TROMBOTICKÁMIKROANGIOPATIA

TMA

TMA� spektrum ochorení s podobnou klinickou manifestáciou

� tvorba trombov v mikrokapilárach� trombocytopénia� mikroangiopatická hemolytická anémia

� ischémia orgánov� infarkty

+

TMA

PRÍČINY

� Genetickémutácie odlišných génov

� ZískanéAutoprotilátky namierené proti rozdielnym proteínom

Trombotickémikroangiopatie

TTP HUS

� klasifikácia zložitá� 2 základné podtypy

TMA

Trombotickémikroangiopatie

TTP HUS

� klasifikácia zložitá� 2 základné podtypy

TMA

� Fibrínové tromby predominantnev renálnej cirkulácii

� systémová mikrovaskulárna agregácia TRC spôsobuje ischémiu mozgu a ostatných orgánov

TMA-TTP

� multiméry vonWillebrandovho faktora� bez fibrínu

PRÍČINY

� Genetickédeficit ADAMTS 13

� Získané autoprotilátky proti ADAMTS 13

Tromby

Trombotickémikroangiopatie

TTP HUS

TMA

typickýHUS

atypickýHUS

nie je HUS ako HUS...

Hemolyticko-Uremický SyndrómHUS

Hemolyticko-Uremický SyndrómHUS

HUS + & aHUSHUS + & aHUS

� 90% prípadov

� dojčatá a batoľatá

� krvavé hnačky E.coli O157:H

� žiadne relapsy

� relatívne dobrá prognóza

� 3% ESRD

� 90% prípadov

� dojčatá a batoľatá

� krvavé hnačky E.coli O157:H

� žiadne relapsy

� relatívne dobrá prognóza

� 3% ESRD

� 10% prípadov

� dojčatá - dospelí

� bez prodromálnych hnačiek

� dramatický priebeh

� extrarenálne komplikácie

� časté relapsy

� zlá prognóza

� 10% prípadov

� dojčatá - dospelí

� bez prodromálnych hnačiek

� dramatický priebeh

� extrarenálne komplikácie

� časté relapsy

� zlá prognóza

zlá prognóza

� 30% má hnačky!

� až 90% detí poškodenie obličiek po 1. atake

� 25% končí fatálne už pri 1.atake

� 50% progreduje do ESRD

� 40-80% rekurencia štepe

ATYPICKÝ HUSATYPICKÝ HUS

Taylor et al: Ped Neph, 2004

Zuber J et al. Nat Rev Nephrol, 2011

� chronické ochorenie

� permanentná nekontrolovaná excesívna aktivácia komplementu

ATYPICKÝ HUSATYPICKÝ HUS

Noris, Remuzzi: Engl J Med, 2009

SYSTÉMOVÁ KOMPLEMENT-MEDIOVANÁ TMA

Deštrukcia buniekZápal

Trombóza

Deštrukcia buniekZápal

Trombóza

C3

C5

C5a

� Anaphylatoxin� chemotaxia� prozápalovo� aktivácia Lkc� aktivácia

endotelua� protromboticky

C5b-9 Membrane Attack

Complex� lýza buniek� prozápalovo� aktivácia TRC� aktivácia Lkc� aktivácia endotelu� protromboticky

Amplifikácia

prirodzené inhibítory–

Klírens IKopsonizácia

AnafylaxiaZápal

Trombóza

AnafylaxiaZápal

Trombóza

Lektínová cesta Alternatívna cestaKlasická cestaí

KEM1

Slide 12

KEM1 Adapted from:Rother/p1257/figure1Figueroa/p363/figure1Kose/p671Kelly Moore; 10. 1. 2012

Genetický defekt regulátorov komplementu vedie k životohrozujúcej systémovej komplement-mediovanej TMA

Noris M et al. CJASN,2010 Stahl A et al. Blood, 2008

TRC, endotelové bb. a Lkc chránia pred aktiváciou

komplementu regulačné faktory

Bez regulačných faktorov nekontrolovaná permanentná

aktivácia komplementuAktivuje TRC, endotelové bb. a

Lkc

Zápal a početné tromby s oklúziou malých ciev

(systémová TMA)

Náhle a progresívne poškodenieorgánov

Porvch buniekand inhibítory komplementutekutej fázy

� G E N E T I K A !� G E N E T I K A !

� > heterozygótne mutácie� nízka penetrácia

aHUS & DiagnostikaaHUS & Diagnostika

� prognóza

� genetické mutácie má 50% až 70% chorých s aHUS

� u 30% až 50% pacientov s aHUS sa súčasnými

genetickými testami mutácia nezistí!

OMPLEMENT & aHUSOMPLEMENT & aHUSK� heterogénna skupina � prirodzené inhibítory komplementu� 6 génov

� 25% prípadov aHUS

� C3 nízke u 30-67% pacientov /homozygoti

� 25% prípadov aHUS

� C3 nízke u 30-67% pacientov /homozygoti

FAKTOR HFAKTOR H

� takmer 100% rekurencia postTx

� zlá prognóza (70-80% ESRD alebo smrť)

� takmer 100% rekurencia postTx

� zlá prognóza (70-80% ESRD alebo smrť)

Transplantáciaáno/nie?

Transplantáciaáno/nie?

Riziko rekurencie po “nemodifikovanej” transplantáciíRiziko rekurencie po “nemodifikovanej” transplantácií

Proteín Gén Rekurencia

Faktor H CFH > 80%Faktor I CFI > ~ 80%MCP MCP ~ 20%

Faktor B CFB ?C3 C3 ?Anti-FH-Ab

CFHR1/CFHR3

?

Neznáma mutácia 30%

Loirat, C et al. Pediatric Transplantation 2008, Saland et al. JASN 2009

atypický HUS & Txatypický HUS & Tx

Caprioli, et al. Blood,2006

PLAZMAFERÉZAPLAZMAFERÉZA� proteíny systému komplementu tekutej fázy sú

v plazme (faktor H, faktor I)

� náhrada bielkovín komplementového systému

� odstránenie protilátok

aHUS & LiečbaaHUS & Liečba

� purifikovaný a rekombinantný faktor H� monoklónová protilátka/pôsobí na „mieste činu“� purifikovaný a rekombinantný faktor H� monoklónová protilátka/pôsobí na „mieste činu“

Nové možnosti Nové možnosti

� blokuje komplement na úrovni C5� tlmí lytickú schopnosť komplementu� blokuje komplement na úrovni C5� tlmí lytickú schopnosť komplementu

ECULIZUMABECULIZUMAB

Biologická liečba!Biologická liečba!

aHUS & LiečbaaHUS & Liečba

C3a

C5

C3bi

C3

C3b CR3 OpsonizáciaI K

C5a

C5b

C5b-9 Terminal Complement Complex

C6

C7

C8

C9

aHUS• Hemolýza• Aktivácia Endotelu• Zápal• Aktivácia TRC• TMA• Trombóza• ESRD• Vazokonstrikcia• QoL/ Mortalita

C5-convertáza

Aktivácia komplementu aHUSB

C3b

Ba

D +

C3bBb

Efekt aj po Txceloživotná liečba

Efekt aj po Txceloživotná liečba

ECULIZUMABECULIZUMAB

aHUS a KOMPLEMENTLiečba

aHUS a KOMPLEMENTLiečba

� 12-ročná Mirka � december 2009 � opakované vracanie, hematúria, bledosť� OA: p.h. 3650g � apendektómia v r.2005, inak zdravá,

respiračné infekty HDC� RA: bez pozoruhodností

Kazuistika # Mirka

Kazuistika # Mirka Vstupné laboratórne parametreVstupné laboratórne parametre

� Hb: 82, Ery: 3.2, HTK: 0.25, TRC:30� Ret: 1.71%� bil c: 49, bil k: 6.2� Urea: 27, Kreat: 250, K: 4.6, Na: 135� LDH: 36.9, haptoglobín:0.03� C3: 0.40 (N =0.7-1.4), C4: 0,13 � moč: sed: Ery: 250, Leu: 0, Val: 0

0

100

200

300

400

500

600

dec jan feb mar apr maj jun jul aug sep oct

40

0

20

Kreatinin [ µµµµmol/L]Trombocyty [ µµµµL-1]

LDH [ µµµµkat/L]

Kazuistika # Mirka Kazuistika # Mirka

LDH

kreat

TRC

TPE

TPE 1x/1T

TPE 1x/2T

TPE 1x/1T

TPE 1x/2T

� homozygotná delécia génu pre factor H related protein-1 (CFHR-1)

� pozitívne autoprotilátky proti faktoru H titer

ImunogenetikaInnsbruck

417 AU/ml (N<100 AU/ml)

Kazuistika # Mirka

� predĺženie intervalu TPE na 1x/2T vždy spojené s dramatickým relapsom

� 4 relapsy za 2 roky

� MMF – bez efektu� IVIG – bez efektu

Kazuistika # Mirka

� TPE 1x/T po dobu 12 mesiacov � bez hemolytickej mikroangiopatickej anémie

� permanentná aktivácia systému komplementu� CKD, GFR 70ml/ min., proteinúria� Hypertenzia� LVH

� 4. relaps....

Kazuistika # Mirka

� 05/2012� 900mg..1200mg i.v. á 2 týždne� TPE STOP � extrakcia permcathu

� 5 mesiacov bez TPE

ECULIZUMAB

Kazuistika # Mirka Kazuistika # Mirka

Výsledky� KO:Hb:12.6, Ery:4.7, TRC:287� LDH:3.4� urea:4.5, kreat:90� KVP:0.5g/d� C3:0.9

� Agen x Tritace� TK:120/80 torr (90.percentil)

PROGNÓZA?

TMATMA

Atypický HUS

Z Á V E R Z Á V E R

TTP

STEC-HUS*TTP aHUS

>5% ADAMTS13 Aktivita≤5% ADAMTS13 Aktivita Shiga-toxin/EHEC pozit

ADAMTS13 Aktivita a Shiga-toxin/EHECTest

TMA- Dif. Dg.

Thrombocytopenia1,7

TRC <150,000

ObličkyKreatinín

GFRMočové abnormality

CNSPorucha vedomia

Kŕče

GIThnačky+/- krv

nausea/vracaniebolesti brucha

MiKROANGIOPATICKÁHEMOLÝZA

Schistocyty haptoglobínLDH hemoglobín

+

v.121511

Caprioli et al. Blood 2006Neuhaus et al. Arch Dis Child 1997Al-Akash et al. Pediatr Nephrol. 2011