Dampak dari Waktu Pengobatan pada Kelangsungan Hidup Pasien yang Mengalami Rinosinusitis Jamur InvasifPatorn Piromchai and Sanguansak ThanaviratananichDepartemen Otorinolaringologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Khon Kaen, Khon Kaen, Thailand.

ABSTRAKLATAR BELAKANG: Rinosinusitis jamur invasif adalah penyakit yang tidak biasa dengan angka kematian yang tinggi. Saat ini tidak ada konsensus mengenai waktu pengobatan terbaik. Kami mempelajari dampak dari waktu pengobatan pada kelangsungan hidup pasien yang mengalami rinosinusitis jamur invasif.METODE: Kami melakukan penelitian retrospektif dari pasien yang menderita rinosinusitis jamur invasif. Durasi gejala, presentasi klinis, tanda-tanda klinis, diagnosis, perawatan, dan hasil akhir dikumpulkan.HASIL: Diamati bahwa lebih dari 70% dari kematian terjadi dalam subkelompok pasien yang menunjukkan gejala penyakit dalam waktu 14 hari sebelum masuk rumah sakit. Setelah menyesuaikan faktor perancu, waktu yang dibutuhkan untuk mengobati pasien adalah prediktor yang paling signifikan secara statistik untuk angka kematian (P = 0,045). Kami tidak menemukan hubungan yang signifikan antara angka kematian dan kovariatnya, termasuk penyakit yang mendasari (P = 0.91) atau komplikasinya (P = 0,55).KESIMPULAN: Penelitian kami menunjukkan bahwa waktu yang dibutuhkan untuk mengobati pasien merupakan faktor penting untuk kelangsungan hidup pasien yang menderita rinosinusitis jamur invasif. Tatalaksana yang sesuai harus diberikan dalam waktu 14 hari dari waktu gejala mulai muncul.KATA KUNCI: sinusitis, rinosinusitis, jamur, pengobatan, kelangsungan hidup

PendahuluanRinosinusitis jamur invasif adalah penyakit jarang tetapi angka kematiannya tinggi. Lebih dari 80% pasien rinosinusitis jamur invasif mengalami kematian atau morbiditas lebih lanjut setelah pengobatan penyakit (mulai dari 20%-80%).1-3 Karena sifat agresif dan progresif dari penyakit ini, diagnosis dan pengobatan harus dilakukan dengan cepat. Untuk membuat diagnosis rinosinusitis jamur invasif diperlukan temuan histologis jamur dalam bentuk hifa yang menyerang mukosa sinus dan sekitarnya, seperti submukosa, pembuluh darah, atau tulang. Pengobatan standar biasanya terdiri dari bedah debridement dan terapi anti-jamur.

Rinosinusitis jamur invasif dapat dibagi menjadi rinosinusitis jamur invasif akut dan kronis. Beberapa penulis membuat subdivisi lebih lanjut atas rinosinusitis jamur invasif kronik dengan mendefinisikan kasus tertentu sebagai rinosinusitis jamur invasif granulomatosa;4,5 namun, perbedaan patologis antara rhinosinusitis jamur invasif kronis dan granulomatosa tidak mengubah tata laksana penyakit.

Patogenesis rinosinusitis jamur invasif akut berasal dari jamur patogen agresif dalam hidung atau rongga sinus yang menyerang mukosa. Sel-sel jamur dapat menyebar ke struktur di sekitarnya seperti mata dan otak melalui pembuluh darah. Temuan histologi rinosinusitis jamur invasif akut biasanya menunjukkan gambaran yang sangat nekrotik, serta banyak terdapat proses neutrofilik dan angiotropik.6,7 Rinosinusitis jamur invasif akut diklasifikasikan berbeda dari rinosinusitis jamur invasif kronik, periode yang kurang dari 4 minggu membedakan dua jenis dari penyakit ini.8 Dibandingkan dengan rinosinusitis jamur invasif akut, rhinosinusitis jamur invasif kronis berasal dari penyebaran sel-sel jamur yang kurang agresif. Gambaran histologi biasanya terdiri dari low-grade mixed cellular infiltrate di jaringan yang terkena.

Invasi jamur biasanya menyebar di luar rongga sinus ke rongga orbita dan intrakranial. Komplikasi orbital seperti

1

selulitis preseptal, selulitis orbita, abses subperiosteal, dan abses orbital. Komplikasi intrakranial seperti abses epidural atau subdural, abses otak, meningitis, ensefalitis, dan trombosis sinus kavernosus.

Diagnosis rinosinusitis jamur invasif biasanya tertunda karena hasil deteksi kultur jamur atau hasil patologis membutuhkan waktu beberapa hari hingga beberapa minggu. Oleh karena itu, presentasi dan temuan klinis yang diperoleh dari pasien merupakan penentu penting. Deteksi dini invasi jamur akan memungkinkan manajemen dan prognosis yang lebih baik bagi pasien.

Saat ini belum ada konsensus mengenai waktu pengobatan terbaik. Kami mempelajari dampak dari waktu pengobatan pada kelangsungan hidup pasien dengan rinosinusitis jamur invasif. Kami berhipotesis bahwa pengobatan yang lebih dini akan berhubungan dengan peningkatan kelangsungan hidup pasien. Studi ini juga dapat berguna bagi kelompok peneliti rinosinusitis lainnya.

MetodeRancangan Penelitian. Dengan studi kohort retrospektif kami melihat kembali pasien yang menderita rinosinusitis jamur invasif. Data yang mencakup 11 tahun periode diambil dari database rumah sakit universitas (1997-2008). Rumah sakit ini merupakan rumah sakit universitas paling terkemuka di wilayah timur laut Thailand. Kebanyakan pasien yang menderita rhinosinusitis jamur invasif dirujuk ke rumah sakit kami.

Definisi Kasus. Rinosinusitis didefinisikan sebagai peradangan dari rongga hidung dan sinus paranasal, ditandai oleh dua atau lebih gejala, yaitu hidung tersumbat, obstruksi, kongesti, atau discharge (nasal drip anterior/ posterior), yang mungkin disertai dengan nyeri atau rasa tertekan pada wajah dan pengurangan atau kehilangan indra penciuman. Gejala-gejala ini harus didukung dengan tanda-tanda penyakit yang mencakup salah satu dari pengamatan berikut: tanda-tanda endoskopik polip hidung, discharge

mukopurulen terutama dari meatus media, edema/ obstruksi mukosa terutama di meatus media, atau dengan pencitraan terdapat perubahan mukosa dalam kompleks ostiomeatal dan/ atau dalam rongga sinus.9,10

Rinosinusitis jamur invasif didefinisikan dari hasil patologis yang menunjukkan invasi jamur ke dalam mukosa hidung, sinus mukosa, atau jaringan yang lebih dalam.

Pengumpulan Data. Kami mengumpulkan data dari daftar register rhinosinusitis, kartu rawat jalan, dan catatan masuk. Lamanya gejala, presentasi klinis, tanda-tanda klinis, diagnosis, pengobatan, dan hasil pengobatan dicatat dalam ceklis yang sudah distandarisasi.

Analisis Statistik. Variabel kategori dipresentasikan dalam bentuk frekuensi dan persentase. Hubungan antar variabel kategori dinilai menggunakan uji chi-square. Variabel kontinu disajikan dalam bentuk rata-rata/ mean. Model regresi cox proporsional hazards digunakan untuk menyesuaikan perancu potensial dalam hubungan antara waktu untuk pengobatan dan mortalitas di rumah sakit. Penyakit yang mendasari dan komplikasi dipertimbangkan sebagai kovariat potensial yang secara statistik signifikan, jika nilai P kurang dari 0,05. Semua analisa statistik dilakukan dengan menggunakan program perangkat lunak Statistical Package for the Social Science (SPSS Inc., Chicago, IL) versi 20.0.

Etika Penelitian. Komite Etik Penelitian Manusia Universitas Khon Kaen telah menyetujui proyek ini sebelum dimulai.

HasilDari tahun 1997 hingga 2008, 59 pasien didiagnosis dengan rinosinusitis jamur invasif. Empat puluh lima pasien menderita rinosinusitis jamur invasif akut, sementara 14 yang lain menderita rinosinusitis jamur invasif kronis (masing-masing 76,3 dan 23,7%). Proporsi antara pasien pria dan wanita tidak berbeda secara nyata (26 laki-laki vs. 33 perempuan). Usia pasien berkisar 16-78 tahun,

2

dengan usia rata-rata 51,7 tahun. Lebih dari 60% pasien juga menderita diabetes mellitus sebagai penyakit yang mendasari. Sebagian besar dari 59 pasien ditemukan memiliki jamur yang menyebar ke luar hidung dan rongga sinus (76,2%). Komplikasi berkisar dari selulitis orbital hingga trombosis sinus kavernosus (Tabel 1).

Semua pasien menerima penatalaksanaan standar endoskopik atau pendekatan debridement eksternal dan amphotericin-B intravena. Sepertiga dari pasien dalam kelompok rinosinusitis jamur invasif akut tidak bertahan hidup karena penyakit ini (31,1%), sementara semua pasien di kelompok rhinosinusitis jamur invasif kronis dapat bertahan.

Sebagian besar peristiwa ini terjadi dalam subkelompok pasien yang menunjukkan gejala penyakit dalam waktu 14 hari sebelum masuk rumah sakit. Pada kelompok pasien yang menunjukkan gejala selama 1-7 hari sebelum masuk, 6 dari 20 pasien tidak dapat bertahan (30%). Pada kelompok pasien yang

menunjukkan gejala selama 8-14 hari sebelum masuk, 5 dari 15 pasien tidak dapat bertahan (33,3%), seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2.

Grafik fungsi harapan hidup menganalisis kemungkinan bertahan pada setiap titik waktu tertentu. Kami menemukan bahwa kemungkinan angka harapan hidup menurun dengan cepat dalam 14 hari pertama (Gbr. 1).

Setelah melakukan penyesuaian terhadap faktor perancu dengan model regresi Cox proporsional Hazard, waktu pengobatan merupakan prediktor kematian yang signifikan secara statistik (P = 0,045). Kami tidak menemukan hubungan antara penyakit yang mendasari (P = 0.91) dan komplikasi (P = 0,55) sebagai kovariat yang signifikan untuk angka kematian.

Pembahasan Rinosinusitis jamur invasif adalah penyakit yang sulit diobati. Studi terbaru kami11,12 dan ulasan lain13,14 telah menemukan bahwa

3

rinosinusitis jamur invasif dapat muncul sendirinya dengan berbagai macam gejala dan tanda. Tanda dan gejala yang berbeda membuat diagnosis awal penyakit ini sulit ditegakkan.12 Anamnesis yang menyeluruh, pengetahuan mengenai penyakit yang mendasari (terutama pada pasien imunokompromi), pemeriksaan fisik, dan kesadaran terhadap kondisi-kondisi ini pada akhirnya akan mengarah pada diagnosis dan tatalaksana yang cepat terhadap penyakit agresif ini.

Namun, pertanyaan tentang bagaimana memprioritaskan pengobatan seharusnya sudah tidak jawab lagi. Kami menganggap penyakit ini sebagai kondisi urgensi yang perlu bedah debridement agresif dan terapi antijamur, namun belum ada titik poin definitif yang disarankan sejauh ini.

Kami beranggapan bahwa pengobatan lebih dini akan berkaitan dengan peningkatan kelangsungan hidup. Kami menilai waktu yang dibutuhkan untuk mengobati pasien dan angka kelangsungan hidup, kemudian menemukan bahwa waktu yang dibutuhkan untuk mengobati pasien adalah prediktor yang paling signifikan secara statistik untuk angka kematian (P = 0,045). Poin cutoff pada 14 hari harus digunakan sebagai kerangka waktu di mana pengobatan definitif harus dilakukan.Penyakit lain yang mendasari seperti diabetes mellitus dan penyakit defisiensi imun juga merupakan faktor penting yang berkontribusi terhadap angka kematian.11,12 Hasil kami menunjukkan bahwa tidak ada pengaruh yang signifikan secara statistik pada kelangsungan hidup pasien ketika penyakit yang mendasari dianggap sebagai kovariat untuk waktu yang dibutuhkan dalam mengobati pasien. Kurangnya kovarians dapat dijelaskan oleh karakteristik kohort pasien ini, di mana penyakit yang mendasari paling umum adalah diabetes mellitus, yang merupakan faktor predisposisi reversibel dan dapat dikelola dengan cepat. Alasan lainnya adalah ukuran sampel yang kurang akibat kelangkaan penyakit ini. Penelitian multicenter skala besar diperlukan untuk mengatasi masalah ini.

KesimpulanPenelitian kami menunjukkan bahwa waktu yang dibutuhkan untuk mengobati pasien dengan rinosinusitis jamur invasif merupakan faktor penting dalam menentukan hasil terapi. Pengobatan yang tepat harus diberikan dalam waktu 14 hari dari awal munculnya gejala.

4