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Tratamiento de rescate con clofarabina-
citarabina en adultos con leucemia mieloide
aguda en refractariedad o recaída precoz.
Fátima Mirás Calvo
Ferrol 12 marzo 2011
XXXV Reunión AGHH
Índice
1. Introducción
2. Objetivos
3. Material y métodos
4. Resultados 4.1. respuesta al tratamiento
4.2. toxicidad: efectos adversos no infecciosos
complicaciones infecciosas
5. Discusión. Conclusiones.
Bibliografía
1. Introducción
Leucemia Mieloide Aguda.
40% leucemias en el mundo occidental
Mediana de edad al dx: 70 años
Tratamiento quimioterápico (standard: antraciclinas con citarabina): 65% RC.
Sv global a largo plazo 10%
65%
35%RC
NR
Introducción…
Si NR: Sv global 4 - 8 meses. Döhner, Blood 2010; 115: 453-474
Terapia de rescate idónea: en investigación. Tratamiento individualizado.
Desarrollo de análogos de las purinas de 2ª generación: clofarabina(2-cloro-9-[2’-deoxi-2’-fluoro-β-D-arabinofuranosil] adenina)
Faderl et al, blood 2005: resultados de estudios fase I y II de clofarabina altas dosis y citarabina a dosis intermedias. (TR global 38%)
2. Objetivos
Principal: Analizar tasa de respuestas obtenidas
con el protocolo terapéutico Clofarabina -
citarabina en nuestro centro.
Secundarios:
Toxicidad
Infecciosa
No infecciosa
3. Material y métodos
Centro: Complejo Hospitalario Universitario A
Coruña
Período: Enero 2008 – Diciembre 2010.
Población a estudio: Adultos diagnosticados en
dicho período de leucemia mieloide aguda
refractaria o en recaída precoz ( 10 de 35(hasta
abril 2010) tratadas con quimioterapia intensiva)
Tipo de estudio: retrospectivo (Diciembre 2010)
Características de los pacientesN (% pctes) mediana
N 11
Edad 49 (28-67)
Sexo
Varones
Mujeres
4 (36.4%)
7(63.6%)
Diagnóstico FAB:
LMA M0
LMA M1
LMA M2
LMA M4
2 (18.2%)
4 (36.4%)
1 (9.1%)
4 (36.4%)
Diagnóstico OMS:
LMA “No Other Specified”
LMA con cambios relacionados Mielodisplasia
7 (63.6%)
4 (36.4%)
Alteraciones citogenéticas:
Mal px
Px intermedio
Buen px
5 (45.5%)
6 (54.5%)
0 (0%)
N (% pctes) mediana
Estado
Refractariedad primaria
Recaída
6 (54.5%)
5 (45.5%)
Tiempo de remisión previa (meses) 3 (1-5)
Tratamientos previos a clofarabina
1 línea de tratamiento
2 líneas de tratamiento
8 (72.7%)
3 (27.3%)
Protocolo terapéutico
Drogas Dosis Días
Clofarabina 40 mg/m2 en 1 h 2 a 6
Citarabina (Ara –C) 1 g/m2 en 2 horas,
4 horas después de la Clofarabina
1 a 5
G-CSF 5-10 microgr/kg 7 hasta N>0.5 x 109/L
Criterios de respuesta (Cheson BD. J Clin Onc 2003;21:4642-4649)
Respuesta parcial: descenso del 50% blastos en médula ósea hasta alcanzar 5% - 25%.
Remisión completa morfológica: blastos < 5%, ausencia de bastones de Auer y sangre periférica: ANC > 1.000/µL , plaquetas > 100.000/µL plaquetas. Independencia transfusional. Desaparición de displasia. 3 categorías: Citogenética: reversión a un cariotipo normal de los casos portadores de
hallazgos citogenéticos anormales basales.
Molecular: ausencia de enfermedad mínima residual detectable por RT-PCR en el caso de LMA con marcadores específicos (PML-RARA, AML1/ETO,…).
Morfológica con recuperación hematológica incompleta: pacientes con todos los criterios de remisión completa pero con neutropenia o trombopenia
Fracaso terapéutico:
Enfermedad refractaria o resistente: pacientes que sobreviven al menos 7 días después de haber completado la última dosis del primer ciclo, en los que persistía leucemia.
Complicaciones de la aplasia: éxitus durante la citopenia, pero cuya última médula ósea estaba en aplasia o hipoplasia sin evidencia de leucemia, siempre y cuando la última médula hubiese sido obtenida durante los 7 días anteriores a la muerte.
Causa indeterminada: 3 categorías de pacientes:
éxitus antes del 7º día tras haber completado el ciclo;
éxitus al 7º día o posteriormente pero no se llega a realizar médula tras tratamiento;
éxitus sin haber completado el primer ciclo de tratamiento.
Recaída o recidiva: reaparición de blastos sp o >5% blastos en m.o. no atribuibles a otra causa (regeneración medular tras consolidación). Reaparición de nuevos cambios displásicos o la aparición de enfermedad extramedular.
4. Resultados
4.1. Tasa de respuestas al tratamiento
4.2. Toxicidad
4.2.1. no infecciosa
4.2.2. Infecciosa
4.1 Tasa de respuestas
Paciente Edad/sexo Dx Cariotipo DCR1 %blast pre %blast post
4 40/F LMA SMD 92XX 0 51 20
7 42/M LMA NOS 46XY 2 8 1
8 35/M LMA NOS 58XY 0 75 0.5
9 60/M LMA SMD 46XY 1 45 22
11 49/F LMA NOS 46XY 0 60 3
No Respondedores (n=6):
• 2 refractariedad
•1 éxitus complicación de aplasia
•3 éxitus de causa indeterminada
Características de respondedores. DCR1: duración de la respuesta.
4.2 Toxicidad
Náuseas y vómitos 45.5%
Diarrea 27.3%
Mucositis < grado 2 18.2%
Toxicidad hepática 36.4%
Fiebre durante
administración
18.2%
Cefalea 9.1%
Hemorragia intracraneal 9.1%
Otros (Rash) 9.1%
Toxicidad no infecciosa Toxicidad infecciosa
•63.6% pacientes fiebre, con o sin
agente causal
•Causa probada de muerte en 2/11.
5. Discusión
El manejo terapéutico de LMA refractaria continua siendo un reto. Pronóstico infausto. (TR 25-40%, con Sv<1 año).
Objetivo principal: alcanzar algún tipo de respuesta para poder tomar medidas posteriores con intención curativa.
Deben ser quimioterapias eficaces con la mínima toxicidad posible.
Citarabina (análogo de las purinas de 1ª generación) a altas dosis es la principal droga en el tratamiento de LMA.
Desde 2003: clofarabina (2ª generación) sola o en
combinación ha demostrado eficacia en LMA
refractaria o con factores de mal px al inicio.
Faderl et al: 32 pacientes (25 LMA). TR: 40% (RC:
28%, RP 12%)
Nuestra experiencia: 45.5% (5/11) respuestas,
permitiendo alo TPH en 3/11 pacientes.
Comparando nuestra experiencia con los resultados
publicados alcanzamos una menor tasa de RC (27.3%)
pero equiparable en la tasa de respuestas totales(45.5%).
Toxicidad infecciosa frecuente (causa de muerte en
2/11).
Conclusiones
Protocolo eficaz.
Toxicidad manejable.
Toxicidad infecciosa frecuente y grave, probablemente debido a la mielosupresión severa y más prolongada.
Toxicidad no infecciosa bien tolerada y manejable con medidas habituales.
Potencial alternativa terapéutica para alcanzar algún tipo de respuesta previo a medidas posteriores con intención curativa (trasplante alogénico).
N muestral pequeña, necesidad de más pacientes y estudios.
Bibliografía
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4.3 Supervivencia global
1 no valorable por no respuesta a este protocolo pero en respuesta a la siguiente línea de tratamiento (hipometilantes).
De los 10 pacientes valorables: Sv media: 79 días ( 7-240).
Sv media respondedores: 132 días(59-240).
80% (4/5)de pacientes respondedores fallecen en RC de su enfermedad: 3/4 por complicaciones de TPH alogénico, y 1/4 por aspergilosis cerebral.
Causa de exitus N Días post-tto
Enfermedad activa 3 59 (7-61)
Infecciosa 2 86.5 (13-160)
Complicaciones
post alo-TPH
SLPC por VEB
Fallo hepático
Hemorragia
cerebral
1
1
1
82
240
121
Hemorragia cerebral 1 15
desconocida 1 40