UE8 : Nutritionl2bichat2012-2013.weebly.com/uploads/1/3/9/0/13905422/... · 2019. 9. 21. · UE8 : Nutrition Cours 5, régulation de la glycémie I. RÉGULATION HORMONALE DE LA GLYCÉMIE

UE8 : Nutrition Cours 5, régulation de la glycémie

UE8 : NutritionLundi 8 octobre 2012, 10h30 - 12h30Pr Hélène CavéRonéotypeuse : Soukaïna CHAWKIRonéolecteur : Florian QI

UE8 : NutritionPr Hélène Cavé

Cours 5 : Régulation de la glycémie

2ème partie : Diabète - cétogenèse

Nous avons essayé de mettre toutes les informations des diapositives du professeur dans le cours, alors vous n'avez pas besoin de retourner les voir. Bon courage.

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I. RÉGULATION HORMONALE DE LA GLYCÉMIE ( Partie 2)

A. LE GLUCAGON1. Proglucagon et peptides dérivés2. Une action sélective sur le foie3. Activation de la glycogénolyse hépatique4. inhibition de la glycolyse hépatique5. Régulation transcriptionnelle des gènes de la néoglucogénèse au cours du jeun

B. L'ADRENALINE1. Activation de la glycogémolyse musculaire

C. SYSTÈME DIGESTIF ET RÉGULATION DE LA GLYCÉMIE

1. Les incrétines2. Proglucagon et peptides dérivés3. Action du GLP-14. Mécanisme général

II PATHOLOGIES DE LA REGULATION DE LA GLYCEMIE

A. DIABETE1. Diabète de type I (Diabète Insulino-Dépendant) (10-15%) (France : incidence 0,38%)

a. Les enfants diabétiquesb. DID : Physiopathologiec. Les graisses ne brulent que sur le feu des sucres ≪ ≫d. Les corps cétoniques

• BIOSYNTHESE DES CORPS CETONIQUES DANS LE FOIE• CONVERSION PERIPHERIQUE DES CORPS CETONIQUES• METABOLISME TISSULAIRE DES CORPS CETONIQUES

e. Foie et régulation de la glycémie, Après une nuit de jeun…f. Physiopathologie de l'acidocétose diabétique g. Traitement du diabète de type 1 - l'insulineh. L’insuline

2. Diabète de type II (Diabète Non-Insulino-Dépendant) (85-90%) (France : incidence 4%)a. Une épidémie de diabète – Une épidémie d'obésitéb. Le syndrome métabolique (reconnu par l’OMS en 1998)c. Résistance à l'insuline

• RECEPTEUR DE L’INSULINE• RESISTANCE A L’INSULINE

◦ Inhibition du récepteur à l’insuline par les AGL◦ Inhibition du récepteur à l’insuline ( rétrocontrôle négatif physiologique)◦ Inhibition du récepteur à l’insuline par les AA

d. Schéma récapitulatife. De la résistance à l'insuline au diabètef. Génétique du diabète de type 2

3. Diabètes monogéniques (1-2%)a. MODY (Maturity Onset Diabetes in Young)b. Diabète néonatal ou de la petite enfance

4. Complications à long terme

B. OBÉSITÉ – DIABÈTE – CANCER :1. Protéine de la famille des IGF2. La balance énergétique3. L’AMPK restaure la balance énergétique

a. À l'échelle de la celluleb. À l'échelle de l’organisme entier

4. Diabète & Cancer5. Obésité & Diabète & Cancer6. Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs régulent le métabolisme énergétique

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I. RÉGULATION HORMONALE DE LA GLYCÉMIE ( Partie 2)

A. LE GLUCAGON

Lorsqu'on a une glycémie trop élevée on a production d'insuline,tandis que lorsque la glycémie est trop basse, c'est-à-dire inférieure à 4mmol/ L, on a production des deux hormones hyperglycémiantes, l'adrénaline, en urgence, et le glucagon de manière un peu plus décalée.

1. Proglucagon et peptides dérivés

Chez les mammifères, un gène unique code pour un précurseur : le proglucagon qui peut donner plusieurs protéines. Il y a maturation post-traductionnelle dans le tissu spécifique

du proglucagon par expression d’enzymes prohormone convertase (PC) ce qui permet d'avoir des protéines spécifiques en fonction de leur localisation.

La PC de type 1 est l'enzyme qui induit la transformation du proglucagon en glucagon, c'est elle qui est capable d'effectuer les clivages nécessaires, synthétisée par les cellules α des îlots de Langerhans du pancréas. Le glucagon est une hormone pancréatique de 29 acides aminéssécrétée par les cellules α des îlots de Langerhans du pancréas.

2. Une action sélective sur le foie

L'action du glucagon est beaucoup plus simple que celle de l'insuline. Tout d'abord parce qu'il n'agit que sur un tissu : le tissu hépatique. Les seules cellules à posséder un nombre important de récepteurs au glucagon sont les cellules du foie puisque le foie détient le rôle de glucostat.Les récepteurs du glucagon sont des récepteurs à sept domaines membranaires couplés à une protéine G du foie.

Le glucagon a deux fontions : il augmente la production hépatique de glucose et diminue la consommation hépatique du glucose

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3. Activation de la glycogénolyse hépatique

4.Le glucagon se fixant sur son récepteur va libérer la sous-unité α de la protéine qui va stimuler l'Adenylate cyclase ( AC) qui produit de l'Adénosine MonoPhosphate cyclique ( AMPc) qui active la Protéine kinase A ( PKA) qui va phosphoryler quant à elle la phosphorylase kinase

A qui, comme son nom l'indique, phosphoryle à son tour la phosphorylase qui va cliver les sous unité du glycogène pour libérer le glucose.

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4. inhibition de la glycolyse hépatique

L'objectif ici est d'empêcher le foie d'utiliser le glucose pour sa propre énergie pour remonter la glycémie

La fixation du glucagon sur son récepteur entraîne la hausse de la quantité d'AC qui stimule toujours la PKA à travers l'AMPc, mais cette fois la PKA phosphorylera la phospho fructo kinase 2 ( PFK 2), phosphatase qui a pour rôle de transformer le fructose 6 phosphate en

fructose 2, 6 biphosphate ( F2,6BP) qui lui même est un régulateur allostérique de la phospho fructo kinase 1 ( PFK 1) responsable de la glycolyse. L'inactivation de la PFK 2

entraîne donc une baisse de F2,6BP et donc une diminution de la stimulation de PFK 1 qui entraîne un arrêt de la glycolyse donc arrêt de la consommation de glucose par le foie.

Le glucose n'a plus qu'une issue : sortir de la cellule pour rétablir la glycémie.

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5. Régulation transcriptionnelle des gènes de la néoglucogénèse au cours du jeûn

Toujours le même mécanisme, mais cette fois l'AMPc qui ne se trouve pas qu'en cytoplasmique va intégrer le noyau où il peut phosphoryler un facteur de transcription. L'AMPc active la PKA nucléaire qui phosphorylera CREB qui se fixera en région promotrice des gènes codant pour

PEPCK, responsable de la néoglucogénèse, augmentant ainsi la néoglucogenèse, et donc la quantité de glucose produite. Ce mécanisme survient néanmoins plus tardivement que

la glycogénolyse. Cela stimule aussi la production de Glucose 6 Phosphatase (G6Pase) qui sera utile pour la

sortie du glucose dans le sang.

B. L'ADRENALINE

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L'adrénaline est une hormone hyperglycémiante, une catécholamine sécrétée par la médulla des glandes surrénales. Elle sera la première hormone/ neuromédiateur à être sollicitée en cas d'hypoglycémie en urgence. Elle se fixe à un récépteur à 7 domaines transmembranaire couplé à une protéine G stimulant l'AC et produisant de l'AMPc comme le glucagon, mais ils ne sont pas toujours présents dans les même tissus que celui-ci. L'adrénaline possède des récepteurs dans :

• Le foie : stimulation de la glycogénolyse et de la néoglucogénèse• Le tissu adipeux : stimulation de la lipolyse : libération d'acide gras libre dans le sang• Le pancréas : stimulation de la sécrétion de glucagon• Les muscle +++, la plus importante quantitativement, ce que nous verrons juste après.

1. Activation de la glycogénolyse musculaire

La fixation de l'adrénaline sur son récepteur musculaire entraîne presque la même réaction que le glucagon dans le foie : l'augmentation cytoplasmique de la concentration d'AC. L'AC va stimuler la PKA qui phosphoryle la phosphorylase kinase A, qui va à son tour phosphoryler la phosphorylase qui clive le glycogène en glucose 6 phosphate ( G6P) seulement ( pas en glucose) pour qu'il ne sorte pas de la cellule ( contrairement au foie) et qu'il puisse être utilisé

par le muscle, le but étant d'épargner le glucose du sang qui peut être plus utile pour le système nerveux central, le muscle étant la plus grande pompe à glucose du sang.

C. SYSTÈME DIGESTIF ET RÉGULATION DE LA GLYCÉMIE

1. Les incrétines

Depuis une vingtaine d'années, on sait que l'ingestion de la même quantité de glucose par différentes voies entraînent différentes réponses. Le système digestif aurait donc un rôle dans la régulation de la glycémie.

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Chez un sujet normal, l’administration orale de glucose entraîne une réponse insulinique 2 a 3 fois supérieure à l’administration Intra-Veineuse ( IV). C'est ce que l'on appelle l'« Effet incrétine », c'est -à-dire l'amplification de sécrétion d’insuline induite par les hormones sécrétées par le tractus gastro-intestinal.

Incrétines : Hormones d’origine intestinale participant à ladiminution du taux de glucose après un repas.

2. Proglucagon et peptides dérivés

On l'a compris, chez les mammifères, un gène unique code pour un précurseur : le proglucagon. Il y a donc maturation post-traductionnelle dans le tissu spécifique du

proglucagon par expression d’enzymes prohormone convertase (PC)

La PC de type 2 est synthétisée dans l'intestin et le cerveau. Elle va cliver le proglucagon de manière différente produisant ainsi du Glucagon like protein-1 ( GLP1) dans les cellules L de l’iléon. Le GLP1 est issu de la même molécule que le glucagon mais ses effets n'ont rien à voir puisqu'en fait il va participer à estomper le pic de glucose post-prandial.Son récepteur est un récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé à une protéine G. Son activation va augmenter la production d’AMPc et activer la PKA

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3. Action du GLP-1

La GLP1 est la principale incrétine, comme on le voit sur le schéma, elle stimule la sécrétion d'insuline et bloque la sécrétion de glucagon en quelques minutes. Le cerveau reçoit des

signaux, puisqu'il possède également des récepteurs, cela va être à l'origine du sentiment de satiété, une autre manière de réguler la glycémie avec un comportement macroscopique.

Les incrétines sont également des facteurs de croissance à plus long terme, elles favorisent la croissance cellulaire et diminue l'apoptose, particulièrement dans le pancréas mais pas

seulement.

4. Mécanisme général

GLP-1 : Glucagon-like protein-1GIP : Gastric Inhibitory peptide /glucose-dependent insulinotropic peptide qui a deux nom car il a été initialement découvert avec d'autre fonction... il est sécrété par les cellules K du jéjunum

DPP-4 : Dipeptidiyl peptidase 4

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Après l'ingestion de nourriture, il y a sécrétion rapide, dans les minutes qui suivent, des incrétines ( GLP1, GIP) au niveau de l'intestin. En parallèle, on une enzyme, la DPP4, qui dégrade ces incrétines très rapidement également. C'est une information importante à connaître puisque cela ouvre des voies de traitement pour le diabète : les laboratoires pharmaceutiques avaient pensé à une incrétine résistante à la DPP4 ou à un inhibiteur de la DPP4.

l'« Effet incrétine » : quantifié par comparaison des réponses insuline àl’administration de glucose orale et intra-veineuse

L’« effet incrétine est très diminué dans le diabète de type 2≫

II. PATHOLOGIES DE LA REGULATION DE LA GLYCEMIE

A. DIABETE SUCRÉ

Le diabète est une maladie métabolique, elle est caractérisée par deux dérèglements métaboliques, une surproduction de glucose par le foie et une sous-consommation de celui-ci par les autres organes. On le diagnostique avec une glycémie à jeûn supérieure à 7 mmol/ L à deux reprises.On distingue 4 classes de diabète : Le diabète de type 1, le diabète de type 2, les diabètes monogéniques et les diabètes secondaires souvent induit par des médicaments ou des maladies infectieuses.Les deux diabètes prédominants sont les deux premiers cités bien qu'ils aient tous les deux des proportions différentes également, les autres étant des cas assez rares.

1. Diabète de type I (Diabète Insulino-Dépendant = DID) (10-15%) (France : incidence 0,38%)

• Maladie majoritairement auto-immunne +++, les patients produisent des anticorps anti-cellules des îlots de Langerhans, ce qui va détruire leurs cellules productrices d'insuline ce qui

va donner une absence d'insuline chez les patients ( déficience en insuline → DID)

• Diabète à révélation pédiatrique

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a. Les enfants diabétiques

Découverte de diabète entre 1993 et 1998Classification de l’Association Américaine du Diabète (ADA)

Comme nous le voyons sur le schéma, c'est le diabète majoritaire des enfants ( ≈ 90 %). Le diabète de type 2 avec obésité est nouveau pour les enfants mais il est également en

croissance.

b. DID : Physiopathologie

Le premier symptôme se manifestant est le plus souvent la polyurie, vient après dans l'ordre l'amaigrissement, la fatigue et la douleur abdominale.

L'absence d'insuline due à la destruction des cellules β du pancréas provoque une hyperglycémie et donc une glycosurie, puisque le rein filtre le glucose du sang lorsque celui-ci atteint une concentration trop élevée, on rappelle que dans une situation physiologique il n y a

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pas de glucose dans les urines +++, suivie d'une polyurie puisque le glucose dans le rein s'évacue avec de l'eau et d'une déshydratation, ce qui est risqué et peut aboutir à un coma

hyperosmolaire, une lipolyse accompagnée d'une production d'acide cétonique qui acidifie le sang ou entraîne une acidose qui est le principal mode révélateur des entrés dans le diabète

par un coma acidocétosique et d'une dégradation protéique.

c. Les graisses ne brulent que sur le feu des sucres ≪ ≫

L’incorporation des acétyl-CoA dans le cycle de Krebs nécessite la présence en concentration suffisante d’oxaloacétate ( OA). Or en l'absence de glucose, la néoglycogenèse utilisera l'OA. Il va donc y avoir un déséquilibre entre la dégradation des lipides et des glucides. C'est un processus physiologique que l'on observe amplifié chez les sujets diabétiques. Par manque d'OA, l'Acétyl CoA ne pourra plus entrer dans le cycle de Krebs, il va donc être dévié vers une nouvelle voie : la cétogenèse qui permet d'oxyder les Acides gras ( AG) afin récupérer de l'énergie et de recycler la Coenzyme A ( CoA) pour que la β-oxydation puisse continuer...

L’acétyl-CoA formé lors de l'oxydation des AG n’entre dans le cycle de Krebs que si dégradation des lipides et des glucides sont équilibrées.

d. Les corps cétoniques

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Les 3 principaux corps cétoniques sont l'acéto-acétate, l'acétone et le 3-hydroxybutyrate.L'acéto-acétate donne le 3-hydroxybutyrate avec l'aide de la 3 hydroxybutyrate

deshydrogénase présente dans la mitochondrie, quant à l'autre réaction, la décarboxylation, elle se fait spontanément dans la cellule .

BIOSYNTHESE DES CORPS CETONIQUES DANS LE FOIE

CONVERSION PERIPHERIQUE DES CORPS CETONIQUES

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Les corps cétoniques se déplacent du foie vers les tissus périphériques par le sang, où il y a conversion des corps cétoniques. Le déplacement en tissus périphérique est nécessaire car la CoA transférase n'est pas exprimée dans le foie. Elle permet de récupérer de l'énergie.L'Acéthyl CoA ainsi formé va pouvoir servir de substrat pour le cycle de Krebs dans les cellules extra-hépatiques.

METABOLISME TISSULAIRE DES CORPS CETONIQUES

Lorsque la concentration de glucose diminue, le cycle de Krebs est arrêté donc il y a fabrication de corps cétoniques qui se déversent dans le sang. Une partie se perd dans les urines, une partie est évacuée dans les poumons par la respiration sous forme d'acétone ( en général à jeûn, c'est pourquoi le matin, « On a pas une haleine formidable » H.Cavé), reste une partie extra hépatique qui va subir le cycle de Krebs.

e. Foie et régulation de la glycémie, Après une nuit de jeun…

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1) Glycogénolyse hépatiqueIl s'agit de la première réserve qui diminue lorsqu'on jeune. On peut arriver à un épuisement de glycogène dans le foie.

2) Néoglucogénèse ( NGG) hépatique ◦ Lipolyse (glycérol)◦ Fonte musculaire ( AA glucogéniques)◦ Participation croissante de la NGG rénale

3) Cétogénèse : On dégrade en priorité les lipides pour éviter la dégradation protéique et prévenir ainsi la fonte musculaire (épargne protéique)

◦f. Physiopathologie de l'acidocétose diabétique

Le paradoxe est tel que la glycémie augmente or l'organisme ressent un manque de glucose.La carence totale en insuline ( jamais dans un cas physiologique) induit un glucose abondant mais inutilisable

Le manque d'insuline induit une lipolyse dans les cellules du tissu adipeux ce qui va libérer des Acides Gras Libre ( AGL) et un catabolisme protéique dans le muscle, ce qui va libérer de

l'alanine et de la glutamine dans le sang qui vont se diriger dans le foie et produire ainsi encore plus de corps cétoniques qui seront dirigés vers le cerveau.

Les corps cétoniques sont utilisés par le cerveau pour palier le manque de glucose, le peu de glucose qu'il reste dans le sang également, sinon on remarque des troubles neurologiques pouvant arriver jusqu'au coma.

C'est un mécanisme déclaratif c'est-à-dire qui permet de déclarer la maladie mais si un patient arrête de se soigner, on peut retomber dans une acidocétose.

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g. Traitement du diabète de type 1 - l'insuline

Le traitement du DID sera alors un traitement substitutif, on va remplacer l'insuline de manière à respecter le plus possible les besoins de l'organisme. Les injections se font plusieurs fois

dans la journée... C'est donc quelque chose d'assez contraignant...

2. Diabète de type II (Diabète Non-Insulino-Dépendant) (85-90%) (France : incidence 4%)

• Plus lent que le diabète de type 1• Insulinorésistance et baisse de l’insulinosécrétion

• Surpoids : facteur déclenchant et aggravant• Découvert surtout chez les personnes âgés avec des facteurs de risque associés

a. Une épidémie de diabète – Une épidémie d'obésité

C'est une épidémie mondiale, elle ne concerne pas seulement les pays développés, et croissante qui est à l'origine du diabète qui devient une maladie extrêmement importante.

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b. Le syndrome métabolique ou X (reconnu par l’OMS en 1998)

Ce n'est pas une maladie spécifique mais globalement une série de problèmes qui sont liés à un mauvais métabolisme corporel.

Il n'existe pas encore de définition très précise de ce syndrome mais on considère qu'il doit y avoir au moins trois des signes suivant ( Association d’anomalies métaboliques) :

• Obésité abdominale,• Hypertriglycéridémie,• HDL-cholestérol trop bas,• Hyperglycémie a jeûn (insulino-résistance)

Les facteurs favorisants sont :• Obésité• Sédentarité

Plus l'index corporel augmente, plus on a des diabétiques, même si ce n'est pas toujours vrai, mais le risque augmente.

Il prédispose a la survenue :• D’un diabète de type 2• De complications cardiovasculaires

c. Résistance à l'insuline

Contrairement aux patients dans le diabète de type 1, les patients atteint de diabète de type 2 ont des taux d'insuline détectable dans le sang voire supérieurs à la normal et donc en général pas il y a pas d'acidocétose.L'anomalie de l'homéostasie du glucose va être, dans le diabète de type 2, la conséquence de plusieurs anomalies métaboliques, chez les sujets on va voir de façon concomitante un degré variable d'élévation de la glycémie à jeûn, avec des taux élevés d'insuline même après une nuit de jeûne et une production hépatique excessive de glucose. Le paradoxe s'installe alors, puisqu'un taux élevé d'insuline et de glycémie sont des puissants inhibiteurs de la production hépatique de glucose. Lorsque que l'on observe ces trois éléments ensemble, on peut supposer que l'insuline ne joue pas son rôle, il y a réduction de la réponse des tissus à des concentrations physiologiques normales d’insuline ( = résistance).Cette résistance va essentiellement impliquer les capacités glucorégulatrices de l'hormone et pas celles de facteurs de croissance.

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RECEPTEUR DE L’INSULINE

L'insuline se fixe sur son récepteur, il y a activation de la voie de PI3K, puis activation de PKB/AKT avec actions mitogènes (CROISSANCE CELLULAIRE, DIFFÉRENTIATION,

EXPRESSION DES GÈNES) et métaboliques ( MÉTABOLISME DU GLUCOSE, BIOSYNTHESES (GLYCOGÈNE, LIPIDES, PROTEINES)), activation également de la voie

des MAP kinases avec actions mitogènes ( Les mêmes que plus haut) .

La résistance à l'insuline ne concernant que les actions métaboliques va uniquement toucher ici, la voie de la PI3K.

RESISTANCE A L’INSULINE

Un des facteurs favorisant la résistance à l'insuline est une alimentation trop riche accompagnée d'une obésité. Chez un sujet obèse, on aura des modifications métaboliques qui vont induire la résistance à l'insuline.

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Tout d'abord il y a une libération d' AGL dans la circulation sanguine chez l'obèse qui sera supérieure à celle un sujet normal. Le tissu adipeux chez le sujet obèse est également différent, on y trouve beaucoup plus de macrophages qui vont être capable de générer des signaux inflammatoires avec production de TNFα, et il a aussi une fonction endocrine avec sécrétion d'adipokine, que l'on ne développera pas ici.

Inhibition du récepteur à l’insuline par les AGL

On voit bien la sécrétion plus importante des AGL chez l'obèse.l'Insulino-résistance du tissus adipeux donne la lipolyse

Inhibition du récepteur à l’insuline ( rétrocontrôle négatif physiologique)

L'insuline est à l'origine de sa propre régulation négative. Le signal insuline, comme tous les signaux a un rétrocontôle négatif qui se fait grâce à la stimulation de sérines kinase qui vont phosphoryler l'IRS qui va être découplée du récepteur à l'insuline avec arrêt de l'action de

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l'insuline. Ce mécanisme est physiologique. Les variations métabolique induite par l'obésité vont interférer avec les principes de régulation négative du signal à insuline. De façon général, ils vont les amplifier de manière anormal.

On remarque ici que les AGL entre dans la cellule sous forme d'Acyl-CoA dans la cellule activant la PKCΘ qui phosphoryle les sérines de l'IRS, l'inactive et ainsi empêche l'action de

l'insuline. Plus ce mécanisme continue, plus il y a résistance à l'insuline, et plus il y a production d'AGL.,

la boucle recommence.

La TNFα cause un état proinflammatoire, et elle favorise également ce mécanisme puisqu'elle stimule les mêmes sérines kinase que celles utilisées lors du rétrocontrôle négatif de

l'insuline.La résistance à l'insuline est induite par un état métabolique et un état inflammatoire

pathologique.

Inhibition du récepteur à l’insuline par les Acide Aminés ( AA)

Il y a activation inappropriée d'un rétrocontrôle négatif physiologique qui passe par mTOR. Ce rétrocontrôle est celui de la voie de la PI3K.

Chez la personne en surpoids, l'alimentation excessive et le catabolisme protéique qui va être accéléré donnera plus d'AA circulant que chez un sujet normal.

mTOR est impliqué dans la synthèse protéique c'est une voie majeure d'activation de la synthèse protéique en réponse à l'activation des récepteurs à facteurs de croissance, mTOR subit donc une régulation par les AA ( plus il y a d'AA plus elle est activée), et lorsqu'elle est activée, elle va activer S6K1 qui va inactiver l'IRS. Il y a prise en otage de la signalisation à l'insuline par les AA qui vont activer mTOR et donc le rétrocontrôle induit par mTOR.

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d. Schéma récapitulatif

Nutriments AGL TNFα↓ ↓ ↓

AA Acyl-CoA IKKβ/ GNK↓ ↓ ↓

mTOR PKC ↓ ↓ ↓ ↓ S6K → → → → → → → → → → → ↓← ← ← ← ← ← ← ← ← ← ←

↓ IRSp inactive

↓ Arrêt de la signalisation de l'insuline

↓ Résistance des tissu à l'insuline

e. De la résistance à l'insuline au diabète

L'hyperglycémie induit une augmentation de la sécrétion insulinique puisque le corps ne comprends pas qu'il y a une résistance à l'insuline, les cellules pancréatiques sont épuisées à

trop fabriquer de l'insuline, et c'est à ce moment là que le diabète survient.

f. Génétique du diabète de type 2

• Susceptibilité familiale• Maladie polygénique : variants génétiques / environnement

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3. Diabètes monogéniques (1-2%)

• Formes familiales avec mutation sur un gène suffisant • Début en général avant 25 ans

a. MODY (Maturity Onset Diabetes in Young)

Il survient chez les sujets jeunes avec les caractéristiques du diabète des sujets âgés.Ce diabète touche un gène, codant pour certaines molécules importantes dans la régulation de la glycémie comme :• Glucokinase ( GCK) ( 22%)• Facteurs de transcription ( 65%) +/ - atteinte extra-pancréatiqueLa glucokinase est extrêmement importante pour la sécrétion d'insuline

b. Diabète néonatal ou de la petite enfance ( maladie très rare)

• Anomalie 6q/ZAC • Canal K+ (KIR6.2, SUR1), Insuline, GCK, GLUT2, EIF2AK, … défaillant...• Aplasie pancréatique (10%) (HNF1, PTF1A, IPF1, …)

4. Complications à long terme

Le diabète de type 2 n'est pas une urgence comme le diabète de type 1 mais il entraîne quand même des complications à long terme dû à l'hyperglycémie chronique s'il n'est pas traité...• Rétinopathie diabétique– 1ère cause de cécité en France chez < 50 ans– 15 ans de diabète: 2% aveugles, 10% malvoyants– 40% des patients après 10 ans de diabète• Néphropathie diabétique– 13% des insuffisance rénale en France (>30% aux USA)– > 50% des type 2– 30% des type 1, entre 10ème et 25ème année• Neuropathie diabétique– 28-45%• Athérome– Manifestations ischémiques chroniques et épisodes aigus thrombotiques• Cancer

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B. OBÉSITÉ – DIABÈTE – CANCER :

D'après les dernières études, il y aurait un lien étroit entre le diabète et la survenue d'un cancer, puisqu'il augmenterait la prévalence du cancer et diminuerait l'efficacité du traitement anti-

cancereux ce qui augmente la mortalité/ l'incidence du cancer.

Pourquoi ?

• Rôle de l’insuline et des récepteurs a l’Insulin-like GrowthFactor (IGFR)Certains facteurs de croissance sont capables d'avoir des croisements avec la ligne d'action de l'insuline, le contraire est vrai aussi. Comme par exemple les récepteurs IGF peuvent accueillir l'insuline, ils ont des effets mitogènes. On les retrouve en grandes quantités sur certaines tumeurs.

• Facteurs de risque communs : Rôle de la balance énergétique

1. Protéine de la famille des IGF

L’insulino-résistance chez les sujets diabétiques induitune hyperinsulinémie compensatoire qui stimule les récepteurs à l’IGF-1

promoteurs de prolifération cellulaire. Ce qui induit que lors d'un cancer, le développement de la tumeur peut-être accéléré par l'insuline se fixant sur ces récepteurs.

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2. La balance énergétique

• Le maintien de la balance énergétique stable et positive ( certaines cellules peuvent vite mourir sans l'apport d'énergie) est un processus fondamental pour l'organisme des mammifères

• Une balance énergétique positive est caractérisée par un rapport ATP/ADP élevé ( [ ATP/ ADP] égal a 10/ 1)

• La régulation de la production d’ATP est finement régulée

Comment?

Mécanisme contrôle de l'énergie cellulaire hautement conservé chezles eucaryotes : protéine kinase AMP-dépendante (AMP-activated protein kinase; AMPK)

• Enzyme ubiquitaire a rôle de senseur métabolique (présente qu'en cas de pénurie d'energie), elle doit restaurer la balance énergétique

• Régulateur majeur du métabolisme énergétique

3. L’AMPK restaure la balance énergétique

a. À l'échelle de la cellule

À l'échelle de la cellule elle va répondre à la concentration d'ATP, elle va activer la production d'ATP en activant tous les circuits cataboliques et en parallèle elle va limiter la

consommation d'ATP en limitant les anabolismes.

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b. À l'échelle de l’organisme entier

Elle va agir sur l'ensemble des processus énergétiques.

4. Diabète & Cancer

L'AMPK est stimulée lorsqu'il n'y a pas d'énergie, c'est à dire lors d'exercice physique ou de faible prise alimentaire. Elle inhibe mTOR qui est à l'origine de la résistance à l'insuline et de la

prolifération cellulaire. L’AMPK diminue alors la prolifération cellulaire (inhibition de la synthèse protéique) et la résistance à l’insuline. On commence à comprendre comment le

comportement peut avoir une influence sur la croissance cellulaire.

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La Rapamycine et la Metformine sont deux médicaments, l'un utilisé en tant qu'anti-cancéreux et l'autre en tant qu'anti-diabétique, mais on remarque que leur action est similaire, on vise

l'inhibition de mToORdans les deux cas. Une étude a été faite qui remarque que les diabétiques traités avec de la métformine présentent moins d'atteintes cancéreuses que les autres. La

métformine pourrait bien rejoindre le cercle des médicaments anti-cancéreux, bien qu'elle soit le médicament le plus utilisé contre le diabète.

5. Obésité & Diabète & Cancer

Ce schéma est simplifié, c'est beaucoup plus à long terme et moins directe, ce n'est que la tendance que le professeur a voulu nous montrer.

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6. Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs régulent le métabolisme énergétique

AMPK, LKB1, p53 : gènes suppresseurs de tumeursPI3K/ AKT, Tyrosine kinase, Growth factor stimulation, Myc : oncogènes

Cette image nous montre que le métabolisme énergétique et le métabolisme de l'information si important dans le cancer ne sont pas séparés, elles s'entrecroisent, le cancer n'est pas lié à

des dérégulations abstraites mais au métabolisme.Les oncogènes ou les gènes suppresseurs de tumeurs interviennent tous directement ou

indirectement dans la régulation du métabolisme énergétique.

La voie de signalisation de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) est impliquée• dans le contrôle de la croissance cellulaire• dans le métabolisme du glucose (captation et utilisation)

Voies oncogéniques veulent garantir l’autonomie cellulaire dans la captation et la consommation de glucose pour garantir la survie et la prolifération.

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