Traitement médical des TNE digestives

Caroline PétorinOncologie digestive

CHU Estaing

TNE digestives

• Intestin grêle 30.8%• Rectum 26.3%• Colon 17.6%• Pancréas 12.1%• Appendix 5.7%

Strosberg Oncology 2014

Yao J Clin Oncol 2008

TNE digestivesThe Good, The Bad and The Ugly…

The Bad...

Carcinome neuro endocrine grade 3

Carcinome neuroendocrine

Sorbye; Cancer 2014

Traitement par Cisplatine Etoposide

Fazio; Cancer Treat Review 2013

Cisplatine→ CarboplatineEtoposide→ Irinotecan

MANEC ou NEC avec composante non endocrine: Gemcitabin, Oxaliplatine, Temozolomide

CDDP‐Etoposide: un gold standard?

2ème ligne

Sorbye; Cancer 2014

… » Mais la bête était bonne »…

Tumeurs bien différenciées Grade 3

Sorbye Cancer 2014: revue

3 études:>20% TNE bien différenciées ont Ki 67>20%Survie bien vs peu différenciées: 40 vs 17 moisSurvie TNE haut grade vs grade intermédiaire : 32 vs 63 mois

Velayoudom; Endocr Relat Cancer 201328 NEN G3: 12 bien différenciées

NORDIC‐NEC StudySorbye Ann Oncol 2013305 patients GI – NEC (23% pancréas) Ki67<55%(47% patients) Ki67>55% (53% des patients)

En 2ème ligne:Traitement à base de Temodal:Meilleure réponse si Ki 67<55%

Sous‐groupe NEC Ki67 <55%

Traitement par TEMOZOLOMIDE?

The Good and the Ugly…

Comment les différencier?

TNE bien différenciées grade 1 et 2

TNE grade 1 et 2…par le Ki67 (grade)

…par la localisation du primitif et le stade

Yao J Clin Oncol2008

… par la confrontation TEP/OctréoscannerBahri 2014 JNuclMed38 patients, (9 pNET, 4 haut grade): CT Scan, Octréoscan, TEP‐FDGOctréo +: 23 pts    octréo + vs ‐: PFS= 54 vs 3 mois ; OS= 96 vs 27 mois,TEP Scan +: 15 pts TEP + vs ‐: PFS= 3 vs 71 mois ; OS=  15 vs 119 mois

Octréo+ TEP+( 11 patients) vs TEP‐PFS= 6  vs 71 moisOS= 39 vs 119 mois

Traitement des TNEChirurgie:

De la tumeur primitive

Des métastases

Ne pas se précipiter pour les petites tumeurs non symptomatiques

(Chimio‐)Embolisation hépatique (TACE/TAE)

80 à 90% des TNE grêle ont des méta hépatiques au moment du diagnostic

« 1 Méta à la scinti = 2 au scanner = 4 à l’IRM = 5-6 per-op= 10 à l’histologie »

Indication: quand la chirurgie n’est pas réalisable ou contre‐indiquéeTaux de réponse sur les symptomes: 53 à 100%Taux de réponse radiologique: 35 à 74%Médiane de survie sans progression: 18 moisSurvie à 5 ans: 40‐83%

Pavel; Neuroendocrinology 2012Frilling; Lancet Oncol 2014

SIRT: Selective Internal RadioTherapyY‐Dota‐Lanreotide en injection intra‐artériellePR=60%, CR=27%

Traitement médical des TNE

1. Analogues de la SMS2. INF3. Radiothérapie métabolique4. Thérapies ciblées5. Chimiothérapie

1. Analogues de la SMS

PROMID n=85 CLARINET n=204

origine « midgut » Pancréas 42%

1ère ligne Pré‐traités 16%

Ki67<2% 97% 68% (<10%=32%)

fonctionnelles Oui 40% Non

Octréoscan+ 76% 100%

Atteinte foie<25% 83% 67%

PFS: PROMID 14,3 vs 6 moisCLARINET  pas atteint vs 18 mois

Rinke; J Clin Oncol 2011Caplin ; N Eng J Med 2014

PROMID: Octreotide vs Placebo CLARINET: Lanreotide vs Placebo

D’autant plus efficace que:Le Ki67 est faibleL’envahissement hépatique est faible (PROMID)La tumeur primitive a été réséquée

PASIREOTIDE: nouvel analogue sur 4/5 récepteurs à la SMSWolin J ClinOncol 2013 abst.Dans les syndromes carcinoides réfractaires?COOPERATE 1 et 2: Everolimus +/‐ Pasireotide (pancréas) 

TELOTRISTAT ETIPRATE: inhibiteur de la synthèse de sérotonineKulke; Endocr Relat Cancer 201423 patients, syndrome carcinoide réfractaire, différents dosages vs placebo (n=5)28% réponse clinique (diarrhée), 56% réponse biologique (sérotonine)TELESTAR 

Quand débuter les analogues?

D’emblée si la tumeur est fonctionnelle

Cardiopathie carcinoide présente dans 50% cas des syndromes carcinoides cliniques (Patel; Am Heart J 2014)

Tumeur non fonctionnelle:meilleure efficacité siKi 67 < 10%Progression<20%Foie<25‐50%Pas de métastases osseuses

Martin‐Richard; BMC Cancer 2013

2. INTERFERON α

INF + oct vs octKolby Br J Surg 2003 Amélioration non significative OSArnold Clin Gastroenterol Hepatol 2005 (54 vs 32 mois)

INF + Lanreotide vs Lanreotide vs INFFaiss J Clin Oncol 2003 pas de différence significative

Etudes antérieures (1980‐90):Taux de réponse 5‐10%Dans le syndrome carcinoide réfractaire, ajouté à l’octréotide: 49% amélioration des symptomes

3. Radiothérapie métabolique PRRT

Kwekkeboom; JClinOncol 2008: Lu‐DOTA‐Octréotate310 patients (188 « carcinoïdes »), pré‐traités: 54% analogues SMS, 17% chimio4 cycles espacés de 6 à 10 semaines, Efficacité: CR 2%, PR28%, mPR16%, SD 35%

TTP= 40 moisOS (à partir du diagnostic) = 128 mois

Facteurs prédictifs de réponse: intensité positivité octréoscanner, Karnofski>70% (Facteurs négatifs: méta osseuses, envahissement hépatique massif, grêle<pancréas)

Toxicité:Aigüe: nausées (25%), douleurs abdominales (10%)Subaigüe: toxicité hémato G ¾:3.6% cyclesRetardée:  9 patients: insuffisance rénale (n=2), hépatique (n=3), myélodysplasie(n=4)

Essai NETTER: PRRT versus dose renforcée Octréotide

Inhibiteurs de la voie mTOR

EverolimusTemsirolimusBZ 235

4. Thérapies ciblées

RADIANT‐2

No. of patients still at riskE + OP + O

216213

202202

167155

129117

120106

10284

8172

6965

6357

5650

5042

4235

3324

2218

1711

119

43

11

10

00

* Independent adjudicated central review committee• P-value is obtained from the one-sided log rank test• Hazard ratio is obtained from unadjusted Cox model

E + O = Everolimus + Octreotide LARP + O = Placebo + Octreotide LAR

Kaplan-Meier median PFSEverolimus + Octreotide LAR: 16.4 monthsPlacebo + Octreotide LAR: 11.3 months

Hazard ratio = 0.77; 95% CI [0.59 -1.00]P-value = 0.026

Time (months)

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

Per

cent

age

even

t-fre

e

Total events = 223Censoring timesE + O (n/N = 103/216)P + O (n/N = 120/213)

RADIANT-2: Phase III Everolimus in Advanced NETPFS by Central Review*

Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-12.

RADIANT-4 Study Design

Everolimus 10 mg/day +best supportive care

n = 186

Placebo +best supportive care

n = 93

2:1

RANDOMIZE

N = 302

Primary Endpoint: PFS by central radiological assessment, (local supportive )

• HR target value/ PFS median: 0.59/ 5 to 8.5 months Stratification by tumor site, WHO and prior SSA

PFS assessment until PD as determined by central radiology review

Cross-over to open-label only after IA and DMC

recommendation

Critères d’inclusion: TNE digestives ou bronchiques,non fonctionnelles, en progression, 1ère ligne ou non

SUTENT:Etude SUNLANDSunitinib+ Lanréotide 120 vs Lanréotide 120

PAZOPANIBAhn; Br J Cancer 2013

Phase II: 37 patients (32% pancréas) RR=18.9%, contrôle: 75.7%

Anti angiogéniques « multicibles »

Kulke; Clin Cancer Res 2009Dosage MGMT (Methyl Guanine ADN Methyl Transferase): réparation ADNSur 97 TNE: déficit MGMT: 19/37 pTNE, 0/60 TNERéponse au Temozolomide (alkylant): 18/53 pTNE, 1/44 TNE

5. CHIMIOTHERAPIE

Des résultats décevants…

Chimio à  base d’alkylants: Temozolomide, Deticene, OxaliplatineXeloda‐Temodal, LV5FU2‐DTIC, FOLFOX…..:TR~15%

Yang; IntJClinExpPathol 2014 (n=152)

BEVACIZUMAB

Ph N Controlerate

ORR%

PFSmonths

Berruti 2014 II 45 Bev+Octr+metronCape 81% 17.8 14.9

Chan 2012 II 34(56% carc)

Bev+ Temozolomide 80% 15(0carc)

11

Kulke 2006 II 31 Methoxyestradiol+Bev 96% 0 11.3

Yao 2008 II 44 Octr+INF+/‐Bev 95% 18

Castellano 2013 II 44(31carc)

Soraf+Bev 95% 9.4 12.4

Fridaus 2012 II 43(32carc)

Bev+Pertuzumab+Octr 16 8.2

Koumarianou202 II 15(G2) Bev+Octr+metronTemoz 86% 64 9

Hodbay 2014 II 25pNET Temsirolimus+Bev

Yao 2014 II 39 Everolimus+Bev 95% 26 14.6

AbdelRahman; JCancerResClinOncol2014

Essai BETTER: Mitry2013Bevacizumab + Capecitabine (midgutTNE)  

Bevacizumab en association avec Inhibiteur mTOR ou chimio

Prescription dans le cadre d’essais cliniques

En résumé...

Frilling Lancet Oncol 2014

Métastases non progressives et non symptomatiques, envahissement hépatique <25‐

50% absence de métastases osseuses, Ki67<10%

Référence‐ Surveillance‐ Analoguesdelasomatostatine:lanréotide 120mgouoctréotide LP30mg/28jrs,notammentencasdefaibleenvahissementhépatique

Pancréas/tubedigestif(notammentgrêle)

TNCD

Métastases progressives et/ou symptomatiques malgré le traitement symptomatique et/ 

ou envahissement hépatique > 50% et /ou métastases osseuses et/ou Ki67>10%

Tube‐digestif(notammentgrêle)

Référence

‐ SSAàviséeantitumoraleencasd’envahissementhépatique<25‐50%,progressionlenteetKi67<5%

‐ Embolisationouchimio‐embolisation

‐ Simétastaseextrahépatique(os):préférertraitementsystémique

Option

‐ Sicontre‐indicationdechimioembolisation:chimiothérapieouINF

‐ Evérolimus +octréotide‐ Chimio‐embolisationmêmesimétaextrahépatique,simassetumoralehépatiqueprédominante

‐ Radiothérapiemétabolique‐ Transplantationhépatique

TNCD

Il faut continuer à creuser en incluant dans les essais clinique!!!

The End

Conclusion