno. Tablete treba uzimati oralno ujutru i uveče, sa ili bez hrane. U slučaju kliničkog pogoršanja (npr. smanjenje distance preñene u 6-minutnom testu hod za najmanje 10% u poreñenju sa pre-tretmanskim merenjem) uprkos terapiji lekom Tracleer u periodu od najmanje 8 nedelja (ciljna doza u periodu od najmanje 4 nedelje), trebalo bi da bude razmotrena alternativna terapija. Meñutim, neki pacijenti koji ne pokažu odgovor posle 8 nedelja terapije lekom Tracleer mogu pokazati pozitivan odgovor posle dodatnog 4 do 8-nedeljnog tretmana. Ako se donese odluka da se terapija lekom Tracleer prekine, trebalo bi to učiniti postepeno dok se uvodi alternativna terapija. U slučajevima kasnog kliničkog pogoršanja uprkos Tracleer terapiji (tj. posle nekoliko meseci tretmana), terapiju treba ponovo proceniti. Neki pacijenti koji ne odgovaraju dobro na dozu leka Tracleer od 125 mg dva puta dnevno mogu pokazati blago poboljšanje kapaciteta vežbanja kada se doza poveća na 250 mg dva puta dnevno. Pažljiva rizik/korist procena treba da se uradi, uzimajući u obzir da je hepatička toksičnost dozno zavisna (videti odeljke 4.4 i 5.1). Prekid tretmana Iskustvo sa iznenada prekinutom Tracleer terapijom je ograničeno. Nema dokaza o ponovnoj pojavi akutnog stanja bolesti koja je bila primećena. Ipak, da se izbegne moguća pojava štetnih kliničkih pogoršanja zbog potencijalnog efekta ponovne pojave bolesti, treba da bude razmotreno postepeno smanjivanje doze (prepoloviti dozu za 3 do 7 dana). Pojačano nadgledanje je preporučeno za vreme prekida terapije. Sistemska skleroza sa već postojećim ulkusom prsta šake Terapija treba da bude započeta i nadgledana jedino od strane lekara sa iskustvom u tretmanu sistemske skleroze. Terapiju lekom Tracleer treba započeti dozom od 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedelje i zatim povećati dozu održavanja na 125 mg dva puta dnevno.Tablete treba uzimati oralno ujutru i uveče, sa ili bez hrane. Iskustvo sa kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod ove indikacije je ograničeno na 6 meseci (videti odeljak 5.1). Odgovor pacijenta na terapiju i potreba za nastavkom terapije treba da bude naknadno procenjena na regularnoj osnovi. Pažljiva procena odnosa rizik/korist treba da bude urañena, uzimajući u obzir hepatičku toksičnost bosentana (videti odeljke 4.4 i 4.8). Specijalne populacije Doziranje kod hepatičkog oštećenja Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (tj. Child-Pugh klase A) (videti odeljak 5.2). Tracleer je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim do jakim oštećenjem hepatičke funkcije

(videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Doziranje kod renalnog oštećenja Ne zahteva se podešavanje doze kod pacijenata sa renalnim oštećenjem. Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 5.2) Doziranje kod starijih pacijenata Ne zahteva se podešavanje doze kod pacijenata preko 65 godina starosti. Deca

- Pulmonalna arterijska hipertenzija:

Bezbednost i efikasnost kod pacijenata ispod 12 godina nije značajno dokumentovana. Sledeće propisano doziranje je bilo primenjivano u studiji AC-052-356 (BREATHE-3): Telesna težina (kg) Početna doza (4 nedelje) Doza održavanja

10 ≤ x ≤ 20 31.25 mg jednom dnevno 31.25 mg dva puta dnevno 20 < x ≤ 40 31.25 mg dva puta dnevno 62.5 mg dva puta dnevno > 40 62.5 mg dva puta dnevno 125 mg dva puta dnevno

Ova studija je bila primarno dizajnirana da proceni farmakokinetiku kod dece. Broj pacijenata koji je uključen u svaku doznu grupu je bio nedovoljan da se formira optimalna preporučena doza kod pacijenata ispod 12 godina (videti takoñe odeljak 5.1). Farmakokinetička istraživanja su pokazala da je sistemska izloženost bila manja nego kod odraslih sa Pulmonalnom hipertenzijom (videti odeljak 5.2) koja može da omogući sub-optimalni efekat na Pulmonalnu vaskulaturu. Ipak bezbednost kod većih doza nije bila urañena kod dece. Nema iskustva kod dece ispod 3 godine.

- Sistemska skleroza sa ulkusom prsta šake u toku:

Nema podataka o bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata ispod 18 godina starosti. Pacijenti sa smanjenom telesnom masom Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa telesnom težinom ispod 40 kg.

4.3. Kontraindikacije

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji sastojak leka - Child-Pugh klase B ili C, tj.umereno do teško oštećenje jetre (videti odeljak 5.2) - Osnovne vrednosti hepatičkih aminotransferaza, tj. aspartat aminotransferaze (AST) i/ili alanin

aminotransferaze (ALT), veći od 3 puta od gornje normalne granice (videti odeljak 4.4) - Istovremena primena ciklosporina A (videti odeljak 4.5) - Trudnoća

Žene u reproduktivnom periodu koje nisu koristile pouzdane metode kontracepcije (videti odeljke 4.4, 4.5 i 4.6)

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Efikasnost leka Tracleer nije bila sprovedena kod pacijenata sa ozbiljnom pulmonalnom arterijskom hipertenzijom. Prelaz na terapiju koja se preporučuje u ozbiljnoj fazi bolesti (npr. epoprostenol) trebalo bi da bude razmotrena ako se klinički uslovi pogoršaju (videti odeljak 4.2). Odnos korist/rizik za bosentan nije uspostavljen kod pacijenata sa WHO klase I funkcionalnim statusom pulmonalne arterijske hipertenzije. Tracleer terapiju ne treba započinjati ako je sistemski sistolni krvni pritisak viši od 85 mmHg. Tracleer nije pokazao da ima koristan efekat na lečenje postojećih ulkusa na prstima šake. Hepatička funkcija Povećanja hepatičkih aminotransferaza, tj. aspartat i alanin aminotransferaza (AST i/ili ALT), udružena sa bosentanom su dozno zavisna. Promene hepatičkih enzima tipično se javljaju u prvih 26 nedelja terapije, ali se takoñe mogu javiti i kasnije u toku terapije (videti odeljak 4.8). Ova povećanja mogu delimično da se jave zbog kompetitivne inhibicije eliminacije bilijarnih soli od strane hepatocita ali drugačijim mehanizmom, koji nije jasno utvrñen, ali je najverovatnije takoñe umešan i kod pojave disfunkcije jetre. Akumulacija bosentana u hepatocitima koja vodi citolizi sa potencijalnim ozbiljnim oštećenjem jetre, ili imunološkog mehanizma, nije isključena. Rizik od disfunkcije jetre može takoñe biti povećan kada se lekovi koji su inhibitori pumpe za eksport bilijarnih soli (BSEP), npr. rifampicin, glibenklamid i ciklosporin A (videti odeljke 4.3 i 4.5), primene zajedno sa bosentanom, ali o tome su dostupni ograničeni podaci. Nivoi aminotransferaza jetre moraju biti izmereni pre početka terapije i kasnije u mesečnim intervalima za vreme trajanja Tracleer terapije. U nastavku, nivoi hepatičkih aminotransferaza, moraju biti mereni 2 nedelje posle bilo kog povećanja doze. Preporuke u slučaju ALT/AST elevacije ALT/AST nivoi Preporuke za terapiju i monitoring

� 3 i ≤ 5 x GG Potvrñen od strane drugog testa za jetru; ako je potvrñen, redukovati dnevne doze ili prekinuti terapiju (videti odeljak 4.2), pratiti nivoe aminotrensferaza najmanje svake 2 nedelje. Ako se nivo aminotransferaza vrati na vrednosti pre terapije razmotriti nastavak ili ponovno uvoñenje leka Tracleer- u skladu sa uslovima opisanim ispod. > 5 i ≤ 8 x GG Potvrñen od strane drugog testa za jetru; ako je potvrñen, zaustaviti terapiju i pratiti nivoe aminotransferaza najmanje svake 2 nedelje. Ako se nivo aminotransferaza vrati na vrednosti pre terapije razmotriti ponovno uvoñenje Tracleer-a u skladu sa uslovima opisanim ispod. > 8 x GG Terapiju treba prekinuti i ponovno uvoñenje Tracleer-a ne treba razmatrati.

U slučaju udruženih klini čkih simptoma oštećenja jetre, tj. mučnine, povraćanja, groznice, abdominalnih bolova, žutice, neuobičajene letargije ili iscrpljenosti, sindroma sličnog gripu (artralgija, mialgija, groznica), terapiju treba prekinuti i ponovno uvoñenje leka Tracleer ne treba razmatrati. Ponovno uvoñenje terapije Ponovno uvoñenje Tracleer terapije treba da bude razmotreno jedino ako potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalni rizik i kada su nivoi aminotransferaza u okviru vrednosti pre terapije. Savet hepatologa se preporučuje. Ponovno uvoñenje mora pratiti smernice opisane u odeljku 4.2. Nivoi aminotransferaza moraju biti proveravani unutar 3 dana posle ponovnog uvoñenja, zatim ponovo posle sledeće 2 nedelje, zatim u skladu sa datim preporukama.

GG= gornja granica normalne vrednosti Koncentacija hemoglobina Terapija bosentanom je bila udružena sa dozno-zavisnim smanjenjem koncentracije hemoglobina (videti odeljak 4.8). U placebo-kontrolisanim studijama, bosentan-zavisna smanjenja koncentracije hemoglobina nisu bila progresivna, i stabilizovala su se posle 4-12 nedelja terapije. Preporučeno je da koncentracije hemoglobina budu proverene pre početka terapije, svakog meseca za vreme prva 4 meseca i zatim kvartalno. Ako se jave klinički značajna smanjenja u koncentraciji hemoglobina, dalja procena i ispitivanja treba preduzeti da se odredi uzrok i potreba za specifičnom terapijom. U post-marketinškom periodu, bili su prijavljeni slučajevi anemije koji zahtevaju transfuziju crvenih krvnih zrnaca (videti odeljak 4.8). Upotreba kod žena u reproduktivnom periodu Terapija lekom Tracleer ne sme biti započeta kod žena sa potencijalom rañanja osim ukoliko one upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju (videti odeljak 4.5) i ako su rezultati testa na trudnoću pre terapije negativni (videti odeljak 4.6). Pre početka Tracleer terapije kod žena sa potencijalom rañanja, odsustvo trudnoće treba da bude provereno, obezbeñen adekvatan savet za pouzdanu metodu kontracepcije i započeta pouzdana kontracepcija. Pacijenti i lekari moraju biti svesni, da zbog potencijalnih farmakokinetičkih interakcija, Tracleer može dovesti do neaktivnosti hormonskih kontraceptiva (videti odeljak 4.5). Zbog toga, žene u reproduktivnom periodu, ne smeju koristiti hormonske kontraceptive (uključujući oralne, injekcione, transdermalne i implantabilne oblike) kao jedinu metodu kontracepcije, ali treba da koriste dodatne ili alternativne pouzdane metode kontracepcije. Ako postoji bilo kakva sumnja koji savet za kontracepciju treba dati pojedinačnom pacijentu, konsultacija sa ginekologom je preporučena. Zbog mogućeg izostanka efekta hormonske kontracepcije za vreme terapije Tracleer-om i takoñe imajući na umu da se pulmonalna hipertenzija ozbiljno pogoršava sa trudnoćom, mesečni testovi trudnoće za vreme terapije lekom Tracleer su preporučeni kako bi omogućili rano otkrivanje trudnoće. Pulmonalna veno-okluzivna bolest Slučajevi pulmonalnog edema su bili prijavljeni sa vazodilatatorima (uglavnom prostaciklinima) kada su se koristili kod pacijenata sa pulmonalnom veno-okluzivnom bolešću. Zato, ukoliko se znakovi pulmonalnog edema jave kada je Tracleer primenjen kod pacijenata sa PAH, mogućnost udružene veno-okluzivne bolesti treba razmotriti. U post-marketinškom periodu bile su retke prijave pulmonalnog edema kod pacijenata tretiranih

lekom Tracleer kod kojih je postojala sumnja na dijagnozu pulmonalne veno-okluzivne bolesti. Pacijenti sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom i istovremenom insuficijencijom leve komore Nije bilo specifičnih studija kod pacijenata sa pulmonalnom hipertenzijom i paralelnom disfunkcijom leve komore. Meñutim, 1611 pacijenata (804 Tracleer- i 807 placebo-tretiranih pacijenata) sa teškom hroničnom srčanom insuficijencijom (CHF) je tretirano u periodu od 1,5 godine u placebo-kontrolisanoj studiji (studija AC-052-301/302 [ENABLE-1&2]). U ovoj studiji bila je povećana incidencija hospitalizacije zbog CHF za vreme prvih 4-8 nedelja tretmana sa lekom Tracleer, koja je mogla biti rezultat retencije tečnosti. U ovoj studiji retencija tečnosti se manifestovala ranim dobijanjem na težini, smanjenjem koncentracije hemoglobina i povećanjem incidence edema nogu. Na kraju ove studije, nije bilo razlike u opštoj hospitalizaciji zbog popuštanja srca niti mortaliteta izmeñu Tracleer i placebo-kontrolisanih pacijenata. Zbog toga je preporučeno da pacijenti budu praćeni u slučaju pojave znakova retencije tečnosti (npr. povećanje težine), naročito ukoliko paralelno imaju ozbiljnu sistolnu disfunkciju. Ako se ovo javi, preporučuje se početak terapije diureticima, ili se doze postojećih diuretika povećavaju. Terapija diureticima treba da bude razmotrena kod pacijenata sa dokazanom retencijom tečnosti pre početka terapije lekom Tracleer. Pulmonalna arterijska hipertenzija udružena sa HIV infekcijom Postoje ograničena klinička iskustva sa upotrebom leka Tracleer kod pacijenata sa PAH udruženom sa HIV infekcijom, tretiranih sa antiretroviralnim lekovima (videti odeljak 5.1). Nema specifičnih studija o interakciji izmeñu bosentana i antiretroviralnih lekova koje su bile izvedene. Zbog potencijala za interakcije koje su naročito vezane za indukciju efekta bosentana na CYP450 (videti odeljak 4.5), koji može uticati na efikasnost antiretroviralne terapije, ove pacijente treba pratiti pažljivo što se tiče kontrole njihove HIV infekcije. Povećani rizik od hepatotoksičnosti i hematoloških neželjenih efekata se ne može isključiti kada se bosentan koristi u kombinaciji sa antiretroviralnim lekovima. Paralelna primena sa drugim lekovima Glibenklamid: Tracleer ne treba koristiti istovremeno sa glibenklamidom, zbog povećanog rizika od elevacije hepatičkih aminotransferaza (videti odeljak 4.5). Alternativni antidijabetički lekovi treba da se koriste kod pacijenata kod kojih su antidijabetici indikovani. Flukonazol: istovremena primena leka Tracleer sa flukonazolom nije preporučena (videti odeljak 4.5). Iako ne postoje studije, ova kombinacija može izazvati veliko povećanje u plazma koncentraciji bosentana. Rifampicin: paralelna primena Tracleer-a i rifampicina nije preporučljiva (videti odeljak 4.5). Paralelnu primenu oba CYP3A4 inhibitora i CYP2C9 inhitora treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Bosentan je induktor citohroma P450 (CYP) izoenzima CYP2C9 i CYP3A4. In vitro podaci takoñe sugerišu indukciju CYP2C19. Posledično, plazma koncentracije supstanci metabolizovane ovim izoenzimima biće smanjene kada se Tracleer istovremeno primenjuje. Mogućnost izmene efikasnosti lekova koji se metabolišu ovim izoenzimima treba razmotriti. Doziranje ovih lekova može da iziskuje podešavanje posle prve terapije, promenom doze ili prekidom postojeće terapije lekom Tracleer.

Bosentan se metaboliše sa CYP2C9 i CYP3A4. Inhibicija ovih izoenzima može povećati plazma koncentraciju bosentana (videti ketokonazol). Uticaj CYP2C9 inhibitora na koncentraciju bosentana nije bio ispitan. Kombinaciju treba primeniti sa pažnjom. Prateća primena sa flukonazolom, koji inhibira uglavnom CYP2C9, ali do odreñenog stepena i CYP3A4, mogu voditi velikom povećanju koncentracije bosentana u plazmi. Kombinacija nije preporučena (videti odeljak 4.4). Iz istog razloga, istovremena primena oba potentna CYP3A4 inhibitora (kao što je ketokonazol, itrakonazol i ritonavir) i CYP2C9 inhibitora (kao što je vorikonazol) sa lekom Tracleer nije preporučljiva (videti odeljak 4.4). Ispitivanja specifičnih interakcija su pokazala sledeće: Hormonski kontraceptivi: paralelna primena leka Tracleer od 125 mg dva puta dnevno u periodu od 7 dana sa pojedinačnom dozom oralnih kontraceptiva koji sadrže noretisteron 1 mg + etinil estradiol 35 mcg smanjuje PIK noretisterona i etinil estradiola za 14%, odnosno 31%. Mada, smanjenje izloženosti je bilo čak do 56%, odnosno 66%, po pojedinačom subjektu. Zbog toga, kontracepcija bazirana samo na hormonima, bez obzira na način primene (tj. oralni, injekcioni, transdermalni ili implantabilni oblici), ne smatra se pouzdanom metodom kontracepcije (videti odeljke 4.4 i 4.6). Ciklosporin A: paralelna primena leka Tracleer i ciklosporina A (kalcineurin inhibitor) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Zapravo, kod istovremene primene, inicijalna mala koncentracija bosentana bila je približno 30 puta veća od one merene posle samostalne primene bosentana. U stanju ravnoteže koncentracije bosentana u plazmi bile su 3 do 4 puta veće nego sa bosentanom samostalno. Mehanizam ove interakcije je nepoznat. Koncentracija u krvi ciklosporina A (CYP3A4 supstrat) smanjila se za približno 50%. Takrolimus, sirolimus: paralelna primena takrolimusa ili sirolimusa i leka Tracleer nije bila ispitana kod ljudi, ali paralelna primena takrolimusa ili sirolimusa i leka Tracleer može rezultirati povećanjem koncentracije bosentana u plazmi po analogiji sa paralelnom primenom ciklosporina A. Istovremeno Tracleer može smanjiti koncentraciju takrolimusa i sirolimusa u plazmi. Zbog toga, istovremena primena leka Tracleer i takrolimusa ili sirolimusa nije preporučljiva. Pacijenti kojima je potrebna ova kombinacija trebaju biti pažljivo praćeni zbog neželjenih dogañaja vezanih za Tracleer i takrolimus ili sirolimus koncentracije u krvi. Glibenklamid: paralelna primena leka Tracleer 125 mg dva puta dnevno u roku od 5 dana smanjuje plazma koncentracije glibenklamida (CYP3A4 supstrat) za 40%, sa snažnim uočljivim smanjenjem hipoglikemičkog efekta. Koncentracije bosentana u plazmi bile su takoñe smanjene za 29%. U nastavku, povećana incidencija rasta aminotransferaza je bila primećena kod pacijenata koji su primali paralelnu terapiju. I glibenklamid i bosentan inhibiraju pumpu za izbacivanje bilijarnih soli, što može da objasni povećanje aminotransferaza. Zbog toga, ova kombinacija ne treba da se primenjuje (videti odeljak 4.4). Nema dostupnih lek-lek reakcija sa drugim sulfonilurejama. Varfarin: paralelna primena bosentana od 500 mg dva puta dnevno u periodu od 6 dana smanjuje koncentracije u plazmi i S-varfarina (CYP2C9 supstrat) i R-varfarina (CYP3A4 supstrat) za 29%, odnosno 38%. Kliničko iskustvo sa paralelnom primenom bosentana sa varfarinom kod pacijenata sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom nije pokazalo klinički značajne promene kod Internacionalno Normalnog Nivoa (INR) ili varfarin doze (početak nasuprot krajnjem ishodu kliničkih studija). U nastavku, frekvencija promena varfarin doze za vreme ispitivanja zbog promena u INR ili zbog neželjenih dogañaja bila je slična izmeñu pacijenata tretiranih bosentanom i placeboom. Nije potrebno podešavanje doze kod varfarina ili sličnih oralnih antikoagulantnih agenasa kada je bosentan uveden, ali intenzivno praćenje je preporučeno, naročito za vreme uvoñenja bosentana i u periodu titracije. Simvastatin: paralelna primena Tracleer-a 125 mg dva puta dnevno u roku od 5 dana smanjuje koncentracije u

plazmi simvastatina (CYP3A4 supstrat), i njegovog aktivnog β-hidroksi kiselog metabolita za 34%, odnosno 46%. Koncentracija bosentana u plazmi nije bila pod uticajem paralelne primene simvastatina. Praćenje nivoa holesterola i podešavanje doze treba razmotriti. Ketokonazol: paralelna primena leka Tracleer 62.5 mg dva puta dnevno u roku od 6 dana i ketokonazola, jakog inhibitora CYP3A4, povećava koncentraciju bosentana u plazmi za približno 2 puta. Nije neophodno podešavanje doze za Tracleer. Mada nije izvedeno u in vivo uslovima, isto povećanje koncentracije bosentana u plazmi se očekuje sa drugim jakim inhibitorima CYP3A4 (kao što su itrakonazol i ritonavir). Meñutim, kombinacija sa CYP3A4 inhibitorima, kod pacijenata koji su slabi metabolizeri CYP2C9 postoji rizik od povećanja koncentracije bosentana u plazmi koje mogu biti jačeg intenziteta, što vodi jačim neželjenim dogañajima. Digoksin: paralelna primena bosentana 500 mg dva puta dnevno u roku od 7 dana smanjuje PIK, Cmax i Cmin digoksina za 12%, 9%, odnosno 23%. Mehanizam ovih interakcija može biti indukcija P-glikoproteina. Za ovu interakciju je malo verovatno da je klinički značajna. Epoprostenol: ograničeni podaci dobijeni iz studije (AC-052-356, BREATHE-3) u kojoj je 10 pedijatrijskih pacijenata primalo kombinaciju leka Tracleer i epoprosterona indikuju da su posle primene obe pojedinačne- i ponovljene-doze, Cmax i PIK vrednosti bosentana bile iste kod pacijenata sa ili bez kontinuirane infuzije epoprosterona (videti odeljak 5.1). Rifampicin: paralelna primena leka Tracleer kod 9 zdravih dobrovoljaca od 125 mg dva puta dnevno u periodu od 7 dana i rifampicina, jakog induktora CYP2C9 i CYP3A4, smanjuje koncentracije bosentana u plazmi za 58%, i ovo smanjenje može dostići 90% u pojedinim slučajevima. Sledeće značajno smanjenje efekta bosentana se očekuje kada se primeni istovremeno sa rifampicinom. Podaci za druge CYP3A4 induktore, npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i St.John-ove vrednosti su nedostupni, ali njihova paralelna primena se očekuje da vodi smanjenju sistemske izloženosti bosentanu. Klinički značajno smanjenje efikasnosti se ne može isključiti. Sildenafil: paralelna primena leka Tracleer 125 mg dva puta dnevno (stanje ravnoteže) sa sildenafilom 80 mg tri puta dnevno (u stanju ravnoteže) istovremeno primenjenih u roku od 6 dana kod zdravih dobrovoljaca rezultirala je 63% smanjenjem PIK sildenafila i 50% povećanjem PIK bosentana. Opreznost se preporučuje u slučaju istovremene primene.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (teratogenost, embriotoksičnost, videti odeljak 5.3). Postoje minimalni podaci o upotrebi leka Tracleer kod trudnica. Potencijalni rizik za čoveka je još uvek nepoznat. Tracleer je kontraindikovan u trudnoći (videti odeljak 4.3). Upotreba kod žena sa potencijalom rañanja Pre početka terapije lekom Tracleer kod žena sa potencijalom rañanja, odsustvo trudnoće treba da bude provereno, dat odgovarajući savet o pouzdanoj metodi kontracepcije, i pouzdana kontracepcija inicirana. Pacijenti i propisivači moraju biti svesni da zbog potencijalnih farmakokinetičkih reakcija, Tracleer može učiniti hormonske kontraceptive inaktivnim (videti odeljak 4.5). Zbog toga, žene u reproduktivnom periodu ne smeju da

koriste hormonske kontraceptive (uključujući oralne, injekcione, transdermalne i implantabilne oblike) kao jedinu metodu kontracepcije već moraju koristiti dodatnu ili alternativnu pouzdanu metodu kontracepcije. Ako postoji bilo kakva sumnja koji kontraceptiv treba savetovati pojedinačnom pacijentu, konsultacija sa ginekologom se preporučuje. Zbog mogućeg izostanka efekta hormonskih kontraceptiva za vreme terapije lekom Tracleer, i takoñe imajući u vidu rizik da se pulmonalna hipertenzija ozbiljno pogoršava sa trudnoćom, mesečni testovi trudnoće za vreme tretmana sa lekom Tracleer su preporučeni da bi omogućili rano otkrivanje trudnoće. Upotreba za vreme dojenja Nije poznato da li se bosentan izlučuje putem humanog mleka. Dojenje nije preporučljivo za vreme terapije lekomTracleer.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nema izvedenih studija o uticaju leka Tracleer na sposobnost vožnje i upotrebu mašina. Tracleer može izazvati vrtoglavicu, koja može uticati na sposobnost vožnje i upotrebu mašina.

4.8. Neželjena dejstva

Integrisani nalazi placebo-kontrolisanih ispitivanja U 8 placebo-kontrolisanih studija, od kojih je 6 bilo za indikacije različite od pulmonalne arterijske hipertenzije, ukupno 677 pacijenata je tretirano bosentanom sa dnevnim dozama od 100 mg do 2000 mg i 288 pacijenata tretirano placebom. Predviñeno vreme terapije je bilo od 2 nedelje do 6 meseci. Neželjene reakcije na lek koje su se javile češće kod bosentana nego kod placeba (≥3% bosentan tretiranih pacijenata, sa 2% ≥ razlike), bile su glavobolja (15.8% vs 12.8%), crvenilo (6.6% vs 1.7%), abnormalna hepatička funkcija (5.9% vs 2.1%), edem nogu (4.7% vs 1.4%), i anemija (3.4% vs 1.0%), od kojih su svi bili dozno zavisni. Placebo kontrolisana ispitivanja kod primarne (idiopatska/porodična) PAH i PAH udružene sa bolešću vezivnog tkiva Tabela ispod prikazuje neželjene reakcije na lek koje su se javile kod ≥3% pacijenata tretiranih lekom Tracleer (125 i 250 mg dva puta dnevno) u fazi 3 placebo-kontrolisanih ispitivanja kod pulmonalne arterijske hipertenzije, i koje su bile češće kod ovih pacijenata: Neželjene reakcije na lek koje su se javile kod ≥ 3% pacijenata, i češće kod pacijenata lečenih lekom Tracleer (125 i 250 mg dva puta dnevno), u placebo-kontrolisanim ispitivanjima kod pulmonalne arterijske hipertenzije Organizam/Neželjeni dogañaj Placebo

N= 172 No. %

Tracleer (svi) N= 258 No. %

Infekcije i infestacije Infekcije gornjeg respiratornog trakta Nazofaringitis Infekcije respiratornog trakta Sinusitis

11 6,4% 14 8,1% 5 2,9% 4 2,3%

24 9,3% 24 9,3% 9 3,5% 9 3,5%

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema -

Anemija 8 3,1% Poremećaji nervnog sistema Glavobolja Sinkopa

25 14,5% 7 4,1%

39 15.1% 12 4,7%

Kardiološki poremećaji Palpitacije

3 1,7%

9 3,5%

Vaskularni poremećaji Naleti crvenila Hipotenzija

5 2,9% 3 1,7%

10 3,9% 10 3,9%

Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva Artralgija

3 1,7%

9 3,5%

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Periferni edem Bol u grudima Edem

13 7,6% 8 4,7% 4 2,3%

20 7,8% 13 5,0% 8 3,1%

Laboratorijska ispitivanja Poremećaji funkcionalnih testova jetre

3 1,7%

9 3,5%

Napomena: samo neželjeni dogañaji sa pojavom od početka do 1 kalendarskog dana posle završetka terapije su uključeni. Jedan pacijent može imati više od jednog neželjenog dogañaja. Kod preporučene doze održavanja ili duple doze (tj. 125 ili 250 mg dva puta dnevno) neželjene reakcije na lek koje su se javljale češće sa Tracleer-om nego sa placebom (kod ≥ 3% pacijenata na terapiji lekom Tracleer tretiranih, sa ≥ 2% razlike) bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta, hipotenzija i anemija. Neželjene reakcije na lek koje su se javile kod ≥ 1% i < 3% ovih pacijenata i češće kod Tracleer-a nego kod placeba (≥ 2 % razlike) bile su povećanje nivoa hepatičkih enzima (2,7% kod Tracleer prema 0 % placebo) i crvenilo (2.7% kod Tracleero prema 0,6 % placebo). Prekidi terapije zbog neželjenih dogañaja, za vreme kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom, kod doza od 125 i 250 mg dva puta dnevno, javili su se sa istom frekvencijom (5,8%) kod bosentanom i placebom tretiranih pacijenata. Placebo-kontrolisano ispitivanje kod PAH udružene sa kongenitalnom bolešću srca (BREATHE-5) Bezbedonosni profil lekaTracleer u ovoj populaciji je bio sličan onom primećenom u osnovnim ispitivanjima kod pacijenata sa PAH. Neželjeni dogañaji koji su se javili u većem procentu kod pacijenata lečenih lekom Tracleer 62.5 mg dva puta dnevno četiri nedelje, zatim 125 mg dva puta dnevno (n=37) nego kod placeba (n=17) uključuju periferni edem (18,9% vs. 5,9%), glavobolju (13,5% vs.11,8%), palpitacije (10,8 vs. 0%); vrtoglavicu (8,1% vs. 5,9%) i bol u grudima (8,1% vs. 0%). Četiri pacijenta su prekinula terapiju zbog neželjenih dogañaja, dva (5,4%) u bosentan grupi i dva (11,8%) u placebo grupi. Nekontrolisano ispitivanje kod pacijenata sa PAH udruženom sa HIV infekcijom (BREATHE-4) Bezbedonosni profil u ovoj populaciji (n=16) kada je tretirana lekom Tracleer 62,5 mg dva puta dnevno tokom četiri nedelje, zatim 125 mg dva puta dnevno, bio je sličan onom primećenom u osnovnim ispitivanjima kod pacijenata sa PAH. Najčešći neželjeni dogañaji bili su periferni edem (31%), glavobolja (19%), abnormalna funkcija jetre (13%), mišićni grčevi (13%), retencija tečnosti (13%) i povraćanje (13%). Hematološke abnormalnosti (anemija i smanjenje broja neutrofila) su primećene kod nekih pacijenata (videti odeljak 4.4). Placebo- kontrolisane studije kod pacijenata sa ulkusima na prstima šaka

Tabela ispod prikazuje neželjene reakcije na lek koje su se javile kod ≥3% pacijenata na terapiji lekom Tracleer (125 mg dva puta dnevno) u dva osnovna placebo-kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa ulkusima na prstima šaka, i koje su bile češće kod pacijenata na terapiji lekom Tracleer: Neželjene reakcije na lek koje su se javile kod ≥ 3% pacijenata, i češće kod pacijenata na Tracleer-u (125 mg dva puta dnevno), u placebo-kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata sa ulkusima na prstima šaka: Organizam/Neželjeni dogañaj

Placebo N= 133 No. %

Tracleer (svi) N= 175 No. %

Infekcije i infestacije Inficirani kožni ulkus Infekcija urinarnog trakta

8 6% 3 2%

15 9% 7 4%

Vaskularni poremećaji Naleti crvenila

2 2%

6 3%

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Dispneja

3 2%

5 3%

Gastrointenstinalni poremećaji Dijareja Gastrointestinalni refluks Abdominalni bol Konstipacija

10 8% 2 2% 1 1% 1 1%

16 9% 8 5% 6 3% 6 3%

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva Eritem Dermatitis

2 2% 2 2%

6 3% 5 3%

Poremećaji mišićno-skeletnog tkiva Bol u ekstremitetima Bol u leñima

7 5% 4 3%

10 6% 7 4%

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Periferni edem Periferni edem – pogoršanje Umor

6 5% 0 0% 3 2%

24 14% 5 3% 5 3%

Laboratorijska ispitivanja Povećanje aspartat aminotransferaze Povećanje alanin aminotransferaze Poremećaji funkcionalnih testova jetre

2 2% 1 1% 0 0%

11 6% 11 6% 8 5%

Napomene: samo neželjeni dogañaji sa pojavom od početka do 1 kalendarskog dana posle završetka terapije su uključeni. Jedan pacijent može imati više od jednog neželjenog dogañaja. Laboratorijske abnormalnosti Abnormalnosti testa jetre Bosentan je bio povezan sa dozno-zavisnom elevacijom aminotransferaza jetre, tj. aspartat i alanin aminotransferaza. U okviru kliničkog programa, promene hepatičkih enzima su se generalno javljale unutar prvih 26 nedelja terapije, obično su se razvijale postepeno, i bile su uglavnom asimptomatske. One su se vratile,

u svim slučajevima za vreme kliničkog programa, na vrednosti pre tretmana, bez produžetka unutar nekoliko dana do 9 nedelja jedna ili druga spontano ili posle smanjenja doze ili prekida tretmana. U post-marketinškom periodu retki slučajevi ciroze jetre i hepatičkog popuštanja su bili prijavljeni (videti kraj odeljka 4.8). Mehanizam ovog neželjenog dejstva je nejasan. Ove elevacije aminotransferaza mogu se vratiti spontano za vreme nastavka terapije sa održavajućom dozom Tracleer-a ili posle smanjenja doze, ali prekid ili prestanak može biti neophodan (videti odeljak 4.4). U osam integrisanih placebo-kontrolisanih studija, od kojih je šest bilo za indikacije različite od pulmonalne arterijske hipertenzije, elevacije hepatičkih aminotransferaza za više od 3 puta od gornje granice normale (GG) su bile primećene kod 11,2% bosentanom tretiranih pacijenata u poreñenju sa 1,8% kod placebom-tretiranih pacijenata. Povećanje bilirubina do > 3 x GG je bilo udruženo sa povećanjem aminotransferaza (> 3 x GG) kod 2 od 658 (0,3%) pacijenata tretiranih sa bosentanom. Devet od 74 bosentanom tretiranih pacijenata koji su imali elevaciju hepatičkih aminotransferaza (> 3 x GG) su takoñe imali simptome kao što su abdominalni bol, mučnina/povraćanje i groznica. U studijama kod pacijenata sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom, incidencija elevacije hepatičkih aminotransferaza (> 3 x GG) bila je 12,8% kod pacijenata tretiranih bosentanom (N=257), 12,3% kod pacijenata tretiranih sa 125 mg dva puta dnevno i 14,3% kod pacijenata tretiranih sa 250 mg dva puta dnevno. Povećanja od osam puta viñena su kod 3,7% pacijenata sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom sa dozom od 125 mg dva puta dnevno i 7,1% pacijenata sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom sa 250 mg dva puta dnevno. U dve studije kod pacijenata sa ulkusima, incidencija elevacije hepatičkih aminotransferaza (> 3 x ULN) je bila 11,3% kod pacijenata tretiranih bosentanom (N=168) u poreñenju sa 0,8% kod placebom tretiranih pacijenata (N=129). Elevacije do > 8 x GG su viñene kod 2,4% pacijenata na terapiji bosentanom sa ulkusima. Hemoglobin Srednja vrednost smanjenja koncentracije hemoglobina od početka do kraja ispitivanja za pacijente tretirane bosentanom bila je 0,9 g/dl i za placebo-tretirane pacijente bila je 0,1 g/dl. U osam placebo-kontrolisanih studija, klinički značajna smanjenja hemoglobina (>15% smanjenja od početka rezultiralo je vrednošću <11 g/dl) su primećena kod 5,6% pacijenata tretiranih bosentanom u poreñenju sa 2,6% placebom tretiranih pacijenata. Kod pacijenata sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom tretiranih sa dozama od 125 i 250 mg dva puta dnevno, klinički značajna smanjenja hemoglobina su se javila kod 3% bosentanom- i 1,3% placebom-tretiranih pacijenata. U dve studije kod pacijenata sa digitalnim ulkusima, klinički značajna smanjenja hemoglobina (smanjenje od početka rezultiralo je vrednostima hemoglobina <10 g/dl) su bila primećena kod 4,2% pacijenata tretiranih bosentanom (N=167), u poreñenju sa 3,1% kod pacijenata tretiranih bosentanom (N=129). U post-marketinškom periodu bili su prijavljeni slučajevi anemije koji zahtevaju transfuziju crvenih krvnih zrnaca (videti kraj odeljka 4.8). Post-marketinško iskustvo Glavni neželjeni dogañaji prijavljeni za vreme post-marketinškog perioda bili su slični onima koji su prijavljeni u toku kliničkih ispitivanja.

Neželjena dejstva su poreñana ispod naslova prema frekvenciji koristeći sledeći dogovor; Veoma česta (≥1/10), česta (>1/100, <1/10), povremena (>1/1000, ≤1/100); retka (>1/10000, ≤1/1000); veoma retka (≤1/10000). Gastrointenstinalni poremećaji: Česta: mučnina Povremena: povraćanje, abdominalni bol, dijareja. Hepatobilijarni poremećaji: Povremena: povećanje aminotransferaza udruženo sa hepatitisom i/ili žuticom. Retka: ciroza jetre, otkazivanje rada jetre Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Povremena: reakcije preosetljivosti uključujući dermatitis, pruritis i osip. Poremećaji imunog sistema: Retka: anafilaksa i/ili angioedem Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema: Česta: anemija ili smanjenje vrednosti hemoglobina, ponekad zahteva transfuziju crvenih krvnih zrnaca (videti odeljak 4.4) Povremena: trombocitopenija U post-marketinškom periodu retki slučajevi neobjašnjive ciroze jetre bili su prijavljeni posle produžene terapije Tracleer-om kod pacijenata sa multiplim ko-morbiditetima i terapijom lekovima. Takoñe je retko prijavljivano otkazivanje rada jetre. Ovi slučajevi učvršćuju važnost izričitog pridržavanja mesečne liste za praćenje funkcije jetre za vreme terapije lekom Tracleer (videti odeljak 4.4).

4.9. Predoziranje

Bosentan je bio primenjen u pojedinačnoj dozi do 2400 mg kod zdravih dobrovoljaca i do 2000 mg/dan za 2 meseca kod pacijenata sa bolešću različitom od pulmonalne hipertenzije. Najčešći neželjeni dogañaji bili su glavobolja blagog do srednjeg intenziteta. Veliko predoziranje može rezultirati pomenutom hipotenzijom zahtevajući aktivnu kardiovaskularnu podršku. U post-marketinškom periodu bilo je jednom prijavljeno predoziranje od 10.000 mg bosentana uzetog od strane adolescentnog pacijenta muškog pola. On je imao simptome mučnine, povraćanja, hipotenzije, vrtoglavice, znojenja, zamagljen vid. On se oporavio u potpunosti u roku od 24 sata uz podršku za regulaciju krvnog pritiska. Napomena: bosentan nije bio otklonjen putem dijalize. 5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: drugi antihipertenzivi

ATC kod: C02KX01

Mehanizam delovanja Bosentan je antagonista endotelnih receptora (ERA) sa afinitetom za oba endotelna receptora A i B (ETA i ETB). Bosentan smanjuje i pulmonalni i sistemski vaskularni otpor rezultirajući povećanjem srčanog izlaznog

volumena bez povećanja srčane frekvencije. Neurohormon endotelin-1 (ET-1) je jedan od najjačih poznatih vazokonstriktora i može izazvati fibrozu, ćelijsku proliferaciju, srčanu hipertrofiju, i remodeliranje i proinflamatoran je. Ovi efekti su posredovani vezivanjem endotelina za ETA i ETB receptore lokalizovane u endotelijumu i vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama. ET-1 koncentracije u tkivima i plazmi su povećane u nekoliko kardiovaskularnih poremećaja i poremećaja vezivnih tkiva, uključujući pulmonalnu arterijsku hipertenziju, sklerodermiju, akutno i hronično popuštanje srca, ishemiju miokarda, sistemsku hipertenziju i aterosklerozu, sugerišući na patogenu ulogu ET-1 kod ovih bolesti. Kod pulmonalne arterijske hipertenzije i popuštanja rada srca, u odsustvu antagonizma endotelnog receptora, povišena ET-1 koncentracija je snažno povezana sa ozbiljnošću i prognozom ove bolesti. Bosentan konkuriše za vezivanje ET-1 i drugih ET peptida za oba ETA i ETB receptora, sa neznatno većim afinitetom za ETA receptore (Ki=4.1-43 nM) nego za ETB receptore (Ki= 38-730 nM). Bosentan specifično antagonizuje ET receptore i ne vezuje se za druge receptore. Efikasnost Životinjski modeli Na životinjskim modelima pulmonalne hipertenzije, hronična oralna primena bosentana smanjuje pulmonalnu vaskularnu rezistenciju i vraća u prethodno stanje pulmonalnu cirkulaciju i desnu ventrikularnu hipertrofiju. Na životinjskim modelima pulmonalne fibroze, bosentan redukuje deponovanje kolagena u plućima. Efikasnost kod odraslih pacijenata sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom Dva randominizirana, duplo-slepa, multicentrična, placebo-kontrolisana ispitivanja su bila izvedena kod 32 (Studija AC-052-351) i 213 (Studija AC-052-352, BREATHE-1) odraslih pacijenata sa WHO funkcionalnom klasom III-IV pulmonalne arterijske hipertenzije (primarna arterijska hipertenzija ili pulmonalna hipertenzija sekundarno uglavnom do sklerodermije). Posle 4 nedelje Tracleer-a 62.5 mg dva puta dnevno, doza održavanja proučavana u ovim ispitivanjima bila je 125 mg dva puta dnevno u AC-052-351 i 125 mg dva puta dnevno i 250 mg dva puta dnevno u AC-052-352. Tracleer je bio dodat trenutnoj terapiji pacijenta, koja je mogla da sadrži kombinaciju antikoagulanasa, vazodilatatora (npr. blokatori kalcijumovih kanala), diuretika, kiseonika i digoksina, ali ne epoprostenol. Kontrola je bila placebo plus redovna terapija. Primarni parametar efikasnosti svake studije je bila promena preñene distance nakon 6-minutnog hoda u toku 12 nedelja u prvoj studiji i 16 nedelja u drugoj studiji. U oba ispitivanja, terapija lekom Tracleer rezultirala je signifikantnim povećanjem kapaciteta vežbanja. Placebo-korigovana povećanja preñene distance poreñeno sa osnovnom bila su 76 metara (p= 0.02; t-test) i 44 metra (p= 0.0002; Mann-Whitney U test) u primarno krajnjoj tački svakog ispitivanja, posebno. Razlike izmeñu dve grupe 125 mg dva puta dnevno i 250 mg dva puta dnevno nisu bila statistički značajna ali je postojao trend povećanja kapaciteta vežbanja u grupi tretiranoj sa 250 mg dva puta dnevno. Poboljšanje preñene distance bilo je vidljivo posle 4 nedelje terapije, naročito evidentno posle 8 nedelja terapije i održavalo se do 28 nedelje duplo-slepog tretmana u ograničenoj populaciji pacijenata. U retrospektivnoj analizi rezultata baziranoj na promeni preñene distance, WHO funkcionalne klase i dispneji kod 95 pacijenata randominiziranih Tracleer-om 125 mg dva puta dnevno u placebo-kontrolisanom ispitivanju, nañeno je da je u 8 nedelji, 66 pacijenata imalo poboljšanje, 22 su bila stabilna i 7 su imala pogoršanje. Od 22 pacijenta stabilnih u 8 nedelji, 6 su imala poboljšanje u nedelji 12/16 i 4 su imala pogoršanje u poreñenju sa

početnim stanjem. Od 7 pacijenata sa pogoršanjem u nedelji 8, 3 su imala poboljšanje u nedelji 12/16 i 4 pogoršanje u poreñenju sa početnim stanjem. Invazivni hemodinamički parametri bili su procenjeni samo u prvoj studiji. Terapija lekom Tracleer vodi značajnom poboljšanju kardijalnog indeksa udruženog sa značajnom redukcijom pulmonalnog arterijskog pritiska, pulmonalne vaskularne rezistencije i srednjeg desnog atrijalnog pritiska. Redukcija simptoma pulmonalne arterijske hipertenzije je primećena kod terapije lekom Tracleer. Merenje dispneje za vreme testa šetnje pokazalo je poboljšanje kod lekom Tracleer tretiranih pacijenata. U AC-052-352 ispitivanju, 92% od 213 pacijenata je bilo klasifikovano na početku kao WHO funkcionalna klasa III i 8% kao klasa IV. Terapija lekom Tracleer vodi WHO funkcionalnu klasu poboljšanju kod 42.4% pacijenata (placebo 30.4%). Opšta promena u WHO funkcionalnoj klasi za vreme oba ispitivanja bila je značajno bolja meñu Tracleer tretiranim pacijentima u poreñenju sa placebo tretiranim pacijentima. Terapija lekom Tracleer je bila udružena sa značajnom redukcijom nivoa pogoršanja poreñeno sa placebom za 28 nedelja (10.7% prema 37.1%; p=0.0015). U randominizovanom, duplo-slepom, multi-centričnom, placebo-kontrolisanom ispitivanju (AC-052-364; EARLY), 185 PAH pacijenata u WHO funkcionalnoj klasi II (srednja vrednost osnovne 6-minutne preñene distance tokom 6-minutnog hoda od 435 metara) primalo je bosentan 62,5 mg dva puta dnevno 4 nedelje nastavljajući sa 125 mg dva puta dnevno (n=93), ili placebo (n=92) u intervalu od 6 meseci. Uvedeni pacijenti sa PAH su bili bez terapije (n=156) ili na odgovarajućoj dozi sildenafila (n=29). Ko-primarni parametri efikasnosti bio je procenat promene od početne vrednosti PVR i promene od početne vrednosti preñene distance nakon 6-minutnog hoda do 6.meseca prema placebu. Tabela ispod pokazuje pre-specifikovan protokol analiza. PVR (dyn.sec/ cm5) 6-minutna šetačka distanca (m) Placebo (n=88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86) Osnovna vrednost (BL); Srednja vrednost (SD)

802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83)

Promena od BL; Srednja vr. (SD)

128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74)

Efekat terapije -22,6% 19 95% CL -34, -10 -4,42 P-vrednost < 0,0001 0,0758

Terapija bosentanom je bila udružena sa smanjenjem stepena kliničkog pogoršanja, odreñenog kao skup simptomatskih progresija, hospitalizacije za PAH i smrti, poreñeno sa placebom (proporcionalno riziku redukcije 77%, 95% CI 20%-94%, p=0,0114). Efekat terapije je bio voñen poboljšanjem komponente simptomatske progresije. Bila je jedna hospitalizacija povezana sa PAH pogoršanjem u bosentan grupi i 3 hospitalizacije u placebo grupi. Samo se po jedan smrtni slučaj dogodio u svakoj terapijskoj grupi za vreme 6-mesečne duplo-slepe studije, zato nema izvedenog zaključka o preživljavanju. U prospektivnoj, multicentričnoj, randominiziranoj, duplo-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji (BREATHE-5), pacijenti sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom WHO klase III i Eisenmenger-ovom fiziologijom udruženom sa kongenitalnom bolešću srca primali su Tracleer 62,5 mg dva puta dnevno u probnom periodu od 4 nedelje, zatim 125 mg dva puta dnevno u narednih 12 nedelja (n=37) ili placebo (n=17). Primarni cilj bio je da se pokaže da Tracleer ne pogoršava hipoksemiju. Posle 16 nedelja, srednje zasićenje kiseonikom se povećalo u bosentan grupi za 1% (95% CI –0.7; 2.8%) u poreñenju sa placebo grupom, pokazujući da bosentan nije pogoršao hipoksemiju. Srednja vaskularna rezistencija bila je značajno redukovana u bosentan grupi (sa

predominantnim efektom primećenim u podgrupi pacijenata sa bidirekcionim intrakardijalnim šantom). Posle 16 nedelja, srednje placebo-korigovano povećanje u 6.minutnoj pešačkoj distanci bilo je 53 metra (p=0.0079) reflektujući poboljšanje kapaciteta vežbanja. Otvorena, ne-komparativna studija (AC-052-362; BREATHE-4) je bila izvedena kod 16 pacijenata sa WHO klasom III PAH udruženom sa HIV infekcijom. Pacijenti su bili tretirani lekom Tracleer 62.5 mg dva puta dnevno u periodu od 4 nedelje, zatim 125 mg dva puta dnevno u periodu od 12 nedelja. Posle 16 nedelja tretmana, bilo je značajnih poboljšanja osnovnih vrednosti kapaciteta vežbanja: srednje povećanje distance tokom 6-minutnog testa hoda: +91.4 metra od 332.6 metara srednje vrednosti od početka (p<0.001). Kao deo procene bezbednosti, efekat bosentana na antiretroviralnu terapiju (npr. smanjuje sistemsku koncentraciju paralelno primenjenih antiretroviralnih agenasa sa potencijalnim negativnim uticajem na efikasnost antiretroviralne terapije) je bio procenjen preko broja CD4 ćelija i HIV-1 RNA titra. Nedostatci studije (mali broj pacijenata, ne-standardizovana farmakokinetička istraživanja antiretroviralnih lekova, heterogenost propisivanja lekova), nema formalnog zaključka koji može da se izvede u vezi sa efektom bosentana na antiretroviralnu efikasnost leka. Povećanje HIV viralnog opterećenja je bilo primećeno kod 5 pacijenata (videti odeljak 4.4). Nema dostupnih kliničkih podataka nakon 16 nedelja od ove studije. Nema studija koje pokazuju koristan efekat terapije lekom Tracleer na preživljavanje. Meñutim, dugi period života je bio zabeležen kod svih 235 pacijenata koji su primali bosentan u dva osnovna placebo-kontrolisana ispitivanja (AC-052-351 i AC-052-352) i/ili njihova dva nastavka otvorenog tipa. Srednje vreme izloženosti bosentanu bilo je 1.9 godina +/- 0.7 godina; [min: 0.1; max: 3.3 godine] i pacijenti su posmatrani u periodu od 2.0 +/- 0.6 godina. Većina pacijenata je dijagnostikovana kao PPH (72%) i bili su WHO funkcionalne klase III (84%). U celokupnoj populaciji, Kaplan-Meier procenjuje da je preživljavanje bilo 93% i 84% posle 1 i 2 godine od početka terapije Tracleer-om, za svakog ponaosob. Procene preživljavanja su bile niže u podgrupi pacijenata sa PAH sekundarno do sistemskom sklerozom.Procena je imala možda uticaj na početak epoprostenol terapije kod 43/235 pacijenata. Studija kod dece sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom Jedna studija je bila izvedena kod dece sa pulmonalnom hipertenzijom. Tracleer je bio ocenjen u otvorenoj ne-kontrolisanoj studiji kod 19 pacijenata sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom (AC-052-356, BREATHE-3: primarna pulmonalna hipertenzija 10 pacijenata, i pulmonalna arterijska hipertenzija povezana sa kongenitalnim srčanim bolestima 9 pacijenata). Ova studija je primarno dizajnirana kao farmakokinetička studija (videti odeljak 5.2). Pacijenti su bili podeljeni i dozirani u skladu sa telesnom masom u 3 grupe (videti odeljak 4.2) u periodu od 12 nedelja. Polovina pacijenata u svakoj grupi su već bili tretirani intravenski epoprostenolom i doza epoprostenola je ostala konstantna za period trajanja ispitivanja. Starost se kretala od 3-15 godina. Pacijenti su bili u WHO funkcionalnoj klasi II (N=15 pacijenata, 79%) ili klasi III (N=4 pacijenta, 21%) na početku. Hemodinamika leka je bila merena kod 17 pacijenata. Srednje povećanje od početnog kardijalnog indeksa je bilo 0.5 l/min/m2, srednje smanjenje srednjeg arterijskog pritiska je bilo 8 mmHg, i srednje smanjenje pulmonalne vaskularne rezistencije je bilo 389 dyn·sec·cm5 . Ovo hemodinamsko poboljšanje od početka je bilo isto sa i bez paralelne primene epoprostenola. Promene u parametrima testa vežbanja u 12 nedelji od početka su bile visoko varijabilne i nisu bile značajne. Kombinacija sa epoprostenolom Kombinacija leka Tracleer i epoprostenola je bila ispitivana u dve studije: AC-052-355 (BREATHE-2) i AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 je bila multicentrična studija, randominizirana, duplo-slepa, studija sa paralelnim grupama leka Tracleer prema placebu kod 33 pacijenta sa ozbiljnom pulmonalnom arterijskom hipertenzijom koji su primali paralelno epoprostenol terapiju. AC-052-356 je bilo otvoreno, ne-kontrolisano ispitivanje; 10 od 19 pacijenata je bilo na paralelnoj primeni leka Tracleea i epoprostenola za vreme 12 nedelja

ispitivanja. Sigurnosni profil kombinacije nije bio drugačiji od onog pojedinačno očekivanog i kombinovana terapija je bila dobro tolerisana kod dece i odraslih. Klinička korist kombinacije nije bila demonstrirana. Sistemska skleroza sa ulkusom prsta šake Dve randominizirane, duplo-slepe probe, multi-centrične, placebo-kontrolisane studije su bile izvedene kod 122 (Studija AC-052-401, RAPIDS-1) i 190 (Studija AC-052-331, RAPIDS-2) odraslih pacijenata sa sistemskom sklerozom i ulkusom prsta šake (bilo da postoje ili ih je bilo tokom prethodne godine). U studiji AC-052-331, pacijenti su morali da imaju najmanje jedan ulkus na prstu šake nedavno, i u dve unakrsne studije 85% pacijenata je imalo ulkus prsta šake od početka. Posle 4 nedelje terapije lekom Tracleer od 62.5 mg dva puta dnevno, doza održavanja ispitivana u obe studije je bila 125 mg dva puta dnevno. Trajanje terapije tokom duplo-slepe studije je bilo 16 nedelja u studiji AC-052-401 i 24 nedelje u studiji AC-052-331. Dodatni tretman sistemske skleroze i ulkusa prsta je bio dozvoljen ako on ostaje konstantan najmanje 1 mesec pre početka tretmana i za vreme perioda duplo-slepe studije. Broj novih ulkusa na prstima šake je od početka do kraja studije bio primarni parametar efikasnosti. Terapija lekom Tracleer rezultirala je manjim brojem novih ulkusa prsta za vreme terapije, u poreñenju sa placebom. U studiji AC-052-401, za 16 nedelja duplo-slepe terapije, pacijenti u bosentan grupi razvili su u proseku 1.4 novih ulkusa prsta vs. 2.7 novih ulkusa prsta u placebo grupi (p=0.0042). U studiji AC-052-331, za 24 nedelje duplo-slepe terapije odgovarajuća procena je 1.9 vs. 2.7 novih ulkusa prsta, za svaku posebno (p=0.0351). U obe studije, pacijenti na bosentanu su manje verovatno razvijali multiple nove ulkusa prsta za vreme studije i trebalo im je duže za nastanak svakog novog ulkusa nego što je to bilo u placebo grupi. Efekat bosentana na redukciju broja novih ulkusa na prstima je bio više uočljiv kod pacijenata sa mnogobrojnim ulkusima. Nema efekta bosentana na vreme lečenja ulkusa na prstima koji je bio zabeležen u jednoj ili drugoj studiji.

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika bosentana je uglavnom bila dokumentovana kod zdravih pacijenata. Ograničeni podaci kod pacijenata pokazuju da izlaganje bosentanu odraslih pacijenata sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom je približno 2 puta veće nego kod zdravih odraslih subjekata. Kod zdravih pacijenata, bosentan pokazuje dozno- i vremenski-zavisnu farmakokinetiku. Klirens i volumen distribucije se smanjuju sa povećanjem intravenske doze i vremena. Posle oralne primene, sistemska izloženost je proporcionalna dozi do 500 mg. Kod viših oralnih doza se Cmax i PIK povećavaju manje nego proporcionalno dozi. Resorpcija Kod zdravih subjekata apsolutna bioraspoloživost bosentana je približno 50% i nije pod uticajem hrane. Maksimalna koncentacija u plazmi je postignuta unutar 3-5 sati. Distribucija Bosentan je snažno vezan za proteine plazme (> 98%), naročito za albumin. Bosentan ne penetrira u eritrocite. Volumen distribucije (Vss) oko 18 l je odreñen posle intravenske doze od 250 mg.

Biotransformacija i eliminacija Posle pojedinačne intravenske doze od 250 mg, klirens je bio 8.2 l/h. Poluvreme terminalne eliminacije (t1/2) bilo je 5.4 sata. Nakon ponovljenih doza, koncentacija bosentana u plazmi smanjuje se od 50%-65% od one izmerene nakon pojedinačne primenjene doze. Ovo smanjenje je najverovatnije zbog auto-indukcije metabolišućih enzima jetre. Uslovi stanja ravnoteže se postižu kroz 3-5 dana. Bosentan se eliminiše bilijarnom ekskrecijom sledeći metabolizam u jetri preko citohroma P450 izoenzima, CYP2C9 i CYP3A4. Manje od 3% primenjene oralne doze se oslobaña putem urina. Bosentan formira tri metabolita i samo jedan od ovih je farmakološki aktivan. Ovaj metabolit se uglavnom izlučuje nepromenjen preko žuči. Kod odraslih pacijenata, izloženost aktivnom metabolitu je veća nego kod zdravih subjekata. Kod pacijenata sa evidentnim prisustvom holestaze, izloženost aktivnom metabolitu može biti povećana. Bosentan je induktor CYP2C9 i CYP3A4 i verovatno i CYP2C19 i P-glikoproteina. In vitro, bosentan inhibira oslobañanje bilijarnih soli u kulturi hepatocita. In vitro podaci pokazuju da bosentan nema relevantni inhibitorni uticaj na testirane CYP izoenzime (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Zbog toga, za bosentan nije očekivano da povećava koncentraciju u plazmi lekovitih proizvoda koji se metabolišu ovim izoenzimima. Farmakokinetika specijalnih populacija Na osnovu ispitanih podataka svake promenljive, ne očekuje se da će na farmakokinetiku bosentana imati uticaj pol, telesna težina, rasa, ili starost u odrasloj populaciji do nekog značajnog stepena. Nema dostupnih kinetičkih podataka kod dece ispod 3 godine. Deca Farmakokinetika posle pojedinačne i ponovljene oralne doze je bila ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom koji su dobijali dozu na bazi telesne težine (videti odeljke 4.2 i 5.1). Izlaganje bosentanu smanjivalo se vremenom u skladu sa poznatim auto-indukcionim mogućnostima bosentana. Srednje PIK (CV%) vrednosti bosentana kod pedijatrijskih pacijenata tretiranih sa 31.25, 62.5 i 125 mg dva puta dnevno bile su 3496 (49), 5428 (79) i 6124 (27) ng·h/ml, i bile su niže od vrednosti 8149 (47) ng·h/ml primećenih kod odraslih pacijenata sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom koji su primali 125 mg dva puta dnevno. Pri ravnotežnoj koncentraciji sistemska izloženost pedijatrijskih pacijenata težine 10-20 kg, 20-40 kg i >40 kg bila je 43%, 67% i 75% od sistemske izloženosti kod odraslih. Razlog za razliku je nejasan i verovatno povezan sa povećanjem hepatičkog metabolizma i ekskrecije. Posledice ovog otkrića u vezi sa hepatotoksičnošću su nepoznate. Pol i istovremena primena intravenskog epoprosterona nije imala značajan uticaj na farmakokinetiku bosentana. Hepatičko oštećenje Kod pacijenata sa blagim oštećenjem hepatičke funkcije (Child-Pugh klasa A) nema značajnih primećenih promena u farmakokinetici. Ravnotežno stanje PIK bosentana bilo je 9% veće i PIK aktivnih metabolita, Ro 48-5033, bilo je 33% veće kod pacijenata sa blagim hepatičkim oštećenjem nego kod zdravih dobrovoljaca.

Farmakokinetika bosentana nije proučavana kod pacijenata sa Child-Pugh klase B ili C hepatičkim oštećenjem i Tracleer je kontraindikovan kod ove populacije pacijenata (videti odeljak 4.3). Renalno oštećenje Kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15-30 ml/min), koncentracije bosentana u plazmi smanjene su za približno 10%. Koncentracije metabolita bosentana u plazmi povećane su oko 2 puta kod ovih pacijenata ako poredimo po subjektima sa normalnim renalnim funkcijama. Podešavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa renalnim oštećenjem. Nema specifičnih kliničkih iskustava kod pacijenata na dijalizi. Na osnovu fizičko-hemijskih karakteristika i visokog stepena vezivanja za proteine, za bosentan se ne očekuje da se otklanja iz cirkulacije pri dijalizi u nekom značajnom stepenu (videti odeljak 4.2).

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

2-godišnja studija kancerogenosti kod miševa je pokazala povećanje kombinovane incidence hepatocelularnog adenoma i karcinoma kod mužjaka, ali ne i kod ženki, kod koncentracija u plazmi oko 2 do 4 puta većih nego koncentracije u plazmi postignute terapijskom dozom kod čoveka. Kod pacova, oralna primena bosentana u periodu od 2 godine izaziva malo, signifikantno povećanje kombinovane incidence tireoidnog adenoma i karcinoma folikularnih ćelija kod mužjaka, ali ne i kod ženki, kod koncentracija u plazmi 9 do 14 puta većih nego koncentracije u plazmi postignute terapijskom dozom kod čoveka. Bosentan je imao negativan test na genotoksičnost. Bilo je dokaza za blago tireoidnu hormonalnu neuravnoteženost izazvanu bosentanom kod pacova. Ipak, nije bilo dokaza o uticaju bosentana na funkciju tireoidee (tiroksin, TSH) kod ljudi. Dejstvo bosentana na mitohondrijalnu aktivnost je nepoznata. Bosentan se pokazao kao teratogen kod pacova kod plazma nivoa viših za 1.5 puta od plazma koncentacije postignute kod terapijske doze kod ljudi. Teratogeni efekat, uključujući malformacije glave i lica i glavnih krvnih sudova, bio je dozno zavisan. Sličnosti uzorka malformacija primećene kod drugih antagonista ET receptora i ET „knock-out” miševa pokazuju na uticaj klase. Odgovarajuće predostrožnosti moraju biti preduzete kod žena sa potencijalom rañanja (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.6). Kod ispitivanja fertiliteta mužjaka i ženki pacova kod plazma koncentracija koje su 21 odnosno 43 puta veće od terapijskog nivoa koji se očekuje kod ljudi, nije primećen uticaj na broj, pokretljivost i varijabilnost sperme, ili na parenje ili fertilitet, niti je bilo nekih neželjenih dejstava na razvoj pre implantacije embriona ili na implantaciju. 6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Tabletno jezgro: Skrob, kukuruzni Skrob, preželatinizovan natrijum-skrobglikolat tip A povidon K90 glicerol dibehenat magnezijum-stearat Film (obloga): hipromeloza

triacetin talk titan-dioksid (E171) gvožñe(III) oksid, žuti (E172) gvožñe(III) oksid, crveni (E172) etilceluloza

6.2. Inkompatibilnost

Nije primenjivo.

6.3. Rok upotrebe

4 godine

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 30°C.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

PVC/PE/PVDC/aluminijumski-blister sadrži 14 film tableta. Kutija sadrži 56 film tableta.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Nema posebnih zahteva.

7. NOSILAC DOZVOLE

Medis Pharma d.o.o., Bulevar Mihaila Pupina 10d/1 pp7, 11070 Novi Beograd, Beograd, Srbija

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

3605/2009/12

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE 29.06.2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj, 2009.