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Trombose
• Processo resultante da iniciação e propagação inadequadas do mecanismo hemostático
• Tríade de Virchow: lesão da parede vascular estase sangüínea alteração dos componentes do sangue ou hipercoagulabilidade
TROMBOFILIA
• alterações hereditárias ou adquiridas do sistema hemostático que resultam em risco aumentado de trombose
TROMBOFILIA HEREDITÁRIA
• distúrbio genético que predispõe ao desenvolvimento da trombose
• história familiar de trombose
• indivíduos jovens
Trombofilias Hereditárias
• Mutação G1691A do gene do F V (F V Leiden)• Mutação G20210A do gene do F II• Deficiência de ATIII• Deficiência de PC• Deficiência de PS• Hiperhomocisteinemia
• Redução das proteínas anti-trombóticas: Deficiência de AT Deficiência de PC Deficiência de PS
• Aumento da proteínas protrombóticas: Fator V Leiden Mutação G20210A do gene da protrombina Níveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII e FVW
Trombofilias Hereditárias ou Hipercoagulabilidade Primária
Prevalência estimada das trombofilias congênitas (%)
População normal
RR 1º evento
TEVPacientes
selecionadosñ selecionados
Hcy 2,0-6,0 10,0-25,0 13,1-26,7
25ATIII 0,02-0,04 0,9-2,8 3,0-7,5
PC 10 0,2-0,4
2,5-5,0 3,3-5,6
PS 10~ 0,3 1,3-4,1 2,8-5,0
FV Leiden 4 4,0-4,8 14,1-21,0
28,0-40,0
Prot Mut 2,0-2,7 2,55,0-6,2 16,0-18,0
TFPI Xa VIIaFT FT VIIa
Fibroblastos ou monócitos
II
IIaVIIIa + FvW
VIII:C / FvW
Va
V
XIa
XI
Plaqueta
FT VIIa
AT-III
Va
Plaqueta ativadaFibrina
IIa
Fibrinogênio
Xa
XIaII
Va IXa
IX
PAt IXa
PAt Xa
Xa
X
PCa + PS
PAt PCa
PC PCa
Fibrina estabilizada
XIIIXIIIa
X
VIIIa
endotélio
trombinaEPCR
Ativação e inativação do FV e do FV Leiden
A3 C1 C2A2A1 COOHNH2 FVB
Trombina
APC
FVaA3 C1 C2
Ca2+
A2A1cadeia pesada
cadeia leve
Ca2+
506
FV:R506 FV:Q506
Ca2+
306
APC APC
FVi306 506 679
Ca2+
679306
Ca2+
Prevalência dos portadores da mutação FVR506Q no Brasil
Grupo étnicoCaucasianos
Africanos
Asiáticos
Indígenas
Nº152
97
40
151
FVQ5064
0
0
1
%2,6
0
0
0,6Franco e cols., Gen. Mol. Biol., 1999
Prevalência de trombose entre familiares (def. proteínas com FV
Leiden)Sintomas de trombose
AutorKoeleman
(1994)
Koeleman
(1995)
Van Boven
(1996)
Mutaçãos/ mutaçãoFVQ506Def PCDef PC+FVQ506s/ mutaçãoFVQ506Def PSDef PS+FVQ506s/ mutaçãoFVQ506Def ATDef AT+FVQ506
Presença22
1216132
12014
11
Ausência28182276413
11431
%7
103673144366800
205792
• Elevação dos níveis plasmáticos da protrombina (~25%), com maior geração de trombina e menor inativação do FV pela PCa
Mutação G20210A do gene da protrombina
Dieta Metionina
S-adenosil metionina
S-adenosil homocisteín
a
Homocisteína
SAH hidrolase
Metionina adenosil
transferase
5-metil tetrahidrofolato
Tetrahidrofolato
5, 10-metileno tetrahidrofolato
Metionina sintetase
Vitamina B12
MTHFR
Cistationina
Cisteína
Glutationa
Taurina
SO4-2
CS + Vit. B6
Cistationase + Vit. B6
CB
Betaína
BHMT
HiperhomocisteinemiaPatogênese da lesão átero-trombótica
• descamação endotelial, proliferação das células musculares lisas e espessamento da íntima (H2O2).• ativação do fator V, interferência com a ativação da proteína C e expressão da trombomodulina.• inibição da ligação do t-PA.• menor produção de EDRF / NO e prostaciclina.• indução da atividade do fator tecidual.• supressão da expressão do sulfato de heparan.• inibição da ADP-ase.
Hiperhomocisteinemia: Etiologia
• Congênita: - - Cistationina Sintetase: homozigótica: homocistinúria hereditária heterozigótica: hiperhomocisteinemia leve - Metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR): mutações (raras): atividade enzimática forma termolábil: atividade < 50% a 37o C homozigose: homocisteína heterozigose: níveis normais
• Adquirida: - Deficiências de folato, vit. B12 e vit. B6 - Insuficiência renal, hipertireoidismo, diabete melito, psoríase grave, doenças malignas. - Drogas: anticoncepcionais orais, fenitoína, metotrexato, carbamazepina
Hiperhomocisteinemia: Etiologia
Inibidores Fisiológicos da Coagulação
Deficiência Tipos Atividade fator
Sobreposição com normais
Deficiência adquirida
ATIII I/II/HBS ~ 50% ausentePO, PP, RN, CIVD, heparina, hepatopatia
PC I/II ~ 50% presente RN, CIVD, AVK, hepatopatia
PS I/II/III ~ 50% presente Idem PC + gestação, uso de estrógenos
Trombofilia hereditária
• História familiar de trombose venosa• Trombose em indivíduos jovens• Trombose venosa recorrente• Trombose venosa idiopática• Trombose venosa após fator desencadeante mínimo• Resistência heparínica• Necrose secundária a AVK• Púrpura neonatal fulminante• Trombose em local pouco comum• Abortamentos/perdas fetais recorrentes
inexplicados
• Cirurgia / Trauma• Imobilização prolongada• Idade avançada• Câncer• Doenças Mieloproliferativas• Trombose prévia• Gestação / Puerpério• Terapia de reposição hormonal / Anticoncepcionais
orais• Síndrome antifosfolípide
Trombofilias Adquiridas
Síndrome Antifosfolípide (SAF)
• Tromboses arteriais e /ou venosas;• Complicações obstétricas• Presença de anticorpos antifosfolípides
Critérios Obstétricos para a Classificação da SAF
Critérios Clínicos• 1 morte fetal de um feto morfologicamente normal 10a semana gestacional, sendo feto morfologicamente normal através do US ou de exame direto; ou
• 1 parto prematuro de RN morfologicamente normal 34a semana gestacional, devido à preeclâmpsia ou eclâmpsia grave, ou insuficiência placentária grave.
• 3 abortamentos consecutivos inexplicados após a 10a semana gestacional, com exclusão de anormalidades materna, anatômica ou hormonal e sem anormalidades cromossômicas materna ou paterna; ou
Critérios Laboratoriais• Anticorpos anticardiolipina IgG e / ou IgM, presentes em título médio ou elevado, em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 6 semanas, quantificados por método ELISA para anticorpos anticardiolipina dependentes da 2-glicoproteína I.
• Anticoagulante lúpico plasmático presente em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 6 semanas, quantificado de acordo com as normas da ISTH.
Síndrome Antifosfolípide - Fisiopatologia
2-glicoproteína I tem baixa afinidade por fosfolípides com carga elétrica negativa
• a presença de anticorpos ligados a duas moléculas de 2-glicoproteína I aumenta a afinidade da 2-glicoproteína I às superfícies fosfolipídicas
• a ligação do complexo anticorpos/ 2-glicoproteína I à membrana celular leva à ativação fraca das células
• necessidade de um segundo estímulo (“gatilho”) para o aparecimento do evento trombótico
de Groot et al; JTH 2005