Upload
ngotruc
View
226
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO,
¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
Evelyn Cortina de la Rosa Laboratorio de Trombosis Fibrinolisis y Función Plaquetaria
Departamento de Hematología Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”
2013.
XLIII CONGRESO MEXICANO DE PATOLOGÍA CLÍNICA, MÉRIDA 2013.
Ø Células especializadas derivadas de megacariocitos (3.6-0.7 µ).
Ø Volumen= 8 fL Ø De 150,000-400,000/µL Ø Estado basal: discos esponjosos con
escasos pseudópodos y canales abiertos con invaginaciones.
Plaquetas
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
Elementos centra les en procesos de hemostasia y trombosis. Relacionadas con la defensa inmune innata, moduladores de inflamación, cicatrización y metástasis hematogénica. Se presentan sólo en mamíferos y se les considera recientes en la cadena evolutiva de las células.
D.L. Bhatt y E.J.Topol
Función de las Plaquetas
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
D.L. Bhatt y E.J.Topol
Función de las Plaquetas
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
Mecanismos de acción de las Plaquetas: § Adhesión al endotelio expuesto . § Emisión de pseudópodos § Secreción de gránulos alfa y densos
v Estimulación o inhibición de plaquetas y otras células
v Retracción del coágulo v Modulación del crecimiento de células en
vasos dañados. § Agregación plaquetaria § Retracción del coágulo
Kerstin J. Sem Thr Hem 2005, 31:4.
Función plaquetaria Agonista /Ligando Receptor en plaqueta
Adhesión inicial y fijación al endotelio
fvW TSP1 Colágena Colágena (conds alto flujo) Fibrinógeno Fibronectina Vitronectina Laminina Colágena (conds bajo flujo)
GPIb/V/IX GPIb/V/IX, CD36 Α2β1, GPVI, CD36 GPIIb-IIIa αIIbβ3 (GPIIb-IIIa) α5β1 αvβ3 α6β1 GPIb/V/IX
Activación y amplificación
Trombina ADP TxA2 Epinefrina Serotonina Complejos inmunes Factores del Complemento
PAR1, PAR4, GPIb/V/IX P2Y1, P2Y12 TPα, TPβ α2A 5-HT2A FcγIIa Receptores para C1q, C3a, C5a
Agregación, amplificación y estabilización
Fibrina fvW TSP-1 Fibronectina
αIIbβ3 activado αIIbβ 3activado GPIb/V/IX αIIbβ3 activado CD36, IAP αIIbβ3 activado
GP DE MEMBRANA, AGONISTAS Y FUNCIÓN PLAQUETARIA
• Alrededor de 50 gránulos α. • Miden 300 nm. • Proteínas específicas de las plaquetas:
• F4P • Trombospondina • β- TGB • Otras proteínas: • fvW • fV • P- selectina • Receptores IIb-IIIa
• Alrededor de 5. • Miden 250 nm. • Reservorio para:
• ADP (50%) • Ca 2+ • ATP • Serotonina
GRÁNULOS Y ORGANELOS DE LAS PLAQUETAS. Contienen vesículas, mitocondrias y depósitos de colágeno.
• b-N acetil glucosaminidasa • b-N acetilgalactosaminidasa • a-arabinosidasa
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
Syc
P2Y1,
PAR1,PAR4
α2A
β3aIIb
Src Syc Gg
GP1b-IX-V GPVI
G12/13 Src
Gg
Activación
ADP Epinefrina
fvW Trombina
Colágena
Fibrinógeno
AGONISTAS Y RECEPTORES DE LAS PLAQUETAS.
P2Y12,
Las plaquetas poseen muchos receptores que las “comunican” con el exterior.
Receptores de membrana, función en la plaqueta.
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
Plaqueta
Plaqueta
ADP
Gi PAR1 Trombina
Activación Plaquetaria
GPVI GPIb/IX/V GPIa-IIa Colágeno
vWF
GPIIb-IIIa Fibrinógeno
P2Y12 P2Y1
G q PAR4
G q G 1 2 / 1 3 T P - ?
T P - ? TX A2
5-HT2A 5-HT2A
Colágeno GPIIb-IIIa
EVMG
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
• En los síndromes coronarios agudos (SICA), las plaquetas tienen un papel relevante en la evolución final.
• Los antiagregantes plaquetarios son la piedra angular de la prevención secundaria.
• Los más utilizados son la aspirina y los inhibidores de receptores para ADP como: clopidogrel, prasugrel y ticagrelor.
ECR INCICh
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO
colágena
colágena + trombina
vía Gp FLC
PCC
Ca++
AA
PGG2
TxA2 TxB2
gránulos
-TG
FP4
ADP, FPC, factores coagulación...
Activación de la
COAGULACION
derivados
VASO, ARTERIA
PGH2
COx
LESION
β
ECR INCICh
§ Desde 1957: Donald , es tab lece que adhesividad plaquetaria se incrementa en la EIC.
§ 1970: se reconoció el efecto antiagregante de ASA (inhibidor vía AA).
§ 1998: Clopidogrel en México § Actualmente se les considera la piedra angular
en la prevención de EAC y EVC. § Ambos muestran desventajas importantes a
considerar. § Lo que ha motivado el desarrollo de nuevos
antiagregantes.
RIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
Kei AA. Clin and Applied Thromb Hem, 2011, 17:9-26.
Mortalidad por IAM y ETV M
OR
TALI
DA
D P
OR
IAM
<1988
1988 1992
AAS + HNF
16 – 20% 12 – 15% 8 - 12 % 6- 12 % 4 - 8%
16
14
12
10
8 6
4 2
Mortalidad acumulada por TEP
La mortalidad no ha cambiado en los últimos 20 años!!!
10 20 30 40 50 60 70 Días después del evento
17%
1998 AAS + Heparina + Inh GP IIb/IIIa
2003 AAS + HBPM + Intervención
RIA RIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
Síntesis de la aspirina
Aspirina como analgésico
Descubrimiento de las propiedades antitrombóticas de la aspirina
Aprobación de aspirina como antiplaquetario
Clopidogrel Clopidogrel - aspirina
Prasugrel Cangrelor
Ticangrelor
Elinogrel
Ticlopidina Dipiridamol
Dipiridamol – aspirina (Aggrenox)
Abxicimab
Tirofibam
Indobuferno Triflusal
BX667 Por lo menos 20 agentes antitrombóticos estarán en el mercado en los siguientes 20 años
RIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
IntestinoIntestino
INHIBIDORES DE RECEPTORES PARA ADP
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
Absorción intestinal
(ABCB1)
Metabolismo Hepático
(CYP2C19, CYP1A2)
Plaqueta
GP IIb/IIIa
P2Y12
Clopidogrel
Metabolitos Inactivos
Esterasas ADP
Nat Rev Cardiol 2010;7:464
Efectos adversos Régimen complejo Costo
Falta de concientización
Prioridades No específico ~30%
Causas de mala adherencia
Ambiente
Genética
Mala Adherencia 15 %
RIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
Hígado
Absorción rápida por
VO
Hidrólisis por estearasas
Oxidación por el citocromo P450
Metabolito activo
Disminuye la actividad plaquetaria
PRASUGREL
Receptor de ADP P2Y12
Plaqueta
ADP
N Engl J Med 2009;361:940 RIA
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
§ La evaluación de la hemostasia en el laboratorio obedece a:
v Análisis del riesgo de hemorragia. v Historia de eventos hemorrágicos leves,
moderados o graves. v Monitorización específica de pacientes
bajo algún tratamiento y/o antiagregante?
ECR INCICh
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
§ Hasta el 95% de anormalidades de la coagulación o de la hemostasia con potencial significado clínico pueden detectarse con un Historia Clínica adecuada y la realización de un examen físico.
§ Se puede reducir de 25-55% el numero de pruebas preoperatorias con la introducción de guías clínicas y protocolos bien establecidos en el cuestionario médico al paciente.
Murcia RV; Haematologica 2008, 93:315-329.
EXISTE LA PRUEBA DEAL PARA EVALUAR LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
Características Comentarios
General Conveniente Exacta Precisa Estandarizada
Simple (operador). La prueba mide lo que se desea. Reproducible (observadores). Prueba descrita con estándares accesibles, intervalos establecidos, programas de control establecidos, resultados comparables.
Diagnóstico de disfunción plaquetaria
Sensible Específica Guías de interpretación Utilidad probada
Resultados negativos discriminan. Resultados positivos confirma. Prueba evaluada en amplio rango de sujetos (enf. Severa, moderada, leve, congénita, adquirida, tratados, no tratados, etc). Pacientes mejoran como resultado de la aplicación de la prueba.
Monitoreo de terapia antiagregante
Específica Relevancia clínica Modificable Costo-beneficio efectivo
Mide el efecto de manera “blanco” Los resultados tienen pronóstico clínico Modificación en tx mejora el pronóstico
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
Pruebas para evaluar Función Plaquetaria Prueba Principio Ventajas Desventajas
Tiempo de Hemorragia de Ivy.
Prueba global que toma el tiempo que tarda en dejar de sangrar una herida de tamaño estandarizado.
Fácil de realizar, Al pie de la cama Detecta Clopidogrel
Poco reproducible Invasivo No predice riesgo quirúrgico No toda la EfvW es detectable No siempre detecta ASA
PFA-100 Prueba global dependiente de la adhesión y agregación plaquetaria en un sistema al alto flujo
Automatizado Requiere poca muestra Al pie de la cama Reproduce condiciones fisiológicas Muy sensible a la EfvW. Aplicación en EfvW adquirida Sensible a ASA Sensible a Clopidoogrel? (Innovance P2Y)
Sensible a diferencias en Hematocrito y plaquetas Sensible a fvW
Hayward C, et al; Sem Thromb Hem 2007, 33:273-282. Murcia RV; Haematologica 2008, 93:315-329.
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh Murcia RV; Haematologica 2008, 93:315-329.
Pruebas para evaluar Función Plaquetaria Prueba Principio Ventajas Desventajas
Agregometría plaquetaria
Gold estándar internacional
Detecta diversos defectos congénitos. Detecta Enf. fvW Detecta ASA Detecta Clopidogrel Se considera de valor pronóstico
Requiere personal entrenado Requiere muestra venosa grande Limitado por el tiempo en que se puede realizar.
Verify Now Agregación en sangre total con esferas de poliestireno recubiertas de fg. TRAP o ADP.
Automatizado Pequeño volumen de sangre Cierta correlación con Ag. Plaq.
No reproduce condiciones fisiológicas (flujo).
Platelet works Agregación en sangre total comparando los recuentos antes y después de ADP o colágena.
Automatizado Bajo volumen sangre total Aplicación en el estudio de la resistencia a antiagregantes
No ha sido validado totalmente en monitoreo de terapia antiagregante.
Hayward C., et al; Sem Thromb Hem 2007, 33:273-282.
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
Agregómetro 1961
Agregómetro 2 canales
Agregación Plaquetaria. Método óptico.
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
Agregación Plaquetaria. Método óptico.
PRP
+ Agente agonista plaquetas
agregadas
Inicio: paso de luz (línea basal)
Final: se incrementó el paso de luz hasta “igualar” al PPP (100% de agregación)
8’ 37º C
Método Turbidimétrico o de Born
PRP
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
Agregación Plaquetaria. Método óptico. Respuesta en función de la concentración,
sensible a antiagregantes plaquetarios
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
Agregación Plaquetaria. Método óptico.
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
Respuesta de una mezcla de PRP obtenidos de donadores “sanos”
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
Analizador de Función
Plaquetaria-100 (PFA-100)
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
• 7 capilar por el que pasa la muestra
• 1,2 y 3 Sistema de absorción de muestra • 4 reservorio de buffer
que atempera la membrana de reacción
• 5 membrana con la apertura microscópica
• 6 cartucho de prueba
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
Apertura microscópica, velocidad de oclusión
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh
Apertura microscópica, velocidad de oclusión
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
ECR INCICh RIA
VERIFYNOW ®
Método Muestra Detección Agregometría plaquetaria óptica
Plasma abundante en plaquetas
Absorbancia óptica
RPFA (Accumetrics) Sangre total Turbidimetría
PFA-100 (Dade Behring) Sangre total
Tiempo de oclusión
Cuantificación de 11-dehidro TXB2
Orina Inmunoensayo
Agregometría en Sangre total
Sangre total
Impedencia eléctrica
Reactividad plaquetaria (PAR)
Sangre total
Cuantificación celular
Concentración plaquetaria media
Sangre total
Densitometría plaquetaria
Citometría de flujo Sangre total Expresión de receptores
Métodos para evaluar la función plaquetaria, Resistencia.
RIA
ECR INCICh
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
• Resistencia a los antiagregantes plaquetarios
• Respuesta individual • Respuesta variable • Variabilidad en la sensibilidad • Actividad plaquetaria residual • Hiperreactividad plaquetaria residual
Resistencia a los antiagregantes
ECR INCICh
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
Kei AA. Clin and Applied Thromb Hem, 2011, 17:9-26.
Indobueno, trifusal, AINES
Cilostazol, pentoxifilina, trapidil.
IV Abciximab
ORALES Roxifibran, Cromofibán
Inhibidores secundarios: HNF, nitratos, fibratos,
bloquedores de Ca.
RIA
ECR INCICh
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
• Incapacidad del medicamento para:
ü Proteger a los enfermos frente a
complicaciones trombóticas
ü Producir un resultado compatible al efecto terapéutico adecuado en una o más de las pruebas de función plaquetaria in vivo.
Resistencia a los antiagregantes
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
• No existe una prueba ideal • Necesidad de estandarizar las pruebas
• Cada fármaco tiene mecanismo de acción diferente
• ¿Prueba capaz de predecir la evolución clínica?
• Prueba que detecte oportunamente el fracaso del tratamiento.
• Correlación de los resultados de la prueba con
ü Nivel plasmático del fármaco?
ü Respuesta clínica.
Métodos para evaluar la función plaquetaria, DIFICULTADES
Consideraciones para definir la Resistencia a la ASA.
§ Obtener evidencia clínica. § Tasa de recurrencia de eventos a pesar del
tratamiento § Correlación entre evolución clínica y las
pruebas del laboratorio § Mecanismos de resistencia postulados
§ F a c t o r e s d e p e n d i e n t e s d e l a biodisponibilidad de la ASA.
§ Factores dependientes de las plaquetas § Factores no plaquetarios que afectan a las
plaquetas. Am J Clin Pathol 2005. RIA
Biodisponibilidad de Aspirina • Falta de adherencia al tratamiento • Dosis insuficiente • Uso concomitante de AINE’s Función Plaquetaria Intrínseca • Incremento de plaquetas • Polimorfismos
• Ciclooxigenasa-1 • Glicoproteina IV • Glicoproteina Ia(α2-integrina) • Glicoproteina IIIa (β3-integrina)
• Alteraciones en proteínas de señalización
Función Plaquetaria Extrínseca • Residuos plaquetarios • Polimorfismo del FXIII (Val34Leu) • Expresión inducida de Cox-2 • Prostaglandina H2 • Sustancias derivadas de eritrocitos • Catecolaminas • Proteína C reactiva • Tabaquismo
MECANISMOS RESPONSABLES DE LA RESISTENCIA A LA ASA.
Am J Clin Pathol 2005;123:S128 RIA RIA
Mecanismos de variabilidad en la respuesta al Clopidogrel.
§ Función plaquetaria: § Hiperrreactividad plaqetaria § Hipersensibilidad plaquetaria al ADP/Colágena
§ Biodisponibilidad § Interferencia farmacológica (astatinas) § Adherencia al tratamiento § Mala absorción § Dosis bajas?
§ Polimorfismos § Citocromo P450 CYP2C19, CYP1A2, P2Y1, P2Y12
§ Otros factores: § IMC, DM, hipercolesterolemia, tabaquismo, etc.
Nat. Rev. Cardiol 2009;6:273 RIA
CLOPIDOGREL ACTIVIDAD ANTITROMBÓTICA
¢ La incidencia anual de eventos trombóticos es menor que en los tratados con aspirina (5.32% vs 5.83%) Lancet 1996;348;1329
¢ Disminución del riesgo de trombosis arterial: 23.8% vs. ASA. Lancet 1996;348;1329
¢ Diminuye la activación plaquetaria en pacientes que se someten a procedimientos coronarios percutáneos. Heart 2001;85:92
RIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA PARÁMETRO PRASUGREL CLOPIDOGREL TICLOPIDINA
Generación 3ra 2da 1ra
Prodroga Si Si No
CYP450 3A4 3A,2C 3A4
Sitio activo P2Y12 ADP P2Y12 ADP P2Y12 ADP
Unión irreversible Si Si No
Biodisponibilidad >79% >50% >80%
Tiempo para C.max
30 min 45 min 2 hr
Unión a proteína 98% albúmina 98% 98%
Vida media ~7 hrs ~6 hrs ~12.6 (dosis única)
Metabolismo Primario: CYP3A4, CYP 2B6. Menor:
CYP2C9, CYP2C19
Primario: Esterasa para inactivar metabolitos.
Activacion: CYP2C, CYP3A
Extenisvamente hepática, 1 metabolito
activo
Eliminación 68% orina, 27% heces 50% orina, 46% heces 50% orina, 23% heces Am Soc Consultant Pharm 2010;25:241
RIA
AGREGOMETRÍA PLAQUETARIA INDUCIDA CON 5 µM DE ADP
0
10
20
30
40
50
60
Estado Basal
4 horas 24horas
Prasugrel 40 mg
Prasugrel 60 mg
Clopidogrel 300 mg
Postgrad Med J 2006;82:404-410
Efecto de tienopiridinas a diversas dosis
RIA
Agonista:20µM ADP.
INHIBICIÓN MEDIA DE AGREGACIÓN PLAQUETARIA INDUCIDA POR ADP
*p <0.05, **p <0.01
Agonista: 5µM ADP.
RIA
ACCION DEL PRASUGREL SOBRE LA AGREGACION PLAQUETARIA
Dosis de carga: CPGRL: 300 mg PRGRL: 60 mg
Dosis de carga: CPGRL: 300 mg PRGRL: 60 mg
Dosis de mantenimiento: CPGRL: 75 mg PRGRL: 10 mg
hrs días hrs días
ADP 20uM
ADP 5 uM
% in
hibi
ción
de
agre
gaci
ón p
laqu
etar
ia
% in
hibi
ción
de
agre
gaci
ón p
laqu
etar
ia Dosis de mantenimiento:
CPGRL: 75 mg PRGRL: 10 mg
¯Prasugrel ®Clopidogrel
¯Prasugrel ®Clopidogrel
RIA
días
% In
hibi
ción
de
la a
greg
ació
n pl
aque
taria
Diferencia entre el día 15 y 29 IC 95%: 10.6 – 19.3. P<0.0001
COMPARACIÓN DE LA INHIBICIÓN PLAQUETARIA ENTRE CLOPIDOGREL Y PRASUGREL
RIA
European Heart J. 2006;27:1166-1173
0% 3%
26%33%
21%
0% 0%
45%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Pras 40mg
Pras 60mg
Clop 300 mg
Pras 5mg Pras 7.5mg
Pras 10mg
Pras 15mg
Clop 75mg
No
resp
onde
dore
s
No-respondedor: inhibición plaquetaria <25% en respuesta a 5µM de ADP
Día 1 (4h) Día 28 (0 h)
P=0.003
P=0.01
P=0.0007
P=0.0007
PORCENTAJE DE NO-RESPONDEDORES A LAS 4 HRS DE IMPREGNACIÓN
RIA
PORCENTAJE DE NO-RESPONDEDORES A LAS 4 HRS DE IMPREGNACIÓN
3% 3%
52%36%
21%
0% 0%
45%
0%10%20%30%40%50%60%
Pras 40mg
Pras 60mg
Clop 300 mg
Pras 5mg
Pras 7.5mg
Pras 10mg
Pras 15mg
Clop 75mg
No
resp
onde
dore
s
No-respondedor: inhibición plaquetaria <20% en respuesta a 20µM de ADP
P=0.00002
P=0.00002
P=0.0007
P=0.0007
Día 1 (4h) Día 28 (0 h)
European Heart J. 2006;27:1166-1173 RIA
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO
TRATAMIENTO ANTIAPLAQUETARIO, ¿ES NECESARIA LA VIGILANCIA POR EL LABORATORIO?
TIENOPERIDINAS
Ticlopidina Clopidogrel Presugrel • TRITON • PRINCIPEL-TIMI
• TRILOGY-ACS
TIENOPERIDINAS
Cangrelor • STEP-AMI
• CHAMPION PCI
• CHAMPION • PLATFORM
Ticangrelor • DISPERSE
• DISPERSE-2
• PLATO
NUEVOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS.
RIA
Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez
Departamento de Hematología
Actividad plaquetaria residual en pacientes con tratamiento antiagregante
por endoprótesis coronarias
Raúl Izaguirre, Elías Merlin, Evelyn Cortina, Juan Reyes, Alejandro Ramírez.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
• Supervivientes de infarto agudo del miocardio
• Sometidos a cateterismo cardiaco para la colocación de endoprótesis coronarias.
• Aspirina 100 mg/d y clopidogrel 75 mg/d. Después de tres mes de la implantación de la endoprótesis.
• Verificar por interrogatorio directo del paciente que no hubieran omitido ninguna dosis de antiplaquetarios en la última semana antes de la inclusión al estudio.
Resultados de Agregometría plaquetaria:
ADP 10 µm > 60 %
EPI 10 µm > 60 %
Resultados de Agregometría plaquetaria:
ADP 10 µm < 60 %
EPI 10 µm < 60 %
Tratamiento eficaz
Poblacion estudiada N = 91
Edad 56.8 (±10.6)
Género
Mujeres 12 (13.2%)
Hombres 79 (86.8%
Caracteristicas Clínicas
Diabetes Mellitus 32 (35.2%)
Hipertensión Arterial Sistemica 66 (72.5%)
Dislipidemia 54 (59.3%)
Tabaquismo (ex fumadores) 51 (56%)
No fumadores 40 (44%)
FEVI <50% 22 (24.2%)
FEVI >50% 69 (75.8%)
EVC 1 (1.1%)
Diagnóstico de cardiopatía isquemica
IAMCESST 46 (50.5%)
IAMSESST 22 (24.2%)
AI 11 (12.1%)
AE 12 (13.2%)
Indicación de ACTPUrgencia 16 (17.6%)Rescate 8 (8.8%)Electiva 67 (73.3%)
Caracteristicas de la población
Edad (años) 56.8 (±10.6)% agregación ADP 5µM 54.7.0 (21.6 - 108)% agregación EPI 5µM 39.2 (17.2 - 85.2)% agregación ADP 10 µM 58.6 (35.1-84.1)% agregación EPI 10µM 36.7 (17.52 - 90.54)% agregación Colágeno 3 UI 71.0 (±23.1)% agregación AA 0.5 mg/dL 8.05 (±13.52)TP (segundos) 11.5 (± 1.76)TTPA (segundos) 32.0 (26.96 - 42.54)FG (g/dl) 3.1 (2.15 - 5.77)FVIII (% de actividad) 128.7 (±38.14)FVWag (% de actividad) 114.9 (±44.46)FVWcori (% de actividad) 116.8 (±43.39)Plaquetas (miles/µL) 191.5 (132.7-346.7)VPM (fL) 8.86 (± 0.77)Leucocitos (miles/µL) 6.47 (±1.67)Linfocitos (miles/µL) 1.77 (±0.57)Neutrofilos (miles/µL) 3.9 (2.0-6.97)VSG (mm/h) 14.6 (±12.2)PCR (mg/dl) 1.12 (0.26-10.6)
Valores de las variables en la población de estudio
ADP: Adenosin Difosfato, EPI: epinefrina, AA: Ácido araquidónico,TP: Tiempo de Protrombina, TTPA: Tiempo detromboplastina parcial activado, FVIII: Factor VIII, FVWag factor de Von Willebrand antigenico, FVWcori: Factor de Von Willebrand cofactor de ristocetina, VPM: volumen plaquetar medio, VSG: Velocidad de sedimentación globular,PCR: proteína C reactiva.
ACTIVIDAD PLAQUETARIA RESIDUAL BAJO TRATAMIENTO CON ANTIAGREGANTES
CLOPIDOGREL N
Sensibles
APRE (Resistentes)
91 (100%) 53 (58.2%) 38 (41.8%)
Agregación ADP 10 mM
49% 73.3%
Inhibición 51% 26.7%
AGREGACIÓN PLAQUETARIA DURANTE EL TRATAMIENTO CON CLOPIDOGREL Y
ASPIRINA.
ASPIRINA N
Sensibles APRE (Resistentes)
91 (100%) 75 (82.6%)
16 (17.4%)
Agregación Epi 10 mM
34.1% 83.3%
Inhibición 65.9% 16.7%
Sensibles APRE p% agregación ADP 5µM 46.05 (11.70 - 99.31) 66.1 (29.22 - 129.0) **<0.001% agregación EPI 5µM 36.6 (13.9 - 89.8) 40.65 (23.08 - 86.19) **0.024% agregación ADP 10 µM 49.0 (32.63 - 60.70) 73.33 (61.4 - 105.9) **<0.001% agregación EPI 10µM 33.30 (13.74 - 90.24) 42.13 (19.03 - 102.9) **0.015% agregación Colageno 3 UI 63.29 (±24.91) 78.6 (± 17.3) *0.034% agregación AA 0.5 mg/dL 9.15 (±16.38) 7.34 (±7.88) NSTP (segundos) 11.52 (±2.13) 11.36 (±1.075) NSTTPA (segundos) 32.0 (28.01 - 39.74) 32.0 (25.78-45.03) NSFG (g/L) 3.1 (2.165 - 5.554) 3.01 (2.08 - 5.76) NSFVIII (% de actividad) 125.3 (±37.31) 131.15 (37.61) NSFVWag (% de actividad) 111.1 (±43.60) 117.72 (±43.93) NSFVWcori (% de actividad) 112.9 (±42.38) 120.4 (±) NSPlaquetas (miles/µL) 202.0 (139.6 - 346.2) 178.5 (106.2 - 349.9) NSVPM (fL) 8.90 (7.66 - 9.90) 8.70 (7.66 - 10.73) NSLeucocitos (miles/µL) 6.43 (± 1.79) 6.39 (±1.20) NSLinfocitos (miles/µL) 1.80 (± 0.58) 1.69 (±0.55) NSNeutrofilos (miles/µL) 4.29 (±3.35) 3.99 (±1.22) NSVSG (mm/h) 12.8 (±11.2) 16.22 (±12.26) NSPCR mg/dl) 0.96 (0.23-5.72) 2.09 (0.24 - 22.36) **0.067
* ANOVA **U de Mann Whitney
Clopidogrel. Sensibles VS APRE
VARIABLES ESTUDIADAS EN ENFERMOS SENSIBLES Y RESISTENTES AL CLOPIDOGREL
Sensibles APRE pHombres 50 (63.3%) 29 (36.7%) NSMujeres 3 (25%) 9 (75)% *0.014*Chi2 de Pearson
Diferencias entre hombres y mujeres con APRE a clopidogrel
Hombres Mujeres pFG (g/dl) 2.9 (2.10-5.56) 4.0 (2.6-5.9) **0.004FVIII (% de actividad) 123.53 (±33.30) 154.72 (±50.48) *0.006FVWag (% de actividad) 100.9 (54.37-201.6) 130.6 (67.90-211.0) NSFVWcori (% de actividad) 111.45 (±40.01) 143.50 (±51.99) *0.016Plaquetas (miles/µL) 189.0 (135.1-332.2) 223.0 (117.0-457.0) NSVPM (fL) 8.87 (±0.77) 8.80 (±0.74) NSLeucocitos (miles/µL) 6.38 (±1.63) 6.63 (±1.03) NSLinfocitos (miles/µL) 1.74 (±0.58) 1.83 (±0.52) NSNeutrofilos (miles/µL) 4.16 (±2.82) 4.15 (±1.00) NS VSG (mm/hr) 12.68 (±10.92) 25.0 (±11.81) *0.001PCR (mg/dl) 0.94 (0.24-11.23) 2.39 (1.12-9.45) **0.003
*ANOVA **U de Mann Whitney
RESISTENCIA AL CLOPIDOGREL ANALIZADO POR GÉNERO
Sensibles APRE p% agregación ADP 5µM 53.50 (22.12 - 102.4) 61.55 (5.50 - 118.9.0) NS% agregación EPI 5µM 37.30 (15.90 - 71.82) 69.0 (32.8 - 93.6) **<0.001% agregación ADP 10 µM 56.67 (35.26 - 86.66) 69.66 (43.80 - 81.01) **0.039% agregación EPI 10µM 34.10 (16.93 - 54.96) 83.30 (61.43 - 104.9) **< 0.001% agregación Colageno 3 UI 69.16 (±21.88) 86.28 (± 15.9) NS% agregación AA 0.5 mg/dL 6.14 (±12.26) 18.90 (±30.28) **< 0.001TP (segundos) 11.34 (±1.63) 11.99 (±2.25) NSTTPA (segundos) 32.05 (26.98 - 40.95) 31.85 (26.5 - 44.70) NSFG (g/dl) 2.99 (2.10 - 5.74) 3.55 (22.20 - 4.70) NSFVIII (% de actividad) 128 (±38.1) 125.5 (±34.84) NSFVWag (% de actividad) 115.8 (±45.96) 104.5 (±30.14) NSFVWcori (% de actividad) 116.8 (±44.46) 112.1 (±35.79) NSPlaquetas (miles/µL) 192 (129 - 342) 179.0 (130.0 - 345.0) NSVPM (fL) 8.90 (7.66 - 10.10) 8.80 (7.8 - 10.90) NSLeucocitos (miles/µL) 6.35 (± 1.53) 6.66 (±1.73) NSLinfocitos (miles/µL) 1.74 (± 0.58) 1.84 (±0.52) NSNeutrofilos (miles/µL) 4.21 (±2.87) 3.94 (±1.27) NSVSG (mm/h) 13.51 (±11.71) 17.80 (±11.52) NSPCR (mg/dl) 1.03 (0.26 - 9.15) 2.21 (0.19 - 22.2) **0.032
* ANOVA **U de Mann Whitney
Aspirina100 mg/d Sensibles vs APRE
VARIABLES ESTUDIADAS EN ENFERMOS SENSIBLES Y RESISTENTES A ASPIRINA
0
20
40
60
80
100
120
clopidogrel Prasugrel
Por
cent
aje
de a
greg
ació
n pl
aque
tari
a
Diferencia en el porcentaje de agregación plaquetaria en pacientes con APRE a clopidogrel,
después de cambiar a prasugrel
% AGREGACIÓN ASA 100 MG VS ASA 325 MG 104.9
89 75.7
45
62.6
51.9
68.9
60 61
35.8
10
30
50
70
90
110
ASA 100 mg ASA 325 mg
n
Media D.E.
% Agregación EPI 10 µM de pacientes con APRE al ASA 100 mg (muestra 1)
5
80.7 17.2
% Agregación EPI 10 µM de pacientes con 325 mg
5 62.1 16.7 P <0.013
ACTIVIDAD DE FVIIIC Y F VW
100
105
110
115
120
125
130
135
FVIIIc FVWAg FVWCoRI
Sensibles APRE
%
ns
ns ns
TRATAMIENTO CON CLOPIDOGREL Actividad Plaquetaria Residual
MARCADORES DE INFLAMACIÓN Y VPM
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
VSG (mm/h) PCR (mg/dL) VPM (fL)
Sensibles APRE
%
ns
p: 0.067
ns
TRATAMIENTO CON CLOPIDOGREL Actividad Plaquetaria Residual
CONCLUSIONES
¢ La APRE durante el tratamiento con clopidogrel es de 47%
¢ La APRE al clopidogrel se asocia a marcadores de inflamación: VSG y PCR
¢ En los enfermos que reciben clopidogrel, la DM incrementa el riesgo de APRE en 1.7
¢ En mayoría de los enfermos con APRE (83%), la inhibición plaquetaria mejoró al cambiar a prasugrel
¢ La APRE durante el tratamiento con aspirina 100 mg/d es de 21%
¢ La APRE a la AAS se asocia a VSG.
CONCLUSIONES
¢ La APRE durante el tratamiento con prasugrel es menos frecuente (17%) que con clopidogrel (47%)
¢ La APRE durante el tratamiento con prasugrel también se asoció a marcadores de inflamación (VSG y PCR)
¢ Durante el tratamiento con AAS a dosis de 100 mg se presenta APRE (21%), que disminuye al incrementar la dosis a 325 mg (11%)
¢ La APRE durante el tratamiento con AAS a dosis mayor, se asocia a PCR incrementada
¢ En general, la APRE durante el tratamiento antiplaquetario se asocia a marcadores de inflamación. Se deben considerar otras factores (genéticos, absorción intestinal, etc.)
COMPARACIÓN DEL PFA-100/INNOVANCE-P2Y VS AGREGOMETRÍA PLAQUETARIA EN
PLASMA ABUNDANTE EN PLAQUETAS PARA LA EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN
PLAQUETARIA.
Cortina de la Rosa Evelyn, Ayala Acosta lsmael, Ramírez Hernández Alejandro, Navarrete Villarruel Alejandra, Izaguirre Ávila Raúl.
Departamento de Hematología,
Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez.
XLIII CONGRESO MEXICANO DE PATOLOGÍA CLÍNICA, MÉRIDA 2013.
COMPARACIÓN DEL PFA-100/INNOVANCE-P2Y VS AGREGOMETRÍA PLAQUETARIA EN PLASMA ABUNDANTE EN PLAQUETAS
INTRODUCCIÓN. Dispositivos en la cercanía del enfermo (POC).
• Necesidad de contar con pruebas fáciles de realizar, que no requieran de personal especializado.
• En los síndromes coronarios agudos (SICA), las plaquetas tienen un papel relevante en la evolución final.
• Los antiagregantes plaquetarios son la piedra angular de la prevención secundaria.
• Los más utilizados son las tienopiridinas (clopidogrel, prasugrel y ticagrelor) y la aspirina.
COMPARACIÓN DEL PFA-100/INNOVANCE-P2Y VS AGREGOMETRÍA PLAQUETARIA EN PLASMA ABUNDANTE EN PLAQUETAS
INTRODUCCIÓN.
Resistencia por el Laboratorio y Resistencia Clínica
IntestinoIntestino
COMPARACIÓN DEL PFA-100/INNOVANCE-P2Y VS AGREGOMETRÍA PLAQUETARIA EN PLASMA ABUNDANTE EN PLAQUETAS
INTRODUCCIÓN.
• El principal método para la evaluación de la función plaquetaria es la agregometría en plasma abundante en plaquetas, proceso laborioso y complicado.
• El PFA-100 es un equipo POC que evalúa rápidamente la función plaquetaria. • Se diseñó un nuevo cartucho para la evaluación de antiagregantes inhibidores de receptores P2Y12 del ADP, denominado Innovance-P2Y.
COMPARACIÓN DEL PFA-100/INNOVANCE-P2Y VS AGREGOMETRÍA PLAQUETARIA EN PLASMA ABUNDANTE EN PLAQUETAS
OBJETIVO
El presente trabajo evalúa al PFA-100 con sus tres cartuchos: Col/ADP, Col/E p i n e f r i n a e I n n o v a n c e - P 2 Y, comparándolo con la agregación plaquetaria en pacientes sobrevivientes de infarto que utilizan aspirina y tienopiridinas.
COMPARACIÓN DEL PFA-100/INNOVANCE-P2Y VS AGREGOMETRÍA PLAQUETARIA EN PLASMA ABUNDANTE EN PLAQUETAS
MATERIAL Y MÉTODOS
Se incluyeron 177 supervivientes de SICA Se les realizó agregometría plaquetaria y prueba de PFA-100 el mismo día. Los datos de 103/177 enfermos que estaban bajo tratamiento con alguna tienopiridina (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor) y aspirina se usaron para establecer la capacidad del PFA-100 de distinguir la sensibilidad/resistencia a los antiagregantes.
COMPARACIÓN DEL PFA-100/INNOVANCE-P2Y VS AGREGOMETRÍA PLAQUETARIA EN PLASMA ABUNDANTE EN PLAQUETAS
RESULTADOS Resultados de Agregometría plaquetaria por grupos.
PAM: Porcentaje de Agregación Máxima, ADP: adenosín difosfato, AA: ácido araquidónico.
Agregomertría Plaquetria
0
20
40
60
80
100
120
ADP 10microM
Epinefrina10 microM
AA 0.5 mM Colágena1mg/mL
ADP 5microM
Epinefrina 5microM
PAM (%
)
CPNEnfermos
p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001
p<0.001 p=0.001
COMPARACIÓN DEL PFA-100/INNOVANCE-P2Y VS AGREGOMETRÍA PLAQUETARIA EN PLASMA ABUNDANTE EN PLAQUETAS
RESULTADOS Resultados del sistema PFA-100 por grupos.
CPN: Control de Población Normal, COL/ADP: cartucho PFA-100 que contiene colágena y ADP, P2Y: cartucho PFA-100 Innovance P2Y, COL/Epi: cartucho PFA-100 que contiene colágena y Epinefrina.
TIEMPOS DE OCLUSIÓN PFA-100
0
50
100
150
200
250
COL/ADP Innovance P2Y COL/Epi
Seg
un
do
s
CPNPACIENTES
B Tiempos de oclusión, Sistema PFA-100.
p < 0.001 p=0.113
p=0.011
COMPARACIÓN DEL PFA-100/INNOVANCE-P2Y VS AGREGOMETRÍA PLAQUETARIA EN PLASMA ABUNDANTE EN PLAQUETAS
RESULTADOS Enfermos resistentes y sensibles a tienopiridinas,
A) por agregación plaquetaria, B) por Sistema PFA-100 (N=103). Resistentes
SensiblesPorce
ntaje
de Ag
regac
ión M
áxim
a (%)
.
Agregación plaquetaria, ADP 10µM.
Resistentes
SensiblesPorce
ntaje d
e Agr
egac
ión M
áxim
a (%)
.
Agregación plaquetaria, Epinefrina 10µM.
Resistentes
Sensibles
Tiemp
o de O
clusió
n (se
gund
os).
PPFA-100 Cartucho: Innovace P2Y.
Resistentes
Sensibles
Tiemp
o de O
clusió
n (se
gund
os).
PPFA-100 Cartucho: Col/Epi
A
B
ADP: resistencia PAM>60%; AA: resistencia PAM>60%; Innovance P2Y: resistencia TO<92 segundos; Col/Epi: resistencia TO< 196 segundos.
Se encontró una prevalencia de resistencia a las tienopiridinas
(clopidogrel, prasugrel y ticagrelor) del 24.7% y de 23.9% a la aspirina
COMPARACIÓN DEL PFA-100/INNOVANCE-P2Y VS AGREGOMETRÍA PLAQUETARIA EN PLASMA ABUNDANTE EN PLAQUETAS
RESULTADOS
CC Pearson y CC de Spearman
PFA-100 ADP 10 µM
ADP 5 µM
Epinefrina 10 µM
Epinefrina 5 µM
Colágena 1 mg/mL
AA 0.5 mM
Innovance P2Y
-0.532** -0.478** -0.197* -0.238 ** -0.278* 0.011&
Col/ADP
-0.385** -0.325** -0.105& -0.296* -0.201* 0.132&
Col/Epi -0.220** -0.306** -0.481** -0.518** -0.299** -0.313**
Coeficientes de Correlación (CC) entre PAM por concentraciones y Sistema de PFA-100 (N=173).
COMPARACIÓN DEL PFA-100/INNOVANCE-P2Y VS AGREGOMETRÍA PLAQUETARIA EN PLASMA ABUNDANTE EN PLAQUETAS
RESULTADOS
ADP 10 µM Epinefrina 10 µM κ
estadística p
κ
estadística p Innovance
P2Y
0.240
0.003
Col/Epi 0.33 <0.001 Col/ADP 0.028 0.69 - - -
Fuerza de Concordancia entre métodos: Sistema PFA-100 vs Agregometría plaquetaria (N=103).
Concordancia del Innovance P2Y aceptable con respecto a la agregación inducida por ADP 10 mM, mejor que con el cartucho original Col/ADP
COMPARACIÓN DEL PFA-100/INNOVANCE-P2Y VS AGREGOMETRÍA PLAQUETARIA EN PLASMA ABUNDANTE EN PLAQUETAS
RESULTADOS Propiedades del Sistema PFA-100 vs Agregación plaquetaria para
determinar resistencia a tienopiridinas o aspirina (N=103).
Cartucho Sensibilidad (%)
Especificidad (%)
VPP (%)
VPN (%)
Innovance P2Y
85.2 47.9 38.3 89.5
Col/ADP 75.0 29.5 25.9 78.2
Col/EPI 77.3 50.0 32.7 87.5
La sensibilidad del Innovance-P2Y fue adecuada con baja especificidad. El valor predictivo negativo para los tres cartuchos, se encontró por arriba del 75%, y el más alto en el Innovance-P2Y.
COMPARACIÓN DEL PFA-100/INNOVANCE-P2Y VS AGREGOMETRÍA PLAQUETARIA EN PLASMA ABUNDANTE EN PLAQUETAS
CONCLUSIONES
Hay una correlación aceptable entre la medición del PAM inducida con ADO 10 y 5 mM con el cartucho Innovance P2Y. La especificidad del Innovance-P2Y es más alta que la del cartucho Col/ADP. El VPN del PFA-100 es aceptable, podría facilitar la toma de decisiones en áreas críticas. Se requiere más información para establecer si la resistencia medida por el Sistema PFA-100, se asocia a una evolución clínica desfavorable.
Uso del Innovance P2Y para evaluar efecto de tienopiridinas (sensibilidad/resistencia al tratamiento).
Laboratorio de Hematología Instituto Nacional de Cardiología
Dr. Raúl Izaguirre
Q.F.B. Alejandro Ramírez
Q.B. P. Alejandra Navarrete Q. C. Miriam Remigio O.
Q.F.B. Guadalupe Jiménez Q. F. B . Oliva Romero
Q.F.B. Nahayeli Hernández Q.B.P. Lilia Peña