View
71
Download
4
Embed Size (px)
DESCRIPTION
TERJEMAHAN PHARMACOTERAPY DIPIRO
Citation preview
LABORATORIUM FARMAKOLOGI & TOKSIKOLOGIFAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA
MAIZUN RAHMATULLAH
150 209 055
TUGAS FARTOK 2
TUGAS FARTOK 2
(Osteoatrithis, Hal: 1526-1528)
Pengobatan OA sering dalam jangka panjang. Dengan demikian,
pendekatan konservatif untuk terapi obat, berfokus pada kebutuhan setiap
pasien, dijamin (lihat Gambar. 95-5). Untuk sakit ringan atau sedang,
analgesik topikal atau asetaminofen dapat digunakan. Jika tindakan ini
gagal, atau jika ada peradangan, NSAID mungkin berguna. Bahkan ketika
terapi obat dimulai, terapi nondrug sesuai harus dilanjutkan dan diperkuat.
Modalitas nondrug adalah landasan manajemen OA dan dapat
memberikan sebagai bantuan sebanyak terapi obat.
Acetaminophen
Tempat di Terapi The American College of Rheumatology
merekomendasikan acetaminophen sebagai terapi lini pertama obat untuk
manajemen nyeri pada OA karena relatif aman, efikasi, dan biaya yang
lebih rendah dibandingkan dengan NSAIDs.2, 34,43 Nyeri dengan
acetaminophen telah dilaporkan memiliki kemiripan dengan yang
diperoleh dengan aspirin, naproxen, ibuprofen, dan NSAID lainnya,
meskipun banyak pasien merespon lebih baik untuk NSAIDs. Selain
pedoman dari American College of Rheumatology, rekomendasi untuk
manajemen OA telah diterbitkan oleh The Liga Eropa Melawan rematik,
dan peninjauan kembali dari bukti dan saran untuk manajemen OA telah
dirumuskan oleh Pra fakultas di Medical Research Council (Inggris)
Lingkungan Unit Epidemiologi. Pedoman menekankan pentingnya
acetaminophen sebagai terapi lini pertama obat untuk OA.
Farmakologi dan Mekanisme Aksi
Acetaminophen Telah dipahami bertindak dalam sistem saraf pusat
dengan menghambat sintesis prostaglandin, agen yang meningkatkan
sensasi rasa sakit. Acetaminophen mencegah sintesis prostaglandin
dengan menghalangi aksi siklooksigenase pusat. Acetaminophen diserap
dengan baik setelah pemberian oral, dengan bioavailabilitas 60% sampai
98%. Ini mencapai konsentrasi puncak dalam 1 sampai 2 jam, tidak aktif
dalam hati melalui konjugasi dengan sulfat atau glukuronat, dan
metabolitnya renally diekskresikan.
Khasiat
kelegaan dapat dibandingkan dari nyeri ringan sampai sedang OA
telah ditunjukkan untuk acetaminophen pada 2,6-4 g / hari, aspirin 650 mg
empat kali sehari, dan OAINS, termasuk ibuprofen pada 1.200 atau 2.400
mg sehari, dan naproxen 750 mg sehari. Meskipun penelitian telah
menunjukkan efikasi yang sebanding untuk asetaminofen dan NSAID,
beberapa orang lain telah melaporkan bahwa pasien mengalami kontrol
nyeri yang lebih baik dengan NSAID dibandingkan dengan
acetaminophen. Pasien dengan OA telah terbukti lebih memilih NSAID
dibandingkan dengan asetaminofen dalam uji klinis, tapi ketika
dipertanyakan menggunakan kuesioner yang mencakup pertimbangan
efek samping, NSAID kurang disukai oleh pasien.
Efek Samping
Meskipun acetaminophen merupakan salah satu analgesik paling
aman, penggunaannya membawa beberapa risiko, terutama
hepatotoksisitas, dan toksisitas ginjal mungkin dengan pemakaian jangka
panjang. Pada overdosis acetaminophen, hepatotoksisitas yang serius,
termasuk kematian, telah didokumentasikan dengan baik. (Lihat Bab 10
untuk pengobatan acetaminophen overdosis) Dalam sebuah studi normal,
sukarelawan sehat diberikan acetaminophen 4 g / hari (1 g setiap 6 jam),
sendiri atau dengan terapi opioid bersamaan, selama 14 hari, ketinggian
SGPT pada tingkat di atas tiga kali. batas atas yang normal ditemukan
pada 31% sampai 44% dari pasien, tergantung pada perawatan group.50
Tak satu pun dari peserta memiliki gejala klinis penyakit hati akut.
Meskipun hasil penelitian ini tidak cukup kuat untuk mengubah
rekomendasi dosis standar saat ini, ia berfungsi sebagai pengingat
penting bahwa dosis maksimum acetaminophen harus tidak dilampaui
dalam populasi pasien, dan bahwa penggunaan kronis bahkan g
maksimal 4 / hari dapat mempengaruhi hati. Acetaminophen harus
digunakan hati-hati pada pasien dengan penyakit hati atau pada orang
yang menyalahgunakan alkohol. Gagal hati akut telah dilaporkan pada
pasien yang memakai kurang dari 4 g/hari. Faktor risiko yang paling
umum untuk gagal hati pada pasien ini adalah asupan alkohol kronis. FDA
telah merekomendasikan bahwa pengguna alkohol kronis (tiga atau lebih
minuman sehari) harus memperingatkan tentang peningkatan risiko
kerusakan hati atau perdarahan GI dengan asetaminofen. Orang lain tidak
tampak pada peningkatan risiko perdarahan GI.
National Kidney Foundation sangat enggan menggunakan produk
analgesik nonprescription kombinasi (misalnya, asetaminofen dan NSAID)
karena ini terkait dengan peningkatan prevalensi gagal ginjal. Akhirnya,
pasien harus diperingatkan tentang potensi toksisitas jika mereka tidak
sengaja menelan lebih dari dosis yang dianjurkan ketika menggunakan
kedua tanpa resep dokter yang diresepkan dan produk yang mengandung
acetaminophen.
Kelompok studi prospektif Terbaru pada wanita dan pada pria telah
menyarankan bahwa secara teratur dalam jangka panjang penggunaan
acetaminophen dikaitkan dengan pengembangan hipertensi, meskipun
risikonya muncul kurang untuk laki-laki. Namun, penelitian ini tidak
dirancang untuk mengevaluasi efek analgesik terhadap risiko
mengembangkan hipertensi, tetapi merupakan bagian dari 'Health Study
dan Dokter' Nurses Health Study. Selain itu, pasien yang memakai
analgesik untuk nyeri OA atau mungkin memiliki faktor risiko lain untuk
pengembangan hipertensi, termasuk usia lanjut, nyeri yang tidak
terkontrol, penggunaan obat-obatan lainnya, obesitas, dan penyakit medis
penyerta. Percobaan prospektif dirancang diperlukan untuk menentukan
apakah risiko mengembangkan hipertensi definitif terkait dengan
penggunaan analgesik, termasuk acetaminophen.
Interaksi Obat dan Interaksi Makanan
Interaksi obat dengan acetaminophen dapat terjadi, misalnya,
isoniazid dapat meningkatkan risiko hepatotoksisitas. Menelan kronis
dosis maksimal asetaminofen dapat mengintensifkan efek antikoagulan
pada pasien yang memakai warfarin, orang tersebut mungkin perlu
pemantauan lebih dekat. Meskipun makanan menurunkan konsentrasi
serum maksimum acetaminophen oleh sekitar setengah, keberhasilan
keseluruhan tidak berubah.
Dosis dan Administrasi
Ketika digunakan untuk OA kronis, acetaminophen harus diberikan
dengan cara yang dijadwalkan. Ini dapat diambil dengan atau tanpa
makanan. Acetaminophen dapat diambil di 325-650 mg setiap 4 sampai 6
jam, tetapi dosis total tidak boleh melebihi 4 gram sehari (lihat Efek
samping di atas). Jika acetaminophen digunakan dalam pengaturan
asupan alkohol kronis atau pada pasien dengan penyakit yang mendasari,
durasi harus dibatasi dan dosis tidak boleh melebihi 2 gram sehari.
Obat Nonsteroid anti-inflamasi
Tempat Terapi
The American College of Rheumatology merekomendasikan
pertimbangan NSAID untuk pasien OA di antaranya acetaminophen tidak
efektif. NSAID memiliki sifat analgesik pada dosis yang lebih rendah dan
efek antiinflamasi pada dosis yang lebih tinggi. NSAID semua
menampilkan efikasi analgesik dan antiinflamasi sebanding dan sama-
sama bermanfaat dalam OA (Tabel 95-2).
Farmakologi dan Mekanisme Aksi
Blokade sintesis prostaglandin oleh enzim siklooksigenase
menghambat (COX-1 dan COX-2) diperkirakan untuk memperhitungkan
kemampuan NSAID untuk menghilangkan rasa sakit dan peradangan
(Gbr. 95-6). Karena NSAID nonspesifik dan COX-2 inhibitor selektif
memiliki khasiat yang sama, pemilihan obat sering tergantung pada
toksisitas dan biaya. Meningkatnya kekhawatiran mengenai keselamatan
semua NSAID, dan khususnya COX-2 inhibitor selektif, telah membuat
penting keselamatan pasien dalam pemilihan obat. Bagian selanjutnya
akan meninjau perbedaan antara NSAID nonspesifik dan COX-2 inhibitor
selektif.
NSAID non spesifik dan COX-2 Inhibitor Selektif
COX-1 enzim berpartisipasi dalam "perlindungan" atau fungsi
fisiologis rutin seperti generasi prostaglandin gastroprotektif untuk
meningkatkan aliran darah lambung dan generasi bikarbonat (lihat
Gambar. 95-6). COX-1 diekspresikan secara konstitutif tidak hanya di
mukosa lambung, tetapi juga di sel endotel vaskular, trombosit, dan
tubulus pengumpul ginjal, sehingga COX-1 yang dihasilkan prostaglandin
dan tromboksan juga berpartisipasi dalam hemostasis dan aliran darah
ginjal. Sebaliknya, COX-2 enzim tidak banyak disajikan dalam jaringan
tubuh, tetapi dengan cepat disebabkan oleh mediator inflamasi, cedera
lokal, dan sitokin, termasuk interleukin, interferon, dan tumor necrosis
factor (lihat Gambar. 95-6). Prostaglandin dibuat oleh COX-2 berkontribusi
terhadap sensasi nyeri dalam kondisi OA dan lainnya. Prostaglandin
dibuat oleh enzim COX-2, termasuk prostasiklin (prostaglandin I2) juga
terlibat dalam beberapa proses fisiologis, termasuk fungsi ginjal,
perbaikan jaringan, reproduksi, dan perkembangan.
NSAID spesifik memblokir baik COX-1 dan COX-2 enzim. Dalam
pandangan peran di atas dari enzim COX, COX-1 blokade yang terjadi
dengan NSAID nonspesifik berpotensi tidak diinginkan dan dapat
menyebabkan borok GI dan peningkatan risiko perdarahan oleh agregasi
platelet. Blokade spesifik COX-2 aktivitas sehingga dapat mengurangi
prostaglandin, peradangan, dan nyeri, tanpa menghalangi efek COX-1. Ini
kualitas yang diinginkan menyebabkan perkembangan yang spesifik COX-
2 agen selektif ("coxib"). Agen-agen yang berkhasiat dalam mengurangi
nyeri OA dan lainnya dan beberapa telah meningkatkan keamanan GI.
NSAID spesifik memblokir baik COX-1 dan COX-2 enzim. Dalam
pandangan peran di atas dari enzim COX, COX-1 blokade yang terjadi
dengan NSAID nonspesifik berpotensi tidak diinginkan dan dapat
menyebabkan ulkus GI dan peningkatan risiko perdarahan oleh agregasi
platelet. Blokade spesifik COX-2 aktivitas sehingga dapat mengurangi
prostaglandin, peradangan, dan nyeri, tanpa menghalangi efek COX-1. Ini
kualitas yang diinginkan menyebabkan perkembangan yang spesifik COX-
2 agen selektif ("coxib"). Agen-agen yang berkhasiat dalam mengurangi
nyeri OA dan lainnya dan beberapa telah meningkatkan keamanan GI.
Celecoxib dan rofecoxib merupakan dua lebih dulu COX-2 agen selektif
dipasarkan dan telah banyak digunakan untuk menghilangkan rasa sakit
di OA dan kondisi lainnya.
Sekarang diapresiasi bahwa COX-2 enzim mungkin memainkan
peran fisiologis penting dalam hemostasis normal. enzim COX-2 Tersebut,
yang ditemukan dalam sel-sel endotel pembuluh darah, menyebabkan
produksi prostaglandin I2 (prostasiklin), yang memiliki efek antitrombotik.
COX-1 ditemukan dalam trombosit membentuk tromboksan A2 molekul
protrombotik. Sejauh kembali sebagai 1999, dan berlanjut sampai hari ini,
beberapa peneliti mendalilkan bahwa memblokir COX-2 saja bisa
mengganggu keseimbangan hemostatik, mendukung A2 tromboksan,
dengan peristiwa protrombotik mungkin. Walaupun penjelasan ini masuk
akal dan menarik dalam kesederhanaan, belum terbukti. Jadi, apakah
"protrombotik ketidakseimbangan" rekening penjelasan untuk peningkatan
risiko kardiovaskular terlihat dengan COX-2 inhibitor selektif tidak
diketahui.
Rofecoxib ditarik dari pasar pada tahun 2004 karena kejadian
kardiovaskular meningkat, dan celecoxib ini kurang sering digunakan
sekarang dan membawa peringatan kotak hitam untuk risiko
kardiovaskular dan GI, seperti halnya NSAID lain pada saat ini. Meskipun
coxib baru dalam pengembangan dan beberapa sedang digunakan di
Kanada dan Eropa, celecoxib adalah coxib-satunya yang tersisa yang
tersedia di Amerika Serikat.
Farmakokinetik
NSAID Ini beberapa menunjukkan kesamaan farmakokinetik,
termasuk ketersediaan oral tinggi, mengikat protein tinggi, dan
penyerapan sebagai obat aktif (kecuali untuk sulindac dan nabumetone,
yang memerlukan konversi hati untuk aktivitas). Perbedaan yang paling
penting dalam NSAID adalah paruh serum mulai dari 1 jam untuk tolmetin
sampai 50 jam untuk piroksikam, mempengaruhi frekuensi dosis dan,
berpotensi, kepatuhan dengan terapi. Penghapusan NSAID sangat
bergantung pada inaktivasi hati, dengan sebagian kecil dari obat aktif
yang renally diekskresikan. NSAID menembus cairan sendi, mencapai
sekitar 60% dari tingkat darah.
Khasiat
Resep - kekuatan NSAID sering diresepkan untuk pasien OA
setelah pengobatan dengan acetaminophen terbukti tidak efektif atau
untuk pasien dengan OA inflamasi. Semua NSAID dan aspirin memiliki
efek analgesik dan antiinflamasi yang sama, tetapi agen hanya sedikit
lebih efektif daripada asetaminofen. Dalam mengevaluasi keberhasilan
dalam penelitian OA, titik akhir yang umum digunakan termasuk rasa sakit
pada skala analog visual (0 sampai 100), dan penilaian global pasien
aktivitas penyakit dan status fungsional, dinilai menggunakan Ontario
Barat dan Universitas McMaster Osteoarthritis Index kuesioner. Karena
perbedaan antara desain studi dan populasi pasien, perbandingan antara
khasiat perawatan yang terbaik dilakukan dalam studi yang sama.
Sebuah tinjauan sistematis studi NSAID untuk OA tidak
menemukan bukti untuk mendukung peringkat definitif efikasi NSAID.
Namun, respon individu pasien tidak berbeda antara NSAID. Resep sering
bergantung pada pengalaman pribadi dalam memilih suatu NSAID. Untuk
menilai keberhasilan dalam setiap pasien, percobaan yang memadai
dalam waktu (2 sampai 3 minggu) dan dosis yang dibutuhkan. Jika
percobaan pertama gagal, yang lain NSAID yang sama atau kelas lain
kimia dapat dicoba sampai agen yang efektif ditemukan (lihat Tabel 95-2).
Pasien harus memahami pendekatan ini, menghargai perlunya kepatuhan
terhadap terapi obat selama masa percobaan, dan secara aktif
berpartisipasi dalam penilaian khasiat obat. Menggabungkan dua NSAID
meningkatkan efek samping tanpa memberikan manfaat tambahan.
COX-2 inhibitor selektif menunjukkan manfaat analgesik mirip
dengan NSAID tradisional dan untuk setiap other.64 Baru COX-2 inhibitor
selektif dalam pembangunan juga telah menunjukkan efikasi yang mirip
dengan NSAID tradisional. Lumiracoxib 100 sampai 400 mg / hari 65-67
dan etoricoxib 30 sampai 90 mg/day68-70 memberikan bantuan yang
signifikan dalam OA dibandingkan dengan plasebo dan menunjukkan
efikasi yang mirip dengan NSAID pembanding lain (ibuprofen 2.400 mg /
hari, naproxen 1.000 mg / hari, atau diklofenak 150 mg / hari). COX-2
inhibitor selektif baru juga telah dibandingkan dengan tua-2 inhibitor COX
selektif: etoricoxib 30 mg / hari dan celecoxib 200 mg / hari yang sama
manjur dalam OA dan unggul placebo.71 Lumiracoxib 100 sampai 200 mg
/ hari adalah sama berkhasiat sebagai celecoxib 200 mg / hari dalam
mengobati OA.
Mengingat bahwa tidak ada perbedaan kemanjuran yang telah
terbukti ada di antara semua tradisional dan COX-2 NSAID selektif dalam
OA, sangatlah penting bahwa toksisitas potensial dari agen secara ketat
diperiksa. Isu-isu keselamatan Ulasan berikut.
Efek samping
Gastrointestinal Efek NSAID nonselektif
Efek samping yang paling umum dari NSAID melibatkan saluran
pencernaan, berkontribusi terhadap pengobatan yang failures.55 Kecil
keluhan-mual, dispepsia, anoreksia, sakit perut, perut kembung, dan
diare-mempengaruhi 10% sampai 60% dari pasien. Untuk meminimalkan
gejala, NSAID harus diambil dengan makanan atau susu, kecuali untuk
produk salut enterik, yang tidak boleh diambil dengan susu atau antasida.
Semua NSAID memiliki potensi untuk menyebabkan perdarahan GI. Un-
terionisasi NSAID memasuki sel mukosa lambung, rilis ion hidrogen, dan
terkonsentrasi ("ion terperangkap") dalam sel, dengan kematian sel atau
kerusakan. Cedera mukosa lambung juga bisa terjadi akibat
penghambatan prostaglandin gastroprotektif NSAID.
Tempat yang paling umum dari cedera GI adalah mukosa lambung
dan duodenum. Insiden ulkus lambung dengan penggunaan NSAID
adalah sekitar 11% sampai 13%, dan untuk ulkus duodenum adalah 7%
sampai 10%. Yang serius GI komplikasi yang berhubungan dengan
NSAID, termasuk perforasi, obstruksi lambung, dan perdarahan. Ini
penting GI komplikasi terjadi pada 1,5% sampai 4% dari pasien per tahun.
NSAID begitu banyak digunakan bahwa persentase kecil diterjemahkan
ke dalam kesakitan dan mortality.2, 55 Selain itu, risiko meningkat menjadi
9% per tahun untuk pasien dengan faktor risiko usia lanjut, riwayat ulkus
peptikum atau perdarahan GI, atau penyakit kardiovaskular . Akibatnya,
sekitar 16.500 kematian setiap tahunnya berkaitan dengan penggunaan
NSAID dalam rheumatoid arthritis atau pasien OA. Sebuah tinjauan baru-
baru ini yang mencakup total dari 1,3 juta pasien yang memakai OAINS
tradisional untuk setidaknya 2 bulan menunjukkan bahwa 1 dari 5
mengembangkan ulkus endoskopi jelas, 1 di 70 memiliki gejala maag, 1 di
150 mengembangkan perforasi saluran pencernaan, dan 1 di 1.200
meninggal .
Bagian penting dari keputusan dokter mengenai memulai terapi
NSAID untuk pasien OA adalah risiko pasien untuk toksisitas GI. Risiko GI
Peningkatan terlihat bagi mereka dengan riwayat ulkus rumit (risiko relatif
[RR] 13,5), penggunaan NSAID beberapa, termasuk aspirin (RR = 9),
penggunaan dosis tinggi NSAID (RR = 7), penggunaan antikoagulan (RR
= 6,4), usia lebih tua dari 70 tahun (RR = 5,6), dan seiring penggunaan
kortikosteroid (RR = 2,2).
Untuk pasien yang memakai NSAID, ada korelasi miskin antara ulserasi
GI dan gejala GI. American College of Rheumatology merekomendasikan
pemeriksaan darah lengkap tahunan untuk mendeteksi ulkus pendarahan
yang diam ditandai dengan penurunan asimtomatik di hematokrit. Darah
tinja okultisme adalah prediktor tidak dapat diandalkan komplikasi
Obat yang tersedia untuk pengobatan atau pencegahan ulkus
berisiko tinggi patients.2, 74 Misoprostol melindungi terhadap kedua
lambung dan duodenum NSAID - diinduksi ulkus, dan yang lebih penting,
komplikasi yang terkait GI yang serius (perforasi, obstruksi lambung, dan
pendarahan) . Sayangnya, misoprostol sering menyebabkan kram diare
dan perut. Karena sifat abortifacient nya, misoprostol dikontraindikasikan
pada kehamilan dan pada wanita usia subur yang tidak mempertahankan
kontrasepsi yang memadai. Ini harus dibagikan dalam wadah aslinya,
yang membawa peringatan bagi orang-orang. Misoprostol juga tersedia
dalam kombinasi dengan produk diklofenak, yang dikenakan pembatasan
yang sama seperti misoprostol saja.
Agen lainnya telah dievaluasi dalam upaya untuk mencegah
gastropati akibat NSAID. Inhibitor pompa proton (PPI) tampaknya efektif,
meskipun tidak sucralfate atau antagonis H2 telah terbukti menjadi
pelindung. Dalam meta-analisis yang mencakup penelitian, misoprostol,
COX-2 selektif NSAID, dan mungkin PPI, yang dinilai secara signifikan
mengurangi risiko ulkus gejala. Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk
memperkuat kasus untuk kemampuan PPI untuk mengurangi risiko serius
akibat OAINS komplikasi GI. Sebuah baru acak, percobaan terkontrol
telah dipinjamkan berat untuk ide ini dengan menunjukkan bahwa untuk
orang-orang yang telah mengalami perdarahan GI sebelumnya, kombinasi
PPI dengan celecoxib secara substansial menurunkan risiko ulkus
pendarahan masa depan dibandingkan dengan celecoxib saja.
Saat ini, penggunaan baik inhibitor COX-2 selektif, atau NSAID
dalam kombinasi dengan baik inhibitor pompa proton atau misoprostol
dianjurkan untuk perawatan pasien OA yang beresiko tinggi untuk
komplikasi GI oleh otoritas OA di Amerika Serikat, Kanada , dan Eropa.