ubiquitinizacion

biquitina

Ubiquitina

Estructuras disponibles

PDBBsqueda en Human Uniprot: PDBe, RCSB

[mostrar]Lista de cdigos id PDB

Identificadores

SmboloUBC (HUGO: 12468);

Identificadores externosOMIM: 191340 GeneCards: Gen UBC

LocusCr. 12 q24.3

[mostrar]Ontologa Gnica

Ortologa

EspeciesHumanoRatn

Entrez7315n/a

UniProtQ91888n/a

RefSeq (mRNA)NM_021009n/a

La ubiquitina (o ubicuitina) es una pequea protena reguladora que ha sido encontrada en la mayora de los tejidos de los organismos eucariotas. Una de sus muchas funciones es dirigir el reciclaje de protenas. La ubiquitina puede asociarse a protenas y marcarlas para su destruccin. El marcaje de ubiquitina dirige las protenas al proteosoma, que es un gran complejo de protenas que encontramos en la clula y que degrada y recicla protenas innecesarias. Este descubrimiento gan el premio Nobel en qumica en 2004.1 2

ndice [ocultar]

1 Identificacin

2 La protena

3 Los genes

4 El origen

5 La ubiquitinizacin

5.1 E3

6 Funcin y modificacin de las distintas ubiquitinas

6.1 Cadenas vinculadas a lisina

6.2 Monoubiquitinizacin

6.3 Otros tipos de cadenas

7 Enfermedades asociadas

7.1 Trastornos genticos

7.2 Mutacin con desplazamiento en la pauta de lectura (UBB+1)

7.3 Inmunoqumica

8 Modificadores parecidos a la ubiquitina

9 Protenas humanas que contienen dominios de ubiquitina

10 Vase tambin

11 Referencias

12 Enlaces externos

12.1 Acadmicos

12.2 Comerciales

Identificacin[editar]

La ubiquitina (originalmente, polipptido omnipresente ubicuo- inmunopoytico) fue identificada en 1975 como una protena de 8.5 kDa, de funcin desconocida, expresada en todas las clulas eucariotas. Las funciones bsicas de la ubiquitina y los componentes de la va de la ubiquitinizacin fueron aclaradas a principios de los aos 1980 con el innovador trabajo realizado en el Fox Chase Cancer Center con Aaron Ciechanover, Avram Hershko, y Irwin Rose, por el cual recibieron el premio Nobel de Qumica en 2004.1

El sistema de ubiquitinizacin fue caracterizado al principio como un sistema proteoltico de ATP-dependencia presente en extractos celulares. Un polipptido de calor estable presente en estos extractos, el factor 1 proteoltico ATP-dependiente (APF-1), fue encontrado en el proceso ATP (y Mg2+) dependiente de unin covalente del sustrato proteico a la lisoenzima. Diversas molculas APF-1 se asocian a un solo sustrato molecular por un acoplamiento isopptdico, y los conjugados que forman son rpidamente degradados con la liberacin de APF-1. Poco despus que la conjugacin proteica APF-1 fuera caracterizada, la APF-1 fue identificada como ubiquitina. El grupo carboxilo (COOH) del residuo de glicina del carboneo terminal de ubiquitina (Gly76) fue identificado como la mitad conjugada al sustrato de los residuos de lisina.

La protena[editar]

Modelo de bolas de la ubiquitina. En gris, los tomos de carbono; en azul, los de nitrgeno, y en rojo, los de oxgeno.

Propiedades de la ubiquitina (en humanos)

Nmero de residuos76

Masa molecular8564.47 Da

Punto isoelctrico (pI)6.79

Nombre de los genesRPS27A (UBA80, UBCEP1), UBA52 (UBCEP2), UBB, UBC

La ubiquitina es una pequea protena que existe en todas las clulas eucariotas. sta realiza sus funciones gracias a la conjugacin con una gran gama de protenas diana. La ubiquitina est formada de 76 aminocidos y tiene una masa molecular de aproximadamente 8.5 kDa. Entre sus caractersticas importantes se distinguen su cola C-terminal y los 7 residuos de lisina. Su estructura est sumamente conservada en el linaje eucariota: la ubiquitina del ser humano y la ubiquitina de la levadura comparten un 96 % de la secuencia identificadora de aminocidos.

La secuencia humana de la ubiquitina, en el cdigo de una letra, (los residuos de lisina, en negrita) es la siguiente:

MQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGG

Los genes[editar]

En los mamferos, la ubiquitina est codificada por 4 genes diferentes. El UBA52 y el RPS27A son los genes que codifican las copias de ubiquitina que se acoplan a las protenas ribosmicas L40 y S27a (respectivamente) para su traduccin. Tambin encontramos el UBB y el UBC, que son codificadores de protenas precursoras de la poliubiquitina.3

El origen[editar]

No se conoce ninguna ubiquitina ni la maquinaria de ubiquitinizacin necesaria en las clulas procariotas. Sin embargo, la ubiquitina se cree que desciende de protenas procariotas similares a ThiS4 o MoaD.5 Estas protenas procariotas, a pesar de tener poca secuencia de identificacin (ThiS contiene nicamente un 14 % de secuencia identificadora respecto la ubiquitina), comparten la misma conformacin proteica. Adems comparten tambin qumica del azufre con la ubiquitina. As, el MoaD, que est implicado en la biosntesis del cofactor molibdeno, interacciona con el MoeB, que acta como una enzima E1 de activacin de la ubiquitina para MoaD, reforzando la asociacin entre estas protenas procariotas y el sistema de ubiquitina. Un sistema similar es el que existe para el ThiS, con su enzima E1 ThiF. As, tambin se cree que la protena Urm-1 de la levadura Saccharomyces cerevisiae, que es un modificante asociado a la ubiquitina, es " un fsil molecular " que conecta la relacin evolutiva entre las protenas procariotas similares a la ubiquitina y dicho polipptido.6

La ubiquitinizacin[editar]

La ubiquitinizacin es un proceso enzimtico de modificacin proteica post-traduccional (PTM) en el cual el cido carboxlico de la glicina terminal (que encontramos en el motivo de di-glicina de la ubiquitina activada) forma un enlace amida con el grupo amino psilon de la lisina en la protena modificada. El proceso de marcar una protena con ubiquitina (ubiquitinizacin) consta de una serie de pasos:

Activacin de la ubiquitina: la ubiquitina es activada en una reaccin de dos pasos por una enzima activadora de ubiquitina en un proceso que requiere ATP como fuente de energa.

El paso inicial implica la produccin de un producto intermedio adenilil-ubiquitina. El segundo paso consiste en transferir la ubiquitina al centro activo del E1, concretamente unindose al residuo de cistena, con la liberacin de AMP. Este paso se realiza mediante un acoplamiento tioster entre el carbono terminal del grupo carboxilo de la ubiquitina y el grupo sulfhidrilo o tiol (-SH) de la cistena del E1.

Transferencia de la ubiquitina del centro activo del E1 a una enzima E2 de conjugacin de ubiquitina a travs de una reaccin de transtioesterificacin. Los genomas de los mamferos contienen entre 30 y 40 UBCs.

El paso final de la cascada de ubiquitinizacin crea un enlace isopeptdico entre una lisina de la protena diana y la glicina del carbono terminal de la ubiquitina. En general, este paso requiere la actividad de una de los cientos de enzimas ligasas E3 de ubiquitina (a menudo llamada simplemente ligasa de ubiquitina). Las enzimas E3 funcionan como los centros de reconocimiento del sustrato del sistema y son capaces de interaccionar tanto con el E2 como con el sustrato.

En la cascada de ubiquitinizacin, la enzima E1 puede unirse con docenas de enzimas E2, que pueden a su vez unirse con unos cientos de enzimas E3 de un modo jerrquico. Otras protenas similares a la ubiquitina (como las ULPs) tambin se modifican a travs de la cascada E1-E2-E3.

En la imagen podemos ver grficamente el proceso de ubiquitinizacin descrito.

El sistema de ubiquitinizacin.

E3[editar]

Las enzimas E3 poseen uno de los siguientes posibles dominios:

El dominio HECT (Homlogo al E6-AP Carboxilo Terminal)Con accin de reconocimientos

El dominio RING (Nuevo Gen Realmente Interesante) o el tan estrechamente relacionado dominio U-box. con accin ligasa

As, la transferencia e interaccin puede ocurrir de dos modos:

Directamente de la enzima E2, catalizada por el dominio RING.

Va una enzima E3, catalizada por el dominio HECT. En este caso se forma un intermediario con la unin covalente entre la E3 y la ubiquitina, antes de la trasferencia de la ubiquitina a la protena sustrato.

El complejo de promocin de la anafase (APC) y el complejo SCF (por Skp1-Cullin-F-complejo proteico de caja o box-) son dos ejemplos de subunidades de las E3 involucradas en el proceso de reconocimiento y ubiquitinizacin de protenas diana especficas para su degradacin en el proteosoma.

Funcin y modificacin de las distintas ubiquitinas[editar]

Despus de la adicin de una sola ubiquitina a un sustrato proteico (monoubiquitinizacin), ms molculas de ubiquitina pueden ser aadidas a la protena en cuestin, produciendo una cadena proteica poliubiquitinizada. Adems, hay que destacar que algunos sustratos son modificados con la adicin de dichas molculas de ubiquitina a los mltiples residuos de lisina de la protena diana en un proceso llamado multiubiquitinizacin.

La ubiquitina posee un total de 7 residuos de lisina. En un principio los tipos de cadenas de ubiquitina identificadas eran aquellos unidos por va lisina-48. Sin embargo, un trabajo ms reciente ha dado a conocer una amplia variedad de acoplamientos que implican a todos los residuos posibles de lisina7 8 y adems cadenas unidas al extremo amino terminal de una ubiquitina (tambin llamadas cadenas lineales).9 El trabajo, publicado en 2007, ha demostrado la formacin de cadenas de ubiquitina con bifurcaciones que contienen mltiples tipos de unin.10 Hay que destacar adems que se han encontrado cadenas de ubiquitina "atpicas" (sin unin a lisina-48) y han sido publicadas en una revista por Ikeda y Dikic.11

El sistema de ubiquitinizacin funciona en una gran variedad de procesos celulares, incluyedo:12

Procesacin de antgenos

Apoptosis

Biognesis de las organelas

Ciclo celular y divisin

Transcripcin y reparacin del ADN

Diferenciacin y desarrollo

Respuesta inmunolgica e inflamacin

Degeneracin muscular y neuronal

Morfognesis de las redes neuronales

Modulacin de los receptores de la superficie celular, canales inicos y vas de secrecin

Respuesta al estrs y a moduladores extracelulares

Biognesis ribosmica

Infeccin viral

Cadenas vinculadas a lisina[editar]

La cadenas poliubiquitinizadas ms estudiadas (las unidas a lisina-48) marcan protenas para su posterior destruccin, proceso llamado protelisis. Al menos cuatro molculas de ubiquitina tienen que estar unidas a residuos de lisina de la protena a destruir para que sta sea reconocida por la protena 26S. Las cadenas unidas a la lisina 63 dirigen la localizacin de las protenas. La monoubiquitinizacin de las protenas tambin marca la localizacin de las protenas. El proteasoma o proteosoma13 es un complejo, con estructura en forma de barril y dos cmaras en su interior, donde la protelisis tiene lugar. Las protenas son degradadas rpidamente en pequeos pptidos (normalmente de 3 a 24 residuos aminoacdicos de longitud). Las molculas de ubiquitina se escinden de la protena inmediatamente antes de la destruccin y son recicladas para un uso posterior. Aunque la mayora de los substratos que van a degradarse al proteasoma son ubiquitinizados, existen algunas protenas que no son ubiquitinizadas y que sin embargo se destinan tambin al proteasoma.