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TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Dr Ngoc-tram TO Dr Lucile HOUYELCentre Chirurgical Marie-Lannelongue92350 Le Plessis Robinson
17 juin 2010
TRANSPLANTATION CARDIAQUEHISTORIQUE
1905 : Première TC chez l’animal……1967 : première TC chez l’homme :
Christian Barnard, Le Cap1973 : découverte de la ciclosporine1980 : première application chez l’homme
(Stanford)1983 : premiers résultats connus :
essor de la greffe
NUMBER OF HEART TRANSPLANTS REPORTED BY YEAR
189 320667
1190
2172
2728
31513381
40204199 4229
4395 4460 4427 4283 42063898
3642 3508 3469 3372 3346 3271 3341 3362 3355
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
Nu
mb
er
of
Tra
ns
pla
nts
ISHLTNOTE: This figure includes only the heart transplants that are reported to the ISHLT Transplant Registry. As such, this should not be construed as evidence that the number of hearts transplanted worldwide has declined in recent years.
2009
0
100
200
300
400
500
600
700
EVOLUTION DE L’ACTIVITE DE GREFFE CARDIAQUE EN FRANCE DEPUIS 1985
2007 : 3662008 : 360
EVOLUTION DU NB DE GREFFES TOUS ORGANES CONFONDUS EN FRANCE
2005: 4238
2006: 4428
2007: 4667
2008: 4620
NOMBRE DE GREFFES EFFECTUEES PAR TYPE D’ORGANE EN 2008: 4620 transplantations
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
cœur foie pancreas reinCœur poumon
intestin poumon
360
19
1011
1384
196
2937
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
INDICATIONS
Insuffisance cardiaque terminale traitement médical maximum hospitalisations fréquentes stade III ou IV de la NYHA
Quand aucune autre solution n’est envisageable
Chez les patients qui pourront en tirer le bénéfice maximum
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
INDICATIONS : Chez l’adulte
Cardiomyopathies primitives dilatées +++ restrictives
Cardiomyopathies d’origine ischémiqueDysfonction ventriculaire après chirurgie
de remplacement valvulaireDysfonction ventriculaire des cardiopathies
congénitales vieillies, opérées ou non
Congenital2%
ReTX2%
Myopathy46%
Misc.3%
Valvular3%
CAD44%
1/1982-6/2008
DIAGNOSIS IN ADULT HEART TRANSPLANTS
203040506070
% o
f Cas
es Myopathy CAD
CAD38%
Valvular2%
Misc.4%
Myopathy51%
ReTX3%
Congenital2%
1/2005-6/2008
ISHLT
2009
Étiologies des cardiopathies transplantées adultes
Cardiomyopathie ischémique (42% des nouveaux inscrits)
Cardiomyopathie non obstructive = cardiomyopathie dilatée (36% des nouveaux inscrits)
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
SELECTION DU RECEVEUR
Affirmer la nécessité cliniqueEssayer de déterminer le
pronosticRechercher les contre-indications
Il faut :
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
SELECTION DU RECEVEUR : Critères
Cliniques : stade de la NYHA : 3 ou 4, inotropes IV non sevrables Plusieurs poussées d’IC
Tolérance fonctionnelle : VO2max < 14 ml/kg/mn, pente VE/VCO2 >= 35 périmètre de marche < 300 m
Hémodynamiques : FEVG < 20%Pronostic :
Estimation de la durée de vie Evaluation du risque de mort subite (arythmies) Possibilité d ’amélioration spontanée ?
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES
Résistances vasculaires pulmonaires (+++) RVP > 6 unités Wood.m² Gradient transpulmonaire > 15 mmHg
Insuffisance rénale organique irréversibleCirrhose hépatiqueArtériopathie périphérique (diabète)Cancer en évolution
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
CONTRE-INDICATIONS RELATIVES
Age > 65 ansDiabète insulinodépendant Infection évolutive, embolie pulmonaire récenteAntécédents de cancerBPCO sévèreObésitéAlcoolisme non sevré, droguesPsychiatrie (maladie mentale, retard mental)Défaut de compliance au traitementConditions socio-économiques, famille, psychologie
Anticorps anti-HLA 1ère transplantation Transfusions Grossesse
Ne contre-indique pas la greffe, mais la rend plus difficile
TRANSPLANTATION CARDIAQUERECHERCHE DE PRE-
IMMUNISATION
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
INDICATIONS : Cas particulier de l’enfant
Enfants de plus d’un an : quand il n’y a pas d’autre solution (idem adulte)
Nouveau-nés et nourrissons : choix délibéré, de première intention, versus chirurgie palliative abstention (accompagnement)
Deux situations très différentes :
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
INDICATIONS : Cas particulier de l’enfant
Cardiomyopathies primitives dilatées +++ restrictives
Cardiopathies congénitales Irréparables (hypoplasie du cœur gauche) : NON Multiopérées, échec de la chirurgie (dysfonction ventriculaire,
Senning, Fontan)
Cardiomyopathies secondaires toxiques (adriamycine) ischémiques : très rares
Certaines tumeurs cardiaques inopérables
AGE DISTRIBUTION OF PEDIATRIC HEART RECIPIENTSBy Year of Transplant
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
11-17 Years
1-10 Years
<1 Year
Nu
mb
er
of
Tra
ns
pla
nts
ISHLT
NOTE: This figure includes only the heart transplants that are reported to the ISHLT Transplant Registry. As such, this should not be construed as evidence that the number of hearts transplanted worldwide has increased and/or decreased in recent years.
2009
DIAGNOSIS IN PEDIATRIC HEART TRANSPLANT RECIPIENTS
0
25
50
75
100
1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Myopathy Congenital
% o
f C
ases
0
25
50
75
100
1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
MyopathyCongenital< 1
0
25
50
75
100
1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Myopathy Congenital
1-10
11-17
Bilan prégreffe : entretien avec le psychologue
Créer un lienMettre en évidence des difficultés psyEvaluer la qualité du soutien familialEvaluer la motivation réelle du patient
Désir de vivre Acceptation du mode de vie après la greffe
Mettre en évidence des difficultés de compliance Traitement Suivi
Inscription sur la liste d’attente
Au terme du bilan : Staff médicochirurgical Entretien avec le patient : modalités,
résultats, risques, contraintes, bénéfices escomptés : être le plus complet possible
Souvent : plusieurs entretiens (psy)Liste nationale : Agence de la
Biomédecine
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
SELECTION DU DONNEUR : Critères
Etat de mort cérébraleAge : jusqu’à 55 ans dans certains casAntécédents : éthylisme chroniqueEchocardiographie ++++Sérologies virales : HIV, HbS, HCV
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
CHOIX DU DONNEUR EN FONCTION DU RECEVEUR
Compatibilité ABO, mais non RhésusSystème HLA : crossmatch si Ac anti-HLAPoids et taille :
mismatch poids : entre 0% et + 20% Pour un enfant: entre 0% et +100%
Sexe : cœurs de femme « moins bons » ?Compatibilité d’âgeDurée d ’ischémie myocardique < 4 hSérologies : pas d’importance
Schéma du cœur transplanté
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR
Ciclosporine Mycophénolate mofétil ou
everolimus corticoïdes
Trithérapie immunosuppressive, à vie +++
TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR
CICLOSPORINE (NEORAL°, SANDIMMUN°)
Adaptation des doses : ciclosporinémie ; fonction de la date de la greffe, de la fonction rénale, des traitements associés
En comprimés, deux fois par jour (/12h)Effets secondaires :
atteinte rénale ++++ HTA dyslipidémie pilosité excessive, crampes, larmoiements, hypertrophie
gingivale
TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR
MYCOPHENOLATE MOFETIL (CELLCEPT°, MYFORTIC°)
Dose fixe 2 grammes/j (2 gélules à 500 mg / 12heures)
Effets secondaires : digestifs ++++ nausées, diarrhée ++ pouvant
obliger à l ’arrêt ou à la diminution des doses Reprendre au bout de quelques semaines de
façon progressive
TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR
EVEROLIMUS (CERTICAN°)
Très récent (fin 2005)Adaptation des doses : dosage sanguinEn comprimés, deux fois par jour (/12h)Effets secondaires :
éruption cutanée acnéiforme pneumopathies problèmes de cicatrisation Majoration de l ’insuffisance rénale +++ Elevation du cholestérol et des triglycérides +++
TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR
CORTICOIDES (CORTANCYL°)
Doses rapidement dégressives 1 mg/kg/j au début 0.2 mg/kg/j à 6 semaines 0.1 mg/kg/j à un an
En comprimés, dose unique le matinEffets secondaires :
hypertension artérielle, dyslipidémie, diabète troubles digestifs prise de poids ++ Ostéoporose, ostéonécrose aseptique
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
STRATEGIE DU SUIVI : 3 PHASES :Phase postopératoire immédiate : réanimation (3-5 jours)
problèmes hémodynamiques
Phase précoce : < 6 mois rejet aigu infection
Phase tardive : > 6 mois complications du traitement immunosuppresseur rejet chronique
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
STRATEGIE DU SUIVI3 premiers mois
0-2 mois : bilan complet hebdomadaire (écho++) bilan à 2.5 et 3 mois
De 3 mois à un an bilan mensuel angioscanner coronaire à un an (remplace la coro)
De 1 à 2 ans bilan toutes les 6 semaines
A partir de 2 ans bilan tous les 3 mois, angioscanner coronaire annuel
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
SUIVI A LONG TERME
L’échocardiographie doppler remplace la biopsie endomyocardique
L’angioscanner coronaire remplace la coronarographie (effectuée annuellement si anomalie coronaire, sinon tous les 2 ans)
Donc, depuis 2003, au CCML
Sténose coronaire :sténoses multiples sur la circonflexe
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
COMPLICATIONS : LE REJET AIGUSurtout les 6 premiers moisLe plus souvent asymptomatiqueQuand symptomatique : toujours grave (suraigu)
malaise général, tachycardie +++, arythmie, nausées
Diagnostic = Echocardiographie-doppler, biopsie si doute (rare)Traitement
Solumédrol 3 jours OKT3 (anticorps monoclonal anti-lymphocytaire) Remplacer Neoral par FK506 (prograf)
TRANSPLANTATION CARDIAQUECOMPLICATIONS : INFECTIONS
BACTERIENNES Précoces, gravissimes, prévention = asepsie
VIRALES CMV : 10 à 25% des TC - 6-8 premières semaines transmis par le donneur ou séroréactivation fièvre, localisations multiples tt = ganciclovir (cymévan) jusqu’à négativation antigénémie CMV puis rovalcyte pdt 15
jours.
AUTRES Pneumopathies à pneumocystis carinii Toxoplasmose Aspergillose
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
COMPLICATIONS : REJET CHRONIQUE
Inéluctable, irréversible, délai d’apparition et vitesse de progression variablesSeul traitement = retransplantationDeux formes
Maladie coronaire du greffon 10% à un an, 25% à 5 ans, 50% à 10 anscause majeure d ’échec à long termediagnostic : angioscanner coronaire annuel (coronarographie)traitement : angioplastie percutanée, retransplantation
Dysfonction progressive du greffongauche ou droite, diagnostic = echoexiste en l ’absence de lésions coronaires et de rejet aiguTraitement : CTC, FK 506, retransplantation
Lumière coronaire
Prolifération intimale
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
COMPLICATIONS : REJET CHRONIQUE
Traitement des dyslipidémies : statineMycophénolate mofétil (Cellcept°)Inhibiteurs des m-TOR : everolimus
(Certican°)
Peut-on prévenir l’atteinte coronaire du greffon ?
COMPLICATIONS DU TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR
Insuffisance rénale : ciclosporineHTA : ciclosporine + corticoïdesDyslipidémies : ciclosporine + corticoïdesCancer : risque x 100 (lymphomes, K cutanés)Ostéoarticulaires : CorticoïdesDigestives : CorticoïdesDiabète : Corticoïdes, FK 506Surpoids : CorticoïdesEffets secondaires « dits mineurs » de la ciclosporine
HEART TRANSPLANTATION Kaplan-Meier Survival (1/1982-6/2005)
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
Years
Su
rviv
al
(%)
Half-life = 10.0 yearsConditional Half-life = 13.0 years
N=74,267
ISHLT 2008
N at risk at 22 years: 70
HEART TRANSPLANTATION Kaplan-Meier Survival (1/1982-6/2006)
J Heart Lung Transplant 2008;27: 937-983
ADULT HEART TRANSPLANTATION Kaplan-Meier Survival by Era (Transplants: 1/1982 – 6/2007)
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Years
1982-1991 (N=18,846)
1992-2001 (N=35,238)
2002-6/2007 (N=15,620)
All comparisons significant at p < 0.0001
HALF-LIFE 1982-1991: 8.8 years; 1992-2001: 10.5 years; 2002-6/2007: NA
Su
rviv
al (
%)
ISHLT
2009
SURVIE APRES GREFFE CARDIAQUE EN FRANCE
60%
45%
71%
Période de greffe
Effectif
Survie à 1 mois
Survie à 1 anSurvie à 3
ansSurvie à 5 ans Survie à 8 ans
Survie à 10 ans
Médiane desurvie en
mois
1993-20065 02
983,4 % (82,3 % -
84,4 %)74,1 % (72,8 % -
75,2 %)69,4 % (68 % -
70,6 %)65,3 % (63,9 % -
66,6 %)58,1 % (56,6 % -
59,6 %)52,5 % (50,8% -
54,1 %)130,4 (123,1 -
137,4)
( ) : Intervalle de confiance à 95 %
SURVIE APRES GREFFE CARDIAQUE EN FRANCE période 1993-2006
ADULT HEART TRANSPLANTATION Kaplan-Meier Survival by Age Group (Transplants: 1/1982-6/2007)
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Years
Su
rviv
al (
%)
18-29 (N=4,790) 30-39 (N=6,793)
40-49 (N=15,541) 50-59 (N=27,521)
60-69 (N=14,646) 70+ (N=413)
HALF-LIFE 18-29: 11.9 years; 30-39: 11.8 years; 40-49: 10.9 years; 50-59: 9.9 years; 60-69: 8.9 years; 70+: 7.0 years
All pair-wise comparisons are statistically significant at p < 0.01 except for 18-29 vs 30-39 p=0.2482; 18-29 vs 40-49 p=0.0517
ISHLT
2009
PEDIATRIC HEART TRANSPLANTATIONKaplan-Meier Survival by Era (Transplants: 1/1982-6/2007)
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Years
1982-1989 (N=855) 1990-1994 (N=1,861)
1995-1999 (N=1,877) 2000-6/2007 (N=3,040)
All p-values significant at p = 0.01 except comparison of 1995-1999 vs. 2000-6/2007
Half-life 1982-1989: 10.0 years; 1990-1994: 12.4 years; 1995-1999: n.c.; 2000-6/2007: n.c.
Su
rviv
al (
%)
ISHLT
2009
SURVIE APRES GREFFE CARDIAQUE EN FRANCE : ENFANTS
SURVIE APRES GREFFE CARDIAQUE EN FRANCE selon l’année de la greffe
Periode de greffe effectif survie à 1 an
2005-2007 1035 71.5%
Excellente +++Reprise de l ’activité professionnelle 3 à 6 mois après
la greffeActivité physique et sportive « normale »Enfants : croissance normale, scolarité normale Inconvénients : traitement à vie, contrôles réguliers
dans le centre transplanteur, pb psychologiquesGrossesse possible : pas de malformations, mais plus
de prématurité et RCIU. Pas + de rejets chez la mèrePaternité : pas de pb !!
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
QUALITE DE VIE
Transplantation cardiaque
Réadaptation cardiaque
2 objectifs phase initiale
Restauration de l’autonomie dans les mouvements quotidiens
Lutte contre les conséquences de l ’intervention: Kinesithérapie respiratoire Assouplissements Relance musculaire segmentaire et
globale
3 mois après la transplantation cardiaque
Autonomie complète du patient
Réadaptation sur le mode ambulatoire 40-70%PMT
Guidé par épreuve d’effort et mesure des échanges gazeux Cinétique FC Profil tensionnel VO2 max
VO2 max
Volume maximal d’oxygène qu’un organisme aérobie peut consommer en unité de temps lors d’un exercice dynamique aérobie maximal
Excellent indicateur des performances potentielles dans les épreuves d’endurance
H 45 ml/mn/kg F 35ml/mn/kg
VO2 max
VO2 max= Débit cardiaque maximal x quantité maximale d’extraction O2 du sang arteriel
Déterminée par une épreuve d’effort avec mesure concommittante consommation O2 et production oxyde de carbone
Aptitude à l ’exercice diminuée VO2max < sujets normaux (20-22 vs 34
ml/kg/mn)Leung 2003 : 40% des TC = VO2max < 50%
Nle 46% = entre 50 et 70% de la Nle 10% = entre 70 et 90%
3% = > 90%
Charge maximale (en watts) et temps de travail sur ergomètre diminués
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
ADAPTATION A L’EXERCICE
Mécanismes Cœur dénervé +++ : incompétence chronotrope à l’effort (réinnervation
progressive, accélération FC lié aux catécholamines Baisse de la masse musculaire dysfonction diastolique du greffon (baisse VES)
Rôle de la qualité du greffon, correspondance poids-taille, âge et état général du receveur au moment de la greffe
Facteurs négatifs : âge du receveur durée de l ’attente, du séjour en réanimation surpoids acquis après la greffe
TRANSPLANTATION CARDIAQUEADAPTATION A L’EXERCICE
EFFICACITE D’UN PROGRAMME DE REENTRAINEMENT A L’EFFORT
Partiellement efficaceNormalisation partielle de la réponse
chronotrope à l’exercice chez 34% des patients au bout d’un an (Squires 2002) mais : Pas de relation avec l’intensité de l’exercice postop Pas d’influence sur la VO2 max
1 an avant, 3 mois après TC 3 et 12 mois après TC
Kavanagh 2003 : programme de réentraînement à l’effort durant 16 mois chez 36 hommes greffés cardiaques, évaluation à l’issue du programme et 12 ans après :
EFFICACITE D’UN PROGRAMME DE REENTRAINEMENT A L’EFFORT
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
PERSPECTIVES D’AVENIR
Améliorer les traitements immunosuppresseurs
Augmenter le nombre de donneursLa xénogreffeLe cœur mécanique
Différentes voies possibles :
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
AMELIORER L’IMMUNOSUPPRESSION
Améliorer les traitements actuels Néoral° : microémulsion ciclosporine, meilleure absorption et biodisponibilité FK 506 (Prograf°) : même famille que ciclo, même toxicité rénale mais moins
d ’effets 2° « mineurs ». Traitement des rejets corticorésistants Cellcept° : a fait disparaître le rejet aigu précoce Certican° (everolimus) : prévient l’atteinte coronaire
Immunosuppression spécifique Vis-à-vis du donneur Induction de tolérance (injection au receveur de cellules du donneur avant la
greffe)
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
AUGMENTER LE NOMBRE DE PRELEVEMENTS
Stagnation (diminution) du nombre de transplantations d’organes dans le monde et plus particulièrement en France Décès en attente : 14% en 2000, 9% en 2002 Durée médiane d ’attente : 3.7 mois (rein : 15…)
Cause majeure : pénurie de donneursRaison principale : refus des familles
Evolution du devenir des personnes décédées en état de mort encéphalique recensées
INCIDENCE SUR LA DUREE D’ATTENTE
25 % des enfants inscrits en liste d'attente décèdent avant la greffe (contre 11,4 % pour les adultes)
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
PRELEVEMENTS : LE MODELE ESPAGNOL
Taux moyen de prélèvement d ’organes France : 25 /millions d’habitants/an Etats-Unis : 24 Espagne : 35
Le nombre de donneurs potentiels (sujets en état de mort cérébrale) n’a pas diminué
Objectif : augmenter le nombre de prélèvementsMoyens : information du public, formation des médecins et
personnel soignant (Espagne)
PRELEVEMENT D’ORGANES : LE MODELE ESPAGNOL (2005)
France : 24.6 en 2008
Recensés comme donneurs : 45.3 pmh en 2005, 50 pmh en 2008
Taux de prélèvementd’organespar milliond’habitants
France : taux de prélèvement d’organes selon les régions en 2005
EVOLUTION DE L’ACTIVITE DE PRELEVEMENT D’ORGANES EN FRANCE
51% des sujets recensés comme donneurs potentielsne sont pas prélevés
Taux d'opposition en 2007 dans les régions
Taux d’oppositionau prélèvement : 31.3% en 200530.7% en 2008
AUGMENTER LE NOMBRE DE DONNEURS : AUGMENTER L’AGE ?
AUGMENTER LE NOMBRE DE DONNEURS : AUGMENTER L’AGE ?
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
LA XENOGREFFE
Ce n ’est pas pour demain…Problèmes majeurs = rejet,
transmission de virusEspèces testées : babouin, porc ++Induction de tolérance
Greffe d’un organe animal dans un organisme humain
Le Monde, mai 2002
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
LE CŒUR MECANIQUEAssistance circulatoire mécanique
pour attendre la greffe pour remplacer la greffe
Novacor, Heart Mate, TCI, Berlin Heart, JARVIK 2000Problèmes majeurs
Thrombose et infection Source d’énergie
Comme solution d ’attente : améliore les résultats immédiats de la transplantation
Jarvik 2000
CARMAT : premier cœur artificiel français entièrement implantable