|transkript 09/2011 - Spezial "Biomanufacturing"

Biomanufacturing

S e p t e m b e r 20 11

27_tk9_11_Spezialtitel_Biomanufacturing_pad.indd 27 24.08.2011 15:12:14 Uhr

GLYCOTOPE Biotechnology GmbH | Czernyring 22 | D-69115 Heidelberg | Germany | phone: +49 (0) 62 21-91 05-0 fax: +49 (0) 62 21-91 05-10 | email: [email protected] | www.glycotope-bt.com

GLYCOTOPE Biotechnology is your one-stop service provider for the development of biotherapeutics with a dedicated focus on glycosylation.

Cell Line Development & Glycooptimization

Long track record in develop-ing serum-free mammalian cell lines Proprietary human glyco-engineered serum-free cell lines for production of glyco-optimized biotherapeutics

GMP Production of Glycoproteins

USP/DSP development Cell banking 4 independent suites Fed batch & perfusion fermentation in up to 2 x 250 L bioreactors (8.500 L cell harvest)

Quality Control & Analytics

Characterization of biotherapeutics GlycoAnalytics GMP-compliant QC Host cell DNA assay Host cell protein assays Cell-based bioactivity assays

Fill & Finish of Drug Products

Sterile filling & labeling of aqueous products Capacity of 500 vials / 0.15 L - 14 L /day Large batch processing possible Release acc. to FDA/EMEA through own Qualified Persons

phone: +49 (0) 62 21-91 05-0

BiotechnicaHannover, Germany, Oct. 11th - 13th, 2011ICSE / BioPHFrankfurt, Germany, OCT. 25th - 27th, 2011

BIO-EuropeDuesseldorf, Germany, OCT 31st - Nov. 2nd, 2011

FROM THE GENE TO THE DRUG25 Years of Experience in GMP

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Itranskript I Nr. 9 I 17. Jahrgang 2011

Intro Wirtschaft Wissenschaft Politik Strukturen Spezial Verbände Service Extro 29

Biomanufacturing

BIOLOGIKA

Biomanufacturing im Aufwind Bei der Produktion von Biologika kommen vor allem Spezialisten zum Zuge. Neben drei Platzhirschen

tummeln sich viele kleine Firmen auf dem Markt für die Herstellung von Antikörpern, Impfstoffen und Co.

zur Herstellung eigener Medikamente nut-zen, verdingt sich Boehringer auch als Lohn-hersteller und übernimmt die Produktion von Proteinen für andere. Im baden-württem-bergischen Biberach an der Riß fiel auch der Startschuss für „Biomanufacturing made in Germany“. 1987 wurden hier die ersten Char-gen des Thrombolytikums Alteplase produ-ziert. Heute ist die Anlage in Biberach eine der größten in Europa, in der auschließlich mit Säugetierzelllinien gearbeitet wird. Un-ter anderem werden hier Chargen von Enbrel, Erbitux und Betaferon für den Europamarkt produziert. 422 Mio. Euro konnte Boehringer 2010 im Biopharmageschäft verdienen, das sind immerhin 3% des Konzernumsatzes.

Damit ist das Unternehmen der größte, aber bei weitem nicht einzige derartiger An-bieter in Deutschland. Mehr als 20 weitere Firmen, die die Lohnherstellung von rekom-

binanten Proteinen anbieten, listet der Stand-ortvermarkter Germany Trade and Invest auf. Von mittelständischen Unternehmen wie der Rentschler Biotechnologie GmbH oder Bava-rian Nordic GmbH bis zu spezialisierten Start-ups wie die Bielefelder BiBitech Gesellschaft für Prozessentwicklung mbH oder die Dura-kult GmbH.

Einweg-Bioreaktoren im Aufwind

In Österreich gibt es ebenfalls eine vita-le Biomanufacturing-Szene. So konzentriert Boehringer am Standort Wien die Produkti-on in Bakterien und Hefen. Ein großer Lohn-hersteller in der Schweiz ist Lonza. Für den europäischen Markt steht eine Anlage in Visp (Wallis). Dort sind für die Bakterienzellkultur Fermenter mit einer Kapazität von mehr als 30.000 Litern verbaut – und ein weiterer Aus-bau wurde bereits angekündigt. Dritter im Bunde ist die in Österreich beheimatete San-doz GmbH. Die Firma übernimmt in ihren An-lagen in Kufstein (Säugetierzellen) und Kundl (Bakterienzellen) die Auftragsproduktion von Biopharmazeutika.

Doch nicht nur die Pharmafirmen profitie-ren von der Blüte der therapeutischen Pro-teine. Bei der Präsentation der Halbjahres-zahlen meldete der Göttinger Prozess- und Labortechnikkonzern Sartorius für seine Bio-technologie-Sparte ein Umsatzwachstum von fast 10%, das operative Ergebnis stieg sogar um mehr als 20%. „Nachgefragt waren ins-besondere Einwegprodukte, die die Pharma-kunden in ihren Produktionsprozessen ein-setzen, zum Beispiel Spezialfilter und Beutel“, heißt es zur Erklärung aus der Firmenzentrale.Durch den Wegfall von Reinigung und Sterili-sation sollen die Kosten gegenüber koventio-nellen Systemen spürbar sinken.

Solche Überlegungen gab es wohl auch bei Roche. In den vergangenen Jahren wur-de dort die Fermenterkapazität im Rahmen des Projekts TP-Expand stark ausgebaut (s. S. 18). Erstmals setzt das Unternehmen dabei auch auf Single-Use-Bioreaktoren, vor allem, um Wirkstoffkandidaten für die klinische Ent-wicklung zu produzieren.

[email protected]

Der Markt für Biopharmazeutika boomt – in Deutschland ebenso wie weltweit. Im ver-gangenen Jahr wurden allein hierzulande Bio-logika im Gesamtwert von etwa 5,2 Mrd. Eu-ro verkauft, im Vergleich zum Vorjahr ein Plus von 8%. Zu diesem Ergebnis kommt die In-teressengruppe Biotechnologie im Verband der forschenden Arzneimittelhersteller (VFA.bio) in ihrem alljährlich veröffentlichten Bran-chenreport. „Das Umsatzwachstum beruht allein auf einem gestiegenen medizinischen Bedarf“, betonte der VFA.bio-Chef Frank Ma-thias bei der Präsentation der Zahlen Anfang Mai. Auch weltweit sind die Biopharmazeuti-ka auf dem Vormarsch: 2009 gab es bereits 27 Biopharmazeutika mit Blockbusterstatus

– also weltweiten Umsätzen von mehr als 1 Mrd. US-$.

Den öffentlichen Bewertungsberichten der Europäischen Arzneimittelagentur lässt sich entnehmen, dass für 25 der 144 in Deutsch-land zugelassenen gentechnisch hergestell-ten Arzneimittel zumindest eine teilweise Produktion in Deutschland geplant ist. Unter anderem für drei der zehn weltweit umsatz-stärksten Medikamente: Etanercept/Enbrel (6,58 Mrd. US-$ Umsatz 2010), Trastuzumab/Herceptin (4,89 Mrd. US-$) sowie Insulin Glar-gin/Lantus (4,18 Mrd. US-$).

675.000 Liter Fermenterkapazität Auf den ersten Blick scheint es hierzulande al-so einen bedeutenden Markt zu geben. Hinzu kommt: Bereits 2009 betrug die in Deutsch-land installierte Fermenterkapazität nach An-gaben des Standortvermarkters Germany Trade and Invest 675.000 Liter – damit wä-re Deutschland europäischer Spitzenreiter für die GMP-konforme Produktion von Bio-pharmazeutika und nach den USA die welt-weite Nummer zwei. Der allergrößte Teil des Volumens verteilt sich jedoch auf nur drei Fir-men. Sanofi-Aventis, Roche und Boehringer Ingelheim haben an ihren jeweiligen Standor-ten in Frankfurt am Main, Penzberg und Bibe-rach nach Berechnungen des Vfa insgesamt rund 97% der in Deutschland verfügbaren GMP-konformen Fermenterkapazität instal-liert. Während Roche und Sanofi die Anlagen

Der weitaus größte Teil der Fermenter-kapzität für die GMP-konforme Produk-tion von Arzneimitteln in Deutschland ist 2011 an den Standorten dreier großer Pharmaunternehmen installiert. Angaben in Kubikmetern.

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Biomanufacturing

Intro Wirtschaft Wissenschaft Politik Strukturen Spezial Verbände Service Extro

Für diese Wirkstoffe ist in den öffentlichen Bewertungsbögen der EMA eine Produktion in Deutschland angegeben.

Wirkstoff Indikation Arzneimittel Firma Hergestellt mit Produktionsort

Alemtuzumab Leukämie (CLL) MabCampath Genzyme Säugerzellen (CHO) D

Alteplase Thrombolytikum Actilyse Boehringer Ingelheim

Säugerzellen (CHO) D

Basiliximab Immunsuppressivum Simulect Novartis Säugerzellen (Maus) CH

Certolizumab pegol Rheumatoide Arthritis Cimzia UCB E.coli AU

Cetuximab Darmkrebs Erbitux Merck Säugerzellen (Maus) D

Choriogonadotropin alfa Fertilitätsstörungen Ovitrelle Ares Serono Säugerzellen (CHO) CH

Denosumab Osteoporose, Kochenschwund bei

Postatakrebs

Prolia Amgen Säugerzellen (CHO) D/USA

Desirudin Antithrombotikum Revasc Canyon Pharmaceuticals

S.cerevisiae (Hefe) CH

Epoietim alfa (Biosimilar) Blutarmut Epoetin alfa Hexal Hexal Säugerzellen (CHO) D/SLO

Epoietim alfa (Biosimilar) Blutarmut Abseamed Medice Säugerzellen (CHO) D/SLO

Epoietim alfa (Biosimilar) Blutarmut Binocrit Sandoz Säugerzellen (CHO) D/SLO

Epoietim beta Blutarmut Neorecormon Roche Säugerzellen (CHO) D

Epoietim theta Blutarmut Biopoin CT-Arzneimittel Säugerzellen (CHO) D

Epoietim theta Blutarmut Eporatio Ratiopharm Säugerzellen (CHO) D

Epoietim zeta (Biosimilar) Blutarmut Retacrit Hospira Inc Säugerzellen (CHO) D

Epoietim zeta (Biosimilar) Blutarmut Silapo Stada Arzneimittel Säugerzellen (CHO) D

Etanercept Rheumatoide Arthritis Enbrel Wyeth-Lederle Säugerzellen (CHO) D

Filgrastim (Biosimilar) Neutropenie Filgrastim Hexal Hexal E.coli AU

Filgrastim (Biosimilar) Neutropenie Zarzio Sandoz E.coli AU

Follitropin alfa Fertilitätsstörungen Gonal-f Serono Säugerzellen (CHO) CH

Follitropin alfa/Lutropin alfa Stimulation der Follikelreifung bei

LH- und FSH-Mangel

Pergoveris Serono Säugerzellen (CHO) CH

Insulin glargin Diabetes Lantus Aventis E.coli D

Insulin glargin Diabetes Optisulin Aventis E.coli D

Insulin glulisin Diabetes Apidra Aventis E.coli D

Insulin human Diabetes Insuman Hoechst E.coli D

Insulin human Diabetes Insulin Human Winthrop Sanofi-Aventis E.coli D

Interferon alfa-2a Krebs Roferon A Roche E.coli CH

Interferon beta-1b Multiple Sklerose Extavia Novartis E.coli AU/USA

Interferon beta-1b Multiple Sklerose Betaferon Bayer (Schering) E.coli AU/USA

Interferon gamma-1b Immunstimulans Imukin Boehringer Ingelheim

E.coli D

Lutropin alfa Fertilitätsstörungen Luveris Ares Serono Säugerzellen (CHO) CH

Methoxy-PEG-Epoetin beta Renale Anämie Mircera Roche Säugerzellen (CHO) D

Palivizumab Atemwegsinfektionen Synagis Abbott Säugerzellen (Maus) D

Peginterferon alfa-2a Hepatitis B, C Pegasys Roche E.coli D

Reteplase Thrombolytikum Rapilysin Actavis E.coli D

Somatropin (Biosimilar) Minderwuchs Omnitrope Sandoz E.coli AU

Tasonermin Krebs Beromun Boehringer Ingelheim

E.coli AU

Tenecteplase Herzinfarkt Metalyse Boehringer Ingelheim

Säugerzellen (CHO) D

Trastuzumab Brustkrebs Herceptin Roche Säugerzellen (CHO) D/USA

Quelle: EM

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Biomanufacturing


BIOSIMILARS

Die Analytik entscheidet! Von Katja Aschermann und Stefan Müllner, Protagen AG, Dortmund

dem marktzugelassenen Original in jeder Hin-sicht möglichst ähnlich sind. Aus diesem Grund kommt dem Thema Comparability of Biolo-gics eine sehr hohe Bedeutung zu. Noch sind es meist kleine Firmen, die vom Gen bis zur Zulassung eines Biosimilars jeweils für ein be-stimmtes Segment des Herstellprozesses spe-zielles Know-how besitzen, welches von den Entwicklern dann auch global zugekauft wird. Zweifelsfrei wird die dynamische Entwicklung des Biosimilar-Marktes auch zu einer raschen Konsolidierung der Anbieter von GMP-zertifi-zierten Dienstleistungen führen, wie

– Zelllinien- und Medienentwicklung – Masterzellbank-Charakterisierung– Fermentation– Downstream Processing– Virussicherheit– Drug Substance- und Drug Product-

Charakterisierung– Potency-und Stabilitätsstudien– Lyophylisierung und Abfüllung.

Die Spezialisierung ist umso mehr von Bedeu-tung, als derzeit für einige dieser Dienstleis-tungsbereiche unzureichende regulatorische Vorgaben existieren. Insbesondere für die Wirkstoff- und Produktcharakterisierung, das heißt die analytische Beschreibung von Drug

Substance und Drug Product, gibt es keine Richtlinie, welche den Analysegrad während der einzelnen Phasen einer Biosimilar-Entwick-lung im Einzelnen festlegt. Hier muss für jeden Hersteller und für jedes Produkt eine individu-elle Analysestrategie entwickelt werden.

Viele der Anbieter von GMP-konformen Dienstleistungen, insbesondere im Bereich der Biosimilar-Herstellung, werden damit zu wichtigen Entwicklungspartnern. Eine quali-tativ gute Beratung zeichnet sich vor allem da-durch aus, dass sie auf das jeweilige Produkt und die individuelle Situation abgestimmt wird. Hier ist insbesondere zu berücksichtigen: – Fragestellung (Charakterisierung des

Originators als Zielmolekül, Charak-terisierung des Biosimilars, Vergleich-barkeitsstudie zwischen Originator und Bio- similar)

– Entwicklungsphase (präIND, klinische Phase II oder III, Zulassung)

– Molekulare Komplexität (Größe, Anzahl der Untereinheiten, Glykosylierung und weitere PTMs, …)

– Verfügbarkeit (Reinheit, Menge,Konzen-tra-tion, …)

– Daten bezüglich klinischer Relevanz von Mo-difikationen und Verunreinigungen

– Zielmärkte– Entwicklungspolitik des Herstellers

Nachdem sie die Pressemeldung der koreani-schen Hanwha Chemical Corp. und Merck & Co. vom 11. Juni 2011 gelesen hatten, dürften sich einige Pharmamanager und VC-Investo-ren die Augen gerieben haben. Mit der Ausli-zenzierung von HD 203 – einem Biosimilar von Eternacept, besser bekannt unter dem Namen Enbrel® – ist der nicht nur hierzulande eher un-bekannten Hanwha ein absoluter Coup gelun-gen. Die Amerikaner waren bereit, 720 Mio. US-$ für die weltweiten Vermarktungsrechte

– lediglich ausgenommen sind Korea und die Türkei – zu bezahlen. Bei geschätzten Entwick-lungskosten von 50 bis 200 Mio. US-$ für ein typisches Biosimilar, wird deutlich, welche at-traktiven Multiples sich in diesem Bereich rea-lisieren lassen. Obwohl Generikahersteller wie Sandoz, Teva, Hexal, Stada und Ratiopharm Ende der 90er Jahre begonnen haben, sich mit dem Thema zu beschäftigen, so ist die-ses neue Pharmasegment mit dem klassischen Generikageschäft nicht vergleichbar.

Wie ist der Stand der Technik?

Während nämlich für die Zulassung eines Bio-similars der gesamte Herstellprozess von der Zelllinien-Charakterisierung bis zum abgefüll-ten Produkt nach den internationalen GMP-Richtlinien zu erfolgen hat, müssen bei der Herstellung von Generika lediglich die letz-ten zwei Synthesestufen und die Fertigung nach GMP erfolgen. Während die eindeutige Qualitätsfeststellung klassischer Generika ver-gleichsweise einfach ist, erweist sich aufgrund der Größe, der hohen Komplexität sowie pro-zessspezifischer Charakteristika die Analytik von Biotherapeutika als äußerst aufwendig und komplex. Allgemein anerkannt ist, dass die Herstellung einer 100% identischen Kopie eines Biotherapeutikums nicht möglich ist. Die Behörden verlangen daher, dass diese Mole-küle möglichst umfassend nach dem Stand der Technik beschrieben werden und Biosimilars

Modell der klinischen Entwicklung von Biosimilars

Die AutorenStefan Müllner ist Vorstandsvorsitzender der Dortmunder Protagen AG, die sich im Geschäftsbereich Protein Services auf die Charakterisierung von Proteinthera-peutika im Kundenauftrag spezialisiert hat. Zudem entwickelt das Unternehmen eigene Diagnostika basierend auf Auto-antikörpern. Katja Aschermann ist die Leiterin des Business Developments für Protein Services.

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Intro Wirtschaft Wissenschaft Politik Strukturen Spezial

Auch die Auswahl des Referenzproduktes (Originators) muss auf die jeweilige Situation abgestimmt werden. Gerade für Vergleich-barkeitsstudien gibt es in den meisten Län-dern sehr spezifische Vorgaben hinsichtlich Bezugsquelle und Zulassungsverfahren des Originators [1]. Die Charakterisierung muss dabei immer parallel mit dem Biosimilar (side by side) und zwar soweit angemessen sowohl mit dem fertigen Produkt als auch mit dem isolierten Wirkstoff des Referenzproduktes erfolgen. Der Isolierungsprozess ist dabei zu validieren [1].

Fallbeispiele für Einfluss auf Analysestrategien

Nachfolgend werden Fallbeispiele vorge-stellt, welche den Einfluss der oben aufge-führten Parameter auf die anzuwendende Analysestrategie verdeutlichen. Dabei neh-men insbesondere die Anzahl der zu analysie-renden Parameter sowie die analytische Tie-fe der Datengenerierung und Auswertung mit fortschreitendem Entwicklungsprozess des Herstellers (von präIND bis zur klinischen Phase III) deutlich zu.

Im ersten Fallbeispiel handelt es sich um die Entwicklung eines Biosimilars des Epoietin- Als Originator wurde Eprex® von Janssen Cilag gewählt. Während dieser sehr frühen Entwicklungsphase stand insbeson-dere die Vergleichbarkeit der Glykosylierung im Vordergrund. Verschiedene Produktions-schritte wurden optimiert und der Einfluss auf das Glykanmuster analysiert. Als schnelle, orthogonale Screening-Methoden wurden hier eine hochauflösende 2D-PAGE und eine Gesamtmassenbestimmung mittels MALDI-Massenspektrometrie gewählt.

Der Originator (Eprex®) weist sowohl ein höheres Molekulargewicht als auch eine deut-lich komplexere Isoformverteilung auf. Bei-des sind Hinweise auf signifikante Unterschie-de in der Glykosylierung. Das in dieser Studie untersuchte Biosimilar ist zweifelsohne kei-ne wahre Kopie des Originators. Im zweiten Fallbeispiel handelt es sich um die Charak-terisierung eines Biosimilars von Enbrel® vor der Zulassung zur dritten klinischen Testung. Das hier durchgeführte Analysepaket war wesentlich umfangreicher und umfasste un-ter anderem eine detaillierte Glykosylierungs-

analytik, also die Bestimmung der Monosac-charid-Komposition, die Quantifizierung der Sialinsäurereste, die Charakterisierung des Glykan-Profils und die genaue Bestimmung der Glykosylierungsstellen. Weiterhin war die exakte Bestimmung der Disulfid brücken, ei-ne umfangreiche Analyse der Primärstruktur, also Aminosäuresequenz, deren Modifikatio-nen und Trunkierungen, mittels Protein-Mas-senspektrometrie erforderlich.

In der Regel stehen für solche Studien nur eine limitierte Anzahl von Produktionschar-gen zur Verfügung. Damit wird eine statis-tisch signifikante Bewertung der Vergleich-barkeit hinsichtlich physikochemischer Parameter zu einer echten Herausforderung. Generell gilt, dass kleine Abweichungen wie posttranslationale Modifikationen und Pro-dukt-assoziierte Verunreinigungen akzepta-bel sind, solange sie als unkritisch bewertet werden. Die Bewertung erfolgt dabei in Pro-dukt- und Fall-spezifischen Einzelentschei-dungen unter Berücksichtigung der Hetero-genität des Originator-Produktes und des möglichen Einflusses auf die Sicherheit und Wirksamkeit.

Aufbauend auf die Ergebnisse der physi-kochemischen Vergleichbarkeitsstudie wird stufenweise das weitere Programm zur Ver-gleichbarkeitsbewertung festgelegt, welches neben den nicht-klinischen Daten der Pro-duktcharakterisierung und den klinischen Da-ten auch noch die Ergebnisse der Pharmako-vigilanz- und Risikomanagement- Programme nach der Zulassung umfasst. Eine endgültige Aussage zur Vergleichbarkeit des Biosimilars zu seinem Originator lässt sich allerdings erst auf Basis aller Daten fällen.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass sich das Geschäftsfeld Biosimilars trotz zahl-reicher regulatorischer Herausforderungen und einiger Unklarheiten im Zulassungspro-zess sehr dynamisch entwickelt und Wachs-tumstreiber für die Biotechnologie weltweit sein wird.

Literatur

[1] EMEA/CHMP/BWP/49348/2005. EMEA/ CHMP/BWP/49348/2005-,Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Bio-technology-Derived Proteins as Active Subs-tances: Quality Issues.

2D-PAGE von Eprex® und Biosimilar – Vertikale Abweichungen der Spots belegen unterschiedliche Molekulargewichte, horizontale Differenzen in der Isoformverteilung

Eprex®Biosimilar

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Biomanufacturing


DOWNSTREAM PROCESSING

Neue Chromatographie-materialien bieten Vorteile Case Study: Aufreinigung monoklonaler Antikörper. Von Nicole Ehrmann, instrAction GmbH

haltenden Werte etwa für Rest-DNA und HCPs erreicht. Außerdem gibt es einen zweistufigen Prozess, der zur Aufreinigung von hIgG aus Blutplasmapaste eingesetzt werden kann. Die Anforderungen, welche die Chromatographiematerialien erfüllen müssen, sind hinlänglich bekannt. Wichtig für den Einsatz in einem Aufreinigungspro-zess sind bei monoklonalen Antikörpern, die mechanische und chemische Stabilität. Dabei ist besonders die Widerstandsfä-higkeit bezüglich der Sanitisierung hervor-zuheben. InstrAction konnte zeigen, dass die Phasen eine ausgezeichnete Stabilität gegenüber den üblichen Puffersystemen, Lagermedien und CIP-Lösungen besitzen. Die Stabilität gegenüber NaOH wird in der Abbildung dargestellt. Es wurde dabei die Kontaktzeit im Batch herangezogen.

Stabilität und reversible Beladbarkeit

Ebenso wurden Versuche unter Prozess-bedingungen mit einem Beispielprotein

durchgeführt, die die ausgezeichnete re-versible Beladbarkeit bei einer hohen dy-namischen Kapazität belegen. Im Verlauf der Entwicklung dieser Chromatographie-phasen wurden bei unterschiedlichen pH-Werten, unterschiedlicher Leitfähigkeit beziehungsweise Salzkonzentration der Fermentationslösung des Antikörpers die üblichen Tests bezüglich der Selektivität und Beladbarkeit der Phasen durchgeführt. Die Werte dieser drei Variablen wurden auch für die Elution variiert, und so konnte eine Matrix aufgestellt werden, die für den verwendeten Antikörper belastbare Daten ergibt. Im Moment werden weitere Versu-che durchgeführt, die die Tauglichkeit der instrAction-Phasen als Plattformtechnolo-gie belegen sollen.

Die im Labor erhobenen Daten werden jetzt in einer Prozesssimulation dazu her-angezogen, Vergleichsrechnungen mit in-dustriell etablierten Prozessen anzustellen und damit die Vorteile des innovativen Pro-zesses beziehungsweise der einzelnen Pro-zessschritte anhand der Kosteneinsparun-gen zu verdeutlichen.

Im Bereich des Downstream Processing setzen sich neuentwickelte Aufreinigungs-materialien nur sehr schwer durch. Ganz besonders bei der Aufreinigung monoklo-naler Antikörper und deren Verwandter wird immer wieder auf altbewährte Prote-in A-Phasen zurückgegriffen. Und das trotz bekannter Nachteile wie eingeschränk-ter CIP-Fähigkeit, begrenzter Lebensdau-er, Leaching des/der Liganden sowie der begrenzten mechanischen Stabilität und damit der limitierten Säulendimension be-ziehungsweise Flussraten. All dies wird in Kauf genommen, um erhöhten regulatori-schen Aufwand bei Einführung neuer Medi-en zu umgehen. Die instrAction GmbH hat sich zum Ziel gesetzt, einerseits individua-lisierte aber auch neue ready-made Chro-matographiemedien zu etablieren.

Verdünnungsschritte vermeiden

Dabei bauen die multimodalen Phasen auf porösem Trägermaterial auf. Die von instrAction entwickelte Technologie er-möglicht eine gezielte Variation der funk-tionellen Gruppen, mit denen jede Phase modifiziert werden kann. So lässt sich et-wa eine Salztoleranz erreichen, die für Auf-reinigungsschritte im Downstreamprozess nützlich ist. Verdünnungsschritte werden vermieden, die sowohl anlagentechnisch als auch wegen eines erhöhten Wasserver-brauchs ökonomisch nicht wünschenswert sind. InstrAction hat in den vergangenen Monaten verschiedene Medien entwickelt, die es ermöglichen, sowohl polyklonale als auch monoklonale Antikörper aufzureini-gen.

Hohe Anforderungen

Dabei stehen Resultate für einen im Mo-ment noch dreistufigen Prozess zur Aufrei-nigung monoklonaler Antikörper zur Ver-fügung. Im Labormaßstab werden dabei die für den therapeutischen Einsatz einzu- Stabilität der instrAction-Chromatographiephasen

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Biomanufacturing


INTERVIEW

„Können Umwege vermeiden“Franzpeter Bracht über ein besonderes Geschäftsmodell und den Vorteil von Biobetters

transkriptAls eines von wenigen Biotech-Unter-nehmen in Deutschland betreibt Glycotope Eigenentwicklung und Lohnherstellung von Proteintherapeutika unter einem Dach. Welche Vorteile bietet das?

BrachtDie Produktion in einer Tochterfirma bietet uns den Vorteil, dass die Projekte, die wir konzipieren, in der Praxis auch genauso umgesetzt werden. Zweitens verzahnen wir die Prozessentwicklung in Berlin mit dem Upscale in Heidelberg. Drittens können wir den Produktionszeitraum selbst bestimmen. Damit ist vor allem ein zeitlicher Vorteil verbunden. All das führt letztlich zu geringeren Produktionskosten.

transkriptHeißt das, eigene Projekte gehen bei Ihnen immer vor? Was sagen Ihre Kunden dazu?

BrachtGanz deutlich: Wir halten unsere Zusagen ein. In der Vergangenheit haben wir alle Lieferverpflichtungen erfüllt. Allerdings gibt es in jedem Zeitplan Freiräume, die wir für eigene Projekte nutzen können.

transkriptDarüber hinaus ist die Beauftragung eines Lohnherstellers immer mit der Weitergabe von Spezialwissen verbunden.

BrachtDa haben Sie völlig recht. Bei unseremModell bleibt das Know-how im eigenen Haus. Wir müssen keine Zelllinien weiter-geben, auch die Medienzusammensetzung, die wir selbst entwickelt haben, bleibt in unseren Händen. Das ist ein enormer Vorteil für uns, vor allem in Hinsicht auf die Glyko-Optimierung, die unsere Produkte kennzeichnet.

transkriptWie verhält es sich mit den Umsätzen aus der Lohnherstellung – sind die signifikant oder nicht mehr als ein nettes Zubrot?

BrachtFür uns ist das ein signifikanter Beitrag, der auch zur Auslastung der Anlage beiträgt. Aufträge unserer Kunden machen rund die Hälfte der externen Umsätze von Glycotope aus. Der Rest stammt aus unserem Diagnostika-Geschäft. Aufträge, die innerhalb der Firmengruppe vergeben werden, also etwa die Produktion von Proteinen, die hier in Berlin entwickelt und schließlich in Heidelberg hergestellt werden, beziehen wir nicht ein.

transkriptWelche Kapazitäten halten Sie derzeit in Heidelberg vor?

BrachtWir verfügen über zwei 300 Liter-Fermenter und zusätzlich über einen 100 Liter- und zwei 50 Liter-Anlagen. Hinzukommen noch viele kleinere Fermenter. Allerdings produzieren wir bevorzugt im Perfusionsverfahren und können so problemlos 10.000 bis 12.000 Liter Produktionsvolumen erreichen. Unseren Kunden bieten wir auch Batch-Verfahren bis zur Obergrenze von 250 Litern an.

transkriptFür welche Studien reichen die Chargen typischerweise aus?

BrachtIn einer guten Produktion können bis zu 2g/l Antikörper im Batch-Verfahren – je nach dem vom Kunden übergebenen Klon – gewonnen werden. Daraus lassen sich ca. 500 g Protein gewinnen. Das reicht zumeist für eine Phase I oder bei mehreren Läufen auch für eine kleine Phase II-Studie.

transkriptWer sind Ihre Kunden? Man könnte vermuten, sämtliche Portfolio-Firmen ihres Investors Strüngmann ließen bei Glycotope produzieren...

BrachtNatürlich haben wir Kunden aus dem Strüngmann-Portfolio, allerdings vertrauen

Franzpeter Bracht ist einer der beiden Geschäftsführer der Berliner Glycotope GmbH. Das Unternehmen, das 2001 ge-gründet wurde, ist spezialisiert auf die Entwicklung von Glyko-optimierten Pro-teinen. Bevor Bracht bei Glycotope be-gann, war er Unternehmensberater bei Ernst & Young und Leiter der Pharma & LifeSciences Praxis für Kienbaum. Bracht studierte Biologie an der Universität Düs-seldorf und promovierte in Biochemie. Er ist Mitgründer einer Anzahl weiterer Bio-tech-Unternehmen. Unter anderem ge-hörte er zu den Gründern der Aplagen GmbH in Baesweiler bei Aachen.

uns auch Unternehmen außerhalb dieses Kreises. Besonders gut ausgelastet ist derzeit übrigens unsere eigene, semiautomatische Abfüllungsanlage, die rund 600 Vials am Tag verarbeiten kann. Hier scheint der Markt deutlich unterbesetzt zu sein. Mit der Abfüllung ist übrigens eine ganz spezielle Behandlung durch die regulatorischen Behörden verbunden. Da wir nicht nur API-Hersteller sind, sondern auch abfüllen, werden wir strenger kontrolliert. Das ist verständlich, denn der Abfüller führt den letzten Schritt vor der Verabreichung an den Patienten durch. Das Risiko scheuen viele Hersteller.

transkriptÜbernehmen Sie auch die Zelllinienentwicklung für andere Unternehmen?

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Biomanufacturing

BrachtJa, wir entwickeln gerade im Auftrag ein Biosimilar für einen Kunden außerhalb Deutsch lands . Das Protein – übrigens kein Anti körper – werden wir hinterher auch pro-du zieren. Wir selbst setzen allerdings voll-kommen auf Biobetters, also optimierte Versionen von Therapeutika, deren Patent abgelaufen ist, oder NBEs.

transkriptBiobetter vs Biosimilar – ein Glaubenskrieg.

BrachtDie Diskussionen werden leidenschaftlich geführt. Biosimilars liegen letztlich tech no lo-gisch auf der Ebene des Original produktes. Die Differenzierung erfolgt hier allein über den Preis. Biobetters hingegen sind Weiter-entwicklungen, die Vorteile gegenüber dem Ori ginalprodukt bieten. Glycotope hat drei Biobetters in der Pipe line, die zumeist gleich mehrere Vorteile gegenüber dem Originatorprodukt haben.

transkriptWelche?

BrachtDie Daten, die wir bis jetzt erhalten haben, zeigen zum Beispiel eine höhere Halb werts-zeit, eine höhere Effektivität und eine größere erreichbare Patientenpopulation. Damit unter schei den wir uns sowohl vom Originator als auch vom Biosimilar, was sich hinterher auch beim erstatteten Preis auszahlen sollte. Zudem erschweren wir den Marktzugang für neue Produkte.

transkriptAllerdings sind die Kosten für die Entwicklung eines Biobetters um Größenordnungen höher als die für ein Biosimilar, für dessen Zulassung nur ein abgespecktes klinisches Programm durchlaufen werden muss.

BrachtNatürlich gibt es einen Kostenunterschied, allerdings ist der nach unseren Berechnungen gar nicht so hoch – etwa in der Größenordnung von 100 Mio. Euro für ein Biosimilar und 150 Mio. Euro für ein Biobetter in der ersten Indikation. Das Risiko für ein Biosimilar liegt im Beweis der Ähnlichkeit. Sie müssen zeigen, dass sich das Produkt vom Original fast nicht unterscheidet. Das birgt durchaus Risiken. Für das Biobetter muss die Überlegenheit gezeigt und das komplette klinische Programm durchlaufen werden. Die Entwicklung lässt sich allerdings verkürzen, wenn man den Prozess des Originalproduktes analysiert und alle Umwege vermeidet. Das reduziert die Kosten und auch das Entwicklungsrisiko. In der Spanne zwischen einem komplett neuen Ansatz und einem Biosimilar sind Biobetters für uns die Ideallösung.

transkriptWo setzen Ihre Optimierungs-bestrebungen an?

BrachtMit unserer Technologie können wir gleichzeitig mehrere Zucker auf dem Protein verändern, was nicht nur die

Effektivität enorm erhöht. Zudem können wir die Halbwertszeit und die Zahl der erreichbaren Patienten steigern, und das bei sinkenden negativen Immunreaktionen, die durch die Expression in unseren humanen Zelllinien und der damit verbundenen vollhumanen Glykosylierungsmuster bedingt sind. Was wir nie ändern, ist die Bindungsdomäne im Antikörper. Wir haben uns viele Projekte angesehen. Viele sind gescheitert, weil die Bindungseigenschaften des Antikörpers an das Ziel verändert wurden.

transkriptLassen sich Biobetter-Produkte auch besser verpartnern? Wie ist Ihre Strategie bei der Weiterentwicklung?

BrachtWir befinden uns in Gesprächen mit möglichen Pharmapartnern. CetuGEX, unsere glykooptimierte Version von Erbitux, befindet sich am Ende der Phase I, das Herceptin-Biobetter TrasGEX ist gerade mittendrin. Der PankoMab, eine Neuentwicklung, die sich gegen bestimmte Zuckerstrukturen auf Tumoren richtet, nähert sich dem Ende der Phase I. Unser glykooptimiertes follikelstimulierendes Hormon FSH-GEX wechselt gerade in den Ib-Teil der klinischen Prüfung. Speziell Biobetters haben nach der Phase I schon ein gutes Stück Weg hinter sich gebracht. Schließlich kennt man die Originatordaten bereits und kann zu einem frühen Zeitpunkt Vergleiche ziehen. Es ist also gut möglich, dass wir hier schon früh zu einem Lizenzvertrag kommen. [email protected]

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Biomanufacturing


GMP-PRODUKTION

Ohne tierische Bestandteile: sichere Enzyme für die Industrie In der Arzneiherstellung sind Einsatzstoffe tierischer Herkunft in die Kritik geraten, denn sie bergen

das Risiko der Kontamination mit Viren oder BSE-Erregern. Enzyme, die ursprünglich aus Tierorganen

isoliert wurden, produziert Roche rekombinant, ohne Einsatz von tierischem Material.

von Humaninsulin mit gentechnisch verän-derten Escherichia coli-Bakterien werden meist noch tierische Enzyme eingesetzt. Denn die Bakterien produzieren nur ei-ne inaktive Insulin-Vorstufe, die danach in den eigentlichen Wirkstoff umgewandelt werden muss – und dafür werden Enzyme wie die Proteasen Trypsin und Carboxy-peptidase B benötigt, die üblicherweise aus der Bauchspeicheldrüse von Rindern oder Schweinen gewonnen werden. „Aber erst wenn sämtliche Einsatzstoffe, also auch solche Enzyme, aus nicht-tierischen Quellen stammen und nie Kontakt mit kri-tischem Tiermaterial hatten, lassen sich Krankheitserreger zuverlässig ausschlie-ßen“, betont Müller.

Synthetische Gene für rekombinantes Trypsin

Roche produziert Trypsin und andere in der Pharmabranche benötigte Enzyme mit gentechnisch veränderten Stämmen der Hefe Pichia pastoris – und zwar komplett

ohne Einsatz von tierischem Material. Das rekombinant hergestellte Trypsin besitzt zwar dieselbe Aminosäuresequenz wie Schweinetrypsin, die dafür kodierenden Gene haben die Roche-Wissenschaftler aber nicht aus der Schweine-DNA isoliert, sondern chemisch synthetisiert und in die Hefe eingebracht. „Mit Material aus der tierischen Bauchspeicheldrüse, die eine Quelle von Viren und Bakterien sein könn-te, wollten wir unsere Entwicklung nicht starten“, sagt Rainer Müller, der den neuen Prozess maßgeblich mitentwickelt hat.

Autokatalytisches Verfahren

Die rekombinante Hefe scheidet eine in-aktive Vorstufe des Trypsins, das Trypsino-gen, in das Nährmedium aus. Erst in einer späten Phase der Aufbereitung wird Tryp-sinogen in die aktive Protease Trypsin um-gewandelt. Dieser prozesstechnische Trick verhindert den vorzeitigen Selbstverdau des Enzyms, steigert die Ausbeute und ge-währleistet eine hohe Produktreinheit.

Ob Säugetierzellen als Wirkstoffprodu-zenten oder Kälberserum in Kulturmedien

– tierische Einsatzstoffe in der Pharmapro-duktion erfordern umfangreiche Kontrol-len, denn sie könnten mit Viren, BSE-Erre-gern und anderen tierischen Pathogenen kontaminiert sein, die die Gesundheit des Menschen bedrohen. Dieses Risiko ber-gen auch aus Tierorganen isolierte Enzyme, die unter anderem in der Insulinprodukti-on eingesetzt werden. „Je mehr tierische Einsatzstoffe man vermeiden kann, des-to besser“, sagt Rainer Müller vom Global Marketing beim Pharma- und Diagnostik-unternehmen Roche in Penzberg. Kommt ein Prozess ganz ohne tierische Materiali-en aus, erübrigen sich teils sogar aufwendi-ge Reinigungsschritte und Virusvalidierun-gen. Außerdem lassen sich so behördliche Zulassungsverfahren erheblich beschleu-nigen.

Es ist allerdings nicht einfach, einen Pro-zess komplett ohne tierische Bestandtei-le aufzuziehen. Selbst bei der Herstellung

Produktion von Trypsin ohne tierische Bestandteile bei Roche in Penzberg

Der AutorDr. Rainer Mül ler ist Projektleiter für Custom Biotech bei der Roche Diag nostics G m b H i n Penzbe rg, dem größ-ten biotech-

nologischen Forschungs-, Entwicklungs- und Produktionszentrum innerhalb des Roche-Konzerns. Kontakt: [email protected].

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Biomanufacturing

Für die Umwandlung von Trypsinogen in Trypsin bräuchte man ei-gentlich eine weitere Protease namens Enterokinase. Diese Art der Aktivierung ist allerdings problematisch, weil sich Trypsin und Enterokinase anschließend nur schwer voneinander trennen lassen. Außerdem müsste die Enterokinase ebenfalls ohne tierische Ein-satzstoffe hergestellt werden. Um diese Hürden zu umgehen, hat Roche ein autokatalytisches Aktivierungsverfahren entwickelt, das ohne Zugabe weiterer Enzyme funktioniert. Der gesamte Prozess entspricht den strengen Richtlinien der US-amerikanischen Cur-rent Good Manufacturing Practice (cGMP) für Einsatzstoffe, die darüber hinaus jährlich aktualisiert werden.

Separierte Produktion garantiert Enzymreinheit

Das rekombinant hergestellte Trypsin ist nicht nur frei von tieri-schen Bestandteilen, sondern auch in anderer Hinsicht reiner als das aus der Bauchspeicheldrüse isolierte Enzym. Im Gegensatz zu tierischem Trypsin enthält es keine Reste anderer Proteasen und dank des spezifischen Aktivierungsverfahrens kaum Proteinbruch-stücke aus dem Selbstverdau.

Um Kontaminationen mit tierischen Materialien auszuschließen, wurden im Penzberger Produktionsbetrieb erhebliche Umbaumaß-nahmen durchgeführt. Abgetrennt von der übrigen Produktion entstanden Kompartimente, in denen Trypsin und andere Enzyme unter absolutem Ausschluss von bedenklichen tierischen Materia-lien aufgereinigt werden. Der Einsatz von „dedicated-“ oder auch

„single use equipment“ verhindert zudem Kreuzkontaminationen. Das heißt, es werden Geräte verwendet, die ausschließlich mit dem Zielprotein in Berührung kommen und für dessen Produktion benutzt werden.

In Penzberger Protease-Kompartimenten werden neben Trypsin und Carboxypeptidase B auch die Collagenasen I und II jährlich im Kilogramm-Maßstab hergestellt. In anderen, abgetrennten Räu-men erfolgen zudem die Produktion der aggressiven Protease Pro-teinase K sowie die des DNA-abbauenden Enzyms DNase I. Wei-tere Verfahren, ebenfalls basierend auf der Hefe Pichia pastoris, befinden sich derzeit in der Entwicklung.

Von Pharmaproduktion bis Stammzellforschung

Die rekombinant hergestellten Enzyme erfüllen alle Anforderun-gen der hoch regulierten Pharmabranche als Einsatzstoffe: Trypsin und Carboxypeptidase B haben bereits Einzug in die Produktion von Humaninsulin gehalten. Trypsin wird zudem in der Impfstoff-herstellung verwendet, Carboxypeptidase B in der Antikörper-prozessierung. Die Collagenasen wiederum kommen bevorzugt in der Stammzellforschung und -isolierung zum Einsatz. Speziell da-für bietet Roche unter dem Namen Liberase auch eine Protease-Mischung an, die eine neutrale Protease sowie die Collagenasen I und II enthält. Dieser stabile Mix aus drei Proteasen, die sich ei-gentlich sowohl selbst als auch gegenseitig spalten, ist auf dem Markt einzigartig.

Jenseits der Wirkstoffproduktion und medizinischen Forschung haben die rekombinanten Enzyme ebenfalls einiges zu bieten, et-wa beim Peptid-Mapping in der Proteinanalytik, wo Trypsin für die Spaltung der zu untersuchenden Proteine eingesetzt wird. Weil das rekombinante Trypsin kaum eigene Proteinbruchstücke ent-hält, vereinfacht es die Auswertung der erhaltenen Messergebnis-se. Außerdem spielen Enzyme, die keine tierischen Bestandteile enthalten, in der Lebensmittelindustrie eine wichtige Rolle, da sie einen wesentlichen Beitrag zur Sicherheit der Produkte und damit für den Verbraucher leisten.

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„Die zurzeit wichtigsten Werttreiber der Firma sind Lizenzvergaben im Bereich the-rapeutische Proteine und Antikörper sowie hochwertige Vakzinentwicklungsprojekte mit einem relevanten therapeutischen All-einstellungsmerkmal, die wir gerade mit aus-gewählten industriellen und akademischen Vakzinentwicklern aufgesetzt haben. Wir konnten bereits mehrere bekannte Pharma-firmen als CAP/CAP-T-Lizenznehmer gewin-nen und sind weltweit bereits mit mehr als 50 Firmen im Gespräch“, ergänzt abschließend Wolfgang Kintzel. „In Kombination mit der Zelllinien- und Prozessentwicklungsexperti-se unseres exzellenten R&D-Teams ist CEVEC bereits jetzt ein attraktives M&A-Target und wir sind zuversichtlich, dass die Cash-Injekti-on der anstehenden Finanzierungsrunde den Firmenwert auf weit über 200 Mio. Euro trei-ben wird.“

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Biomanufacturing

STRATEGIE

Biosimilars – hohe Hürden zum Wachstumsmarkt Im Unterschied zu Generika-Anbietern müssen Biosimilar-Hersteller einige Barrieren überwinden.

mitteln werden als „Biosimilars“ bezeich-net. Dabei soll mit der Wahl dieses Begrif-fes zum Ausdruck gebracht werden, dass es sich um ein biotechnologisches Arzneimit-tel handelt, das einem bereits zugelassenen biotechnologischen Referenzarzneimittel hinsichtlich Qualität, Wirksamkeit und Ver-träglichkeit ähnlich beziehungsweise ver-gleichbar ist. Denn Biosimilars können auf Grund ihrer Komplexität anders als Gene-rika nicht lediglich als chemisches Duplikat des Originals kopiert werden. Sie werden nicht durch chemische Synthese hergestellt, sondern in lebenden Organismen produ-ziert und danach mittels komplexer Prozes-se isoliert und aufgereinigt. Bedingt durch

diesen komplexen Herstellungsprozess ist es nicht möglich, solche Moleküle identisch nachzumachen, da sie natürlicherweise ei-nigen Schwankungen unterliegen. Insofern sind Biosimilars zwar ihrem Original ähnlich, aber niemals identisch.

Entstehungsgeschichte der Biosimilars

Die Geschichte der Biosimilars in Europa ist noch vergleichsweise jung. Sie beginnt mit dem Ablauf der ersten Patente zum Schutz von Biopharmazeutika im Jahr 2001. Das Konzept der Biosimilars fand dann erst-

In den nächsten zehn Jahren verlieren ei-ne Reihe von umsatzstarken Biopharma-zeutika ihren Patentschutz. Da Biopharma-zeutika nach Patentablauf nicht nur vom Erstanbieter, sondern auch von anderen Life Sciences-Unternehmen produziert und vermarktet werden dürfen, ist mit steigen-den Umsätzen auf dem Gebiet der „Biosimi-lars“ zu rechnen. Allerdings ist auch zu be-denken, dass die Kosten bis zur Zulassung eines Biosimilars bei weitem höher sind als bei klassischen Generika und dies für Un-ternehmen eine Hemmschwelle bedeuten könnte, um im Bereich der Biosimilars ak-tiv zu werden. Die Nachfolgeprodukte von biotechnologisch hergestellten Arznei-

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Biomanufacturing


mals durch die Richtlinie 2003/63/EG der Kommission vom 25. Juni 2003 Eingang in das europäische Regelwerk. Dadurch wur-de der Gemeinschaftskodex für Humanarz-neimittel (Richtlinie 2001/83/EG) um einen neuen Annex ergänzt, der spezifische An-forderungen für Zulassungsdossiers für Bio-similars enthält. Die Regelungen hinsichtlich Biosimilars wurden mit Verabschiedung der Richtline 2004/27/EG vom 31. März 2004 zur Änderung des Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel ergänzt und verfeinert. In Art. 10 Abs. 4 des Gemeinschaftskodexes wurde den Unterschieden zwischen Generi-ka und Biosimilars im Zulassungsverfahren Rechnung getragen. Ebenfalls im Jahr 2004 erhielt die Europäische Arzneimittelagen-tur (EMA, damaliger Name EMEA) die ers-ten drei Anträge hinsichtlich der Zulassung von Biosimilars. Zwei Richtlinien bezüg-lich der Qualität sowie bezüglich nicht-kli-nischer und klinischer Themen wurden von der EMA im Jahr 2006 festgelegt. Im selben Jahr erteilte die Europäische Kommission die Zulassung für die ersten beiden Biosimi-lars. Es handelte sich dabei jeweils um hu-mane Wachstumshormone. Im Jahr 2007 er-teilte die EMA drei weitere Zulassungen für Erythropoetine. Insgesamt sind bis dato in Europa 14 Biosimilars zugelassen. Drei An-träge wurden zurückgenommen und einer negativ von der EMA beschieden.

Zulassungsverfahren für Biosimilars

Alle Biosimilars sind von der Europäischen Kommission in einem zentralisierten euro-päischen Verfahren zuzulassen, welches von der EMA überwacht wird. Die EMA ist da-bei die zuständige Zulassungsbehörde, wel-che die Zulassungsdaten jedes Biosimilars auf einer einzelfallbezogenen Basis über-prüft. Auf Grund der Verschiedenartigkeit der biotechnologischen Arzneimittel hat die EMA gemäß Teil II, Ziffer 4 des Anhangs

I zur Richtlinie 2001/83/EG unter Berück-sichtigung der spezifischen Merkmale jedes einzelnen Arzneimittels festzulegen, welche vorklinischen und klinischen Studien im Ein-zelfall erforderlich sind. Für bestimmte Pro-tein- und andere Stoffgruppen hat die EMA Leitlinien für die Erstellung entsprechender Studien veröffentlicht, die auf der Internet-seite der EMA abgerufen werden können. Das Zulassungsverfahren endet im positi-ven Fall mit der Erteilung einer europawei-ten Marktzulassung durch die Europäische Kommission, die auf der positiven wissen-schaftlichen Bewertung der EMA basiert.

Ähnlichkeit ist maßgebend

Maßgeblich für die Zulassung ist dabei, dass die Ähnlichkeit des biotechnologisch hergestellten Arzneimittels mit seinem Re-ferenzprodukt, das bereits zugelassen ist, nachgewiesen wird. Der Hersteller muss hierbei zunächst anhand nicht-klinischer Daten darstellen, dass das Biosimilar und das Referenzprodukt sowohl in in vitro- als auch in in vivo-Studien vergleichbar sind. Daneben sind randomisierte kontrollier-te klinische Studien im Vergleich zum Refe-renzarzneimittel erforderlich. Lediglich in Sonderfällen können bestätigende pharma-kokinetische und pharmakodynamische Stu-dien ausreichen.

Bei den klinischen Vergleichbarkeitsstu-dien ist dem Aspekt der „Immunogenität“ besondere Beachtung zu schenken. Unter

„Immunogenität“ versteht man die Fähig-keit einer bestimmten Substanz, immuno-logische Reaktionen auszulösen. Biophar-mazeutika lösen dabei sehr viel schneller als konventionelle Arzneimittel eine Immunant-wort aus. Eine solche Immunantwort kann zu schweren Komplikationen wie beispiels-weise Allergien führen. Daher müssen im Rahmen der Zulassung von einem Biosimilar die Art, der Schweregrad und die Häufig-

Die AutorenPeter Homberg ist Partner bei der Wirtschaftskanzlei Raupach & Wollert-Elmendorff und leitet das Frankfurter Büro sowie die Life Sciences Practice Group. Seine Schwer-punkte sind Forschungsvereinbarungen und Kooperationsverträge, „Cross-Bor-der IP Licensing“, „IP Strategies“ sowie M&A-Transaktionen. Dr. Stefanie Grei-feneder ist bei Raupach & Wollert-El-mendorff als Rechtsanwältin in der Life Sciences Practice Group tätig. Sie ist ins-

besondere auf die Gebiete Lizenzvertragsrecht, Heilmittelwerbe-recht, gewerblicher Rechtsschutz und Prozessführung spezialisiert.

keit auftretender unerwünschter Arzneimit-telwirkungen festgestellt werden, und sie dürfen nicht über die des Referenzarznei-mittels hinausgehen.

Im Unterschied dazu enthalten generi-sche Arzneimittel Wirkstoffe, deren Sicher-heit und Wirksamkeit bereits belegt sind. Normalerweise sind daher für die Zulassung von Generika keine neuen klinischen Studi-en erforderlich. Damit müssen auch Tests an Tieren und Menschen nicht unnötig wieder-holt werden. Bei Generika muss „lediglich“ die Bioäquivalenz mit dem Referenzprodukt nachgewiesen werden. Es muss also gezeigt werden, dass die gleiche Dosis des Generi-kums und des Referenzprodukts im Körper auf die gleiche Art und Weise verteilt wird und wirkt. Außerdem müssen generische Arzneimittel dieselben Qualitätsstandards wie ihre Referenzarzneimittel erfüllen.

Kostenaspekte

Die für die Zulassung von Generika zu er-bringenden Nachweise sind somit leichter zu führen und in der Folge weniger kosten-intensiv als die für die Zulassung von Bio-similars notwendigen Nachweise. Für den entsprechenden Nachweis der Ähnlichkeit oder Vergleichbarkeit zwischen Biosimilar und Referenzprodukt ist dagegen im Hin-blick auf die für die Zulassung eines Biosi-milars notwendigen, sehr umfangreichen Studien ein deutlich umfassenderes und kostenintensiveres Entwicklungsprogramm erforderlich. Vor allem die notwendigen kli-nischen Vergleichbarkeitsstudien mit einer häufig hohen Probandenzahl erhöhen un-weigerlich die Entwicklungskosten. Insofern werden Bio similars in der Regel mit gerin-geren Preisreduktionen im Vergleich zum Referenzarzneimittel auf dem Markt ange-boten als Generika im Vergleich zum Origi-nalprodukt.

Fazit

Der Weg bis zur Zulassung eines Biosimi-lars ist aus regulatorischer Sicht deutlich aufwendiger und kostenintensiver als die Durchführung der erforderlichen Schritte bis zur Zulassung eines Generikums. Ob vie-le Unternehmen aus der Life Sciences-Bran-che bereit sein werden, diese hohe Markt-eintrittsschwelle für Biosimilars in Kauf zu nehmen, wird sich in den nächsten Jahren zeigen, wenn viele umsatzstarke Biophar-mazeutika ihren Patentschutz verlieren. Die Möglichkeit der Partizipation am hochprei-sigen Marktsegment der Biopharmazeutika könnte diese hohe Markteintrittsschwelle jedoch relativieren.

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Biomanufacturing


STRATEGIEPROZESS

Superputzlappen und Blutegel Auf dem Jahreskongress in Berlin wurden erste Ergebnisse im Strategieprozess „Biotechnologie 2020+“

des Bundesforschungsministeriums präsentiert und die Förderinitiative „Basistechnologien“ gestartet.

Ein Biotech-Blutegel, der Blutzuckerwerte kontinuierlich anzeigt und mit selbstherge-stellter Arznei passend einstellt. Das Brau-Set für die zellfreie Bierproduktion daheim. Der selbstreinigende Multifunktionslappen mit integrierten Enzymen. Das waren nur drei der Ideen, die Experten aus Wissenschaft, Wirt-schaft und Politik beim zweiten Jahreskon-gress zum Strategieprozess „Biotechnologie 2020+“ als konkrete Anwendungen zur Bio-technologie der Zukunft entwickelt haben. Insgesamt 200 Teilnehmer waren auf Einla-dung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) am 7. Juli im Berliner Kongresszentrum bcc zusammengekommen, um mehr über erste Ergebnisse der langfris-tig angelegten Initiative zu erfahren.

Erste Fördermaßnahme ausgeschrieben

Gemeinsam mit den außeruniversitären For-schungsorganisationen und Hochschulen hatte das BMBF im Sommer 2010 den Stra-tegieprozess gestartet, um die Weichen für völlig neuartige Formen biotechnologischer Produktionsprozesse zu stellen. „Wir wollen Deutschland weltweit zu einem wichtigen Motor der Biotechnologie machen“, beton-

te der Parlamentarische Staatssekretär des BMBF, Helge Braun, erneut in Berlin. Es gelte jedoch, die Entwicklungszyklen für neue Pro-dukte zu verkürzen. „Wenn wir international wettbewerbsfähig bleiben wollen, können wir es uns nicht leisten, gute Ideen – auch für noch weit entfernte Produkte – nicht schon heute anzugehen“, sagte er.

Neben der Möglichkeit zum Austausch mit Kollegen bot der Kongress in Berlin einen Blick zurück und nach vorn. So lobte Braun das Engagement der Wissenschaftler in den vier großen außeruniversitären Forschungs-organisationen – sowohl die gemeinsame Veranstaltung zur Gesundheitsforschung von übermorgen, die am 6. Juli in Berlin stattfand, als auch das Konsortium „Zellfreie Bioproduk-tion“, das im März 2011 unter dem Dach der Fraunhofer-Gesellschaft gestartet war und mit 15 Mio. Euro vom BMBF gefördert wird.

Diskutiert wurden in Berlin insbesonde-re die in den ersten vier Fachgesprächen in Leipzig, Heidelberg, Andechs und Hamburg erarbeiteten 50 Meilensteine, die vor allem technologische Aspekte zur Umsetzung ei-ner nächsten Generation biotechnologischer Verfahren darstellen. Mikrosystemtechniker Frank Bartels zog dabei rückblickend ein po-sitives Fazit seines Fachgespräches zu univer-sellen Reaktionskompartimenten: „Durch die

interdisziplinäre Zusammensetzung der Teil-nehmer habe ich völlig neue Ansatzpunkte für die Herstellung von Kompartimenten ken-nengelernt.“

Alle Meilensteine werden in einer Doku-mentation aufgearbeitet. Sie bilden die Basis für eine erste BMBF-Fördermaßnahme, mit der Forschungsarbeiten zu Basistechnologi-en mit einem breiten Anwendungspotential für die Biotechnologie der Zukunft angesto-ßen werden sollen (Bewerbungsfrist: 31.10.).

Wie die Wirtschaft von biobasierten Innova-tionen langfristig profitieren kann, das hob zudem Stefanie Heiden, Hauptgeschäfts-führerin der Allianz industrieller Forschungs-vereinigungen (AiF), in ihrem Impulsvortrag hervor. „Die Biotechnologie hat eine große transformatorische Kraft und ist ein entschei-dender Produktionsfaktor der Zukunft“, sag-te sie. Um dies umzusetzen, müssen man sich jedoch vom „Zentren-Denken lösen“ und in gute Netzwerke sowie Unternehmer investie-ren, die als Überzeugungstäter mit äußerster Hingabe agieren. Jürgen Eck von der BRAIN AG zeigte wiederum auf, wie komplex, viel-schichtig und parallel die Innovationsprozes-se in der Industrie zum Teil ablaufen. Gera-de für kleine und mittlere Unternehmen böte sich jedoch die Chance, als Motor und Trei-ber neue Produkte in die großen Konzerne – beispielsweise in der Konsumgüterindustrie

– hineinzutragen. „Dort wird man sich immer mehr auf die Markenpflege und das Marke-ting zurückziehen“, so seine Prognose.

In vier parallelen Kreativ-Workshops konn-ten sich die 200 Kongressteilnehmer schließ-lich selbst als Innovationsentwickler erpro-ben. Mehr als 30 „Knallerinnovationen“ der Zukunft – vom Biotech-Blutegel bis zum Su-per-Putzlappen – kamen so zustande. Sie sol-len Impulse für die kommenden Fachgesprä-che setzen, die die Anwendungsperspektive sowie mögliche Märkte einer nächsten Ge-neration biotechnologischer Verfahren in den Blick nehmen sollen.

[email protected] aus Forschung und Industrie dachten in Berlin über Anwendungsbeispiele einer neuen Generation biotechnologischer Verfahren nach.

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|transkript 09/2011 - Spezial "Biomanufacturing"