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TUBERCULOSISDra. Renata Báez Saldaña
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias
HISTORIA NATURAL
Macrófago alveolar
Inhalación de M. tuberculosis
VirulenciaCapacidad microbicida
FagocitosisMuerte del baciloNo resp inmune especNo infecciónTuberculina negativa
Multiplicación M. Tb 103-104
Diseminación a ganglios linfáticosRinón, hueso, cerebroRespuesta inmune celularTuberculina positiva (2-12 sem)Formación de granulomas
Destrucción local
Focos latentes
TuberculosisPrimaria progresiva5%
TB postprimariaReactivación 5%
Focos latentesToda la vida
Renata Báez SaldañaINER
Mycobacterium tuberculosis
• CARACTERÍSTICAS GENERALES
• Orden: Actinomycetales
• Familia: Mycobacteriaceae
• Complejo M. tuberculosis: M. tuberculosis, M. bovis, M. Africanum, M. Microti y M. canetti
• Crecimiento lento (duplicación 15-24 hs)
Murray, Baron. Manual ofClinical Microbiology. 400-420: 1995
Renata Báez SaldañaINER
COMPLEJO M. tuberculosis
• Requieren de 35°-37°C
• Aerobios, no esporulados, intracelulares facultativos.
• Baja permeabilidad a los colorantes básicos.– Requieren exposición prolongada al calentamiento
para teñirse.
Murray, Baron. Manual ofClinical Microbiology. 400-420: 1995
COMPLEJO M. tuberculosis
• Retiene el colorante después de la decoloración con ácido y alcohol.
• Ácido alcohol resistentes.
Murray, Baron. Manual ofClinical Microbiology. 400-420: 1995
Renata Báez SaldañaINER
Diagnóstico
Antecedentes Cuadro Clínico Radiología
Sospecha de Tuberculosis
Renata Báez SaldañaINER
LABORATORIO DE MICROBIOLOGIA
• Diagnóstico presuncional
• Aislamiento e identificación (Diagnóstico definitivo)
• Evaluar la respuesta al tratamiento
• Pruebas de sensibilidad farmacológica
Renata Báez SaldañaINER
ENFERMEDAD TUBERCULOSAMUESTRAS BIOLÓGICAS
• Pulmonar– Expectoración, lavado y cepillado bronquial, aspirado gástrico.
Biopsia pulmonar.
• Extrapulmonar– Líquidos: pleural, cefalorraquídeo, peritoneal, sinovial, etc.
Orina, heces, sangre, médula ósea.
• Cualquier tejido (biopsia o autopsia).
Baciloscopia y cultivoDra. Renata Báez SaldañaINER
TINCIÓN DE MICOBACTERIAS
• Ziehl Neelsen– Fucsina + fenol + calor– Alcohol ácido (HCl y etanol)– Azul de metileno (contratinción)
• Microscopía– Bacilos rojos delgados en una base azul
Murray, Baron. Manual ofClinical Microbiology. 400-420: 1995Dra. Renata Báez Saldaña
INER
TINCIÓN DE MICOBACTERIAS
• Auramina-Rhodamina
• Fluorocromo
• En micorscopio fluorescen (40x ó 20x)
• Bacilos amarillos o color oro
• Poco más sensible que Ziehl Neelsen
Dra. Renata Báez SaldañaINER
BACILOSCOPIA EN EXPECTORACIÓN
• Primera evidencia bacteriológica de la enfermedad.
• Se inicia el proceso de confirmación del diagnóstico.
• Ayuda al monitoreo de la respuesta al tratamiento.
Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509Dra. Renata Báez Saldaña
INER
BACILOSCOPIA
• Expectoración– Espontánea– Inducida (solución salina 10%)
Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509
BACILOSCOPIA EN EXPECTORACIÓN
• Tres muestras
• Días diferentes (consecutivos)
• 5-10 ml
• 1 ml / 6,000 BAAR (50% positiva)
• 1 ml/10,000 BAAR (100% positiva, 3 BAAR)
Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509
BACILOSCOPIA EN EXPECTORACIÓN
• CONSIDERACIONES– Baciloscopía positiva no asegura M. tb.– Proporciona rápidamente elementos para un
diagnóstico presuncional– Baciloscopia positiva, cuadro clínico y radiológico =
Diagnóstico Presuncional.– Baciloscopia negativa no excluye enfermedad.
Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509
BACILOSCOPIA EN EXPECTORACIÓN
• LIMITACIONES– Poco sensible (comparada con el cultivo) ya que
requiere de 6,000-10,000 bacilos/ml.– No es útil en la infección tuberculosa.– En las formas extrapulmonares y tuberculosis infantil
la sensibilidad es aún menor.– No discrimina bacilos viables de los no viables
Iseman, Clinics in Chest
Med. 1997;18(1):35-54 Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509
BACILOSCOPIA
• Fibrobroncoscopia– Lavado y cepillado bronquial– Baciloscopia positiva en el 34% de los casos de
baciloscopia negativa en expectoración.– Cultivo positivo para M. tb en el 95%
CULTIVO
• Aislamiento
• Identificación
• Confirmación del diagnóstico
• Pruebas de susceptibilidad farmacológica
• Curación
MEDIOS DE CULTIVO SÓLIDOS
• Lowenstein Jensen– Huevo, papa y glicerol.– Agar opaco
• 7 H10 y 7 H11– Agar transparente– Glicerol, albúmina
Schlossberg, TuberculosisW.B. 1999; 57-64 Saunders Company
MEDIOS DE CULTIVO 7H 10 y 7H 11
• Ventajas– Las colonias se ven
mejor sobre agar transparente.
– Las pruebas de susceptibilidad son más estables.
• Desventajas– La exposición al calor
o a la luz causa la producción de formaldehído.
– Se requiere una atmósfera de CO2 5-10%
Schlossberg, TuberculosisW.B. 1999; 57-64 Saunders Company
MEDIO DE CULTIVO LÍQUIDO
• 7 H9– Líquido claro libre de huevo.
– Sirve para producir colonias aisladas en medios sólidos para pruebas de identificación y susceptibilidad farmacológica.
Schlossberg, TuberculosisW.B. 1999; 57-64 Saunders Company
CULTIVO EN SISTEMA BACTEC
• Medio de cultivo líquido (7H 12)
• Radiométrico (ácido palmítico + 14C
• Producción de CO2 radioactivo.
• Índice de crecimiento
• Frotis para confirmación del crecimiento y pruebas de sensibilidad farmacológica.
• Crecimiento en 1 a 2 semanas.Schlossberg, TuberculosisW.B. 1999; 57-64 Saunders Company
CULTIVO ESP
• Medio de cultivo líquido
• Mide la producción de CO2 y consumo de oxígeno.
• Crecimiento en 1-2 semanas
• Pruebas de susceptibilidad farmacológica
• No requiere 14C
• Más barato que BACTEC
TRATAMIENTO
TUBERCULOSIS
Generalidades
• Diagnosticable, prevenible y curable.
• Múltiples fármacos (tiempo y frecuencia suficiente).
• Múltiples esquemas de tratamiento.
Generalidades
• Esquema más seguro y efectivo en el tiempo más corto.
• Fase inicial es crucial para prevenir fámaco-resistencia.
• Tasa de curación del 95% en tuberculosis Fármacosensible.
ATS Am J Respir Crit Care Med2000; 161:1395
Objetivos del Tratamiento
• Erradicar los microorganismos de los ambientes en el huésped.
• Prevenir fármaco-resistencia
Ambientes Básicos del microorganismo
• Extracelular: paredes de la cavidad y necrosis líquida (mayor parte). Isoniacida
• Extracelular: Caseum (bacilos semidormidos) Rifampicina
• Intracelular: (bacilos de crecimiento lento, semidormidos) pH 5.5 Pirazinamida
• Organismos latentes (dormidos) Lloyd N. FriedmanTuberculosis Current Concepts and Treatment, CRC Press1994, págs. 259-284,
Mecanismos de Resistencia
• Mutantes resistentes a:– Rifampicina 1x108
– Isoniacida, estreptomicina, etambutol, kanamicina 1x106
– Etionamida, capreomicina, tiacetazona 1x103
Lloyd N. FriedmanTuberculosis Current Concepts and Treatment, CRC Press1994, págs. 259-284,
Mecanismos de Resistencia
• Ocurre aún en ausencia de exposición al antibiótico.
• La exposición a un antibiótico selecciona los resistentes.
• La mutación a más de un fármaco es genéticamente improbable.
Iseman, NEJM 1993;329:784-791
Determinantes de un tratamiento exitoso
• Adherencia
• Evitar monoterapia
• Evitar fármaco-resistencia
Fármacos Esenciales
• Isoniacida
• Rifampicina
• Pirazinamida
• Etambutol
• Estremptomicina
Isoniacida
• 5-15 mg/día (300 mg/día)• Bactericida
– Inhibe la síntesis del ácido micólico• Se absorbe bien por TGI y tiene buena penetración en tejidos• Efectos adversos
– Hepatitis (0.3%-2.3% de acuerdo a la edad) – Neuropatía periférica
• Aumento de la excreción de piridoxina • En el 20% de alcohólicos, desnutridos, diabéticos • Poco común a 5 mg/Kg) • Toxicidad del SNC (raro)
• Interacciones farmacológicas– Aumenta los niveles séricos de carbamacepina y difenilhidatoína
Rifampicina
• 10 mg/Kg/día (600 mg/día)• Inhibición de la RNA polimerasa dependiente de DNA (suprime la
formación de la cadena), bactericida intra y extracelular• TGI, 75% se une a proteínas séricas, buena penetración en tejidos,
pobre en meninges no inflamadas• Intolerancia GI, tiñe orina, lágrimas y sudor de color naranja,
erupciones cutáneas, hepatitis, trombocitopenia, anemia hemolítica, IRA (poco usual a 10 mg/Kg)
• Disminuye la actividad de warfarina, anticonceptivos orales, sulfonilureas, corticoesteroides, digoxina, DFH, barbitúricos, beta bloqueadors, teofilina
Etambutol
• 15-25 mg/Kg día (2.5 g/día)• Bacteriostático• Inhibe la síntesis de arabinogalactan• TGI, se acumula en insuficiencia renal, no penetra bien
en SNC• Neuritis óptica
– Visión borrosa, escotoma central, ceguera a rojo y verde
– 1% con dosis a 15 mg/Kg, mayor si se aumenta la dosis
Pirazinamida
• 15-30 mg/Kg (2 g)• Bactericida en ambiente ácido• TGI, buena penetración en tejidos y SNC• Efectos adversos
– Toxicidad hepática (aumenta los niveles de transaminas séricas y bilirrubinas
– Hiperuricemia • El ácido piranozoico compite con la excreción tubular renal de ácido
úrico – Erupción cutánea – Intolerancia gastrointestinal
Estreptomicina
• 15 mg/Kg/día (1 gr/día)– Dosis acumulada no mayor de 180 g
• Bactericida, inhibición de la síntesis de proteínas (unión a la subunidad ribosomal 30S)
• IM, IV, buena penetración tisular y en SNC
• Ototóxico, nefrotóxico sobre todo en mayores de 60 años
Medicamentos Antituberculosos
Dosis diaria
mg/kg
Dosis intermitentes mg/Kg
Fase intensiva
Fase de Sostén
Fármacos Presentación Niños Adultos Niños Adultos
Dosis total máxima
Combinación fija
Combinación fija
Isoniacida Comprimido
100 mg
10-15 5-10 10-15 800-900 75mg 200 mg
Rifampicina Cápsulas
300 mg
Jarabe 100 mg/5 ml
600 mg 150 mg 150 mg
Pirazinamida Comprimido
500 mg
3 g 400 mg
Combinación de Agentes
• Solo isoniacida (Elevada incidencia de fracaso y recaída).• Isonicida y rifampicina, esencial en todo el tiempo de
tratamiento.• Pirazinamida (en la fase inicial mejora la eficacia de los
regímenes < 9 meses.• Etambutol vs pirazinamida disminuye la efectividad del
tratamiento.
Lloyd N. FriedmanTuberculosis Current Concepts and Treatment, CRC Press1994, págs. 259-284,
Ventajas de combinaciones fijas
• Favorece la adherencia en adultos
• Evita riesgo de monoterapia encubierta
• Previene el desarrollo de resistencia secundaria.
• Isoniacida, rifampicina, pirazinamida (Rifater, Finateramida)
• Isoniacida, rifampicina (Rifinah)
ATS Am J Respir Crit Care Med2000; 161:1395
Caso Nuevo(UICTER/OMS, NOM)
• Tuberculosis en un paciente que nunca ha tomado medicamentos antituberculosos.
• Prioridad máxima para tuberculosis pulmonar con baciloscopia positiva y enfermos con formas graves de tuberculosis (miliar, meníngea)
• Casos graves 12 meses de tratamiento
Tratamiento Enfermos Iniciales 2 HRZE / 4 H3R3
Caso NuevoTratamiento
EMB
PZM
RMP
INH
Meses 1 2 3 4 5 6
TratamientoNorma Oficial Mexicana
• Caso Nuevo (50 Kg o más)– Fase intensiva
• Cuatro grageas diario de la combinación fija de H,R,Z (60 dosis)
– Fase de sostén• Cuatro cápsulas de la combinación fija (H, R) tres veces por
semana (45 dosis)
Quimioterapia de la TBQuimioterapia de la TBPautas RecomendadasPautas Recomendadas
UICTER/OMSUICTER/OMS
Quimioterapia de la TBQuimioterapia de la TBPautas RecomendadasPautas Recomendadas
UICTER/OMSUICTER/OMS
Tratamiento Enfermos Iniciales 2 HRZE / 4 H3R3
Retratamiento Estándar Fármacos 1ª Línea2 HRZES / 1 HRZE / 5H3R3E3
Retratam Estándar 2ª Línea3 Z-Of-Prt-Kn / 15 Z-Of-Prt
Ret. Individ.2ª Línea
Fracaso Terapéutico con baciloscopía positiva
(UICTER, OMS)• Paciente con tuberculosis recién diagnosticada en
cuya expectoración siguen encontrándose bacilos a los cinco meses o más de haber iniciado la quimioterapia; también en paciente tuberculoso que ha interrumpido el tratamiento durante más de dos meses antes de transcurridos cinco meses desde su comienzo y en el que se encuentra ulteriormente un frotis positivo
Recaída(UICTER/OMS)
• Reaparición de la tuberculosis en un paciente al que se ha considerado curado en el pasado
Fracaso y Recaída
Retratamiento Estándar Fármacos 1ª Línea2 HRZES / 1 HRZE / 5H3R3E3
Fracaso y RecaídaTratamiento
SM
PZM
EMB
RMP
INH
Meses 1 2 3 4 5 6 7 8
TratamientoNorma Oficial Mexicana
• Fracaso o Recaída• Retratamiento Estandar con fármacos de primera línea
– Fase intensiva (tres meses)• Cuatro grageas diario de la combinación fija (H,R,Z) (90 dosis)
• Estreptomicina 1 gr IM (60 dosis)
– Fase de sostén (cinco meses)• Combinación fija (H,R) cuatro cápsulas tres veces por semana más
etambutol 1200 mg diario durante cinco meses
Monitoreo de Efectos Adversos
• Perfil hepático, ácido úrico, agudeza visual y percepción de colores, química sanguínea, examen general de orina, biometría hemática.
• En niños agudeza visual
• Clínico
• Individualizar
ATS Am J Respir Crit Care Med2000; 161:1395
Tratamiento de la Tuberculosis Extrapulmonar
• Igual al de la forma pulmonar excepto:
• Miliar, ósea y meníngea (12 meses)
• Considerar cirugía y esteroides
ATS Am J Respir Crit Care Med2000;161:1395
Tratamiento en Patología Asociada
• Insuficiencia Renal: evitar aminoglucósidos y capreomicina.
• Insuficiencia Hepática: Monitoreo de la función hepática, no hay evidencia de mayor riesgo de hepatotoxicidad.
• Embarazo: I+R+E, (9 meses) + piridoxina.– Estreptomicina contraindicada– No contraindicar la lactancia
ATS Am J Respir Crit Care Med1994;149:1359-1374BTS Thorax 1998; 53:536-548
Fármacos Secundarios
• Cicloserina• Etionamida• Rifabutina• Rifapentina• Capreomicina• Acido p-aminosalicílico
• Tiacetazona• Clofazimina• Fluoroquinolonas • Macrólidos• Beta lactámicos• Sulfonamidas• Aminoglucósidos
Lloyd N. FriedmanTuberculosis Current Concepts and Treatment, CRC Press1994, págs. 259-284,
Ejercicios
• 1.- Escribe tres razones por las que deben utilizarse múltiples fármacos en el tratamiento de la tuberculosis
• Prevenir fármacorresistencia• Inhibir la multiplicación de los microorganismos
en sus diferentes ambientes (extracelular e intracelular)
• Disminuir rápidamente la carga bacilar• 2.- Enuncia tres ambientes en donde se multiplica
y desarrolla el bacilo de la tuberculosis en el hospedero
• Paredes de las cavidades
• Necrosis caseosa licuificada
• Intracelular
• 3.- Cual es la duración mínima aceptable del tratamiento antituberculoso en niños y adultos
Ejercicios
• Seis meses
• 4.- Cual es fármaco antituberculoso que gracias a su utilización en la fase intensiva del tratamiento ha permitido reducir a seis meses el tiempo del mismo.
• Pirazinamida
• 5.- Enuncie los medicamentos esenciales para el tratamiento de la tuberculosis
Ejercicios
• 5.- Isoniacida, Rifampicina, Pirazinamida, Etambutol, Estreptomicina
• Indica a que fármaco corresponde cada una de las siguientes aseveraciones
• 6.- Dosis máxima al día 2.5gr• 7.- Dosis máxima al día 300 mg• 8.- Dosis máxima al día 600 mg• 9.- Dosis máxima al día 2 gr• 10.- Dosis máxima al día 1 gr
Ejercicios
• 11.- El riesgo de hepatitis aumenta con la edad, este es uno de sus efectos adversos más graves
• 12.- Es ototóxico y nefrotóxico• 13.- Bactericida en ambiente ácido• 14.- Puede producir hiperuricemia al competir con la
excreción tubular del ácido úrico• 15.- Puede producir visión borrosa y dificultad para
discriminar entre los colores verde o rojo• 16.- Su dosis total acumulada preferiblemente no debe
ser mayor de 180 gr
Ejercicios
• 17.- Incrementa la excreción de piridoxina y produce neuropatía periférica
• 18.- Tiñe la orina, sudor y lágrima de rojo
• 19.- Está contraindicado en el embarazo
Caso Clínico
• Paciente mujer de 19 años de edad, quién presentó hemoptisis en tres ocasiones una semana previa a la consulta, no refiere ningún otro síntoma. Talla 1.62 m, peso 52 Kg. Se le practicó una telerradiografía de tórax que demostró un infiltrado en lóbulo superior derecho y una cavitación de aproximadamente 8 cm de diámetro. Se le solicitaron baciloscopias en expectoración, una de ellas negativa y dos con escasos bacilos.
Caso Clínico
• Instrucciones: Para cada una de las siguientes afirmaciones indique si es cierta o falsa.
• Para confirmar el diagnóstico:• 1.- Es necesario un cultivo positivo para Mycobacterium
tuberculosis.• 2.- El diagnóstico está confirmado en base a la baciloscopia
positiva con escasos bacilos.• 3.- Con el resultado de esta baciloscopia (escasos) podemos
establecer un diagnóstico presuncional de tuberculosis pulmonar.• 4.- Basta este resultado de la baciloscopia para iniciar tratamiento
Caso Clínico
• Referente a la clasificación del caso:• 4.- El caso se clasifica como un caso nuevo.• Con respecto al tratamiento que le corresponde a la
paciente:• 5.- Se debe iniciar tratamiento con isoniacida,
rifampicina y pirazinamida, separados o en combinación fija cuatro grageas, diario por dos meses (60 dosis), seguido de cuatro meses (45 dosis) con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija, cuatro cápsulas tres veces por semana.
Caso Clínico
• 6.- De acuerdo a los informes en la literatura, se sabe que a los dos meses de tratamiento adecuado, se negativiza el 30% de los pacientes con baciloscopia y cultivo positivo.
• 7.- El esquema de tratamiento más adecuado para esta paciente es con isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinación fija (cuatro grageas), más etambutol diario por dos meses (60 dosis); seguido de cuatro meses (45 dosis) con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija, cuatro cápsulas tres veces por semana.
Caso Clínico 2
• Hombre de 38 años de edad, diabético de reciente diagnóstico, controlado con hipoglucemiantes orales. Se presenta por un cuadro de tres meses de evolución caracterizado por síndrome febril, tos en accesos con expectoración amarilla y ataque al estado general. La radiografía de tórax demostró opacidades reticulonodulares en ambos lóbulos superiores, con engrosamiento pleural en lóbulo superior izquierdo. Se solicitó una baciloscopia en expectoración que fue positiva con numerosos bacilos. El paciente previamente tomó antiinflamtorios no esteroideos.
• Instrucciones:– Indica la respuesta correcta a cada una de las preguntas.
• 1.- Que clasificación le corresponde a este paciente.• a) Caso nuevo• b) Fracaso terapéutico• c) Recaída• d) Caso crónico
Caso Clínico 2
• 2.- De acuerdo a esta clasificación que esquema de tratamiento le corresponde en la fase inicial.
a) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinación fija (cuatro grageas), mas etambutol diario por dos meses (60 dosis).
b) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinación fija (cuatro grageas), diario por dos meses (60 dosis), seguido de cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija (cuatro cápsulas) tres veces por semana.
c) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinación fija (cuatro grageas), mas etambutol y estreptomicina diario por dos meses, seguido de cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija (cuatro cápsulas) tres veces por semana, más etambutol diario.
d) Isoniacida y rifampicina diario por dos meses, seguido de cuatro meses administrados en forma intermitente tres veces por semana.
Caso Clínico 2
• 3.- Al término de la fase inicial el paciente persiste con baciloscopias positivas en expectoración. Señale usted cual es la mejor opción para este paciente:
• a) Agregar al tratamiento un fármaco secundario• b) Prolongar la fase inicial dos a cuatro semanas mas• c) Cambiar a la fase de sostén• d) Continuar con el esquema de la fase intensiva durante
los seis meses de tratamiento
Caso Clínico 2
• 4.- Dos posibles causas de que el paciente haya presentado esa mala respuesta bacteriológica son la falta de adherencia y farmacorresistencia. En el paciente se descartó falta de adherencia y, el resultado del cultivo y las pruebas de fármacosensibilidad no demostraron resistencia los fármacos empleados. Por lo tanto seleccione usted con cual esquema de tratamiento puede continuar el paciente:
a) Cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija (cuatro capsulas) tres veces por semana.
b) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separado o en combinación fija (cuatro cápsulas) tres veces por semana, mas etambutol diario.
c) Cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija (cuatro capsulas) tres veces por semana, mas etambutol diario.
d) Isoniacida y rifampicina diario por dos meses, seguido de cuatro meses administrados en forma intermitente tres veces por semana.
Ejercicios
• Escribe la definición de fracaso y recaída en tuberculosis
• Escribe cual es el esquema de tratamiento para cualquiera de estos dos casos
Fracaso Terapéutico con baciloscopía positiva
(UICTER, OMS)• Paciente con tuberculosis recién diagnosticada en
cuya expectoración siguen encontrándose bacilos a los cinco meses o más de haber iniciado la quimioterapia; también en paciente tuberculoso que ha interrumpido el tratamiento durante más de dos meses antes de transcurridos cinco meses desde su comienzo h en que se encuentra ulteriormente un frotis positivo
Recaída(UICTER/OMS)
• Reaparición de la tuberculosis en un paciente al que se ha considerado curado en el pasado
Fracaso y RecaídaTratamiento
SM
PZM
EMB
RMP
INH
Meses 1 2 3 4 5 6 7 8
Fracaso y Recaída
Retratamiento Estándar Fármacos 1ª Línea2 HRZES / 1 HRZE / 5H3R3E3