799

Katsaus

Duodecim 2004;120:799–805

Solulimaa ja tumansisäisiä rakenteita erottaatoisistaan kahden lipidikalvon muodostamatumakalvo. Eläinsoluissa tumakalvon sisä-

pintaa verhoaa lisäksi tumalevy (nuclear lami-na). Tumakalvo, tumalevy ja tumahuokosetmuodostavat yhdessä tumakotelon (nuclearenvelope) (kuva 1). Tumalevy rakentuu lähestäysin säikeitä muodostavista tuman proteiineis-ta lamiineista. Tähän mennessä lamiinigeeni tai-geenejä on löydetty kaikista tutkituista eläimis-

tä, ja niiden lukumäärä on suhteessa eliön kehi-tysasteeseen: laakamadolla on yksi, banaanikär-päsellä kaksi ja ihmisellä kolme lamiinigeeniä(LMNA, LMNB1 ja LMNB2), jotka paikantu-vat lokuksiin 1q11-21, 5q23-31 ja 19p13.

Ihmisen lamiinit jaetaan rakenteensa perusteel-la A- ja B-tyyppiin. Kaikki A-tyypin lamiinit (A,C, A∆10 ja C2) ovat LMNA-geenin vaihtoehtoi-sia silmukointituotteita, kun taas B-tyypin lamii-nia B1 koodittaa LMNB1-geeni ja lamiineja B2

Tuman lamiinit ja niihin liittyvät tauditPekka Taimen, Hannu Kalimo ja Markku Kallajoki

Tumallisten solujen tumalevyn eli laminan luultiin pitkään olevan vain tuman muotoatukeva rakenne. Viime vuosien tutkimukset ovat kuitenkin paljastaneet, että levy ja sii-hen sitoutuvat proteiinit ovat mukana myös monissa tumansisäisissä tapahtumissa. Sa-maan aikaan näitä proteiineja koodittavista geeneistä on löydetty virheitä, jotka aiheut-tavat ensisijaisesti lihas-, rasva- ja luukudokseen kohdistuvia perinnöllisiä sairauksia.Käsittelemme tuman lamiineja ja niihin liittyviä sairauksia sekä pohdimme nykytiedonperusteella kliinisiin oireisiin johtavia tautimekanismeja.

Kuva 1. Kaavio solun tumakotelon rakenteesta.

800

ja B3 LMNB2-geeni. B-tyypin lamiineja on kai-kissa elimistön soluissa, mutta A-tyypin lamiini-en ilmentyminen liittyy tiettyihin yksilönkehityk-sen tai erilaistumisen vaiheisiin (Burke ja Stewart2002). Lamiinien rakenteessa voidaan erottaanon-helikaaliset amino- ja karboksiterminaalisetpäät, joiden väliin jää pitkä α-helikaalinen osa(kuva 2). Lamiinit kuuluvat solun välikokoisiasäikeitä muodostaviin proteiineihin, jotka voivatmuodostaa homodimeerirakenteita sekä amino-ja karboksiterminaalisten päiden yhdistyessä pit-kiä säierakenteita (kuva 2) (Aebi ym. 1986). Lo-pullinen tumalevy muodostuu lamiinisäikeidensitoutuessa toisiinsa kolmiulotteisiksi rakenteik-si. Useat tuman sisäkalvon proteiinit sitoutuvatedelleen lamiineihin tai kromatiiniin tai molem-piin. Näistä kliinisesti tärkein on A-tyypin la-miineihin sitoutuva emeriini. Eri kehitysasteisteneläinlajien geenien vertailu on osoittanut, että la-miinit ovat toimineet evoluution aikana pohjanakaikille välikokoisille säikeille.

Lamiinien tehtävät

Interfaasisolussa tumalevyn on ajateltu tukevantuman muotoa. Mitoosin alussa sykliinistä riip-puvainen kinaasi (p34cdc2) fosforyloi lamiinit,

mikä johtaa säierakenteiden depolymerisaatioonja lamiinien vapautumiseen liukoisessa muodos-sa sytoplasmaan. Vastaavasti mitoosin loppuvai-heen defosforylaatio saa aikaan tumalevyn uu-delleen järjestymisen. Apoptoosin aikana kas-paasiproteaasit pilkkovat lamiineja, mikä joh-taa tumalevyn rypistymiseen ja hajoamiseen(kuva 3) (Taimen ja Kallajoki 2003). Lamiinienpilkkoutuminen onkin edellytys tuman hajoa-miselle apoptoosin aikana (Ruchaud ym. 2002).

Lamiinit ovat mukana myös monissa muissatuman välttämättömissä toiminnoissa, kutenkromatiinin järjestymisessä, DNA:n replikaa-tiossa, lähetti-RNA:n muokkauksessa ja geenienilmentymisen säätelyssä (Burke ja Stewart 2002).Tätä tukevat tutkimustulokset, joiden mukaanlamiineja on myös tuman keskiosassa. A- ja B-tyypin lamiinien tehtävissä näyttää lisäksi ole-van eroja: LMNB1- ja LMNB2-geenien ilmenty-misen esto RNA-interferenssi-menetelmällä(RNAi) laukaisee soluissa apoptoosin, muttaLMNA-geenin esto ei sen sijaan vaikuta solunelinkykyyn (Harborth ym. 2001). Ilmeisesti B-tyypin lamiinit ovat solun rakenteelle välttämät-tömiä, kun taas A-tyypin lamiinit ovat mukanageenien ilmentymisen säätelyssä ja muissa tu-man monimutkaisemmissa toiminnoissa.

Kuva 2. Kaavio LMNA-geenin rakenteesta ja todennäköinen malli lamiinimolekyylien kiinnittymisestä toisiinsa. Geeninsiniset eksonialueet kuvaavat proteiinin amino- tai karboksiterminaalista osaa koodittavia alueita ja punaiset α-helikaalis-ta osaa koodittavia. Purppura kuvaa lamiini A:lle spesifistä ja vihreä lamiini C:lle spesifistä eksonialuetta ja harmaa kuvaatransloitumatonta eksonialuetta.

P. Taimen ym.

801

Laminopatiat ja emerinopatia

Lihaskudoksen taudit. 1990-luvulla löydettiinuseita perinnöllisiä sairauksia, joiden taustallaon virhe lamiineja tai lamiineihin sitoutuvaaproteiinia koodittavassa geenissä (taulukko).Näistä taudeista ensimmäinen, X-kromosomis-sa periytyvä Emery–Dreifussin lihasdystrofia(XL-EDMD), kuvattiin jo vuonna 1902. EDMDosoittautui kuitenkin heterogeeniseksi taudiksi,koska samanlainen taudinkuva saattoi periytyämyös autosomissa sekä vallitsevasti (AD-EDMD) että peittyvästi (AR-EDMD). EDMD:nkokonaiskuva selvisi vasta 1990-luvulla, kunyhteys emeriiniä koodittavaan STA-geeniin (Bio-ne ym. 1994) ja edelleen LMNA-geeniin (Bonneym. 1999) osoitettiin. Yleisimmässä EDMD:ssäemerinopatiassa (XL-EDMD) mutaatiot paikan-tuvat STA-geenin lokukseen Xq28. STA:n mu-taatioita tunnetaan nykyään yli 70. Autosomaa-linen vallitseva (AD-EDMD) ja erittäin harvi-nainen autosomaalinen peittyvä muoto (AR-EDMD) puolestaan aiheutuvat mutaatioistaLMNA-geenissä eli ne kuuluvat laminopatioihin(Raffaele Di Barletta ym. 2000).

Emery–Dreyfussin lihasdystrofioiden oireetvoidaan jakaa karkeasti kolmeen vaiheeseen.Alussa kehittyy lihaskontraktuuria, useimmitenpohjelihaksiin, minkä vuoksi potilas kävelee var-paillaan. Toisessa vaiheessa ilmenee pohkeittenohella hartiaseudun ja olkavarsien etenevää li-hasheikkoutta ja lihasten surkastumista. Kol-mannessa vaiheessa osa potilaista saa kardio-myopatian, joka johtaa sydämen vajaatoimin-taan ja johtumishäiriöihin, jopa äkkikuolemaanjo nuorella iällä. Usein joudutaan asentamaantahdistin. Oireiden keskimääräinen ilmaantu-misikä on neljä vuotta, ja oireiden vaikeusastevaihtelee runsaasti jopa saman mutaation omaa-vien yksilöiden välillä.

LMNA-geenin virhe voi aiheuttaa kaksimuutakin lihaskudosta vaurioittavaa lamino-patiaa: tyypin 1B lantio-hartialihasdystrofian(limb girdle muscular dystrophy associated withatrioventricular conduction disturbances,LGMD1B) (Muchir ym. 2000) ja laajentavankardiomyopatian, johon liittyy johtumishäiriöitä(dilated cardiomyopathy with conduction system

Kuva 4. Lihasbiopsianäyte XL-EDMD-potilaasta ja terveestä ver-rokista. Verrokin lihassyiden tumat värjäytyvät positiivisestiemeriinivasta-aineella (A, ruskeat). Potilaan lihassyiden tumateivät värjäydy vasta-aineella vaan ainoastaan vastavärillä sini-seksi (B). Immunoperoksidaasivärjäys, hematoksyliinivastaväri.

Kuva 3. Tumalevyn hajoaminen mitoosin aikana ja rypistymi-nen apoptoosissa. A ja B) Immunofluoresenssikuvat mitoottises-ta ja kahdesta välivaiheen MCF-7-rintasyöpäsolusta. Lamiini B-värjäys (A) osoittaa, että tumalevy on hajonnut solulimaannuolen osoittamassa mitoottisessa solussa. DNA-värjäyksessä (B)nähdään jakautuvan solun tiivistyneet kromosomit. C ja D) Kon-fokaalimikroskooppikuva kohdunkaulan apoptoottisesta ja väli-vaiheen HeLa-syöpäsolusta. Lamiinien A ja C värjäys (C) osoit-taa, että tumalevy on rypistynyt nuolen osoittamassa apoptoot-tisessa solussa. Valomikroskooppikuvassa (D) näkyy apoptoosilletyypillistä solukalvon »kuplimista» (membrane blebbing).

Tuman lamiinit ja niihin liittyvät taudit

802

Taulukko. Tumalevytaudit ja niihin liittyvät mutaatiot.

Tauti Mutatoitunut geeni Tunnetut mutaatiot (aminohappo + kodonin nro)

Emery–Dreifussin lihasdystrofia, auto- LMNA Q6X, R25P, A43T, Y45C, R50P, R50S, I63S, R89C,somaalinen vallitseva (AD-EDMD) ∆E112, R133P, T150P, R196S + LQT197-199, H222P,tai peittyvä (AR-EDMD) H222Y (AR-EDMD), G232E, R249Q, ∆K261, Q294P,

R336Q, E358K, M371K, G381A, R386K +/- FS,R453W, N456I, N456K, I469T, W520S, R527P,T528K, L530P, R624H (peittyvä)

Emery–Dreifussin lihasdystrofia, X-kromo- STA yli 70 erityyppistä mutaatiota (ks. Bonne 2002)somaalinen muoto (XL-EDMD)

Lantio-hartialihasdystrofia, tyyppi 1B (LGMD1B), LMNA ∆K208, R377H, Y481H, 536 FSautosomaalinen vallitseva

Laajentava kardiomyopatia (DCM), auto- LMNA R60G, L85R, R89L, N195K, E203G, E203K, R225X,somaalinen vallitseva 320 FS, 321 FS, 466 FS, R571S, S573L, R644C

Familiaalinen osittainen lipodystrofia (FPLD), LMNA V440M (peittyvä), G465D, R482W, R482L, R482Q,autosomaalinen vallitseva K486N, R582H, R584H

Charcot–Marie–Toothin oireyhtymä tyyppi 2B1 LMNA R298C(CMT2B1), autosomaalinen peittyvä

Mandibuloakraalinen dysplasia, autosomaalinen LMNA R527Hpeittyvä

Hutchinson–Gilfordin progeriaoireyhtymä, LMNA E145K, G608G (GGC>GGT), G608Sautosomaalinen vallitseva (de novo -mutaatioita)

Pelger–Huëtin anomalia, autosomaalinen vallitseva LBR 167 FS, IVS13-2A>G, R377X, 392 FS, IVS11+1G>A,W436X, IVS12-5-10del, IVS2-2A>G

Greenbergin skeletaalinen dysplasia, auto- LBR emäkset 1599-1605 (TCTTCTA>CTAGAAG)somaalinen peittyvä

Geenit: LMNA = lamiinit A ja C, STA = emeriini, LBR = lamiini B -reseptori.Peittyvällä mutaatiolla tarkoitetaan tässä taulukossa mutaatioita, jotka aiheuttavat vakavan kliinisen kuvan esiintyessäänsamanaikaisesti jonkin toisen mutaation kanssa (yhdistelmäheterotsygootti). Pelkkä kyseinen mutaatio ei aiheuta kantajalleoireita. ∆ = deleetio, FS = lukukehyksen muutos (frame shift), X = nonsense-mutaatio, IVS = silmukointikehyksen rikkova mutaatio(intervening sequence).

disease, DCM) (Fatkin ym. 1999). LGMD1B:nja DCM:n taudinkuvat eroavat siinä määrin AD-EDMD- ja AR-EDMD-laminopatioista, että nii-tä pidetään erillisinä sairauksina, vaikka näidenkaikkien kliiniset oireet ovatkin samankaltaisia.LGMD1B:n pääasiallinen oire on raajojen ete-nevä lihasheikkous ja yleensä potilaille kehittyysydämen rytmi- ja johtumishäiriöitä. Emery–Dreyfussin lihasdystrofioista poiketen potilaillaei kuitenkaan esiinny lihaskontraktuuria.DCM:n hallitsevat oireet ovat nuorella iällä al-kava sydämen kammioiden laajeneminen ja epä-

täydellinen supistuminen. EDMD:n tavoinLGMD1B- ja DCM-potilailla on selvästi lisään-tynyt sydänperäisen äkkikuoleman riski.

Muita kudoksia vaurioittavat laminopatiat.Rasvakudos on toinen LMNA-geenin mutaa-tioiden kohdekudos. Dunniganin tyypin famili-aalinen osittainen lipodystrofia (FPLD) aiheutuupistemutaatioista eksoneissa 1, 8 ja 11 (Shackle-ton ym. 2000). Tyypillisesti sairaus havaitaanmurrosiässä raajojen ja pakaroiden alueen ihon-alaisen rasvakerroksen häviämisenä sekä rasvankertymisenä niskan, selän ja kasvojen alueelle,

P. Taimen ym.

803

mikä saa aikaan cushingtyyppisen ilmiasun. Po-tilailla on hypertriglyseridemia ja hyperinsuline-mia, mikä johtaa edelleen insuliiniresistenssiinja tyypin 2 diabetekseen. Vain harvoilla potilail-la esiintyy kliinisesti todettavia lihasoireita.

Lihas- ja rasvakudoksen lisäksi LMNA-gee-nin mutaatio voi vaurioittaa hermostoa. Char-cot–Marie–Toothin oireyhtymä tyyppi 2B1(CMT2B1) on neuropatia, jossa todetaan isojenaksonien demyelinisaatiota ja degeneraatiotasekä motorisissa että sensorisissa hermoissa (DeSandre-Giovannoli ym. 2002). Pääasiallinen oireon etenevä, raajoihin painottuva lihasheikkousja lihasten surkastuminen. Jänneheijasteet ovatselvästi vaimentuneet tai ne eivät tule esiin ol-lenkaan.

Edellisten lisäksi on kuvattu kaksi muuta sai-rautta, joiden taustalla on aiemmin kuvaamatonLMNA-geenin mutaatio. Mandibuloakraalinendysplasia on sairaus, johon liittyvät syntymän-jälkeinen kasvun hidastuminen, niskan ja kas-vojen alueen kehityshäiriöt, luuston epämuodos-tumat (mandibulaarinen ja klavikulaarinen hy-poplasia, akro-osteolyysi) sekä ihon läiskämäi-nen pigmentaatio. Kaikilla tutkituilla potilaillaon todettu sama pistemutaatio lamiinien A ja Ckarboksiterminaalisessa päässä (Novelli ym.2002). Hutchinson–Gilfordin progeriaoireyhty-män (HGPS) yhteys LMNA-geenin mutaatioonselvisi vasta tätä katsausta kirjoitettaessa (DeSandre-Giovannoli ym. 2003, Eriksson ym.2003). Tauti johtaa varhaisessa lapsuudessa kas-vuhäiriöihin, alopesiaan ja sklerodermaa muis-tuttaviin ihomuutoksiin. Potilaille kehittyy vai-kea valtimokovettumistauti etenkin sepelvalti-moihin ja aivojen alueen valtimoihin, mikä joh-taa kuolemaan keskimäärin 13 vuoden iässä.

Muut tumalevyyn liittyvät taudit

Lamiinien A ja C ja emeriinin lisäksi tumalevynalueelta on löydetty kolmas proteiini, jota koo-dittavan geenin mutaatio aiheuttaa kliinisen sai-rauden. Lamiini B -reseptoriin (proteiini, joka si-toutuu B-tyypin lamiineihin ja kromatiiniin) liit-tyvä mutaatio saa aikaan Pelger–Huëtin anoma-lian (Hoffmann ym. 2002) ja Greenbergin skele-taalisen dysplasian (Waterham ym. 2003). Pel-

ger–Huëtin anomalian tyyppilöydös on tuman jakromatiinin epänormaali järjestyminen veren loh-kotumaisissa leukosyyteissä. Heterotsygooteillatauti ilmenee ainoastaan verenkuvan muutoksi-na, kun taas homotsygooteilla esiintyy lisäksiälyllistä kehitysvammaisuutta, luuston kehitys-häiriöitä (mm. mikrokefalia ja lyhyet kämmen-luut) ja epilepsiaa. Greenbergin skeletaalinendysplasia on kondrodystrofia, joka johtaa ho-motsygooteilla ruston ja luuston vaikeaan kalsi-fikaatiohäiriöön ja sikiön kuolemaan jo raskau-den aikana.

Sairausmekanismit

Vaikutukset tuman rakenteeseen. Vaikka tietä-mys tumalevyn rakenteesta ja eri proteiinien teh-tävistä on viime vuosina lisääntynyt runsaasti,lamino- ja emerinopatioiden molekyylitason pa-togeneesi on edelleen epäselvä. Suurin hämmäs-tyksen aihe on, miksi mutaatio tumalevyn pro-teiinia koodittavassa geenissä saa aikaan oirei-sia muutoksia pääasiallisesti vain lihas-, luu- jarasvakudoksessa, vaikka näitä proteiineja on lä-hes kaikissa elimistön soluissa. Yhtenä vaihto-ehtona pidetään sitä, että mutatoituneiden pro-teiinien kyky tukea tuman rakennetta on hei-kentynyt. Tämä voi johtaa soluvaurioihin ja klii-nisiin oireisiin niissä kudoksissa, joissa solut jou-tuvat erityisen kovalle rasitukselle (esim. lihas-kudoksessa). Toisaalta tämä ei selitä sitä, miksipotilailla esiintyy muutoksia rasvakudoksessamutta ei esimerkiksi sileälihaskudoksessa.

Apoptoosin aikana kaspaasiproteaasit pilkko-vat lamiineja. On mahdollista, että tietyt mu-taatiot lamiinimolekyyleissä herkistävät solujaapoptoosille ja saavat aikaan lisääntynyttä so-lutuhoa. Mikroskooppitutkimukset eivät kuiten-kaan tue tätä teoriaa, sillä esimerkiksi EDMD-potilailta otetuissa lihasbiopsianäytteissä ei to-deta lisääntynyttä apoptoosia.

Vaikutukset geenien ilmentymiseen. LamiiniA sitoutuu mm. geenien ilmentymistä sääteleviinretinoblastoomaproteiiniin ja »sterol responseelement binding protein 1:een». Jälkimmäinenon rasvasoluille spesifinen transkriptiotekijä, jo-ten muutokset rasvakudoksessa saattavat välit-tyä tätä kautta. Lamiinien tiedetään myös sitou-

Tuman lamiinit ja niihin liittyvät taudit

804

tuvan heterokromatiiniin eli DNA-jaksoihin,jotka kiinnittyvät tuman reunaosiin ja joihin eiyleensä kohdistu luentaa. Näin ollen mutantinlamiinin sitoutuminen heterokromatiiniin saat-taa aiheuttaa tiettyjen geenien ilmentymistä taisen estymistä.

Muiksi mahdollisiksi syiksi on ajateltu mm.häiriöitä solulimakalvoston toiminnassa. Tuma-kalvon sisempi ja ulompi lehti sekä solulimakal-vosto muodostavat yhtenäisen kalvoverkostonja tiedetään, että esimerkiksi lamiinien A ja Cpuutos aiheuttaa emeriinin vapautumisen solu-limakalvostoon. Täten häiriöt kalvoverkostontoiminnassa saattavat johtaa kolesteroli- ja ras-vahapposynteesin muutoksiin, rasvasolujen epä-tyypilliseen erilaistumiseen ja edelleen lipodys-trofiaan. Vastaavasti sarkoplasmakalvostonmuutokset voisivat aiheuttaa häiriöitä kalsiuminvapautumisessa ja edelleen lihassolujen toimin-nassa.

Lamiini B -reseptorin tiedetään osallistuvansuoraan kolesterolisynteesiin. Pelger–Huëtinanomaliaa ja Greenbergin skeletaalista dysplasi-aa sairastavilla mutaatio saa aikaan erään ko-lesterolisynteesin välituotteen kerääntymistä eli-mistöön. Vaikka tämän ei uskota olevan suo-raan yhteydessä taudin kliinisiin oireisiin, on sejälleen osoitus siitä, että tumalevyn proteiineillavoi olla useita solun ja koko elimistön toimin-taan liittyviä välttämättömiä tehtäviä. LMNA-mutaation yhdistäminen Hutchinson–Gilfordinprogeriaoireyhtymään on entisestään monimut-kaistanut tulkintaa tautien syntymekanismeista,sillä lamiinit A ja C näyttävät vaikuttavan myösvaltimokovettumistaudin syntyyn ja ihmisenvanhenemiseen.

Tumalevytautien diagnostiikka

Tumalevytautien lopullinen diagnoosi perustuumolekyyligeneettisiin menetelmiin. Kudosnäyt-teiden mikroskooppitutkimuksista voi olla lisä-apua. EDMD- ja LGMD1B-potilaiden lihas-biopsioissa on todettu lihassyiden koon vaihte-lua ja syidensisäisten tumien lisääntymistä. Li-hassyiden nekroosi ja rasva- ja sidekudoksen ke-rääntyminen ovat selvästi harvinaisempia löy-döksiä kuin muissa lihasdystrofioissa. LMNA-

geenin mutaatioissa lihasbiopsianäytteestä tehtylamiinien A ja C immunohistokemiallinen vär-jäys antaa usein normaalilöydöksen, sillä läheskaikki taudit periytyvät autosomissa vallitsevas-ti ja terve alleeli tuottaa normaalia proteiinia.Osalla EDMD-potilaista voidaan nähdä elekt-ronimikroskopiassa aiemmin kuvattua tumakal-von, tumalevyn ja kromatiinin hernioitumistasytoplasmaan sekä heterokromatiinin keräänty-mistä tuman keskiosiin. Mm. mandibuloakraa-lista dysplasiaa ja Hutchinson–Gilfordin proge-riaoireyhtymää sairastavilla on havaittu ihonfibroblastien lamiinivärjäyksessä A-tyypin lamii-nien epänormaalia pullistumista sytoplasmaan.Valitettavasti mitkään edellä mainituista löydök-sistä eivät ole täysin spesifisiä ja vaihtelua voiesiintyä samankin mutaation omaavien yksilöi-den välillä.

XL-EDMD:n osalta immunohistokemia voiantaa käytännössä varman diagnoosin. Läheskaikki STA-geenin mutaatiot johtavat emeriininkarboksipään puutokseen. Puuttuva alue sisäl-tää mm. jakson, jolla emeriini kiinnittyy tuma-kalvoon sisempään lehteen. XL-EDMD-taudinnaispuolisella kantajalla tyypillinen löydös onmosaiikkimainen emeriinivärjäytyminen, jossaosa solujen tumista värjäytyy ja osa jää värjäy-tymättä. Miespotilaan näytteessä ei nähdä vär-jäytymistä lainkaan (kuva 4). Todennäköisestimutatoitunut emeriini ei pysty sitoutumaan tu-makoteloon, vaan se vapautuu solulimaan jahajoaa. Tulkintaa helpottaa se, että – toisin kuinuseimmissa perinnöllisissä lihastaudeissa – im-munohistokemialliset värjäykset voidaan tehdämistä tahansa kudoksesta, joka ilmentää eme-riiniä. Tähän tarkoitukseen soveltuvat esimer-kiksi ihon fibroblastit ja suun limakalvon irto-solut. Värjäysmenetelmien tukena voidaan käyt-tää immunoblot-menetelmää, jolla saatetaan ha-vaita emeriinin määrän vähenemä taudin kanta-jan soluissa ja emeriinin täydellinen puutos po-tilaalla.

Lopuksi

Tumalevytauteja sairastavien määrä on maail-manlaajuisestikin pieni ja Suomesta on toistai-seksi löydetty vain emerinopatiaa sairastavia po-

P. Taimen ym.

805

tilaita. Näillä sairauksilla on kuitenkin merki-tystä tietyissä potilasryhmissä. Esimerkiksi eme-rinopatia (XL-EDMD) on toiseksi yleisin X-kro-mosomissa periytyvä lihasdystrofia dystrofino-patioiden (Duchennen ja Beckerin lihasdystro-fia) jälkeen. Hiljattain tehty yhdysvaltalainentutkimus osoitti, että 8 %:lla laajentavaa kar-diomyopatiaa sairastavista on mutaatio LMNA-geenissä (Taylor ym. 2003). Täten on toden-näköistä, että myös Suomessa joillakin nuorenaidiopaattiseen kardiomyopatiaan ja sydämen va-jaatoimintaan sairastuneilla on LMNA- tai STA-geenin mutaatio. Näiden potilaiden DNA-tutki-mukset tai immunohistokemiallinen tutkimusemerinopatian osoittamiseksi ovat paikallaan,

etenkin jos löydöksiä esiintyy myös lähisukulai-silla tai potilaalla on muita lihasoireita. Tuma-levyn proteiinien geenivirheitä ja niistä aiheutu-via sairauksia löydetään koko ajan lisää. La-miineihin ja niihin liittyviin proteiineihin koh-distuva perustutkimus sekä löydetyt kliiniset oi-reyhtymät tuovat uutta tietoa kyseisten mole-kyylien tehtävistä soluissa ja eri kudoksissa.Tämä tieto on välttämätöntä kehitettäessä hoi-tomuotoja näihin sairauksiin.

Kirjallisuutta

Aebi U, Cohn J, Buhle L, Gerace L. The nuclear lamina is a meshwork ofintermediate-type filaments. Nature 1986;323:560–4.

Bione S, Maestrini E, Rivella S, ym. Identification of a novel X-linkedgene responsible for Emery-Dreifuss muscular dystrophy. NatGenet 1994;8:323–7.

Bonne G. Defects of nuclear membrane related proteins (emerin, laminsA/C). Kirjassa: Karpati G, toim. Structural and molecular basis ofskeletal muscle diseases. Basel: ISN Neuropath Press 2002, s. 48–56.

Bonne G, Di Barletta MR, Varnous S, ym. Mutations in the gene enco-ding lamin A/C cause autosomal dominant Emery-Dreifuss mus-cular dystrophy. Nat Genet 1999;21:285–8.

Burke B, Stewart CL. Life at the edge: the nuclear envelope and humandisease. Nat Rev Mol Cell Biol 2002;3:575–85.

De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Cau P, ym. Lamin A truncation inHutchinson-Gilford progeria. Science 2003;17:17.

De Sandre-Giovannoli A, Chaouch M, Kozlov S, ym. Homozygous de-fects in LMNA, encoding lamin A/C nuclear-envelope proteins,cause autosomal recessive axonal neuropathy in human (Char-cot-Marie-Tooth disorder type 2) and mouse. Am J Hum Genet2002;70:726–36.

Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, ym. Recurrent de novo point muta-tions in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria syndrome.Nature 2003;25:25.

Fatkin D, MacRae C, Sasaki T, ym. Missense mutations in the rod domainof the lamin A/C gene as causes of dilated cardiomyopathy andconduction-system disease. N Engl J Med 1999;341:1715–24.

Harborth J, Elbashir SM, Bechert K, Tuschl T, Weber K. Identification ofessential genes in cultured mammalian cells using small interfe-ring RNAs. J Cell Sci 2001;114:4557–65.

Hoffmann K, Dreger CK, Olins AL, ym. Mutations in the gene encodingthe lamin B receptor produce an altered nuclear morphology ingranulocytes (Pelger-Huet anomaly). Nat Genet 2002;31:410–4.

Muchir A, Bonne G, van der Kooi AJ, ym. Identification of mutations inthe gene encoding lamins A/C in autosomal dominant limb girdlemuscular dystrophy with atrioventricular conduction disturban-ces (LGMD1B). Hum Mol Genet 2000;9:1453–9.

Novelli G, Muchir A, Sangiuolo F, ym. Mandibuloacral dysplasia is causedby a mutation in LMNA-encoding lamin A/C. Am J Hum Genet2002;71:426–31.

Raffaele Di Barletta M, Ricci E, Galluzzi G, ym. Different mutations inthe LMNA gene cause autosomal dominant and autosomal reces-sive Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Am J Hum Genet 2000;66:1407–12.

Ruchaud S, Korfali N, Villa P, ym. Caspase-6 gene disruption reveals arequirement for lamin A cleavage in apoptotic chromatin con-densation. EMBO J 2002;21:1967–77.

Shackleton S, Lloyd DJ, Jackson SN, ym. LMNA, encoding lamin A/C, ismutated in partial lipodystrophy. Nat Genet 2000;24:153–6.

Taimen P, Kallajoki M. NuMA and nuclear lamins behave differently inFas-mediated apoptosis. J Cell Sci 2003;116:571–83.

Taylor MR, Fain PR, Sinagra G, ym. Natural history of dilated cardiomyo-pathy due to lamin A/C gene mutations. J Am Coll Cardiol 2003;41:771–80.

Waterham HR, Koster J, Mooyer P, ym. Autosomal recessive HEM/Green-berg skeletal dysplasia is caused by 3beta-hydroxysterol delta14-reductase deficiency due to mutations in the lamin B receptorgene. Am J Hum Genet 2003;72:1013–7.

PEKKA TAIMEN, LLpekka.taimen@utu.fiTurun yliopisto, kliinis-teoreettinenlaitos, patologiaMediCity-tutkimuslaboratorioTykistökatu 6 A, 4. kerros20520 TurkujaTurun biolääketieteellinen tutkijakoulu

HANNU KALIMO, professori, erikoislääkärihannu.kalimo@utu.fiHelsingin yliopisto ja HYKS:n patologianosastoHaartman-instituuttiPL 21, 00014 Helsingin yliopistojaUppsala universitet, Institutionen för genetikoch patologi,Rudbeck laboratorietSE-751 85 Uppsala, Sverige

Tuman lamiinit ja niihin liittyvät taudit

* * *

Kiitämme dosentti Kirsi Huoposta (Turun yliopisto, lää-ketieteellinen genetiikka) asiantuntija-avusta geneettisissäkysymyksissä.

MARKKU KALLAJOKI, dosentti,erikoislääkärimarkku.kallajoki@utu.fiTYKS:n patologian yksikköKiinamyllynkatu 1020520 Turku