Upload
tranlien
View
243
Download
5
Embed Size (px)
Citation preview
v
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur penulis panjatkan kepada Ida Sang Hyang Widhi Wasa atas
anugerah-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan karya tulis dengan judul
“Hubungan Antara Gradasi Histopatologis dan Kadar Carcinoembryonic
Antigen Pada Karsinoma Kolon”.
Karya tulis ini adalah salah satu persyaratan dalam menempuh Program
Pendidikan Dokter Spesialis (PPDS) Ilmu Bedah Umum di Departemen/SMF Bedah
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, dan dalam
rangka memperoleh gelar Magister pada Program Studi Ilmu Biomedik di Program
Pascasarjana Universitas Udayana, Denpasar Bali.
Pada kesempatan ini penulis haturkan terima kasih yang tak terhingga dan
penghargaan yang setinggi-tingginya kepada Dr. dr. I Ketut Sudartana, Sp.B-KBD
selaku pembimbing utama penelitian yang telah memberikan inspirasi, bimbingan,
dan nasehat sehingga mempermudah penulis dalam menyelesaikan karya tulis ini.
Terima kasih dan penghargaan yang tertinggi juga penulis ucapkan kepada
Prof. Dr. dr. I Gde Raka Widiana, Sp.PD-KGH selaku pembimbing kedua dalam
penelitian ini yang telah memberikan bimbingan dan masukan untuk memperlancar
penyelesaian karya tulis ini.
Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD KEMD, selaku rektor
Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan belajar di universitas yang
beliau pimpin.
vi
Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S (K), selaku Direktur
Program Pasca sarjana Universitas Udayana atas kesempatan yang diberikan untuk
menjadi mahasiswa Program Combined Degree Program Studi Ilmu Biomedik pada
Program Pascasarjana Universitas Udayana.
Terima kasih kepada Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, MSc, Sp.GK
selaku Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas
Udayana yang telah memberikan kesempatan untuk menimba ilmu.
Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT(K), selaku Dekan
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan untuk
mengikuti pendidikan spesialis Bedah Umum di fakultas yang beliau pimpin.
Ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya juga penulis ucapkan kepada Prof.
Dr. dr. Sri Maliawan, Sp.BS(K) selaku Kepala Departemen/SMF Bedah Fakultas
Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, yang telah memberikan
kesempatan kepada penulis untuk menimba ilmu di SMF bedah.
Terima kasih sebesar-besarnya penulis haturkan kepada dr. Ketut Wiargitha,
Sp.B(K)Trauma, selaku Ketua Program Studi Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar dan dr. Putu Anda Tusta Adiputra,
Sp.B (K)Onk. Sebagai Sekretaris Program Studi Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar yang memberikan dukungan dan
semangat dalam menyelesaikan pendidikan.
Terima kasih kepada dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.Kes. selaku Direktur
Utama RSUP Sanglah Denpasar yang telah memberikan kesempatan kepada penulis
vii
untuk belajar di lingkungan rumah sakit yang beliau pimpin. Seluruh staf dan
paramedis di Ilnstalasi Bedah Sentral RSUP Sanglah, seluruh staf sekretariat Bedah,
serta paramedic di Instalasi Rawat Inap Bedah, Instalasi Rawat Jalan Bedah RSUP
Sanglah Denpasar.
Penulis haturkan juga terima kasih yang sebesar-besarnya kepada seluruh staf
pengajar Departemen/SMF Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP
Sanglah Denpasar sebagai guru dan teladan penulis yang dengan penuh dedikasi dan
kesabaran telah banyak memberikan bimbingan dan dukungan kepada penulis selama
mengikuti pendidikan Bedah Umum dan dalam menyelesaikan karya tulis ini.
Penghargaan dan ucapan terima kasih juga penulis ucapkan kepada orang tua,
adik-adik tercinta, istri tercinta dr. Ni Nyoman Tri Premani atas cinta kasih, motivasi,
dan dukungan yang tiada henti selama penulis menjalani pendidikan spesialis ini.
Akhir kata, semoga karya tulis ini dapat bermanfaat,dan mohon maaf atas
segala kekurangan. Semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa selalu melimpahkan
karunia-Nya kepada semua pihak yang membantu penyelesaian tesis ini.
Denpasar, Juni 2016
I Wayan Wahyu Sutrisna
viii
ABSTRAK
HUBUNGAN ANTARA GRADASI HISTOPATOLOGIS DAN KADAR
CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN PADA KARSINOMA KOLON
Dalam menilai prognosis pasien kanker kolon, para klinisi menggunakan
indikator klinis diantaranya; stadium klinis, grade histopatologis, dan letak tumor.
Beberapa studi sebelumnya mengajukan salah satu cara untuk menentukan prognosis
pada pasien kanker kolon dengan pemeriksaan kadar Carcinoembryonic Antigen
(CEA) serum. Penelitian ini bertujuan untuk mengkonfirmasi hubungan antara kadar
CEA serum dan gradasi histopatologi, lokasi tumor, serta validitas CEA dalam
memprediksi prognosis buruk pada pasien karsinoma kolon.
Rancangan penelitian ini adalah studi cross sectional, sampel diambil secara
retrospektif yang dilaksanakan di bagian bedah digestif RSUP Sanglah. Data 88
pasien diambil secara consecutive sampling dan dilakukan uji perbandingan rerata
CEA dengan Kruskal-Wallis test. Selanjutnya, dilakukan uji diagnostik untuk
mencari validitas kadar CEA serum dalam memprediksi terjadinya prognosis buruk
pada pasien kanker kolon berdasarkan gradasi histopatologi.
Pada analisis hubungan gradasi histopatologi dan kadar CEA serum
didapatkan nilai p sebesar 0,0001, yang menunjukkan hubungan bermakna (nilai p <
0,05). Analisis hubungan lokasi tumor dan CEA serum didapatkan nilai p sebesar
0,4412, yang menunjukkan tidak terdapat hubungan bermakna (nilai p > 0,05).
Sensitivitas, spesifisitas. Nilai prediktif positif dan negatif CEA serum dalam
memprediksi terjadinya prognosis buruk berdasarkan gradasi histopatologi adalah
98,7%, 77,8%, 97,5%, dan 87,5% (CI 95%).
Kadar CEA serum didapatkan lebih tinggi pada tumor dengan gradasi
histopatologi baik, dan terdapat hubungan bermakna antara gradasi histopatologi dan
kadar CEA. Validitas kadar CEA untuk memprediksi terjadinya prognosis buruk pada
kanker kolon berdasarkan gradasi histopatologi memiliki nilai sensitifitas dan
spesifisitas baik yang bisa digunakan untuk tujuan edukasi pasien dan pemantauan
terapi.
Kata kunci: Carcinoembryonic antigen (CEA), kanker kolon, gradasi histopatologi
ix
ABSTRACT
CORRELATION BETWEEN HISTOPATHOLOGIC GRADING AND
CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN LEVELS IN COLON CARCINOMA
In assessing the prognosis of colon cancer patients, clinician use clinical
indicators including; clinical stage, histopathological grade, and location of the
tumor. Several previous studies propose one way to determine the prognosis of
patients with colon cancer examination carcinoembryonic antigen levels (CEA)
serum. This study aimed to confirm the relationship between levels of serum CEA
and histopathological grading, tumor location, as well as the validity of the CEA in
predicting poor prognosis in colon carcinoma patients.
Our study design was a cross sectional study, samples were taken
retrospectively implemented in digestive surgery department Sanglah Hospital. Data
88 patients were taken by consecutive sampling and test the CEA mean comparison
with the Kruskal-Wallis test. Furthermore, the validity of a diagnostic test to find
serum CEA levels in predicting the occurrence of poor prognosis in patients with
colon cancer based on histopathological grading.
In the analysis of the relationship histopathological grading and serum CEA
levels p value of 0.0001, which showed a significant relationship (p < 0.05). Analysis
of the relationship of tumor location and serum CEA p value of 0.4412, which
showed no significant correlation (p value > 0.05). Sensitivity, specificity. Positive
and negative predictive value of serum CEA in predicting the occurrence of a poor
prognosis based on histopathological grading was 98.7%, 77.8%, 97.5%, and 87.5%
(CI 95%).
Serum CEA levels to be higher in tumors with histopathological grading well,
and there is a significant relationship between histopathological grading and levels of
CEA. The validity of CEA levels to predict the occurrence of poor prognosis in colon
cancer based on histopathological grading has good sensitivity and specificity values
that can be used for the purpose of patient education and therapy monitoring.
Key words: carcinoembryonic antigen (CEA), colon cancer, histopathological
grading.
x
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM ......................................................................................... i
PRASYARAT GELAR ................................................................................... ii
LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................. iii
PENETAPAN PANTIA PENGUJI.................................................................. iv
UCAPAN TERIMA KASIH ............................................................................ v
ABSTRAK ....................................................................................................... viii
ABSTRACT ..................................................................................................... ix
DAFTAR ISI .................................................................................................... x
DAFTAR TABEL ............................................................................................ xiii
DAFTAR GAMBAR ....................................................................................... xiv
DAFTAR SINGKATAN ................................................................................. xv
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................... xvi
BAB I PENDAHULUAN ............................................................................. 1
1.1 Latar Belakang ........................................................................ 1
1.2 Rumusan Masalah .................................................................... 3
1.3 Tujuan Penelitian ..................................................................... 3
1.3.1 Tujuan Umum ................................................................. 3
1.3.2 Tujuan Khusus ................................................................ 3
1.4 Manfaat Penelitian ................................................................... 4
1.4.1 Manfaat Ilmiah ................................................................ 4
1.4.2 Manfaat Klinik ............................................................... 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA .................................................................... 5
2.1 Pengertian Kanker Kolon ......................................................... 5
2.2 Epidemiologi ............................................................................ 5
2.3 Faktor Yang Mempengaruhi Kejadian Kanker Kolon…. ........ 7
xi
2.4 Gambaran Klinis ...................................................................... 12
2.5 Stadium .................................................................................. 14
2.6 Carcinoembryonic Antigen (CEA) ............................................ 18
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KERANGKA KONSEP....................... 25
3.1 Kerangka Berpikir .................................................................... 25
3.2 Konsep Penelitian..................................................................... 26
3.3 Hipotesis Penelitian ................................................................. 26
BAB IV METODE PENELITIAN ................................................................ 27
4.1 Rancangan Penelitian ............................................................... 27
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian .................................................. 28
4.2.1 Tempat Penelitian ........................................................... 28
4.2.2 Waktu Penelitian ............................................................ 29
4.3 Populasi dan Sampel Penelitian ............................................... 29
4.3.1 Populasi ........................................................................... 29
4.3.2 Sampel Penelitian ............................................................ 29
4.3.3 Kriteria Inklusi ................................................................ 29
4.3.4 Kriteria Ekslusi................................................................ 29
4.3.5 Besar Sampel ................................................................... 29
4.3.6 Teknik pengambilan sampel .......................................... 30
4.3.7 Prosedur pengambilan dan pengumpulan data ............... 30
4.4 Variabel Penelitian ................................................................... 31
4.5 Definisi Operasional Variabel .................................................. 31
4.6 Alur Penelitian dan Cara Kerja ................................................ 33
4.7 Analisa Data ............................................................................. 34
BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN .......................................................... 36
5.1 Hasil ......................................................................................... 36
5.1.1 Karakteristik subyek penelitian ....................................... 36
5.1.2 Analisis hasil penelitian .................................................. 39
5.2 Pembahasan ............................................................................... 43
xii
BAB VI SIMPULAN DAN SARAN............................................................. 50
6.1 Simpulan .................................................................................. 50
6.2 Saran ........................................................................................ 50
DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 52
LAMPIRAN-LAMPIRAN .............................................................................. 57
xiii
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 Perbandingan klasifikasi AJCC/ UICC Cancer staging Dukes dan
MAC dan angka kelangsungan hidup 5 tahun ..................................... 15
Tabel 2.2 Klasifikasi KKR oleh World Health Organization ............................... 16
Tabel 5.1 Karakteristik pasien .............................................................................. 36
Tabel 5.2 Hasil pemeriksaan kadar cea serum ...................................................... 38
Tabel 5.3 Hasil analisis hubungan gradasi histopatologi dan kadar
CEA serum……………………………………………….….....……. 39
Tabel 5.4 Hasil analisis hubungan antara kadar CEA serum dan lokasi tumor… 40
Tabel 5.5 Detail kurva ROC kemampuan CEA serum dalam memprediksi
prognosis buruk berdasarkan gradasi histopatologi pada
kanker kolon…………………………………………………………...41
Tabel 5.6 Hasil uji diagnostik table 2x2 kadar CEA serum untuk memprediksi
prognosis berdasarkan gradasi histopatologi sebagai baku emas…….42
Tabel 5.7 Hasil perhitungan sensitifitas, spesifisitas, nilai prediktif positif,
dan nilai prediktif negatif dari kategori CEA dalam memprediksi
prognosis…………………...…………………………………………43
xiv
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Skema TNM-staging (AJCC 2010) ................................................... 15
Gambar 2.2 Tampilan skematik dari CEA gen dan protein manusia .................. 20
Gambar2.3 Mekanisme target dan kehancuran sel tumor mengikuti
proses pengikatan CEA monoclonal antibody pada sel tumor
yang mengekspresikan CEA ............................................................. 22
Gambar 3.1 Konsep penelitian .............................................................................. 26
Gambar 4.1 Rancangan penelitian ........................................................................ 28
Gambar 4.2 Hubungan antar variabel ................................................................... 31
Gambar 4.3 Alur penelitian dan cara kerja ........................................................... 33
Gambar 5.1 Gambaran box plot kadar CEA serum berdasarkan gradasi
Histopatologi.…………………………………………………...…. 39
Gambar 5.2 Gambaran box plot kadar CEA serum berdasarkan lokasi tumor…. 40
Gambar 5.3 Kurva ROC menilai kemampuan CEA serum dalam memprediksi
prognosis buruk berdasarkan grade histopatologi kanker kolon…...41
xv
DAFTAR SINGKATAN
AJCC : American Joint Committee on Cancer Staging and End Result
Reporting
APC : Adenomatous Polyposis Coli
CEA : Carcinoembryonic Antigen
EGTM : European Group on Tumour Marker
ELFA : Enzyme-Linked Fluorescent Assay
FAP : Familial Adenomatous Polyposis
HNPCC : Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer
KKR :Karsinoma Kolorektal
LOH : Loss of Heterozygocity
MAC : Modified Astler-Coller
NPN : Nilai Prediktif Negatif
NPP : Nilai Prediktif Positif
RKN : Rasio Kemungkinan Negatif
RKP : Rasio Kemungkinan Positif
ROC : Receiver Operating Characteristic
SD : Standar Deviasi
TGF-β :Tumor Growth Factor – β
TNM : (primary) Tumor, (regional lymph) Nodes, (remote) metastasis
UICC : The Union Internationale Contre le Cancer
xvi
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Surat Kelaikan Etik .................................................................. 57
Lampiran 2 Surat Ijin Penelitian ................................................................. 58
Lampiran 3 Lembar Pengumpulan Data Sampel ........................................ 59
Lampiran 4 Data Sampel ............................................................................. 60
Lampiran 5 Analisis Data Penelitian .......................................................... 64
1
BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Kanker kolon adalah kanker ganas yang berasal dari lapisan mukosa kolon dan
rektum, menyerang daerah usus besar (kolon) dan daerah di antara usus besar dan
anus (rektal), karena kedua daerah tersebut memiliki banyak persamaan, maka sering
bersama-sama disebut dengan kanker kolorektal (KKR). KKR menempati urutan ke-3
jenis kanker yang paling sering terjadi di dunia, menurut data WHO sendiri,
diperkirakan sekitar 700.000 orang meninggal karena kanker kolorektal ini setiap
tahunnya yang berarti sekitar 2.000 orang meninggal setiap harinya. KKR merupakan
keganasan pada daerah kolon dan rektum yang sering dijumpai disaluran cerna.
Insidensi KKR di Indonesia cukup tinggi demikian juga angka kematiannya oleh
karena penderita sering datang pada stadium lanjut.
Faktor resiko yang dapat menyebabkan KKR diantaranya; proses penuaan,
genetik, lingkungan dan pola makan, penyakit peradangan usus dan faktor resiko
lainnya seperti merokok, akromegali, paska operasi tertentu dan radiasi daerah pelvis
(Schwartz, 2003). Rekomendasi American Society of Clinical Oncology (ASCO)
tahun 2006 menyatakan bahwa Carcinoembryonic Antigen (CEA) diperiksa sebelum
operasi untuk membantu dalam penentuan stadium atau rencana tindakan juga dalam
memonitor respon terapi selama pengobatan aktif (Gershon YL. et al., 2006).
2
Beberapa faktor yang mempengaruhi kadar CEA pada penderita KKR yaitu:
stadium tumor, derajat tumor, fungsi hati, letak tumor, obstruksi usus, riwayat
merokok dan status ploidi tumor (Michael JD., 2001). Beberapa studi telah
menunjukkan bahwa KKR dengan derajat histopatologi berdiferensiasi baik (“well-
differentiated colorectal cancers”) menghasilkan CEA lebih tinggi dibandingkan
dengan yang berdiferensiasi buruk (“poorly differentiated”) (Michael JD, 2001).
Kadar CEA serum sebelum pembedahan yang tinggi dalam beberapa studi
menunjukkan tumor berada pada stadium lanjut, terjadinya kekambuhan, dan harapan
hidup buruk. Sementara, kadar CEA serum paska pembedahan yang tinggi (> 5ng/ml)
merupakan faktor prognosis buruk yang independen setelah reseksi kuratif (Ather
H.M. et al, 2011).
Di Denpasar belum pernah dilaporkan mengenai kadar CEA serum pada
pasien KKR dan hubungannya dengan gambaran histopatologisnya. Berdasarkan
data tersebut, peneliti tertarik untuk meneliti tentang hubungan kadar CEA serum
dengan gradasi histopatologi dan lokasi tumor, serta uji diagnostik kadar CEA serum
untuk memprediksi gradasi histopatologi pada pasien karsinoma kolon di RSUP
Sanglah, Denpasar .
1.2. Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang tersebut diatas, maka dapat dibuat susunan rumusan
masalah sebagai berikut :
1. Apakah ada hubungan antara gradasi histopatologi dan kadar CEA serum
pada pasien kanker kolon ?
2. Apakah ada hubungan antara lokasi tumor dan kadar CEA serum pada pasien
kanker kolon?
3. Apakah kadar CEA serum valid untuk memprediksi prognosis buruk
berdasarkan gradasi histopatologi kanker kolon dengan menggunakan
gambaran histopatologi sebagai standar baku emas?
1.3. Tujuan penelitian
1.3.1 Tujuan Umum
Mengetahui hubungan antara gambaran histopatologi dan kadar CEA serum
pada pasien kanker kolon, sehingga diharapkan dapat memberikan masukan dalam
memperkaya bidang ilmu.
1.3.2 Tujuan Khusus
1. Mengetahui hubungan antara gradasi histopatologi dan kadar CEA serum
pada pasien kanker kolon.
2. Mengetahui hubungan antara lokasi tumor dan kadar CEA serum pada
pasien kanker kolon.
3. Mengetahui validitas kadar CEA serum untuk memprediksi prognosis
buruk berdasarkan gradasi histopatologi kanker kolon dengan
menggunakan gambaran histopatologi sebagai baku emas.
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat Ilmiah
Memberikan suatu informasi data mengenai hubungan antara gambaran
histopatologis dan kadar CEA serum pada pasien kanker kolon.
1.4.2 Manfaat Klinik
Apabila penelitian ini dapat membuktikan adanya hubungan peningkatan
kadar CEA serum dengan perburukan gambaran histopatologis pada pasien kanker
kolon, maka dapat digunakan sebagai evidence based, dan memperkuat pendapat
penelitian sebelumnya yang serupa, bahwa kadar CEA bisa digunakan sebagai
prediktor prognosis pada pasien kanker kolon.
Pemeriksaan kadar CEA merupakan prosedur tetap dalam pengelolaan
pasien kanker kolon, sehingga diharapkan dari pemeriksaan CEA yang dilakukan
dengan pengambilan sampel darah (prosedur pemeriksaan sederhana dan minimally
invasive), hasilnya dapat digunakan untuk menginformasikan prognosis pada pasien
dengan kanker kolon sebelum prosedur diagnostik lain yang lebih invasif di lakukan.