Traitement des GIST gastriques

Mahaut Leconte

DESC 2009

• GIST Gastro-Intestinal Stromal Tumor

• Sarcome digestif le plus fréquent (80%)

• < 1% des tumeurs du tube digestif

• Incidence

– 14-15 cas annuels par million d’habitants

Épidémiologie

Scoazec JY. Ann Pathol 2000Ray-Coquard I. Bull Cancer 2003

14-15 cas annuels par million d’habitants

– 900 cas/an en France

• Âge

75% après 50 ans, très rare chez l’enfant

• Sexe

Pas de prédominance de sexe

DESC 2009

Nilsson et al. Cancer 2005Miettinen M . Pol J Pathol 2003

Définition

• Tumeurs mésenchymateuses du TD, voire du mésentère

• Constituées par une prolifération de cellules fusiformes, parfois épithélioïdes

• Exprimant la protéine Kit dans la majorité des cas

DESC 2009

Hirota et al. Science 1998

Origine

Pourraient dériver des cellules de Cajals

• Caractéristiques communes

• Situées dans la paroi du tube digestif

• Activité pace-maker

DESC 2009

Scoazec JY. Ann Pathol 2000

• Activité pace-maker

• Péristaltisme

Localisation

10%

Côlon Rectum

Oesophage

5%

Formes extra-digestives (mésentériques)Intra-hépatique, intra-pancréatique

Grêle25%

Emory et al. Am J Surg Pathol 1999

Estomac60-70%

DESC 2009

Présentation clinique

Petites tumeurs Tumeurs volumineuses

���� Découverte fortuite ���� Symptômes ou de complications

• Dépend de la taille et de la localisation de la tumeur• 30% sont asymptomatiques

DESC 2009

• Hémorragie digestive aiguë ou chronique

• Douleurs abdominales

• Syndrome obstructif

• Perforation

Miettinen M et al. Hum Pathol 1999 Balaton et al. Gastroenterol Clin Biol 2001Miettinen M et al. Pol J Pathol 2003

Caractéristiques macroscopiques

• Lésion nodulaire développée dans l’épaisseur de la paroi digestive• s’étendant du côté de la séreuse lorsqu’elle est volumineuse• Bien limitée, non encapsulée, ferme, blanchâtre

Petites tumeurs Tumeurs volumineuses

DESC 2009

GIST gastrique

Petites tumeurs Tumeurs volumineuses

Homogènes Remaniements• nécrotiques• hémorragiques• pseudo-kystiques

Caractéristiques histologiques

DESC 2009

Aspect fusiforme70%

Aspect épithélioïde20%

Aspect pléiomorpherare

Fibres skénoïdesTypique grêle

Coindre JM, Scoazec JY Ann Pathol 2005

Caractéristiques immunohistochimiques

• 95% des GIST expriment la protéine KIT (CD117)

Marquage diffus et intense, le plus fréquent Coindre JM, Scoazec JY Ann Pathol 2005

DESC 2009

• Mais la protéine KIT n’est pas spécifique des GIST

• D’autres marqueurs peuvent être positifs

• CD34 Protéine d’adhésion 70%

• Actine musculaire lisse 40%

• PS 100 5%

• Desmine 2%

• Nouveaux marqueurs potentiels DOG1, PKCΘBlay JY et al. Ann Oncol 2005

Marqueurs de l’ère « pré-KIT »

Caractéristiques moléculaires

5% des tumeurs suspectes histologiquement d’être une GIST

n’expriment pas la protéine KIT

DESC 2009

• Recherche des mutations KIT et PDGFRα

• Mutations activatrices

• Activité tyrosine kinase permanente

Caractéristiques moléculaires

Activation spontanée

Transduction duSignal

Mutation de KIT

90%

Mutation de PDGRFα

DESC 2009

Inhibition de l’apoptose Prolifération cellulaire

Duffaud F, Oncology , 2003

5 %

Activité tyrosine kinase

Glivec ® imatinib mésylate

Inhibiteur spécifiqueActivité TK

DESC 2009

Inhibition de l’apoptose Prolifération cellulaire

Duffaud F, Oncology , 2003

Facteurs pronostiques

Taille Nombre de mitoses

DESC 2009

De Matteo et al. Cancer 2008

Facteurs pronostiques

Pronostique Taille Index mitotique

Très bas risque < 2 cm < 5/50 HPF

Bas risque 2 – 5 cm < 5/50 HPF

Risque intermédiaire < 5 cm 6 - 10/50 HPF

Consensus-système NIH

DESC 2009

Risque intermédiaire < 5 cm 6 - 10/50 HPF

5 – 10 cm < 5/50 HPF

Haut risque > 5 cm > 5/50 HPF

> 10 cm Indifférent

Toute taille > 10/50 HPF

Fletcher et al Hum Pathol 2002

Facteurs pronostiques

Très faible risque Faible Intermédiaire Élevé Malin

Groupes de risques

DESC 2009

Nilsson B et al Cancer 2005

Facteurs pronostiques

Limites

• Ne prend pas en compte le siège de la tumeur

Estomac : Meilleur pronostic

DESC 2009

De Matteo et al Cancer 2008

Facteurs pronostiques

Pronostique Taille Index mitotique

Très bas risque < 2 cm < 5/50 HPF

Bas risque 2 – 5 cm < 5/50 HPF

���� Gastrique 2 – 10 cm < 5/50 HPF

< 2 cm > 5/50 HPF

système AFIP

DESC 2009

< 2 cm > 5/50 HPF

Risque intermédiaire 5 – 10 cm < 5/50 HPF

���� Gastrique > 10 cm < 5/50 HPF

2 – 5 cm > 5/50 HPF

Haut risque > 10 cm < 5/50 HPF

Toute taille > 5/50 HPF

���� Gastrique > 5 cm > 5/50 HPF

Miettinen et al Arch Pathol Lab Med 2006

Facteurs pronostiques

Limites

• Ne prend pas en compte

� tumeur symptomatique

� Rupture tumorale � très haut risque

� Ulcération muqueuse

DESC 2009

� Ulcération muqueuse

� Nécrose

� Envahissement séreuse

� Sous-type histologique

� Type de mutation …

Joensuu Hum Pathol 2008

Diagnostic

• Endoscopie et Échoendoscopie• Scanner +++• IRM

DESC 2009

• IRM• PET Scan

Blay JY Ann Oncol 2005Davila RE Gastrointest Endosc 2003

Endoscopie

DESC 2009

Échoendoscopie

DESC 2009

Scanner abdomino-pelvien

DESC 2009

Scanner abdomino-pelvien

DESC 2009

Pet-scan

• Technique très sensible mais non spécifique pour les GIST actives

• Évalue l’extension de la pathologie

DESC 2009

• Évalue la présence de métastases

Traitement

GIST

RésécableNon résécable

et/ou métastatique

DESC 2009

Traitement chirurgical

Traitement médical

Chirurgie

• Pas de consensus sur la marge de sécurité � 1 cm

• Énucléations déconseillées

DESC 2009

• Pas de traitement endoscopique

• Pas de curage

Chirurgie

GIST gastrique localisée

• Gastrectomie atypique laparoscopique

GIST gastrique localement avancée

DESC 2009

GIST gastrique localement avancée

• Résection monobloc compartimentale sans effraction

tumorale « chirurgie sarcome »

GIST localement avancée – traitement néoadjuvant

Traitement néoadjuvant par Glivec

• Modification du geste opératoire (� volume tumoral)

• Chirurgie simplifiée

DESC 2009

• Chirurgie simplifiée

• Conservation de fonction (GIST rectales ou œsophagiennes)

• ! Détection d’une résistance primaire

GIST localement avancée – traitement néoadjuvant

DESC 2009

0 à 9 mois 9 à 18 mois > 18 mois

NON OUI NON

résection complète80%

résection complète20%

Récidive après traitement chirurgical

• Corrélée à la malignité de la tumeur initiale

• Intra-abdominale

• 2/3 dans les 2 ans, parfois > 10 ans

• Survie médiane après résection de la récidive 15 mois

DESC 2009

• GIST en récidive = GIST métastatiques

Fletcher et al Hum Pathol 2002

Péritoine60%

Foie15%

25%

Autre 1%

GIST inopérable et/ou métastatique

Blay JY Ann Oncol 2005

Glivec ®

Règles

• Posologie recommandée 400 mg/jour

sauf si mutation connue (Exon 9 800 mg/j)

DESC 2009

sauf si mutation connue (Exon 9 800 mg/j)

• Ne pas interrompre le traitement

• En cas de progression 800 mg/j

• Si progression malgré augmentation des doses

�Thérapie ciblée de seconde ligne Sunitinib

Casali ASCO 2006Judson ESMO 2006

GIST inopérable et/ou métastatique

Évaluation de la réponse au traitement

3 techniques en cours dévaluation

• Pet-scan à 1 mois

DESC 2009

• Pet-scan à 1 mois

• Scanner à 2 mois

• Échographie de contraste à 15 jours

GIST inopérable et/ou métastatique

DESC 2009

GIST inopérable et/ou métastatique

9 mois 15 mois

DESC 2009

30 mois18 mois

Place du Glivec® en adjuvant

Étude n Phase Schéma Situation

ACOSOG Z9001 640 IIIImatinib 400 mg/j

1 an vs placeboT ≥ 3cm

SSG/ AI0 400 III Imatinib 400 mg/j

1 an vs 3 ans

HR, VHR

EORTC 900 III Imatinib 400 mg/j HR/IR

DESC 2009

EORTC

62024

900 III Imatinib 400 mg/j

2ans vs surveillance

HR/IR

De Matteo et al. ASCO 2007

AMM aux États-unis