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TRAITEMENT ET PROPHYLAXIE SECONDAIRE DE LA TEV CHEZ LES

PATIENTS EN ONCOLOGIE AMBULATOIREComité directeur

Marc Carrier, MD, M.Sc., FRCP(C) • Jay Easaw, MD, PhD • Sudeep Shivakumar, MD, M.Sc., FRCPC

OncologuesScott Berry, B.Sc., MD, MHSc., FRCP(C) Norman Blais, MD, MSc, FRCP(C)Neil Chua, MD, FRCP(C) Christine Cripps, MD, FRCP(C) Robert El-Maraghi, MD, FRCP(C) Petr Kavan, MD, FRCP(C)Philip Kuruvilla, MD, FRCP(C) Dorothy Lo, MD, FRCP(C)Matilda Ng, MD, FRCP(C)Yasmin Rahim, MD, FACP, FRCP(C) Sandeep Sehdev, MD, FRCP(C), BC(ABIM)Denis Soulieres, MD, FRCP(C)Catherine Sperlich, MD, FRCP(C)Srikala Sridhar, MD, FRCP(C) Elizabeth Strevel, MD, FRCP(C)Sunil Verma, MD, MSEd, FRCP(C)Jonathan Wilson, MD, FRCP(C)Pawal Zalewski, MD, FRCP(C)

HématologuesPeter Gross, MD, FRCPC, M.Sc. Jeannine Kassis, MD, FRCP(C)Alejandro Lazo-Langner MD, M.Sc.Ann McLeod MD, M.Sc., FRCP(C)Vicky Tagalakis, MD, M.Sc., FRCP(C)Axel Tosikyan, MD, FRCP(C)

Infirmières en oncologieKristine Frandsen, RN Krista Neubauer, RN, BSNKelly Savage RN, CNS, LNS, CONC

Pharmaciens en oncologieDarryl Boehm, B.Sc. (Pharm)Amine Bouziane, B. PharmCarlo De Angelis, PharmD Dominique Duquette, B. PharmKimberly Kuik, B.Sc. (Pharm)Josee Martineau, B.Pharm., M.Sc. BCPSSharon Meeke, B.Sc. Pharm Colleen Olson, B.Sc. (Pharm)Jack Seki, RPh, B.Sc. (Pharm), PharmDLaura Wilcock, RPh, B.Sc. (Pharm)

LIGNES DIRECTRICES DES SOINS PARTAGÉS

Protocole simplifié de traitement ambulatoire de la TEV chez les cancéreux, mai 2013, page 2 de 9

Facteurs pouvant influer sur le risque de TEV associée au cancer

La thromboembolie veineuse (TEV), qui comprend l’embolie pulmonaire (EP) et la thrombose veineuse profonde (TVP), représente une des plus importantes causes de morbidité et de mortalité chez les can-céreux. La thromboembolie est la 2e cause de décès chez les cancéreux ambulatoires (à égalité avec les infections).

Les facteurs suivants peuvent influer sur le risque d’un patient de subir une TEV associée à son cancer9,10 :Patient-related factors

• Âge avancé• Origine ethnique (risque accru chez les

Afro-Américains)• Comorbidités (infection, affection

rénale ou pulmonaire, thromboembolie artérielle, antécédents de TEV, mutations prothrombotiques héréditaires)

• Obésité• Indice de performance

Facteurs liés au cancer• Siège primaire du cancer• Stade (le risque augmente avec un stade

avancé)• Maladies concomitantes• Histologie• Délai écoulé depuis le diagnostic (le risque

augmente durant les 3 à 6 premiers mois)

Facteurs liés au traitement• Chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse,

hormonothérapie• Radiothérapie• Chirurgie ≥ 60 minutes• Produits stimulant l’érythropoïèse (PSÉ),

transfusions• Accès veineux à demeure

Biomarqueurs• Numération plaquettaire ≥ 350 x 109/l• Leucocytémie > 11 x 109/l• Hémoglobine < 100g/l

Les cancéreux ont un risque beaucoup plus élevé de subir un caillot sanguin (EP ou TVP) que les patients non cancéreux.Faits clés concernant les cancéreux1-7 :

• Incidence de TEV de 4 à 20 %• Risque de TEV de 4 à 6 fois plus grand que les patients non cancéreux• Risque 3 fois plus élevé d’une récidive de la TEV que les patients non cancéreux• Taux de TEV de 4 à 13 fois plus élevé chez les patients aux prises avec une maladie métastatique,

comparativement à ceux dont la maladie est localisée• Les taux cliniques peuvent sous-représenter le fardeau; à l’autopsie, le taux de TEV est aussi élevé

que 50 %Les mécanismes sous-jacents ne sont pas entièrement compris; cependant, nous savons que le cancer est un état prothrombique, l’activation de la cascade de coagulation étant intégralement liée au processus de croissance des tumeurs, des métastases et de l’angiogenèse. En outre, la chimiothérapie peut provoquer l’activation de la coagulation dans les quelques heures qui suivent son administration, par l’induction du facteur tissulaire (FT) dans les cellules tumorales et les monocytes, la régulation négative des protéines anticoagulantes, les dommages causés à l’endothélium vasculaire et l’activation des plaquettes. Les inhibiteurs de l’angiogenèse contribuent également à la thrombose, peut-être par l’activation des cellules endothéliales et des plaquettes8.La physiopathologie de la thrombose associée au cancer est probablement multifactorielle, ses différents facteurs atteignant un degré d’importance plus ou moins grand selon le patient, le type de cancer et les conditions cliniques8.

Contexte

➠➠CANCER TEV

Symptômes de TEV

Quelle TEV traiter?

Indication de traitement et de prophylaxie secondaire de la TEV dans les lignes directrices

Les symptômes sont les mêmes pour les cancéreux que pour les personnes non atteintes d’un cancer.

Les lignes directrices internationales actuelles fournissent des recommandations relatives au traitement de la TEV chez les cancéreux, avec une attention particulière sur la prévention d’une récidive de la TEV.

Envisager une anticoagulothérapie en présence :• D’une TVP dans un membre inférieur • D’une EP• D’une TVP dans un membre supérieur (atteinte d’une veine brachiale, axillaire ou plus proximale)• D’une thrombose à un endroit inhabituel (veine brachiale, splanchnique, cérébrale, etc.)• Les EP et les TVP découvertes fortuitement doivent être traitées de la même manière que les

TEV symptomatiques

Symptômes d’une TVP possible• Enflure récente d’une jambe ou d’un bras• Douleur ou sensibilité inexpliquées dans une jambe ou un bras• La peau peut être chaude au toucher ou d’une couleur inhabituelle (rouge, violette ou bleue)

Symptoms of Possible PE • Essoufflement ou difficulté à respirer récents ou soudains• Douleur vive au thorax ou dans le haut du dos, particulièrement à l’inspiration• Étourdissements, sensation de vertige ou expectorations sanguinolentes

ASCO 20139 / NCCN 201311/ ACCP 201212/ ESMO 201113

• En ce qui concerne l’anticoagulothérapie à long terme, on préfère l’HFPM pendant au moins 6 mois en tant que monothérapie, en raison de son efficacité supérieure à celle de la warfarine.

• Pour un usage à long terme, la warfarine (de 2,5 à 5 mg) est une option chez certains patients (particulièrement si une HFPM n’est pas offerte); cependant, il est essentiel d’effectuer régulièrement un suivi et des ajustements de la dose afin de s’assurer d’un RIN de 2 à 3. Les cancéreux traités par la warfarine présentent un risque accru de saignements, comparativement aux non-cancéreux, en raison de nombreux facteurs, notamment la chimiothérapie, l’usage fréquent d’antibiotiques, une maladie ou une insuffisance hépatique secondaire au cancer, la diminution de la synthèse des facteurs de coagulation et l’apport réduit en vitamine K.

• On peut envisager une anticoagulothérapie par une HFPM ou la warfarine au-delà des 6 premiers mois chez certains patients dont le cancer est actif, comme ceux dont la maladie est métastatique, ceux qui reçoivent une chimiothérapie et ceux présentant des facteurs de risque persistants.

• La pose d’un filtre de la veine cave inférieure n’est indiquée qu’en présence de contre-indications à une anticoagulothérapie. On peut l’envisager comme un appoint à une anticoagulothérapie pour les patients chez qui la thrombose progresse (récidive de la TEV ou croissance d’un thrombus existant), malgré un traitement optimal par une HFPM.

• Chez les patients aux prises avec des tumeurs primitives du SNC, on recommande la même anticoagulothérapie pour une TEV avérée que chez les autres cancéreux. Une surveillance rigoureuse est nécessaire afin de limiter le risque de complications hémorragiques.

• À l’heure actuelle, on ne recommande pas le recours aux nouveaux anticoagulants oraux pour la prévention ou le traitement de la TEV chez les cancéreux.


Recommandations canadiennes en matière de traitement

Mise en route de l’anticoagulothérapie

Choix du bon anticoagulant

À la confirmation d’une TVP ou d’une EP, on doit entreprendre une anticoagulothérapie par une HFPM. 1. Fonctionnement rénal

• DFGe > 30 ml/min : tinzaparine, énoxaparine, daltéparine• DFGe de 20 à 30 ml/min : tinzaparine• DFGe < 20 ml/min : pas d’HFPM; utiliser de l’héparine non fractionnée en association

avec de la warfarine 2. Dose

• Posologie selon le poids3. Ajustement de la dose

• Généralement non nécessaire après 1 mois; vérifier les protocoles et procédures locaux4. Durée

• Minimum 6 mois, peut être prolongée si on le juge cliniquement nécessaire

Avant d’entreprendre la prise de tout anticoagulant, on doit :• Rechercher d’autres états pathologiques et déterminer les paramètres du patient (p. ex.

fonctionnement rénal, poids corporel, coagulopathie connue)• Effectuer des analyses sanguines initiales, notamment la formule sanguine et le dosage

de la créatinine sérique• Savoir si le patient prend actuellement un antiagrégant plaquettaire (p. ex. AAS)• Savoir si le patient prend déjà un anticoagulant et réévaluer le médicament (p. ex.

warfarine, dabigatran, rivaroxaban, apixaban). Soulignons qu’aucune donnée clinique n’appuie l’efficacité ou l’innocuité des nouveaux anticoagulants oraux (apixaban, dabigatran, rivaroxaban) pour le traitement de la TEV chez les cancéreux

Le choix de l’anticoagulant doit être guidé par les pratiques exemplaires et les critères suivants :

• Données des essais cliniques• Fonctionnement rénal• Données cliniques • Remboursement par le régime provincial/coût^• Inclusion dans le formulaire de l’hôpital• Fréquence d’administration (1 ou 2 f.p.j.)• Surveillance

^ Remarque : Le choix pour les patients non hospitalisés peut présenter moins de restrictions, car toutes les HFPM sont remboursées de la même façon par la majorité des régimes provinciaux.


Posologie et administration

Surveillance et suivi

Renseignements pour le patient

Chez les patients hospitalisés ou non hospitalisés, l’HFPM est le traitement de choix pour le traitement de la TEV, sauf en présence d’une insuffisance rénale grave.

HFPM† :• Tinzaparine : 175 UI/kg par voie sous-cutanée, 1 f.p.j.

− Dose complète pendant toute la durée du traitement, pas de réduction de la dose après 1 mois14

• Daltéparine : 200 UI/kg par voie sous-cutanée, 1 f.p.j.− On recommande un ajustement de la dose à 150 UI/kg après le 1er mois de traitement15

• Énoxaparine : 1 mg/kg par voie sous-cutanée, 2 f.p.j.− Soulignons qu’il n’y a pas de consensus sur la dose d’énoxaparine pour le traitement

de la thrombose associée à un cancer− On peut devoir ajuster la dose si la ClCr < 30 ml/min16

Remarque : les données cliniques sont insuffisantes pour appuyer l’efficacité ou l’innocuité des nouveaux anticoagulants oraux (apixaban, dabigatran, rivaroxaban) chez les cancéreux.†La posologique est déterminée en fonction du jugement clinique (guidé par le poids et la taille de la personne ainsi que par la taille et l’emplacement du caillot). On doit tenir compte du volume de la dose de l’administration quotidienne – les injections sous-cutanées de volume important ne sont pas bien tolérées.

Il n’est pas nécessaire de surveiller l’effet anticoagulant d’une HFPM. Toutefois, on recommande d’effectuer un suivi à des moments précis afin de réévaluer l’équilibre entre la thrombose, les saignements et l’anticoagulothérapie, ainsi que la dose et la durée de cette dernière. On doit également réévaluer le poids et le fonctionnement rénal du patient au moment du suivi.Recommandations relatives au suivi :

• Demander au patient de revenir, si possible, dans la première semaine du traitement afin de s’assurer que les auto-injections sont administrées correctement et de détecter des signes de complications de saignement

• Suivi après 1 semaine et 6 mois; suivi possible après 1 mois et au-delà de 6 mois • Les patients dont la maladie est métastatique doivent poursuivre leur

anticoagulothérapie au-delà de 6 mois• Évaluer la technique d’injection à chaque visite de suivi. Fournir aux patients des conseils

en vue de maximiser la réussite des injections

Fournir au patient les renseignements concernant la TEV chez les cancéreux et son traitement.


Éducation des patients

On doit informer les patients et les personnes soignantes à propos de la TEV et du traitement de cette dernière. On doit aborder les bienfaits et les exigences du traitement aussi bien que ses restrictions et ses risques. Le patient ou la personne soignante doit effectuer la première injection à la clinique, avec l’aide d’une infirmière de la clinique.À expliquer au patient et à la personne soignante :

• Risque de TEV du patient et options afin de réduire ce risque• Expliquer pourquoi une injection plutôt qu’un médicament administré par voie orale

(remarque : aucune indication ni donnée n’appuie les nouveaux anticoagulants chez les cancéreux). Les patients doivent être réévalués au besoin et au moins tous les 3 mois après la mise en route de la prophylaxie

• Symptômes d’un caillot sanguin, particulièrement de l’EP• Que faire si l’on soupçonne la présence de symptômes?

• Consulter un médecin (fournir des directives claires, notamment des numéros de téléphone, etc.)

• Objectif de l’anticoagulothérapie• Les anticoagulants ne détruisent pas un caillot déjà présent, mais ils l’empêchent de

grossir et préviennent l’apparition de nouveaux caillots. • Le traitement doit se poursuivre pendant des semaines, voire des mois, afin de

permettre à l’organisme d’éliminer le caillot• Restrictions pendant l’anticoagulothérapie

• Aucune restriction alimentaire avec la prise d’une HFPM• Consommation modérée d’alcool

• Risques associés à la prise d’un anticoagulant• Risque accru de saignements – prudence lorsqu’on utilise des objets coupants, éviter

les activités physiques de contact et à risque élevé, éviter de prendre de l’AAS et des AINS sans la permission du médecin

• ILe patient doit informer ses autres fournisseurs de soins de santé, y compris son dentiste, qu’il prend un anticoagulant. Les extractions dentaires peuvent soulever une inquiétude, mais seulement dans le cas de 4 extractions ou plus

• Les saignements survenant pendant la prise d’un anticoagulant sont une urgence médicale

• Syndrome post-thrombotique• Prévention des caillots sanguins

• Rester actif• Ne pas fumer ou cesser de fumer • Garder un poids corporel normal, si possible• Boire beaucoup de liquides• Lors d’un voyage, porter des bas de contention et/ou se lever fréquemment pour

marcherProtocole simplifié de traitement ambulatoire de la TEV chez les cancéreux, mai 2013, page 6 de 9

Références

1. Agnelli G, Verso M. Management of venous thromboembolism in patients with cancer. J Thromb Haemost. 2011;9 Suppl 1:316-24.

2. Heit JA, et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med. 2000;160:809-15.

3. Heit JA, et al. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study. Arch Intern Med. 2002;162:1245-8.

4. Prandoni P, et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood. 2002;100:3484-8.

5. White RH, et al. Incidence of symptomatic venous thromboembolism after different elective or urgent surgical procedures. Thromb Haemost. 2003;90:446-55.

6. Sørensen HT, et al. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med. 2000;343:1846-50.

7. Levitan N, et al. Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analysis using Medicare claims data. Medicine (Baltimore). 1999;78:285-91.

8. Khorana AA, et al. Thromboembolism is a leading cause of detath in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost. 2007;5:632-4.

9. Lyman GH, et al. Venous thromboembolism (VTE) prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2013; accessed online ahead of Print.

10. Sousou T, Khorana AA. New insights into cancer-associated thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:316-20.

11. Streiff MB, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Venous Thromboembolic Disease. JNCCN 2011; 9: 714-777. Version 2.2013. Updates accessed online at www.nccn.org.

12. Kearon C, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-94S.

13. Mandalà M, et al. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 2011;22(Supplement 6):vi85–vi92.

14. Hull RD, et al. Long-term low-molecular-weight heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer. Am J Med. 2006;119(12):1062-72.

15. FRAGMIN® Product Monograph. Pfizer Canada Inc. October 27, 2011.16. Lovenox® Product Monograph. Sanofi-aventis Canada Inc. September 28, 2010.17. Singh R, Sousou T, Mohile S, et al: High rates of symptomatic and incidental thromboembolic

events in gastrointestinal cancer patients. J Thromb Haemost 8:1879-1881, 2010.


Nom du professionnel de la santé (caractères d’imprimerie) :__________________________________

Signature :____________________________________

Date :Heure :

Formulaire d’évaluation de la TEV des patients non hospitalisés et recommandations relatives au traitement

Poids du patient : (kg) ____________ Siège du cancer ______________________________________

o FS initiale o Créatine sérique DFGe____________ml/min

Traitement actuel du cancero Inhibiteurs de l’angiogenèse (p. ex. Avastin, thalidomide, lénalidomide)o Modificateurs de la réponse biologique (p. ex. interféron, Rituxan, Herceptin)o Immunomodulateurs non spécifiques (p. ex. 5-fluorouracile)

Anticoagulothérapie actuelle :• Antiagrégant plaquettaire o Oui Type et dose : __________________________________ o Non• Anticoagulant oral (e.g. warfarine, dabigatran, rivaroxaban, apixaban) : o Oui Type et dose : __________________________________ o Non

Investigations :

Éléments dont on doit tenir compte :

Traitement antithrombotique de la TEV

Confirmation de TVP/EP :o TVP dans un membre inférieur o EPo TVP dans un membre supérieur (atteinte d’une veine brachiale, axillaire ou plus proximale)o Thrombose à un endroit inhabituel (veine brachiale, splanchnique, cérébrale, etc.)

Héparine de faible poids moléculaire : DFGe > 30 ml/min o Dose de tinzaparine : _________ o Dose d’énoxaparine : __________ o Dose de daltéparine, Dose 1er mois:_____________ Mois 2 à 6 mois : ______________ DFGe de 20 à 30 ml/min o Tinzaparin Dose: _______________Autre traitement (p. ex. HNF, warfarine) : o Oui o Non Expliquez la raison : _________________o Aucun traitement – Expliquez la raison __________________________________________* Aucune donnée clinique n’appuie l’efficacité ou l’innocuité des nouveaux anticoagulants oraux (apixaban, dabigatran, rivaroxaban) chez les cancéreux.

Recommandations posologiques pour la tinzaparineDFGe > 30 ml/min : 175 UI/kg par voie sous-cutanée, 1 f.p.j.DFGe de 20 à 30 ml/min : 175 UI/kg par voie sous-cutanée, 1 f.p.j.

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire après le début du traitement ni chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal1 ou une insuffisance rénale2 ou en hémodialyse2,3

(1. Mahé O, et al. Thromb Haemost. 2007;97:581-6; 2. PROTECT Investigators. N Engl J Med. 2011;364:1305-14; 3. Nutescu EA, et al. Ann Pharmacother. 2009;43:1064-83.)


➠Caillot exclu

Contre-indications de la tinzaparine† :

† Consultez la monographie d’innohep® pour la liste complète des contre-indications

^ On recommande d’ajuster la dose d’énoxaparine chez les insuffisants rénaux (Monographie de Lovenox®. Sanofi-Aventis Canada inc., 28 septembre 2010; Mahe I et al. Thromb Haemost, 2007;97:581-586).

Récidive de la TEVRécidive malgré anticoagulothérapie à dose normale : évaluer l’observance du traitement et rechercher une thrombopénie provoquée par l’héparine ou tout signe de compression mécanique causée par une tumeur.Options de prise en charge11

• Augmenter la dose actuelle d’HFPM de ~25 % ou jusqu’à la dose thérapeutique calculée selon le poids si la posologie actuelle n’est pas thérapeutique

• Passer à la warfarine pour le traitement à long terme, en tenant compte du choix du patient

• En soins palliatifs, permettre au patient de décider de son traitement en fonction du rapport risques/bienfaits

TEV découverte fortuitementIl arrive que l’on découvre fortuitement une EP et/ou une TVP lors de la détermination du stade, car ≤ 50 % des TVP et > 35 % des PE sont découvertes fortuitement17 Les taux de récidive de la TEV, de saignements et de décès semblent être semblables chez les cancéreux, que la TEV soit symptomatique ou découverte fortuitement9

Épreuves/tomographie immédiatement si possible

Contre-indications absolues• Thrombopénie provoquée par l’héparine• Prend déjà un anticoagulant à dose thérapeutique• Saignement actif • Interrompre la prise d’innohep® 12 heures avant

intervention rachidienne; la prochaine dose ne doit pas être administrée dans les 2 heures ou plus suivant l’intervention rachidienne

Contre-indications relatives• Thrombopénie grave• Saignement majeur récent• Chirurgie intraoculaire ou intracrânienne

récente• Coagulopathie grave• Hypersensibilité aux héparines

➠➠

Informer le patient à propos du risque de TEV ainsi que des options de traitement et de prévention

Pas d’anticoagulotherapieRevoir les symptômes

avec le patient

Suivi (1 ou 2 f.), puis réévaluation

après 6 mois

➠

TraiterTenir compte : Du fonctionnement rénal :DFGe

> 30^ ml/min tinzaparine, daltéparine ou énoxaparine; de 20 à 30 ml/min : tinzaparine; < 20 ml/min pas d’HFPM, mais héparine non fractionnée en association avec warfarine Ajustement de la dose : généralement non nécessaire après 1 mois; vérifier les protocoles et procédures locauxDurée : Minimum 6 mois, peut être prolongée

Traiter jusqu’à ce que les épreuves puissent être effectuées, sauf si risque

particulier de saignement

Présence soupçonnée d’une TVP ou d’une EP

➠➠

Caillots confirmé

➠Épreuves/tomographie impossiblesÉpreuves/tomographie effectuées


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