TUMOREN des KINDESALTERS

Andras Kiss dr. med., Ph.D.

Semmelweis Universität,Budapest

II. Institut für Pathologie

25. Oktober, 2013

Krebserkrankungen in Deutschland - ErwachseneProzentuale Anteile der häufigsten Krebsformen bezogen auf Neuerkrankungen 1997

Krebs bei Kindern und JugendlichenSolide Tumoren

ZNS-Tumoren 19 %Astrocytom 8 %Ependymom 2 %Sonstige 9 %

Neuroblastom 9 %Nephroblastom (Wilms-Tumor) 6 %Weichteilsarkome 6 %

Rhabdomyosarkom 4 %Sonstige 3 %

Tendenzen

Inzidenz ist relativstabil

Mortalitat istabhekmend

Allgemeine Verteilung der Kindheitstumoren nachTumortyp

LeukemiaCNSLymphomaNeuroblastomaWilmsBoneRetinoblastomaLiverSarcomaOther

Verteilungder Kindheitstumoren

33%

14%

18%

14% 5%16%

LeukämienLymphomeZNS-TumorenBlastomeSarkomeSonstige

Krebs bei Kindern und Jugendlichen

Histologie Verteilung nach ALTER< 5 Jahre vs. > 15 Jahre

39%9%

19%

9%24%

Leukämien Lymphome ZNS-Tumoren Blastome Sarkome

Alter 0 - 9 J Alter 10 - 19 J

2% 26%

18%

26%

28%

Krebs bei Kindern und Jugendlichen

4%

30%

4% 23%

39%

Neuroblastom Nephroblastom Osteosarkom EWS WTS

Krebs bei Kindern und JugendlichenBlastome und Sarkome

Alter 0 - 9 J Alter 10 - 19 J

37%

3%22%

34% 4%

Alters-spezifische Anzahl der Neuerkrankungen der

KindheitstumorenHaufigster Tumortyp– < 15 yrs – Leukemie– > 15 yrs – Lymphom

2. haufigster Tumor– < 10 yrs – ZNS Tumoren– 10-14 yrs – Lymphom– > 15 yrs – Leukemie

Krebsinzidenz

Generall höher inManner als in Frauen

Einige histologischeSubtypen zeigenGeschlechts-pradispositon

Alter kann die Geschlechtshaufigkeitauch beeinflussen

HodgkinLymphom

Alter < 15 Jahre

Jungen > Madchen

Alter > 15 JahreMadchen > Jungen

Leitende Todesursachen bei Kinder < 14 J in der USA

1997

1997

Leitende Todesursachen bei Jugendlicher(17-20 Jahre) in der USA

Krebs bei Kindern und JugendlichenInzidenz pro 100.000 - ZNS-Tumoren

0

1

2

3

4

<1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Girls Boys

Incidence rates per 100,000

Age

Krebs bei Kindern und JugendlichenInzidenz pro 100.000 - Neuroblastom

0

2

4

6

8

10

<1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Girls Boys

Incidence rates per 100,000

Age

Krebs bei Kindern und JugendlichenInzidenz pro 100.000 - Nephroblastom

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

<1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Girls Boys

Incidence rates per 100,000

Age

Krebs bei Kindern und JugendlichenInzidenz pro 100.000 - Osteosarkom

0,0

0,3

0,6

0,9

1,2

<1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Girls Boys

Incidence rates per 100,000

Age

Krebs bei Kindern und JugendlichenInzidenz pro 100.000 - Ewing-Sarkom

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

<1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Girls Boys

Incidence rates per 100,000

Age

gegenteiliges Überleben-Erscheinung ...

Total Mortalitat istsinkend !

Verteilung nach Malignitat-Typ

Verteilung der Inzidenz nachMalignitat-Typ

LeukemiaCNSLymphomaNeuroblastomaWilmsBoneRetinoblastomaLiverSarcomaOther

Mortalitatrate der Kindheitstumoren

Alters-spezifische Tumormortalitat

Alters-spezifischeTumormortalitat

Pediatrische Tumoren

n/106 Kinder – USA; Haematologische: 55,1%Neurogenische: 32,1%; Mesenchymale: 16,4%

1 Akute lymphoide Leukemie 32.9 H 2 Astrocytom 17.9 N3 Neuroblastom 10.2 N4 Non-Hodgkin Lymphom 9.1 H5 Wilms’ tumor 8.3 M6 Hodgkin’s lymphom 7.3 H7 PNET 6.8 N8 Acute myeloide Leukemie 5.8 H9 Rhabdomyosarkom 4.7 M10 Retinoblastom 3.9 N11 Osteosarcom 3.4 M12 Ewing Sarcom 3.3 N

HereditarHereditaree Tumor Tumor / / SSyndromeyndrome

Fam RBL RBL RB1Fam Wilms tumor WT WT1Beckwith-Wiedemann sy WT, HB, RMS b11p15Li-Fraumeni sy L, SRC, CN p53Ataxia teleangectasia NHL, CN ATMNF1 SRC, GL NF1MEN1/2 AC-endocr MEN1,2Fam. Polyposis Coli HB APCBasal cell nevus sy MeBLBloom sy L RECQ

NeurogNeurogeenne Te Tumorumoren en

PeriPeripherphereses NervensNervensystemystem

NeuroblastomEwing SarkomPNET

ZZNSNS

AstrozytischeTumorenRetinoblastomZNS PNET

Gehirn Tumoren

Gliale pediatrische Tumoren

Astrozytom (AC)Protoplasmisch – GutartigFibrillarPilocytischGemistozytisch

AC anaplastische Foci

Glioblastoma multiforme – bösartigstevariant

Lokalization:Cerebellum (cystisch)Juvenile pilocytische AC (III. Ventrikel)Differenziertes ponts ACRückenmark ACRiesen zell AC (sclerosis tuberosa)

AC – Grading

Nuclear atypia, mitosis, endothelial

proliferation, necrosis

GR-1 noneGR-2 1/Na, M,E,NGR-3 2/Na,M,E,NGR-4 >2/Na,M,E,N

Pilozytisches Astrozytom

Astrozytom (WHO grade II)

Primar GBM: EGFR Mutation Sekundar-GBM: p53 Mutation

Glioblastoma multiforme(Endothel Proliferation - Nekrose, „pseudo-palissad” Tumorzellen )

PDGF !PDGF !

GFAP

MEDULLOBLASTOM

Alter: 5-10 Jahre

Lokalization: Zerebellum, IV. Ventrikel, Vermis

5 Jahre Überleben: 50%

Undifferenziertes neurogenesblastisches Tumorform

Merkmale:Rozette 1/3PseudorozettePerivaskulare Pseudo-rozetteRythmiscc pallisadwellenMI über 10%

Diff:NeuronalAstrozytarRiesen Zell Pigmentert / papillar

Dissemination:30% zerebrospinal,Knochenlymphatisch

Prognose:Chirurgisches Reziduum <25% (gut)mesencephalon, med. oblong inf.(schlecht)Spinale Met. (schlechtCSF + Zytologie (schlecht)<4 Jahe (gut)

MedulloblastomPNET der Fossa posterior in KinderHistologisches Bild:– Hypeerzellulares “small blue cell tumor”– Viele Mitosen– Apoptotische (karyorrhektische) Zelle– Endotheliale Proliferation– Nekrose– neuronale oder gliale Differenzierung

• Homer Wright Rosetten• GFAP positive Zelle

Medulloblastom

Tumoröse Masse, in der Decke der IV. VentrikelwachsendHomer Wright Rosette

RetinoblastomRetinoblastom““AutosomAutosomalal domindominantant einzelleinzell GenGen KrankheitKrankheit ”

RB1 chr 13q14: 105 kD nukleares Protein: E2F-DP1 inhib.Onkosuppressor, rezessiv, LOH!!!!!!

Gen Defekten: Keimzell Mutation/Deletion (hereditar) 2xSporadische Mutation/Deletion/Hypermethylation + keimzell

Pathologie:•Retinoblastom, p53 neg, CD99 neg.

Bilateral (trilateral: Pinealom)unilateral multifokalunilateral

•Retinom•Retina Degeneration

Rb. Retinoblastoma Gen

RETINOBLASTOM

Anfang: 1-3 Jahre

Familiar (au. dominant) / sporadisch

Genetik:RB1 supressor Gen chr13q14105 kD nukleares PhosphoproteinInaktivation LOH, KeimzellMutation+2nd hit

Assoziiert mit:Kong. kardiovaskulare Deff.Black-Sulzberg SyndromInfantile kortikale HyperostoseDentinogenesis imperfectaInkontinentia pigmentiFamiliar kong. Katharakt

Morfologie:Retina „small round cell tumor „ (40% bilateral)Inneres granulares LayerNeuronales layer - Ganglion layerAusseres granularer layerExophytischEndophytisch(Vitrogen)RozetteFlexner-Wintersteiner RozetteFleurette

Markers:NSESynaptophysinChromogranin AS-100 GFAP+/-

RETINOBLASTOM

ZZNSNS--PNET GENETIPNET GENETIKK

E-kadherin Signal (WNT)APC Mutationβ-katenin Mutation(IHC: nukleares Katenin)

EGF Signal TransduktionswegERBB4 -JMdel

IGF-I Signal TransduktionswegIGF-IR Amplifikation

(IHC: IGFR+)

NEUROBLASTOM

In situ haufig unter 3 Monate (2,5%)

Assoziiert mit:NeurofibromatoseBeckwith-Wiedeman SyndromHirschprung Krkht.

Merkmale:NBLFibrovaskulares StromaKalzificationBlutungNekroseRozetteDiff Ganglion Zelle +/-Schwann Zell diff. +/-PAS -

Forme:Monomorph, NBL stroma-armDifferenziertNicht-differenziertNBL stroma reichNodulargut differenziertgemischt

Prognose:N-myc Amplifikation (schlecht)TRK (NGFR) (gut)Mitose/kariorhexis Rate (schlecht)Alter ist höher (schlecht)Hohes stage (schlecht)VMA/HVA <1,5 (schlecht)NSE > 100 ng/ml (schlecht)LDH > 1000 IU/ml (schlecht)Hyperdiploid DNS (gut)

NSE

N-MYC-FISH

NEUROBLASTOM

n-myc Gen-Amplifikation - Schwab und Mitarbeiters:

THE LANCET Oncology, 4:472, 2003

Neuroblastom - n-mycGen-Amplifikation

DNA Index in DNA Index in GNB, intermixed GNB, intermixed

uundnd GNGN

Ganglion Ganglion ZelleZelle((hyperploidhyperploid)) Schwann Schwann ZelleZelle

(Diploid)(Diploid)

NeuroblastiNeuroblastischesche/Ganglion /Ganglion ZelleZelle uundnd SchwannSchwann stromalstromale e ZelleZelleverschiedeneverschiedene zzellularellulare e HerkunftHerkunft

NBL Subtypen (INPC)

Group Feature Neuroblastoma, NB (stroma-poor)

undifferentiated (NUD) No neuropil <5% differentiating NBL

Poorly diff (NPD) Neuropil, <5% dNBL differenciating (NDF) Neuropil, >5% dNBL Ganglioneuroblastoma, mixed (GNBi)

Schwann- stroma rich MKI (mitosis/kariorexis ratio)

Grade: diff SCHW stroma ratio

Ganglioneuroblastoma, noduláris/ kompozit, GNBn

MKI

Ganglioneurinoma, (Schw-stroma dominant, GN)

differentiated differentiating

NeuroblastomNeuroblastom

Genotype/DNS index

Fenotype Outcome Clinical feature

3N (17+)

Differentiating calcification (>50%) CD44H+ TRKA+ (NGFR)

Local tumour or minimal disseminated

Regressing (S1, 4R)

2N/4N 17q+

Poorly diff. Calcification (<50%) CD44H+

metastatic

Slowly progressing (S2)

2N/4N 17q+ 1p- 11q-

Poorly diff. Calcification (<50%) CD44H+

metastatic

Intermediate progressing (S3)

2N/4N 17q+ 1p- MYCN+

Poorly diff. Undiff. No calcification MDR1+

metastatic

Rapidly progressing (S4)

Peripheral Neuroblastic TumorsPeripheral Neuroblastic Tumors

NeuroblastomaNeuroblastomaGanglioneuroblastomaGanglioneuroblastomaGanglioneuromaGanglioneuroma

Past: Past: Enigmatic Tumors, UnpredictableEnigmatic Tumors, Unpredictable

Current: Current: Biologically Heterogeneous TumorsBiologically Heterogeneous TumorsMolecular Properties reflecting Clinical Molecular Properties reflecting Clinical BehaviorsBehaviors

InvolutionInvolutionSpontaneous RegressionSpontaneous RegressionMaturationMaturationProgressionProgression

Neural Crest OriginNeural Crest Origin

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1 3 5 7 9 11 13 15 17

International Neuroblastoma International Neuroblastoma Pathology CommitteePathology Committee

Committee MembersCommittee Members

USA: USA: DehnerDehner, L.P.; Joshi, V.V.; Shimada, H. , L.P.; Joshi, V.V.; Shimada, H. Italy:Italy: dd’’AmoreAmore, ESG, ESGFrance: France: PeuchmaurPeuchmaur, M, MJapan: Japan: HataHata, J., J.

Norway: Norway: RoaldRoald, B., B.Austria: Austria: AmbrosAmbros, I.M., I.M.

Morphologic Classification ofMorphologic Classification ofPeripheral Neuroblastic TumorsPeripheral Neuroblastic Tumors

PrognosticallyPrognostically SignificantSignificantBiologically RelevantBiologically Relevant

4 Categories in pNTs4 Categories in pNTsInternational Neuroblastoma Pathology ClassificationInternational Neuroblastoma Pathology Classification

NeuroblastomaNeuroblastoma (Schwannian stroma(Schwannian stroma--poor)poor)Undifferentiated SubtypeUndifferentiated SubtypePoorly Differentiated SubtypePoorly Differentiated SubtypeDifferentiating SubtypeDifferentiating Subtype

Ganglioneuroblastoma, Intermixed Ganglioneuroblastoma, Intermixed (Schwannian stroma(Schwannian stroma--rich)rich)

GanglioneuromaGanglioneuroma (Schwannian stroma(Schwannian stroma--dominant)dominant)Maturing Subtype Maturing Subtype ““stromastroma--rich, well differentiatedrich, well differentiated””

in the original Classificationin the original ClassificationMature SubtypeMature Subtype

Ganglioneuroblastoma, Nodular Ganglioneuroblastoma, Nodular (composite, Schwannian stroma(composite, Schwannian stroma--rich/rich/stromastroma--dominant & stromadominant & stroma--poor) poor)

Neuroblastoma (Schwannian StromaNeuroblastoma (Schwannian Stroma--Poor)Poor)

Undifferentiated SubtypeUndifferentiated SubtypePoorly Differentiated SubtypePoorly Differentiated SubtypeDifferentiating SubtypeDifferentiating Subtype

Neuroblastoma (Schwannian stromaNeuroblastoma (Schwannian stroma--poor)poor)Undifferentiated SubtypeUndifferentiated Subtype

Differentiating NeuroblastsDifferentiating Neuroblasts

Neuroblastoma (Schwannian stromaNeuroblastoma (Schwannian stroma--poor)poor)Differentiating SubtypeDifferentiating Subtype

Spontaneous Regression in Stage 4S TumorSpontaneous Regression in Stage 4S Tumor

Adrenal Primary Liver Involvement

Neuroblastic cells: Dropping-off without Differentiation

Ganglioneuroblastoma, Intermixed Ganglioneuroblastoma, Intermixed (Schwannian stroma(Schwannian stroma--rich)rich)

Ganglioneuroma (Schwannian stromaGanglioneuroma (Schwannian stroma--dominant)dominant)

Maturing SubtypeMaturing Subtype Mature SubtypeMature Subtype

Ewing Sarkom

EWING EWING SSARARKOMKOM--PNETPNETGenetische Markerstumor-specifisches neues Transkription Faktor (ETS)•chr22q12EWS-chr11q24FLI-1 EWSFLI-1•chr22q12EWS-chr21ERG EWSERG•chr22q12EWS-chr7ETV1 EWSETV-1•chr22q12EWS-chr17E1AF EWSE1AFFunktion•TGFBRII inhib. (Tumorsupressor Gen)•IGFRI inhib. (Apoptose)•PLC inhib. (Signal modulator)Marker: MIC2/CD99 (T Zell-CAM)Schlechte Prognose•p16/INK4A Mutation/Deletion•p53 Mutation

EWING SARKOM/PNET

M/W Rate = 3/1

Lokalization:FemurPelvis

Genetik:Tr 11/22EWS chr22q12, CD99/MIC2, p30/32Fusionsprotein: FL1-EWS

Morphologie:SRCT fibrillares StromaGranulares ZytoplasmaGlassy KerneMitose +/-

Merkmale:GlykogenTEM: Lysosom, Desmosoma-likeNeurogenische Merke

Schicksal:Staging --- schlechtMetastasen (Lunge, Knochenmark)

Prognose:Primar Tumor gut lokaliziertT StageMetastasen (LND, viszeral)Soft tissue (Weichteil) InfiltrationLDL hoch (schlecht)

EWING SARKOM/PNET

PAS

NSENSE

EWING SAREWING SARKOMKOM--PNETPNETFFamilamilieie

•Klassisches Ewing Sarkom (osseal)

•Extraosseales Ewing Sarkom

•Askin Tumor (thoracopulmonares PNET)

•Esthesioneuroblastom

EWING SARKOMDIFFERENTIAL-DIAGNOSE

vim CD99 B2M MB2 CD57 syn

EWS + + - - - -

PNET + + ± + + +

NBL - - + + + +

DesmoplastiDesmoplastischerscher „„smallsmall roundround cellcell „„TTumorumor

(peritoneales Serosa- derivedprimitiver Tumor)

•Molekulares Marker: chr11p13-chr22q12 Translokation

•Marker-gen: EWS-WT1 Fusiongen

Folge: WT1-regulierte Gendefekten

RHABDOMYOSARRHABDOMYOSARKOMKOM

••embrionembrionaalleses•• botryoidbotryoid

••alveolalveolaarreses

••pleiomorphpleiomorpheses

RHABDOMYOSARKOM

Alter: 4 JahreAssoziiert mit:Li-Fraumeni Sy (p53 Mutation)Neurofibromatose I.Genetik:MyoD1, chr11p15, Transkription

Faktor,Aktivation (Mutation)(alveolar/embryonal)Alveolartr 2-13, tr 2-8, 2-5chr2q15 PAX3 Genchr13q14FKHR GenFUSION PROTEIN +

Del RB1p53 Mutationh-ras Amplifikationc-myc Amplifikation

Lokalization:Kopf/Hals (meningeal, parameningeal,infratemporal, Ohren, Nase)abdominalKörper, Extremitaten

Morphologie:Embryonales

BotrioidAlveolaresSpindle-zelligUndiff. Rund-zelligRhabdoid (differenziert)

Markers:Vimentin, lmwCK, coll-IV, Lam, N-CAMDesmin- MHC, sarkomeric AktinTroponin – embryonalesMyoD1 – alveolares, embryonalesDystrophin

RHABDOMYOSARKOM

RMS moleRMS molekkularularee GGeneenetitikkAlveolAlveolaarreses

chr2q35-13q14PAX3-FKHR Fusion GEn

chr1-13q14PAX7-FKHR Fusion GenMyoDMyogeninIGFBP5

FGFR4AchRγ

2N/4N DNS

EmbryonEmbryonaalleseschr11p15.5

WT1?or INS (imprinting)

MyoDtroponin

IGF2 FGFR4AchRγ

hyperdiploid DNS

Nephroblastom(Wilms Tumor)

WILMS TUMOR (NEPHROBLASTOM)

Alter: 2-4 Jahre

WAGR SyndromWilmsAniridiaGenitourinare MalformationMentale Retardation

Danys-Drasch SyndromPseudohermaphroditismusGN/Neophrose

1% fam, 10% bilateral (synchron, metachron)

GenetickFamWT1, chr11q13 PAX3 Gen, Transkription FaktorMutation, LOH, DeletionSporadischWT2, Chr11p15, Hras1 und IGF2 Homolog

Morphologie:Klassischer Wilms BLS, STR, EPITH mit fokale AnaplasieKlarzelliges Sarkom- Epitheloid- Myxoid- ZystischRhabdoid Wilms (monomorph)

Prognose:Grading1. Keine Anaplasie2. Fokale Anaplasie3. Sarkom4. RhabdoidHistologie: (W<Wa<S<Rh)LND involvement<2 y gute PrognoseViszerale Metatase (schlecht)

NEPHROBLASTOMNEPHROBLASTOM--WILMS WILMS TUMORTUMOR

TriTriphasphasiischsch

StromStromaall predominpredominaantnt

BlastBlasteemama--predominpredominaantnt

RhabdoidRhabdoid

WILMS TUMOR (NEPHROBLASTOM)

WT1 WT1 PProteinroteinee

1 2 3 4

182 bp129 bp

342 bp

131 bp

490 bp

WT1 WT1 mRNSmRNS splice splice VariantenVarianten((nRTnRT--PCR)PCR)

KTS+

17aa-

17aa

βactin

WT1dg

Nachweis für HPV33 in manschlichemWilms’ Tumor

IHC

ISH

E7 Protein

E6 DNS

Neg. KTR.

Danke für IhreAufmerksamkeit !!