TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA OBSTRUCCION BRONQUIAL

La obstruccin bronquial se debe a contraccin del msculo liso, a engrosamiento inflamatorio de la pared de las vas areas, a un aumento en la cantidad de secreciones en el lumen y a reduccin de la traccin radial del pulmn. Algunos de estos mecanismos pueden ser modificados farmacolgicamente. Las drogas empleadas en el tratamiento de la obstruccin bronquial se clasifican en dos grupos generales: los broncodilatadores y los antiinflamatorios. En laTabla 1se muestran los broncodilatadores para terapia en aerosol disponibles, y en laTabla 2algunas caractersticas farmacolgicas tiles.TABLA 1 MEDICAMENTOS BRONCODILATADORES Y ANTIINFLAMATORIOS DISPONIBLES PARA TERAPIA EN AEROSOLMEDICAMENTOinhalador*(.g)polvo*(.g)solucin(mg/ml)

SalbutamolFenoterolTerbutalinaSalmeterolB. de ipratropioB. de oxitropioBeclometasonaFluticasonaFlunisolidaBudesonidaCromoglicatoNedocromil100100-200--252010050-100-25050-125-2502502005.00020.000200-400--500------100-200----100-200-40020.000--51----0,25--------------

* dosis unitaria# no estn consideradas las asociaciones de frmacos

BRONCODILATADORESBeta-agonistasLos frmacos beta-agonistas producen broncodilatacin estimulando directamente los receptores beta 2 en el msculo liso de toda la va area. Debido a que estos receptores se encuentran tambin en los mastocitos, los beta-agonistas previenen su degranulacin. Sin embargo, estos medicamentos no tienen influencia significativa sobre la inflamacin crnica del asma.Actualmente no se recomiendan los beta-agonistas no selectivos en el tratamiento de la obstruccin bronquial, aunque la adrenalina, que es el frmaco ms representativo de este grupo, todava es usado ocasionalemente. Su accin no dura ms de 30 minutos, debido a que es rpidamente metabolizada por las enzimas monoaminooxidasa y catecol-o-metiltransferasa. Se utiliza por va subcutnea como medicamento de segunda lnea durante las crisis asmticas en aquellos pacientes que no muestran buena respuesta inicial a beta-agonistas inhalados, pues algunos de ellos pueden obtener una broncodilatacin adicional.Los beta-agonistas selectivos estimulan predominantemente receptores beta 2. En nuestro pas estn disponibles salbutamol, fenoterol, terbutalina y salmeterol. La duracin de la accin de los tres primeros es cercana a las 4 horas. Salmeterol, en cambio, es una formulacin relativamente reciente que posee una accin ms prolongada, igual o superior a 12 horas. Todos tienen una potencia broncodilatadora similar. La accin ms prolongada que la de los beta-agonistas no selectivos se debe a que no son inactivadas por la va normal de las catecolaminas.La forma de administracin usual es la inhalatoria, la que se trata en el captulo correspondiente. La administracin intravenosa no es recomendable, porque no ha demostrado ser superior a la administracin inhalatoria y sus efectos adversos son ms frecuentes.Los efectos adversos son comunes a todos los beta-agonistas. Se observan con ms frecuencia con el empleo de beta-agonistas no selectivos, son dosis-dependiente y se explican por estimulacin de receptores beta extrapulmonares:a) Arritmias, particularmente en sujetos con antecedentes de este trastorno, debido a estimulacin de receptores beta 1 miocrdicos y beta 2 auriculares;b) Hipoxemia, por aumento de la perfusin de zonas mal ventiladas, particularmente durante el tratamiento de las crisis, por lo que en estas circunstancias se recomienda administrar los beta-adrenrgicos concomitantemente con oxgeno;c) Temblor, que constituye el efecto adverso ms comn y se debe a estimulacin de receptores beta 2 en el msculo esqueltico;d) Hipokalemia, probablemente secundaria a estimulacin de la secrecin de insulina, y especialmente relevante en pacientes con hipokalemia previa o con uso simultneo de otros frmacos que producen hipokalemia (teofilina, corticoides).Evidencia reciente sugiere que el uso regular de los frmacos beta-agonistas podra incrementar la morbilidad en el asma, dificultando el control adecuado de la enfermedad e incrementando la hiperreactividad bronquial, inconvenientes que se evitaran, en cambio, con su uso "segn necesidad".

AnticolinrgicosLos anticolinrgicos son antagonistas especficos de los receptores muscarnicos. Su uso clnico ha recuperado importancia en la medida que se ha podido disponer de derivados de la atropina que carecen de los efectos adversos de sta. El bromuro de ipratropio y el bromuro de oxitropio son los dos anticolinrgicos disponibles. Debido a que la accin del vago slo interviene parcialmente en los mecanismos que determinan la broncoconsticcin en asmticos, no son medicamentos de eleccin en este grupo de enfermos. Es necesario tener presente, sin embargo, que se les ha descrito un efecto aditivo con los frmacos beta- agonistas que puede ser til cuando el control de la enfermedad es difcil, as como tambin su duracin de accin ms prolongada puede ser de utilidad para controlar sntomas nocturnos. En cambio, su efecto es superior a los beta-adrenrgicos y teofilina en pacientes con LCFA, lo que sugiere que en estos casos la obstruccin bronquial es mediada preponderantemente por mecanismos colinrgicos. Estn disponibles en aerosoles presurizados y, en el caso del bromuro de ipratropio, tambin en solucin para nebulizar. El inicio de su accin es lento, generalmente mximo a los 30-60 minutos y puede persistir hasta por 8 horas.Sus efectos adversos sistmicos son infrecuentes, porque virtualmente no existe absorcin. A diferencia de la atropina, no producen cambios en el clearence mucociliar ni en las caractersticas de las secreciones, incluso administrdolos en dosis altas. El bromuro de ipratropio puede precipitar un glaucoma agudo en pacientes de edad avanzada al ser utilizado con nebulizador, debido a su accin directa sobre los ojos. Tambin se han comunicado varios casos de broncoconstriccin paradjica, especialmente al ser utilizado mediante nebulizacin, lo que se debera a la hipotonicidad de las soluciones nebulizadas y a los aditivos antibacterianos. Ocasionalmente, la broncoconstriccin se puede observar tambin al emplear aerosoles presurizados, pero el mecanismo exacto en estos casos se desconoce.TeofilinaLa teofilina es una metilxantina, alcaloide natural relacionado a la cafena. Es un relajante directo del msculo liso bronquial. El mecanismo exacto por el cual acta se desconoce. Se ha postulado que podra inhibir a la enzima fosfodiesterasa, pero para ello se requieren dosis muy superiores a las teraputicas. Por esta razn, actualmente se piensa que su accin se debe con mayor probabilidad a una inhibicin de los receptores de adenosina, efecto que se logra a dosis usuales; los receptores de adenosina son moduladores de los receptores adrenrgicos que controlan la actividad de adenilciclasa y, por lo tanto, la concentracin citoplasmtica de AMPc, que causa relajacin del msculo liso. Existen evidencias que la teofilina actuara tambin como antagonista de prostaglandinas broncoconstrictoras, interfiriendo con la movilizacin de calcio en el msculo liso de la va area y aumentando la liberacin de adrenalina desde la mdula suprarrenal, pero no hay suficientes argumentos para pensar que estos efectos sean relevantes en concentraciones teraputicas. La teofilina tiene otros efectos no relacionados con su accin broncodilatadora, cuya trascendencia clnica no ha podido ser demostrada: es crontropo e intropo cardaco positivo, aumenta la contractilidad diafragmtica y su resistencia a la fatiga, estimula el centro respiratorio y posee un efecto diurtico de corta duracin.Su principal va de eliminacin es heptica. La vida media puede variar ampliamente: es prolongada en mayores de 50 aos, en pacientes con insuficiencia heptica, neumona, insuficiencia cardaca o LCFA y durante la administracin concomitante de otros frmacos, como eritromicina, ciprofloxacino, alopurinol y cimetidina (pero no ranitidina); es ms acelerada en nios y en fumadores. Existe una estrecha relacin entre el efecto broncodilatador y la concentracin plasmtica de teofilina. Los niveles plasmticos tiles recomendados varan entre 10 y 20 g/ml, aunque sobrepasados los 10 g/ml ya se ha logrado la mayor parte de la broncodilatacin, de manera que niveles ms altos aumentan poco el efecto teraputico y mucho el riesgo de toxicidad. Para administracin intravenosa se utiliza la aminofilina, que es una mezcla constituida por un 80% de teofilina y un 20% de etilendiamina.Para administracin oral, la teofilina est disponible en forma de tabletas y soluciones de absorcin rpida y de tabletas o cpsulas de absorcin lenta y accin sostenida. Despus de su administracin oral, la liberacin y absorcin de teofilina depende de su formulacin. Los jarabes y las tabletas no recubiertas alcanzan sus niveles mximos en 1-2 horas, pero los niveles posteriores son errticos, por lo que su uso no se recomienda. Las tabletas y cpsulas de liberacin sostenida, en cambio, alcanzan sus niveles mximos a las 4 horas, siendo ms estables porque se absorben a una velocidad constante.La medicin del nivel plasmtico durante la administracin oral de teofilinas de absorcin retardada debe hacerse despus de 3 a 4 das de terapia, ya que se requiere un mnimo de 3 a 4 vidas medias para alcanzar el estado de equilibrio. La muestra de sangre debe tomarse 6 horas despus de la ingestin de la ltima dosis para determinar su efecto mximo y al cabo de 12 horas, si interesa conocer el nivel mnimo.Los efectos colaterales ms comunes son gastrointestinales (epigastralgia, nuseas, vmitos y diarrea), pero los efectos adversos mayores se producen sobre el sistema cardiovascular (taquicardia, arritmias supraventriculares y ventriculares) y el sistema nervioso central (cefalea, irritabilidad y convulsiones).ANTIINFLAMATORIOSCorticosteroidesConstituyen el tratamiento antiinflamatorio estndar en el asma. Una serie de estudios ha demostrado que son capaces de modificar aspectos caractersticos de la inflamacin crnica de la va area de esta enfermedad. As, se sabe que el tratamiento prolongado reduce el nmero de clulas inflamatorias en la mucosa y submucosa de la va area (mastocitos, eosinfilos y linfocitos) y que estos cambios morfolgicos se asocian a una mejora clnica y a una disminucin de la hiperreactividad bronquial. Los corticoides actan unindose a un receptor especfico del citoplasma de clulas blanco; el complejo corticoide-receptor es transportado al ncleo donde se une a secuencias especficas de determinados genes; esto resulta en un aumento o disminucin de la transcripcin del gene y, como consecuencia, en un aumento o disminucin de la sntesis de protenas. A travs de este proceso, los corticosteroides afectan la cascada inflamatoria a distintos niveles:a) inhiben la transcripcin de los genes de la citoquinas;b) previenen la secrecin de citoquinas;c) aumentan la degradacin intranuclear de citoquinas;d) inhiben la respuesta celular a las citoquinas, como es la expresin de molculas de adhesin, el aumento de la sobrevida de las clulas inflamatorias y el aumento de la liberacin de mediadores por parte de los mastocitos; y,e) estimulan la produccin de lipocortina, que inhibe la sntesis de metabolitos del cido araquidnico.No se sabe a ciencia cierta cul de estas acciones est relacionada de una manera ms relevante a la eficacia teraputica de los corticosteroides en el asma. Los corticosteroides son tambin tiles en un subgrupo de pacientes con LCFA.Pueden ser administrados por va inhalatoria, oral o intravenosa. Los corticoides administrados dos veces al da con aerosoles presurizados de dosis fija o en inhaladores de polvo micronizado son los antiinflamatorios de eleccin para asmticos adultos. En pacientes con LCFA los corticoides inhalados pueden ser tiles por s solos o ayudando a reducir las dosis de corticoides orales.Los corticoides disponibles en nuestro pas son dipropionato de beclometasona, budesonida, fluticasona y flunisolide. Los dos primeros son los ms antiguos y ampliamente usados; no se ha establecido una clara diferencia de potencia y frecuencia de efectos colaterales entre ambos. Tienen escaso efecto sobre el eje hipotlamo-hipofisiario-suprarrenal con dosis de hasta 1600 ?g/da. Fluticasone, en cambio, parece poseer una potencia mayor, ofreciendo la ventaja de un metabolismo de primer paso cercano al 100%, lo que significa que la droga absorbida por va gastrointestinal tendra menos efectos adversos. Los efectos colaterales ms comunes de la administracin inhalatoria son locales: candidiasis orofarngea y disfona; ambos problemas se solucionan usando espaciadores y lavado bucal despues de cada tratamiento. Con dosis muy elevadas pueden aparecer efectos adversos sistmicos, similares a los observados durante el empleo crnico oral.TABLA 2. ALGUNAS CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE LOS MEDICAMENTOS BRONCODILATADORESFrmacoIniciode accin(min)Duracinde accin(horas)

SalbutamolFenoterolTerbutalinaSalmeterolIpratropio2-103-45-1510-203-304-64-64-6126-8

El corticoide oral ms utilizado en nuestro pas es la prednisona, que se convierte a prednisolona en el hgado. Se administra en dosis nica en la maana, haciendo coincidir su administracin con el aumento diurno normal de cortisol, para inducir menor supresin suprarrenal. Sin embargo, su efecto antiinflamatorio puede ser mayor al utilizarse por las tardes, lo que debe tenerse presente cuando hay escasa respuesta clnica. El tratamiento durante das alternos tiene la ventaja de reducir la frenacin suprarrenal, pero el inconveniente de disminuir el efecto del tratamiento. Los corticoides orales son irremplazables como tratamiento de primera lnea durante las exacerbaciones del asma o la LCFA. En las crisis graves que requieren hospitalizacin son sustituidos por formulaciones intravenosas. El tratamiento crnico se justifica en aquellos pacientes que no responden al uso mximo de las dems estrategias teraputicas. Los efectos colaterales ms frecuentes son bien conocidos e incluyen supresin suprarrenal, intolerancia a la glucosa, hipertensin arterial, desmineralizacin sea, cataratas y lcera pptica, entre otros. Estos efectos adversos son ms frecuentes en pacientes de edad avanzada.CromonasEl cromoglicato de sodio es un derivado sinttico de las cromonas que posee actividad antiinflamatoria en el asma bronquial. Su modo de accin no est completamente aclarado. Durante muchos aos se pens que era bsicamente un estabilizador de los mastocitos, pero otras drogas estabilizantes ms potentes tienen poco efecto en el asma, razn por la que este mecanismo tendra importancia secundaria. Por este motivo se han buscado explicaciones alternativas, como un efecto inhibitorio sobre macrfagos y eosinfilos, lo que explicara que bloquee la respuesta inflamatoria tarda frente a un alergeno y que su administracin prolongada reduzca la hiperreactividad bronquial. El nedocromil sdico tiene un mecanismo de accin semejante a cromoglicato. Los estudios clnicos realizados no han demostrado que en tratamientos a largo plazo existan diferencias significativas entre ambos.Estos dos medicamentos son agentes profilcticos y, al igual que los corticosteroides, deben administrarse en forma regular. El inicio de la actividad prrofilctica de ambos puede requerir 4 a 6 semanas antes de hacerse evidente. El cromoglicato sdico se administra 4 veces al da en dosis de 20 a 40 mg diarios cuando se emplea el inhalador de dosis fija y 80 mg diarios al utilizar el polvo micronizado. En cambio, la dosis diaria y la frecuencia de administracin de nedocromil no estn completamente aclaradas, habindose empleado 2 4 veces al da y en dosis variables entre 8 y 16 mg diarios en los ensayos clnicos.Ambos medicamentos son efectivos slo en el asma leve, y pueden reemplazar a los corticoides inhalados en estas circunstancias. Proveen tambin proteccin contra el asma inducida por el ejercicio. Aunque se ha sealado que el nedocromil puede disminuir el requerimiento de corticosteroides inhalados en pacientes que emplean altas dosis, es imposible predecir quienes respondern adecuadamente. Ambos estn disponibles en forma de aerosoles presurizados de dosis fija y cromoglicato est disponible adems en inhaladores de polvo micronizado.Son extremadamente seguros, pues slo en raras oportunidades tienen efectos adversos. El principal efecto indeseado de cromoglicato es la tos que provoca el polvo micronizado. En el caso de nedocromil, el principal problema es su sabor amargo; ocasionalmente produce cefalea y nuseas.

ANTITUSGENOSSon medicamentos destinados a aliviar la tos. Su efecto acta directamente sobre el centro de la tos en el cerebro o sobre las terminaciones nerviosas que se encuentran en los bronquios, y se denominan antitusgenos de accin central o de accin perifrica respectivamenteLos ms importantes son los siguientesCodenaEs un antitusgeno de accin central y se utiliza como patrn para comprobar la eficacia de otros principios activos de este tipo. Es un derivado opiceo, por lo que tambin se emplea como analgsico y en el tratamiento de la tos irritativa, no productivaEfectos secundariosLos efectos secundarios ms importantes son: produccin de somnolencia y estreimiento y, ms raramente, trastornos digestivos como nuseas, vmitos o alteraciones del sistema nervioso central (nerviosismo y vrtigo)La sobredosis de codena produce depresin respiratoria y no debe utilizarse en tratamientos prolongados durante el embarazoDextrometorfanoAl igual que la codena, es un antitusgeno de accin central; su eficacia es prcticamente igual a la de aqulla y presenta la ventaja de no poseer accin sedante ni causar adiccinSe utiliza en el tratamiento de la tos improductiva, tos irritativa y tos nerviosaEfectos secundariosLos efectos negativos de este medicamento son raros y pueden ser alteraciones del sistema nervioso central como vrtigo, somnolencia o trastornos gastrointestinales: nuseas, vmitos, dolor de estmago o estreimientoEs posible administrarlo durante el embarazo, aunque bajo estricto control mdicoNoscapinaSe utiliza tambin como calmante para la tos, aunque su consumo es muy escasoAlgunos consejosLos antitusgenos estn indicados en el tratamiento de la tos irritativa que se produce por resfriados o por haber inhalado sustancias irritantes. Es un tipo de tos que no produceesputosy que conviene tratar, ya que puede ocasionar una mayor irritacin de las vas respiratoriasAl chupar caramelos tambin se alivia la tos irritativa, pero si es persistente o va acompaada de fiebre alta, se deber consultar al mdicoEn muchos casos los medicamentos antitusgenos llevan asociados otros principios activos que poseen una accin mucoltica y expectorante. Con ello se pretende fluidificar los esputos y hacerlos menos viscosos y ms lquidos, con lo que se facilita su expulsinEn estos casos, y en aquellos en los que la tos va acompaada de expectoracin, es aconsejable beber mucha agua, pues de esta forma se hacen ms fluidos los esputosNo deben administrarse antitusgenos en casos de tos asmticaDurante el tratamiento con estas medicinas, se desaconseja ingerir bebidas alcohlicas, ya que pueden potenciarse los efectos secundarios de los mismosPrecaucionesCodeina:no debe utilizarse en tratamientos prolongados durante el embarazo.Dextrometorfano: puede administrarse durante el embarazo.

Antitusgenos

Principio activoAccinUtilizacinPrecauciones

CodenaInhibe el centro cerebral de la tos (accin central)En cuadros de tos irritativa, no productivaSomnolencia

Estreimiento

Nuseas o vmitos

Nerviosismo y vrtigos (raramente);

DextrometorfanoInhibe el centro cerebral de la tos (accin central)Tos irritativa, no productivaNuseas

Vmitos

Dolor de estmago

Estreimiento