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Traitement anticoagulant par
AVK chez l’enfant
Journée Régionale CardioscopeLyon, 30 nov 2012
Dr Stéphanie Douchin, Grenoble
� Indications� Mise en route du traitement� Surveillance de l’INR� Interactions� CAT surdosage� CAT interventions programmées
Indications chez l’enfant
� Prothèses valvulaires mécaniques� Dérivations cavo-pulmonaires totales� Maladie de Kawasaki avec anévrismes géants� HTAP� Myocardiopathies (thromboses intra cavitaires)� Thromboses V ou A� Non cardiologiques : AVC, AC anti phospholipides…
� Le + souvent traitement de longue durée
Rareté d’utilisation
� Pathologies concernées spécifiques� Dossier HAS Coaguchek : � environ 600 enfants concernés, 200 acquisitions
d’appareil en 2010� « Prescription, formation et suivi des patients
assurés par un service de cardiologie ou pédiatrie ayant une activité cardiopédiatrique congénitale.. formé aux ttt anticoagulants, à l’éducation thérapeutique..»
AVK
� Marge thérapeutique étroite� Variations inter individuelles importantes� Risque de saignement majeur si surdosage
(3 premiers mois ++)
� Nouveau né : taux de facteurs vit K dépendants spontanément abaissé
� INR cible : extrapolé des recommandations adultes malgré sensibilité + grande de l’enfant
Facteurs d’instabilité chez l’enfant :
� Croissance� Modifications d’alimentation : type de lait
(enrichissement vit K), diversification� Régurgitations� Infections intercurrentes� Prélèvements sanguins répétés difficiles� Pas de forme galénique adaptée…
Importance de l’éducation thérapeutique
� Consultations spécifiques� Compréhension du traitement, de sa
surveillance, des complications� Consignes adaptées à chaque enfant
(alimentation, autres traitements, CAT en cas d’oubli, d’hémorragie, d’INR hors cible, contraception…)
� Médecin référent
Mise en route du traitement
� Le plus souvent � en relais d’une héparinothérapie� En hospitalisation
� Temps de latence ! L’efficacité des AVK� débute au moins 5 jours après l’initiation du
traitement : nécessité de poursuivre l’héparine� persiste 4 jours après l’arrêt du traitement� (1/2 vie des facteurs de coagulation vit K dep)
Prise du traitement
� Le soir toujours à la même heure� Possible dans les 8h en cas d’oubli� Gélules à diluer pour les nourrissons� Ne pas redonner le traitement en cas de
vomissement / régurgitation
Initiation du traitement AVK
� Dose initiale : probatoire� Doit être le + proche possible de la dose
d’équilibre� Dépend classiquement de l’âge et du poids� Mais également de la taille et de
caractéristiques génétiques
Fluindione : PreviscanR
� Cp quadrisécables à 20 mg� Posologie :� Adulte : dose initiale 20 mg (10 mg si risque
particulier), ajustement par 5 mg� Demi vie 31h > possibilités d’ajustement par
alternance de dose sur 2 ou 3 jours
Fluindione : PreviscanR
posologie indicative de départ chez l’enfant
Previscan Dose en mg/kg/j
1 à 12 mois 12 mois – 3 ans > 3 ans
1,4 0,65 – 0,7 0,37
Warfarine : CoumadineR
� Cp sécables à 2 mg rose� Cp sécable à 5 mg blanc
� Posologie initiale chez l’adulte 5 mg (3 mg si risque particulier)
� Demi vie longue 35 à 45 h
Warfarine : CoumadineR
posologie indicative de départ chez l’enfant
Warfarine Dose en mg/kg/j
1 à 12 mois 12 mois – 10 ans > 11 ans
0,32 0,1 – 0,2 0,09
Relationship between age and daily warfarin dose.
Biss T T et al. Blood 2012;119:868-873
©2012 by American Society of Hematology
Polymorphismes génétiques
� Expliquent 30 à 50% de la variabilité inter individuelle
� Variants associés à une hypersensibilité à la warfarine ou aux AVK� Vit K epoxide réductase VKORC1 � Cytochrome P450 : CYP2C9 (warfarine)
� Variants associés à une hyposensibilité� Cytochrome CYP4F2
� 118 enfants sous AVK au long cours� Warfarine (n=83) ou Fluindione (n=35)� Age moyen 9 ans (3 mois – 18 ans)� Etude des facteurs influençant la dose à l’équilibre
� Taille� INR cible� Génotype VKORC1� Génotype CYP2C9
� Modèle de prédiction de dose
Blood 2012 ; 119 : 861-67
Moreau, Blood 2012
Surveillance
� INR : International Normalized Ratio� Mode d’expression du temps de Quick tenant
compte de la sensibilité du réactif utilisé� Sans traitement : INR normal<= 1,2� Sous AVK : définir pour chaque patient un
INR cible� 2 - 3 ou 2,5 - 3,5
� Risque hémorragique si INR>5
INR cible
� Le plus souvent 2,5 � Marge thérapeutique 2 à 3
� Dose « prophylactique » 1,7� Marge 1,5 / 1,9� HTAP ou après thrombose veineuse sur cathéter
� Doses élevées 3 � Marge 2,5-3,5� Prothèses mitrales
Mesure de l’INR
� Prélèvement veineux au laboratoire� Ou automesure par prélèvement capillaire à
domicile : CoaguchekR
� Toujours le matin à la même heure� Ou en cas d’hémorragie� Carnet de suivi : doses et résultats INR
Coaguchek XS
CoaguchekR
� Remboursé avant 18 ans depuis 2008
� Lecteur individuel 790 € ttc� 25 bandelettes 114 € ttc
� Patient seul dépositaire de son résultat
� Formation +++ au geste et à la CAT
� Confrontation à l’INR labo / 6 mois
Rythme de surveillance
� Premier INR après la 3eme prise (matin de J4) : hypersensibilité individuelle si > 2
� 2eme INR 3 jours après (matin J7)
� Puis contrôles 1 à 2 fois par semaine jusqu’à 2 INR de suite dans la zone cible
� Contrôles ultérieurs � mensuels chez l’adulte� / 15 jours chez l’enfant� 3 jours après chaque changement de dose
D’après Monagle, antithrombotic therapy in neonates and children, Chest 2008
Ajustement de dose
� Par le médecin référent ou traitant� Le patient doit communiquer son résultat
mais peut avoir des consignes individuelles (éducation thérapeutique)
� Selon les posologies des jours précédents et les évènements/traitements intercurrents
Facteurs modifiant l’INR
� Alimentation : pas de régime mais limiter et répartir l’apport en vit K� Choux, brocolis, choux-fleurs� Légumes verts : épinards, laitue, avocat, persil,
cresson, coriandre…� Foie, huiles végétales, oeuf� Ne pas adapter la dose selon son alimentation…
� Le jeune augmente l’effet des AVK
Facteurs modifiant l’INR
� Interactions médicamenteuses� Proscrire l’automédication y compris
phytothérapies, pommades…� Contrôle à chaque début / arrêt de traitement
associé
� Infections intercurrentes� Augmentation transitoire de l’INR
Surdosage AVK
� Risque de saignement majeur si INR>=5
� Mahle Pediatr cardiol 2011 ; 32 : 1115-19� 81 enfants < 20 ans (médiane 12 ans) sous warfarine
depuis plus de 6 mois, suivis 3 ans� 1/3 : temps passé hors cible>40%� Saignement 1,3 % par année et par patient� Facteurs de risque : valve mécanique, sexe féminin, race
noire. Pas d’effet du mode de surveillance� Intérêt d’un programme informatisé d’adaptation de dose
� 61 enfants < 16 ans avec valve mécanique sous warfarine
� 56% des INR hors zone cible (41% trop bas, 15% trop haut)
� Facteur de risque : age < 1 an, valve aortique� Saignements majeurs 4% / patient / an� Pas d’accident thrombotique
Thrombosis Research 2011
Surdosage asymptomatique (adulte)
synthèse des recommandations HAS 2008
Avis spécialisé ou hospitalisation
Arret du traitementVit K 5 mg per os
INR >=10
Saut d’une priseVit K 1 à 2 mg per os selon avis spécialisé
Arret du traitementVit K 1 à 2 mg per os
6 <= INR < 10
Saut d’une prise4 <= INR < 6
INR cible>=3INR cible 2,5INR mesuré
Nouvel INR le lendemain, mêmes mesures
Enfant : si INR > 8 vitamine K 30 µg/kg IV (Chest 2008)
Hémorragie sans critère de gravité
� Mesure de l’INR et mêmes mesures de correction
� Traitement de la cause du saignement� Privilégier la prise en charge ambulatoire
� Traumatisme sans critère de gravité� Hospitalisation 24h� TDM cérébrale dans les 4 à 6h
Hémorragie ou traumatisme avec critère
de gravité
� Arrêt des AVK, mesure de l’INR en urgence� Traitement hémostatique, transfusion si besoin
� CCP concentré de complexe prothrombinique (=PPSB , KaskadilRKanokadR OctaplexR) 25 UI/kg ou adapté à l’INR
� À renouveller à 30 minutes si INR reste > 1,5
� Vitamine K 10 mg per os ou IVL
� PFC seulement si CCP non disponible� F VII recombinant non recommandé
Chirurgie programmée
� Sous AVK dans certains cas :� Chirurgie cutanée� Cataracte� Certains actes de rhumatologie, de chirurgie
bucco-dentaire, d’endoscopie digestive� Contrôle de l’INR < 3
Chirurgie programmée
� Objectif INR < 1,5 (ou 1,2 neurochir)
� Arrêt des AVK 4 à 5 jours avant� Soit sans relais� Soit relais héparine ou HBPM à dose curative 48h
après la dernière prise d’AVK (arrêt HNF H-6, dernière injection HBPM H-24)
� Si INR la veille > 1,5 : vit K 5 mg� INR le jour même� Reprise AVK dans les 24 h aux doses habituelles
Chirurgie urgente non programmée
� Dans un délai bref de 6 à 24 h selon l’INR� CCP avec contrôle INR 30 min � + Vitamine K 5 mg
� Dans un délai > 6 à 24h :� Vitamine K 5 à 10 mg per os si possible� Sauf si durée de correction de l’INR
nécessaire<4h : CCP
Sites utiles
� http://ansm.sante.fr/
� http://www.has-sante.fr/� http://site.geht.org/� FSC, SFAR…
� http://granted.ujf-grenoble.fr/
� http://www.avkcontrol.com/
Nouveaux anticoagulants oraux ?
� Action directe sur 1 facteur de coagulation� Anti IIa : dabigatran (PradaxaR )� Anti Xa : rivaroxaban (XareltoR), Apixaban (EliquisR)� Pas de surveillance biologique sauf fonction rénale� Pas de réversion possible en urgence
� Actuellement pas de données ni d’indications pédiatriques.
� Quelques données pour les antiXa scut Fondaparinux ArixtraR
Conclusion
� AVK chez l’enfant : indications spécifiques, possibles après l’âge d’un mois
� Inconvénients nombreux, traitement contraignant
� Amélioration qualité de vie par l’automesurede l’INR
� Sécurité d’utilisation très dépendante de l’éducation du patient