Sogni 1

Transmission materno-infantile du VHBPlace des analogues

Philippe SogniUniversité Paris Descartes, INSERM U567 & Service d’ Hépatologie, Hôpital Cochin

2

Transmission materno-infantile du VHBEn zone d’hyper-endémie (Taïwan)

Mère AgHBs + et multiplication virale

Contamination infantile

Aucune prévention 90 %

Ig (3 doses) 23 %

Vaccin (3 doses) 20 %

Ig (1 dose) + vaccin (3 doses) 14 %

Risque de transmission materno-infantile et prévention ?

↓↓↓↓ Incidence du carcinome hépatocellulaire

Efficacité de la séro-vaccinationMères AgHBs + (méta-analyse)

3

Schéma testé Schéma contrôle OR IC 95 %

Vaccin plasma > Non ou placebo 0,31 0,21 – 0,45

Vaccin recombinant > Non ou placebo 0,10 0,02 – 0,43

Vaccin recombinant = Vaccin plasma 0,75 0,51 – 1,12

Vaccin recombinant + IgHBs = Vaccin plasma + IgHBs 2,33 0,97 – 5,56

IgHBs > Non ou placebo 0,50 0,41 – 0,60

Vaccin plasma + IgHBs > Vaccin plasma 0,49 0,32 – 0,74

Vaccin recombinant + IgHBs > Vaccin recombinant 0,61 0,41 – 0,92

Vaccin plasma + IgHBs > Non ou placebo 0,08 0,03 – 0,17

Lee et al. BMJ 2006

Efficacité de la séro-vaccinationMères AgHBs + (méta-analyse)

4Lee et al. BMJ 2006

Séro-vaccination versus absence de séro-vaccination

5

Séro-vaccination VHB (1)

A qui le faire ?

Quel schéma ?

Quelle efficacité ?

Tout enfant né de mère AgHBs +

Ig anti-HBs (100 UI) à J0Vaccin anti-VHB (enfant) à J0, M1 et M6

< 100 %Vérification Ac anti-HBs chez l’enfant (> 10 mUI/ml)

Mode d’accouchement et risque de transmission materno-infantile du VHB

• Etudes anciennes suggéraient une ↓ risque par césarienne élective– < 10 % versus 25 % (1)

– ↓ ADN –VHB à la naissance (2) et ↓ passage trans-placentaire (3)

• Non confirmé par les études plus récentes avec séro-vaccination systématique (4)

• Césarienne élective non retenue par la majorité des recommandations et consensus

Sogni 6

1) Lee SD et al. Lancet 19882) Yang J et al. Virol J 20083) De Vries et al. Aust NZ J Obstet Gynaecol 20084) Wang J et al. Chin Med J 2002

Allaitement

• AgHBs détecté dans le lait maternel

• Pas de différence pour le taux de transmission materno-infantile du VHB entre allaitement maternel et allaitement artificiel (1)

• Allaitement maternel non contre-indiqué par les recommandations et les consensus (2)

• Allaitement maternel déconseillé si traitement anti-viral chez la mère

Sogni 7

1. Hill J et al. Obs Gyn 20022. Gartner LM, et al. Pediatrics 2005

8

Séro-vaccination VHB (2)

Quand proposer un schéma renforcé ?

Quelles modalités du schéma renforcé ?

Mère AgHBs + et multiplication virale : ADN-VHB +

Discussion multidisciplinaireIg anti-HBs (200 UI) à J0Vaccin anti-VHB (enfant) à J0, M1 et M6+ Ig anti-HBs (200 UI) à M1 ?+ Analogues en fin de grossesse ?

Pourquoi des échecs de la séro-vaccination ?

1. Mauvaise observance de la séro-vaccination (retard, vaccination incomplète)

2. Virus B mutant dans le domaine HBs (théorique)

3. Charge virale élevée chez la mère avec risque de contamination intra-utérine

Sogni 9

Transmission materno-infantile du VHBInfluence de la charge virale maternelle

Sogni 10

(%)

< 5 logADN VHB

négatifADN VHB

positif 5-8 log > 8 log

MèresADN VHB positif

Mères

0 %

2,9 %

0 % 0 %

8,5 %

0

5

10% de transmission materno-infantile en fonction du taux maternel d’ADN VHB

0

5

10

• 313 mères AgHBs+ dont 213 avec ADN VHB+• Sérocovaccination des enfants : 100 UI Ig HBs + vaccins à M0, M2, M4, M6• 138 enfants testés (dont 47 avec mère ADN-VHB > 8 log)

4 enfants AgHBs + (tous de mère avec ADN VHB > 8 log)3/4 sérovaccination complète et 1/4 vaccination seule (+ mutation D144E)

Wiseman et al. AASLD 2008

Transmission materno-infantile du VHBRisque résiduel en fonction de la charge virale

11

ns ns ns*

**

*

• 250 femmes enceintes AgHBs + et AgHBe + (étude chin oise)• Séro-vaccination systématique (Ig 200 UI à J0 et vacc in à J0, M1 et M6)• Pourcentage d’enfants AgHBs + à 12 mois en fonction d e l’ADN du VHB

Yuan et al. J Viral Hepat 2006

(%)

log (cop/ml)

* : significatif

Risque résiduel après séro-vaccination

1. Malgré une séro-vaccination renforcée, il existe un risque résiduel de transmission materno-infantile du VHB

2. Ce risque est lié à la charge virale chez la mère

3. Le seuil est d’environ 7 – 8 log UI/ml4. Un traitement par analogue antiVHB en fin de

grossesse associé à la séro-vaccination est-il efficace ?

Sogni 12

↓ de la transmission intra-utérine

Sogni 13

16% 16%

33%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

Lamivudine(n=43)

Ig antiHBs(n=56)

Pas de treatment(n=52)

AD

N-V

HB

dét

ecta

ble

p<0,05 p<0,05

151 femmes enceintes à 28 sem

Lamivudine 100 mg/j (n=43)

Ig antiHBs 200 UI/4 sem (n=56)

Pas de traitement (n=52)

Ig antiHBs +vaccinationNouveau-né

Nouveau-né à J1

Li XM et al. World J Gastroenterol 2003

Etude observationnelle

Transmission materno-infantile du VHBLamivudine en fin de grossesse

Sogni 14

ADN-VHB +(>103 MEq/ml)Enfants à 1 an

AgHBs(+)Enfants à 1 an

Sorties d’essaiEnfants à 1 an

0

20

40

60

80

100

Lamivudine + Ig antiHBs + Vaccin

Placebo + Ig antiHBs + Vaccin

p=0,003p=0,014

13%

31%18%

39%

20%

46%

Etude contrôlée randomisée en double aveugle contre placeboADN–VHB > 8 log / de 32 sem de grossesse à 4 sem post -partum

Xu et al. J Viral Hepat 2009

↓ risque de transmission dans le groupe Lamivudine + Ig antiHBs + vaccin

Place des analogues

• Analogue + séro-vaccination probablement efficace en fin de grossesse si charge virale > 7 – 8 log UI/ml

• Efficacité < 100 %

• Questions :– Choix de la molécule (innocuité / efficacité)– Période de traitement : dernier trimestre et 4 semaines post-partum ?– Faut-il arrêter le traitement par analogue après l’accouchement ?– Coût ?

Sogni 15

Analogues anti-VHBAnalogues de 1°/ 2°génération

1°génération 2°générationLamivudine

AdéfovirTénofovirEntécavir

↑ puissance antivirale↓ risque de résistance

Sogni 16

Utilisation en monothérapie dans le VHB

Analogues et risque malformatif

Sogni 17

Première exposition aux ARV LAM TDF Tous les analogues

1er trimestre

Nombre d’anomalies /naissances vivantes 91/3.089 14/606 126/4.329

Prévalence (IC95)2,9 %

(2,4-3,6)2,3 %

(1,3-3,9)2,9 %

(2,4-3,5)

2e et 3e

trimestres

Nombre d’anomalies /naissances vivantes 121/4.631 5/336 145/5.618

Prévalence (IC95)2,6 %

(2,2-3,1)1,5 %

(0,5-3,4)2,6 %

(2,2-3,0)

• Registre de déclaration volontaire des grossesses sou s analogues• Malformations fœtales dans la population générale (reg istre CDC) : 2,7 %

Brown RS et al. EASL 2009

• Ténofovir (TDF) pendant 1°trimestre : risque malformatif x 2,0 exclu • Lamivudine (LAM) pendant 1°trimestre : risque malformat if x 1,5 exclu

En pratique en 2010

AgHBs + etADN du VHB –

AgHBs + etADN-VHB +

( < 7 log UI/ml )

AgHBs + etADN-VHB +

( > 7 log UI/ml )

•Ig 100 UI J0•Vaccin J0, M1, M6

•Ig 200 UI J0•Vaccin J0, M1, M6

•Ig 200 UI J0•Vaccin J0, M1, M6•Tenofovir ? (28 sem. de grossesse → 4 sem. post-partum)

Sogni 18

• Recherche de l’AgHBs au 2°trimestre de la grossesse• Si AgHBs + → ADN du VHB

• Si traitement par analogue : allaitement déconseillé• Tester l’enfant à partir de M7 : AgHBs, Ac antiHBs (ti rage) et antiHBc