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TRATAMIENTO)DE)LOS)LCPCB)
T)Estrach)
Servicio)de)Dermatología.)Hospital)Clínic))
Barcelona)
Curso)de)actualización)en)
linfomas)cutáneos)
Madrid,)22J23)noviembre)2013)
Clasificación WHO /EORTC (2005)
Linfomas de Células T y NK Micosis Fungoides y variantes Sdr de Sezary Sdrs Linfoproliferativos CD30+
• papulosis linfomatoide • linfoma anaplásico CD30+
Leucemia /linfoma T del adulto Linfoma T subcutáneo “paniculitis-Like” Linfoma NK/T extranodal “nasal-type” Linfoma T periférico no especificado
• Linfoma CD8+ epidermotrópico • Linfoma cutáneo de células T γδ#• Linfoma CD4 pleomórfico cel p/m
Neoplasias de precursores hematologicos (CD4+ CD56+ neoplasia hematodérmica)
Linfomas de Células B
Linfoma de la Zona Marginal Linfoma Centrofolicular Linfoma Difuso de Célula Grande “Leg Type” Linfoma Difuso de Célula Grande “Otros” Linfoma de Célula Grande Intravascular
WHO$(2008)$
• B+lymphoblas5c$lymphoma/leukemia$• Small$lymphocy5c$(B+CLL)$• Lymphoplasmacy5c$lymphoma$• Mantle$cell$lymphoma$• Extranodal$marginal$zone$B+cell$lymphoma$[MALT]$• Follicular$lymphoma$• Cutaneous$follicle$center$lymphoma$• Hairy$cell$leukemia$• Plasmacytoma/myeloma$• Diffuse$large$B+cell$lymphoma$• Primary$cutaneous$diffuse$large$B+cell$lymphoma,$leg$type$• Intravascuar$large$B+cell$lymphoma$• BurkiT$lymphoma/leukemia$
LINFOMAS$T)
))))LINFOMAS$B)
*Xarxa)TemàTca)de)Limfomes)Cutanis)de)Barcelona)
LCP:$Incidencia$Rela5va*$
LCCB:$Distribución$por$Sub5pos*$))LBZM)
))(50%))
LBCF)
)))(24%))
LBCG)
(26%))
*Xarxa$Temà5ca$de$Linfomes$Cutanis$2011)
Definición$LCPCB)
Sdrs)linfoproliferaTvos)de)células)B)
Limitados)a)la)piel)en)el)
diagnósTco))
Estudio)de)extensión)negaTvo))
Notables)diferencias)con)sus)equivalentes)
ganglionares)
LBZMPC$
CD20 CD79a CD3
CD21 BCL6
kappa lambda Ki67
BCL2
LBCFPC
Reticulohistiocitoma del Dorso “Crosti”
CD20
CD10
Bcl-2
CD20 CD3
BCL6 BCL2
LBPCG-LT)
CD$20$
Bcl+2$
MUM+1$Bcl+6$
CD$10$
Ki+67$
Estudio)extensión)LCCB)
Historia)clínica)completa)
Exploración)`sica):)piel)/)mucosas)/
adenopacas:)TNM)
Hemograma)completo),)bioquímica),)LDH))
Serología)virus)C,)HPVJ8),)CMV,)VEB,))
!!!B!Burgdorferi!(?)) TAC)/)PETJTAC) BMO):)opcional)LPCBZM)
Estadiaje)para)los)linfomas)no)MF/)
no)SS$
(Blood.!2007;110(2):479784)!
T1:)Lesión)única)
T1)a)<)5cm) T1)b)>)5cm)
T2)a)<)15cm) T2)b)15J30cm)T2)c)>)30cm)
T2:)MúlTples))
1área/)
2)conTguas)
T3:)Afectación)Cutánea)Generalizada)
T T 1 lesión cutánea única T 1a lesión única < 5cm de diámetro T 1blesión única > 5cm diámetro
T 2 Lesiones cutáneas múltiples en una zona del cuerpo o en dos zonas contiguas T2a Todas las lesiones localizadas en un área de < 15 cm de diámetro T2b Todas las lesiones localizadas en un área >15 cm y < 30 cm de diámetro T2c Todas las lesiones localizadas en un área de > 30 cm de diámetro
T3 Afectación cutánea generalizada T3a Lesiones múltiples afectando dos zonas del cuerpo no contiguas T3b Lesiones múltiples afectando más de tres zonas del cuerpo
N N0 afectación ganglionar clínica o histológica N1 afectación de una región ganglionar periférica que drene el área de la lesión cutánea afecta N2 afectación de dos o más regiones ganglionares periférica o cualquier región ganglionar que no drene una área de la lesión cutánea afecta N 3 afectación de ganglios no periféricos
M M0 No evidencia de enfermedad extracutáneas no ganglionar M 1Afectación extracutáneas no ganglionar
Propuesta de clasificación TNM para los linfomas cutáneos no MF /no SS
Pronós5co$de$los$LCCB$
• Linfoma)Zona)Marginal)PC)(LZMPC)))
• Linfoma)Centrofolicular)PC)(LCFPC))
• Linfoma)de)Célula)grande)“Leg)Type”)(LCGJLT))
Indolentes)
IntermedioJagresivo)
Supervivencia$ 5$años$ 10$años$$
LZMPC) 98)%) 90%)
LCFPC) 90%) 65%)
LCD)(leg)type))
Non)leg)type)
50%)
77%)
Supervivencia)de)los)LCCB)
Xarxa Temàtica de Linfomes Cutanis de Catalunya
Servitje!et!al,!JAAD,!2013;69:357765!
Supervivencia$de$los$LBZM$
Vivos)sin)lesiones)
))))))105)(77%))
Vivos)con)lesiones)
))))))))26)(19%))
Muerte)por)el)
Linfoma)1))
Muerte)por)otras)
causas))5)
Servitje!et!al,!JAAD,!2013;69:357765!
LBZM$y$LBCF:$Recomendaciones$EORTC/ISCL$
Extensión) 1ª)Línea) 2ª)Línea)
Única)o)local) • $ RDT$local)
• ) Exéresis$
• $ AnTbióTcos)
(LBZM))
• CorTcoides)tópicos)
• Rituximab))IL)
• IFN)alpha)IL)• CorTcoides)IL)(LBZM))
MulTfocal) • ))W&S)
• ))RDT$local)• ))Clorambucil)(LBZM))
• ))Rituximab)i.v.)
• IFN)a)IL)• Rituximab)IL)
• Clorambucil,RJCHOP/RJCVP)(LBCF,)
casos)excepcionales)o)sistémicos))
Blood%2008;%112:%1600-1609%
• Cirugía))60)pacientes)(44%))
• Radioterapia)51)pacientes)(37%))
Tratamiento$del$LBZM)
En)118/137pacientes)(86%))
• ))Cirugía)+)Radioterapia:)en)7)pacientes)(5%))
RDT$local$en$LCCB$
30Gy)
RDT$local$en$LCCB$
Mayo)2005)Octubre)2005)
30)Gy)
Nov)2009)Feb)2010)
Hiperpigmentación))
RDT$local$en$los$LLCB$
153)pacientes)con)LCCB)tratados)con)radioterapia.) 151)de)los)153)(99%))alcanzan)RC.) En)todos)los)casos,)excepto)en)dos,)las)recidivas)se)producen)
fuera)del)área)irradiada.)
RDT)como)uo)efecTvo)en)LBZM)y)LBCF)
Otra)opción)para)los)LDCGJLT)y)los)LBCF)con)lesiones)en)las)piernas.))
Arch!Dermatol.!2007;!143(12)!
Exéresis)en)LCCB)
Exéresis):)lesiones)<)2cm)
No)en)cara)
Cicatrices))
Exéresis$vs$RDT$en$los$LBZM$
Servitje!et!al,!JAAD,!2013;69:357765!
LZM)LCF)
LBZM$y$LBCF:$Recomendaciones$EORTC/ISCL$
Extensión) 1ª)Línea) 2ª)Línea)
Única)o)local) • $ RDT)local)
• ) Exéresis)
• $ AnTbióTcos)
(LBZM))
• CorTcoides)tópicos)
• Rituximab))IL)
• IFN)alpha)IL)• CorTcoides)IL)(LBZM))
MulTfocal) • ))W&S)
• ))RDT)local)• ))Clorambucil)(LBZM))
• ))Rituximab)i.v.)
• IFN)a)IL)• Rituximab)IL)
• Clorambucil,RJCHOP/RJCVP)(LBCF,)
casos)excepcionales)o)sistémicos))
Blood%2008;%112:%1600-1609%
Clorambucil$
Dra)Eva)Domingo.)Servei)
d’Hematologia.)ICO)
L’Hospitalet)
Agente)alquilante)AdministracióN)via)oral)
UTlizado)en)la)era)preJRituximab)
Estudios)limitados)en)número))y)pocas))referencia)
Hoefragel)JJ;)Arch)Dermat.)2005))
– 11)pacientes))LZM)
– Clorambucil)(4J10)mg))media)tratamiento)16)s)(rang)8J23)s).))
– 6)(55%))RC;)4)RP;)1)EP)– No)efectos)secundarios))
Rituximab$ev$/LZM$
Rituximab$ev$/LF$
Abril)2013) Junio)2013))
Rituximab)ev)375)mg/m2x)4))
LBZM$y$LBCF:$Recomendaciones$EORTC/ISCL$
Extensión) 1ª)Línea) 2ª)Línea)
Única)o)local) • )RDT$local)
• $$Exéresis$• ))AnTbióTcos)(LBZM))
• CorTcoides)
tópicos,bexaroteno)
• Rituximab))IL)
• IFN)alpha)IL)• CorTcoides)IL)(LBZM))
MulTfocal) • ))W&S)
• ))RDT$local)• ))Clorambucil(LBZM))
• ))Rituximab)i.v.)
• IFN)a)IL)• Rituximab)IL)
• RJCHOP/RJCVP)(LBCF,)casos)excepcionales)o)sistémicos))
Blood%2008;%112:%1600-1609%
Rituximab)intralesional)
10mg of Rituximab (1ml Mabtera) por inyección (cada lesión) 3 veces por semana Cada 3 semanas Respuesta de 1 a 8 ciclos)
No efectos secundarios a la infusión i.v. No índicación aprobada Precio elevado Uso compasivo ( o “a escondidas”))
CorTcoides)IL)
marzo2013) abril)2013)
CorTcoides)IL)10)MG)/MLX)2)
Tiempo)Libre)de)Recidiva)en)LBZM)
Servitje!et!al,!JAAD,!2013;69:357765!
Tiempo$Libre$de$Recaída$y$Estadiaje$en$LBZM$
Servitje!et!al,!JAAD,!2013;69:357765!
Clorambucil$+$Rituximab$$
• Protocol)IELSG19)(Zucca)E)et)al;)JCO)2013))• Pacientes))con)LZM)no)candidatos)a)tractamiento)local)o)con)recidivas))
• Estudio)randomitzado)fase)III)europeo)
• n=227)(15)cutaneos)))
Arm)A:)Clorambucil)6)mg/m2)vo)x)6)set.)Posteriormente)6)mg/m2)durante)14)d)cada)28)d)x)4)c))
Arm)B:)Clorambucil)+)Rituximab)375)mg/m2)d)1,)8,)15,)22,)56,)84,)112),140.)
ORR))87%)VS)90%)(Arm)A)vs)B))
RC)50%)vs)68%)(Arm)A)vs)B))p=)0.002)
Buena)tolerancia.)
Fludarabina+Rituximab$
Salar,)A;)Cancer)2009)
Ensayo)fase)II,)no)randomizado)de)1)sola)línea)
Rituximab)375)mg/m2)dia)1)+))
Fludarabina)25)mg/m2)ev)o)40)mg/m2)oral)dies)1J5.)
Cada)28)dias.))
3)ciclos)Revaluación)RC)1)ciclo)más)
) ) )))))))))))RP)3)ciclos)más))
• 3)pacientes)amb)LZMC)(total)22))
• Todos)tratamientos)locales)previos))
• 0)ingresos)por)toxicidad))
• Recaigudes)2)pacients.)) 2$LZMC$(67%)$en$RC$post+3$ciclos$
Protocol$R+Bendamus5na$
)Esquema de tratamiento: Rituximab 375 mg/m2 dia 1 + Bendamustina 90 mg/m2 dias 1 i 2, cada 28 dias. 3 ciclos Re-evaluación RC 1 ciclo RP 3 ciclos
Ensayo)mulTcéntrico)fase)II,)no)randomizado)de)1)sola)línea)
)Salar)A,)Lugano)2013)
• 5)pacientes)amb)LZMC)(60)total))
• Toxicidades:)– 0)ingresos)
• RespuestAs:))– RC/)post)3er)ciclo=)75%)5$pt$amb$LZMC$
– RC/)post)6e)ciclo=)98%)• Una)recidiva)(mediana)de)seguimiento)17)m))
LDCG$Leg$Type$
• $Supervivencia$5a:$50%$
Peor)pronósTco)si)lesiones)localizadas)en)las)piernas)y)las)
lesiones)múlTples))(Senff!et!al!BJD!2007)!
Pronós5co$de$los$LDCG+LT$
• Afectación$extracutánea:$$
$$$50%$
*Xarxa$Temà5ca$de$Limfomes$Cutanis$de$Barcelona$
60)cases) 26)(43%))afectación)extracutánea)• 9)ganglios)• 7)CNS)• 2)huesos,)2)riñón)• 1)higado,)1)bazo,)1)páncreas,)1)mama,1)pelvis,)1)plexo)
braquial,)1)tesTcular)
Grange%et%al%Arch%Dermatol%2007;143:1144-50%
Afectación$extracutánea$en$PCDLBCL$Leg+Type$
LDCG+Leg$Type:$Recomendaciones$EORTC/ISCL$
Extensión) 1ª)Línea) 2ª)Línea)
solitaria/)
localizada)
MulTfocal)
• )RJCHOP)+/J)RDT)local)
• )RJCHOP)
• )RDT)local)• )Rituximab)i.v)
• )Rituximab)i.v)
RJCHOP:)RC)81%;)Tasa)de)recidivas))54%)
Post R-CHOP X 6 + RDT
Rituximab)ev)–LDCGJLeg)type)
$Comparan$12$pacientes$tratados$con$R+CHOP$(con$antraciclinas)$vs$48$pacientes$tratados$con$otras$terapias.$
$Mejor$pronós5co$(mayores$supervivencias$y$menos$recidivas)$en$los$pacientes$tratados$con$R+CHOP$
Grange%et%al.%Arch%Dermatol.%2007;143(9):1144-50%
....Otros)tratamientos)LDCGJLT))
• Adenovirus)transfer)factor)Interferon)gamma
+TG1042)
• TG1042)intralesional)• Lenalinomida)
• Inhibidores))kinasas)• Ofatumumab)(ac)anT)IG1))
• Lumilixumab)(anT)CD23))
• Dacetuzumab)(anT)CD40))
JAAD%vol%66%nº3%Sept%2013%
Conclusiones)
Tratamientos)dirigidos)a)la)piel)en)LBZMPC$/$LBCFC$
No)tratamientos)agresivos)en)LBZMPC$/LBCFC$ Valorar)lesiones)únicas)/múlTples))
Recidivas)frecuentes)LBZMPC$y$en$LBCFC$)
LDCG+LT)mal)pronósTco)aún)con)tratamiento)agresivos)
Decisiones)mulTdisciplinarias:dermatólogo/patólogo/)
hematoJoncólogo/radioterapeuta)$$
AGRADECIMIENTOS
H del Mar Barcelona S. Dermatologia Dr RM Pujol Dr F Gallardo S. Anatomia Patológica Dra B Espinet
H Clinic Barcelona S.Anatomía Patológica Dra A García Herrera Dr A Martínez Dr E Campo S Dermatología Dr I Pau
ICO/ H de Bellvitge Hospitalet LL S Dermatologia Dr O Servitje Dra E González Barca Dra E Domingo Dra V Paredes
Hospital de Viladecans S Dermatología Dr C Muniesa
H Sant Pau Barcelona S Dermatología Dra MP García Muret
H Vall d´Hebrón Barcelona S Dermatología Dra I López Lerma
A todos los pacientes con linfomas cutáneos
