KLINISCHE WOCHENSCHRIFT 30. JAHRGANG, HEFT 23/24 15. JUNI 1952

U B E R S I C H T E N .

~BEIt DIE THERAPEUTISCHE VERWENDUNG VON KATIONENAUSTAUSCHERN*. Von

HA~s H ~ und MAI~TI~ WO~F. Aus dem Pharmakologischen Institut der Preien Universitgt Berlin.

Die pharmakologisehen Wirkungen der Kationenaustau- scher bemhen auf der t~ihigkeit dieser Substanzen, im Ver- dauungstraetns erhebliehe Mengen yon Kationen zu binden, deren l~esorption damit verhinder* wird. Die gebundenen Kationen werden Init dem unlbsliehen und nieht resorbier- baren Anstanseher im Stuhl ausgesehieden. Diese Wirkung hat praktisehe Bedeutung bei einer Reihe yon Erkrankungen, die mi~ 0demen einhergehen. Ohne auf die versehiedenen Theorien der 0dementstehung eingehen zu wollen, interes- sieren in dieser Arbeit vor allem die engen Beziehnngen zwi- sehen dem Natriumstofiweehsd und der Wasserretention, da der Organismns nut dann Wasser retinieren kann, wenn Natrinmehlorid oder andere NatrinmsMze in genfigendem Urn- range zur Verftigung stehen, damit die physiologischen Salz- Fonzentrationen in den Kbrperflfissigkeiten gewahrt bleiben. Bei der Therapie mit Kationenaustansehern kommt es daher in erster Linie darauf an, die Resorption der dem K6rper an, gebotenen Na-Ionen zu verhindern, bzw. dem Organismus auf dem Wege fiber den Darm bereits retiniertes Natrium zu en~- ziehen. Da Natrinmretention aueh bei bestimmten Uberfunk- tionen der Nebennierenrinde und bei der Verabreiehung yon Cortison oder ACTtt auftreten kann, hat das Gebiet des Mine- r~lstoffweehsels eine neue Forsehungsriehtnng edahren. Aueh bei den Hoehdruekerkranktmgen, sowei~ sie dutch sMzarme Kost zu beeinflnssen sind, sind thera.peutisehe Mbgtichkeiten dnreh Yerwendnng yon Kationenanstansehem gegeben.

Uber dieses neue Gebiet der Therapie liegen bereits um- fangreiehe Untersuehungen vor. l)iese Arbeiten besehgftigen sieh in ers~er Linie mit dem Natriumentzng ~ns Yerdauungs- sekret und Nahrung, w~hrend fiber die Verwendung der Aus- tauseher zum Entzug yon Kalium aus dem Kbrper nur wenig oder yon Sehwermetallen bei Vergiftungen bisher noeh gar nieht berichtet wurde. ])er CMeinmstoffweehsel ist unter den fibliehen physiologisehen Bedingungen anseheinend nieht zu beeinflussen.

Zur ~heorie der Wirkungsweise von Kationenaustausehern. Die folgenden Ausf/ihrungen sollen sieh auf die grundsgtz-

lieh wichtigen Angaben besehr~nken, die zum Verst~ndnis der therapeutisehen Anwendung yon Kationen~mstansehern not- wendig sind. Die Chemie der Ionenanstanscher ist besonders eingehend in den Biiehern yon Ku~IN and )/IYERS 1 sowie N~c~on ~ da.rgestellt worden. Mineralische Ionenaustanscher sind altbekannt und haben in Gestalt der sog. Sehmetzpermu- tire nur in der Technik Verwendm]g gefnnden. Erst die tIer- stellung yon ionenaustausehenden Kunstharzen dutch ADAMS und HOL~ES (1935), die ein hohes Kationenbindungsverm6gen bei augerorden~lieher Stabilitgt und minimaler Lbsliehkei~ aufwiesen, erm6ghehte es, an ihre Verwendung als Medi- kament zu denken.

Nur solche Substanzen sind also Gegenstand vorliegender I)bersieht. Der erste Vorsehlag, Kationenanstauscher bei der 0dembehand]ung zu verwenden, stammt yon W. DOCK s. Er wurde in der grfind]ichen Arbeit yon Ii~wlx, BEI~¢EI~ u. a. ~ in klinisehen Untersuchungen eindrueksvoll verwirkhch~.

Die Grundsubstanzen dieser in die Therapie eingefiihrten Austanseher sind Kunststoffe mit mikropor5ser Struktur. Die Poren sind nut so groB, dab kleinere Molekfile und Ionen hin- eindiffundieren kbnnen. An diesem Grundgeriist sind in gleieh- maBiger Vel~eilung die eigenthchen funk~ionellen Gruppen in fester ehemiseber 13indung verankert. Diese Gruppen sind Sullosaurereste, Carbonsaurereste oder phenohsche tIydroxyte, die J/are ehemisehen Eigenseha~en ats Saute und ihre Neigung zur Salzbildung trotz der Fixiernng an das organische Grund- gerfist entfalten. Je naeh dem Angebo~ verschiedener Kationen in einer den Austauseher umgebendem Lbsung werden die ein-

* tterrn Prof. Dr. WOLF~AlVG H:EIIBNlgI~ zum 75. Geburtstag gewidmet.

Klinisehe WochenschrifL 30. Jahrg.

zelnen Salze ineinander iibergeffihrL d. h. fl~re Kationen ans- getauscht, gemgB der Gleichung

X + + AY ~- AX + ¥+ (A = Symbol ffir Austauseher). Sind die funktionellen Gruppen init H-Ionen beloAen, so liegt der Austauseher in seiner S/~ure(IL)form vor, bei Beladung mit Na-Ionen dagegen in seiner Na-Form, nsw. Die Zahl der Milligquivalente eines Ions, die yon I g wasserfreier Subs~anz gebtmden werden kbnnen, bezeiehnet man als Kapa,zit~ des Au~stanschers. (1 Milli/iquivalent [mvaI] ist das ~quivalent- gewicht in Milligramm; 1 mval H = 1 rag H; t royal Na = 23 mg Na). t~euehtigkeit und Ionenbindungsvermbgen mtissen in Paralleluntersuchnngen bestimmt werden, d~ die Aus- tauscherharze bei v611iger En~wgsserung im Trockensehrank ihr Ionenbindungsvermbgen weitgebend verlieren. ,,Luft- *roekene" Anstauseherharze enthalten etwa 10--25 % Wasser. Im Kontakt mit w~Brigen L6sungen steigt der WassergehMt auf 30--50% an. Von den verftigbaren Kationenaustausehern haben die Harze mit phenohschen Gruppen eine so geringe Aeiditat, dab sie bei den im Verdauungstrak~ vorkommen- den pH-Werten keine bemerkenswerten Wirkungen entfalten. Ffir die Therapie kommen daher nur die Sulfo- und Carboxyl- harze in Frage.

Abb. 1.

- -CHe- -CH--CH~- -CH--Ct t - -C t l - -

--CH2--CH--CH2--CH--CH~--CH--

3 S0att S03K

Beispiel eines Kationenaus~auschers. Sulfuriertes Polystyrolharz (It-]Form).

Die Ionenabsorption der Ans~auseher zeigt einige grund- legende Un~ersehiede gegenfiber der bekannten Adsorption dureh Aktivkohle und andere Adsorbentien. Bei den Austau- sehem sind aus Griinden der Elek~roneutralitgt alIe akt~ven St.ellen immer mit Kationen besetzt, die nieht ~nsgewasehen werden kbnnen, wenn nieht zum Anstanseh andere Kationen angeboten werden. Deswegen kann z. B. such die H-Form die Wasserstoffionenkonzentration yon reinem Wasser niehg ~n- dern, da dieses Ms einziges Kation nur H-Ionen enth~lt und somit nnr ein Austausch yon tI + gegen H + stattfindet, da- gegen werden Salzlbsungen dutch die H-Form mehr oder weniger angesguert. Die Austauseherbeladung ist nicht ab- h~ngig yon der absoluten Konzentration der umgebenden Lbsung, sondern nur vom Verhgttnis der Ionenkonzentrationen, unter der Voranssetzung, dab die betefligten Ionen die g]eiehe Wertigkeit besitzen. Durch den Zerkleinerungsgrad wird sie nur unwesentlieh beeinflugt.

Die Austausehgleichgewichte lassen sich wohl am besten mit Hilfe des Nassenwirkungsgesetzes formulieren. Sie sind als Verteilungsgleiehgewicht der Ionen zwisehen 2 Phasen an- zusehen. Die numerisehe Kenntnis der Gleiehgewiehtskon- stanten einer Austgusehreaktion gestattet die Bereehnung der absorbiel~n ?vIengen der einzelnen Ionen, were1 das ¥erhMtnis der Konzentra.tionen in der mit dem Aus~auseher im Kontakt stehenden Lbsung bekannt ist. Mit der Kons~anten der Reaktion

Na + + AH ~ H + + ANa (A = Symbol'ftir Austauseher) lgBt sich such eine Gleichung fiir die sog. Titrationskurven

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530 I-IANs H~]~K~N and M~T~N WOLF: Die therapeutische Verwendnng yon Kationenaustauschern. Klinische Wochenschrift

aufstellen. Diese Kurven werden experimenteI1 gewonnen, in- dem man I g der H-Form eines Austauschers in Wasser oder eine SMzlSsung bekannter Konzentration gibt and aus einer Biirette 0,1 n-Lauge zufliefen l~i]lk Nach der Einstel]ung des Gleichgewichtes wird der p~-Wer~ gemessen. Die p~We~4e werden als Funktion der zngegebenen Langenmenge aufge- tragen. Der Ver]auf der so gewonnenen Knrven ist ffir ein Sulfoharz und ein Carboxylharz in Wasser, 0,01 n- and 1 n- KaliumehloridlSsung in Abb. 2 und 3 dargestellt. Aus den Diagrammen laBt sich entnehmen, dab bei Sulfoharzen sowohl in 0,01 n- wie 1 n-SMzl6sung bereits bei einem p~ yon ~ dig H- Ionen des Austauschers vollstandig verdrangt sind. Bei den Carboxylharzen ist dies erst bei einem prr-Wert yon 11 (in 0,01 n-KC1), bzw. yon 9 (in 1 n-KC1) der Fall. Sulfoharze wet- den demnaeh unter physiologisehen Bedingungen fin Darm- trak~ aussehlie$1ieh in Salzform vorhanden sein, wahrend

PH i

l i , i 1, 0 1 2 3 # 5 ~ 7

:~Iilli~quivalente zugefiig~es Alkali. Abb. 2. Titrationskurve des Sulfoharzes Amberlite IR-120.

(E:apazitiit = 4,2 mvM/g). (1).

1 2 14t I g l # l N ~ f2 7¢ I T6 T N

l~Iilli~quivalente zugeffigtes Alkali. Abb. 3. Titrationskurve des Carboxylharzes Amberlite IP~C-50.

(Kapazit~it = 10,0 royal/g). (1).

bei den Carboxylharzen erhebliche Mengen in der H-Form vor]iegen k6nnen, so dab immer nur ein T eil ihrer Kapazitat fiir den Kationenentzng ausgenutzt wird. Welter ergibt sich hieraus, dab Carboxylharze auch bei Verabreichung in Salz- form, z. B. mit NH~-Ionen beladen, im sauren Magensafl~ in weft hSherem Prozentsatz in ihre H-Form verwandelt werden als die Sulfoharze.

Die GrSBen der Gleiehgewiehtskonstanten steigen in ver- gleiehbaren Reihen mit der Wertigkeit und dem Atomgewieht der in den Austauseher eintretenden Ionen, d. h. also fiir die hier in Betracht kommenden Ionen in der Reihe Na +, NHa +, K +, Ca ++. Solange nnr CovLoMBsche Krafte flit die Haft- festigkeit eines Ions am Austauscher maBgebend sind, ist die Gleichgewiehtskonstante yon der Art der funktionellen Grup- pen wenig abhangig. Ers$ wenn audere Bindungskrafte eine Rolle spielen, wird ihre GrSBe erheblieh dutch die Art der Gruppen beeinfluBt. Die Verschiedenheit der Affinit/~t des H-Ions zu den Sulfo- mud Cafboxylg~ppen ist schon aus den Titrationskurven ersichtlleh. Entspreehendes gilt yore Cal- cium, alas yon den Carboxylharzen wahrscheinlieh zum Teil komplex gebunden wird. Zu diesen hat ks daher eine wait grSBere Affinit~t als zu den Sulfoharzen.

DiG benStigte Zeit zur Einste]lung des Gleichgewiehtes be- tragt im allgemeinen nnr wenige Minuten, spielt also meist fiir unsere Betraehtungen keine l~olle. Eine Ausnahme mach$ aber die Umwandlung der H-Formen der Carboxylharze in die Salzformen. Das Gleichgewieht wird nach KuNr~ und B~I~-Z ~ hier erst nach 7 Tagen erreicht. Bei der Bestimmung der Halbwertzei~ des Ionenaustausehes f~nd S~rAc~ ~ fiir die Reaktion Ca ++ + 2 AH -+ A~Ca ~ 2 H + bei Sulfoharzen einen Weft yon 0,15--3,3 rain, bei Carboxylharzen yon 60 bis 70 min.

Bei der gro$en Affinitat der CarboxyIharze zn den H- Ionen (vgl. aueh Titrationskur/~en) und der Iangen Zeit~ die die Kationen benStigen, um diese veto Austauscher zu ver- drgngen, werden oral genommene CarboxyIharze mit dem Ko~ in erhebliehen Mengen als H-Form ausgeschieden. Dies gilt aueh, wenn sie Ms NH 4- oder K-Form genommen werden, da sie ja im Magensaft zu einem erhebliehen Tell i n die H-Form iiberfiihr~ werden. Bei den Sulfoharzen werden die Gesehwin- digkeitsphgnomene der Gleiehgewichtseinstellung bei ihrer therapeutischen Anwendnng keine Rolle spielen.

Der Kationenentzug aus dem Verdauungstrak~ dureh Sulfoharze ist Mso klarer zu fibersehen nnd night yon Sehwan- kungen der p~.Werte yon Magen- und Darminhalt abh~ngig, wie dies bei den Carboxylharzen tier Fall ist. Es gibt zwar Carboxylharze mit einer KaloaZita.t bis zu 10 reval, ihre effek- tire Natriumaufnahme im Verdauungstrak$ ist jedoch nicht gr6Ber als die eines Sulfoharzes mit 4---5 mvM (vgl. auch Tabelle 6).

VertrSglichkeit der Kationenaustauscher. Bei der Prfifung der Toxieit/~t yon Ionenaustausehern

interessiert znn&ehst, welehe-Wirknngen der Grundsubstanz Zukommen, die die eigentlichen fnnktionellen Gruppen tr/~gt. Dutch die Beladung des Austausehers mit Natrinm and Kalium in vitro lassen siGh die wirksamen Receptoren ausschalten, so dab keine wesentliehe Beeinflussnng des Mineralstoff- wechsels im Organismus mehr erwartet werden kanm Die Toxicit~t soleher Prgparate ist bei der Unresorbierbarkeit des T~/~gers bedentungslos. In eigenen Versuchen, die wit mit einem Austauseher dnrcb_fahrten, haben wit uns davon ~iberzengen kSnnen. Es h~ndelte sigh dabei um ein sulfu- riertes Polystyrolharz, dessert Kapazitgt etwa 4,5 mvM/g betrug, mit dem wir in besonders abgewandel~er Form aueh die noeh zu besprechenden klinisehen Untersuchungen dureh- fiihrten*. Ein Gemiseh arts 80% tier Na- und 20% tier K- Form des Austausehers verursachte bei gesunden l~atten in einem Zeitraum yon 14 Tagen keine Gewiehtsabnahme, were1 sie ein Futter erhielten, das zu 10% aus diesem Austauseher bestand. Beim Mensehen wfirde dies einer Menge yon 900 g Austauseher taglieh entspreehen. Aneh die Wasehflfissigkeit yon 1,5 kg des teehnisehen Rohprodul~es, die im Vakuum auf 125 ml eingeengt wurde, war ungiftig und konnte fin Ver- lauf yon 8 Tagen 10 t~atten mit der Sehhmdsonde applizier~ werden, ohne dM~ Vergif~ungssymptome oder Gewiehtsab- nahme festzustellen waren. Diese Beobaehtungen stimmen mit den Angaben verschiedener amerikanischer Autoren iiber- ein 7-x°, die auf die gute Ver~r~gliehkeit der Substanzen wieder- holt hinweisen.

Bei den Austanschern, die zu therapeutisehen Zwecken Verwendung linden, muB die Vorbeladung so gewahlt werden, dab der MineralhaushMt in der gewiinschten Weise beeinfluBt wird. Es ist leieht einzusehen, dab dig Wirkung solcher Aus- tauseherformen bei ihrer ehronisehen Applikation nur dann richtig beurteilt werden kann, wenn der MJneralgehMt. der gleichzeitig verabreiehten Nahrtmg bekannt is$. In chroni- schen Versuchen ist daher dig Wirkung am grSBten, wenn die Tiere bei genaa definierter Diat fast sa]zIos ernahr~ werden. Unter soleh extremen Bedingungen kann die Beeinflussung des MinerMhaushattes natiirlich toxische AusmaBe annehmen; diese Wirknngen werden sparer noch ansfiihrlich diskutiert.

Bei normMer Ernahrnng dagegen sind anseheinend bei langanhMtender Verabreiehnng kaum Nebenwirkungen zu er. zielen. Die umfangreichen Toxiciti~tsstudien yon FLAIWGAN U. a. 9 an Ratten und Hunden mit der NH~-Form eines Carb- oxylharzes sind vor allem wegen der auBerordentliehen Dauer der Beobachtnngszei$ bemerkenswert. Die Autoren unter- suchten 146 Ratteu, yon denen 87 ein Fatter erhielten, das zu 10% aus dem Austauscher bestand; die restliehen 59 dienten als Kontrolltiere. Drei Generationen win'den bei dieser Kos~- form beobachtel~, davon die erste 500 Tage, die zweite 300 und dig dritte 225 Tage. Das Wachstum der Ratten, die derf Austanscher erhielten, war etwas verz6gert; diese Differenz der Waehstumsknrven konnten die Autoren auf die geringere CMorienzufuhr der Versuehstiere zuriieldfihren, da der bei- gemengte Austauscher lediglieh zur Befriedigung des Satti- gungsgeffihls beitrug, aber natiirlich keinen N&hrwel~ hatte. In der 3. Generation warden daher die Gewiehtskurven auf 100g aufgenommene Nahrung berechnet; dana ergab sieh kein Unterschied mehr zwischen Versuchs- und Kontrolltieren. Die Fertillt/i~ war ebenfalls nich~ beein~r~chtig~. W~hrend

* Wit danken der Firma Dr. Siegmund & Co., Berlin-~Iariendorf, flit die freundliche fJberlassung der fiir diese Versuche beniitigten Austauscher.

Jg. 30, Heft 23/24 HANS HERICEN und MAt~TIN WOLF: Die therapeutisehe Verwendung yon Kationenaustausehern. 531[ 15. Juni 1952

nnd nach AbsehluB der Vel~uehe wnrden noeh fotgende Un~er- suehungen durehgeffihrt, die s~mtlieh keine Untersehiede zwischen den Grnppen ergaben: Blutstatus; Reststiekstoif; KMium- and Natriumbestimmungen in Leber, Gehirn, IIerz, Skeletmuskel and Knoehen; Ka.iium, Natrinm und Ca.leium im Serum; Caleinmbestimmnng im Knochen; Gewicht~, yon Hypophyse, Schilddrtisen, Pankreas, Nebennieren und Hoden; histologisehe Untersuehungen fast Mler Organe.

Entspreehende Prtifungen mit gleiehen Ergebnissen wur- den an 6 Hunden vorgenommen, die 170 Tage 3 g Austauseher pro die und Kilogrgmm Hand erhielten. ~berdies ergaben sorgfS, ltige morph01ogisehe Untersuchungen des Verdauungs- traktes, dab dieser frei yon Erosionen, .Uleerationen und Aus- tauseherresten war. Die histologisehe Analyse lieferte keine AJ~zeiehen einer Enteritis oder Beteiligung der Lymphdrfisen des Verdauungstraktes.

Aueh bei Dauerbehandlung yon Patienten mit Kationen- austausehern fiber 2 Jahre sahen ]~s~Easo~ jr. n. a n und VOYLES jr. nnd O~aAI~ ~s keine toxisehen Erseheinungen.

Bei stark saurem tIarn, der als Folge der Therapie mit ans/tuernden Austausehern auftreten kann, beohaehteten F~D~A¢~ u. a. ia granulier~e Cylinder, die sie klinisch f tit be- deutungslos halten. Auf diesen Befund, yon dem nur in dieser Arbeit beriehtet wird, werden wit bei der Bespreehung der Verinderungen im S~ure-Basenhaushal~ des K6rpers noeh eingehen.

Solange keine Kationenaustauscher mit erheblich hSherem IonenbindungsvermOgen (Kapazit~t) zur Verffigung stehen, betrigt die therapeutiseh wirksame Tagesdosis etwa 30--60 g. Obwohl die NH~-Form gesehmaeklos ist, k6nnen sieh wegen der k6rnigen Beschaffenheit gewisse Sehwierigkeiten bei der Applikation ergeben. Eine Abffillung in Xapseln a bietet keinen Vorteil, da bis zu 60 Kapseln t/~glieh genommen werden miissen. Die Beimischung des Austauschers zu breif6rmigen Speisen ist empfohlen worden. Eine Mischung mit 10% Agar und einem Geschmackskorrigens erwies sich in eigenen Versuehen ~-a als besonders gfinstig, da hiermit eine mSgliche Obstipation vermieden wird.

Gelegentlich ~ wird fiber Anorexie and Nausea wahrend der Austauseherbehandlung beriehtet. Hierbei ist jedoeh zu berficksiehtigen, dab anf~inglieh meist die H-Formen der Aus- tauseher kliniseh verwendet wurden, die bei den Sulfoharzen eine sofortige starke Ansauerung in Mund und Oesophagus bewirken. Dies kann bei empfindliehen Personen Sehleimhuut- irritationen hervorrufen. Es ist aueh niellt mit Sicherheit auszusehliegen, dab die angefiihrten Nebenerseheinungen dureh die Grundkrankheit mitbedingt waren (Stammgsgastri- tis, DigitMisintoxikation). Naeh unseren Erfahrungen wurden Austauscherdosierungen bis zu 100 g t~glieh yon gesunden Versuehspersonen vertragen.

Offenbar iiben die kleinen Granula keinen mechanisehen Reiz auf die Sehleimh~ute des Magen-Darmtra.ktes aus, denn Ulcuskranke mit nnd ohne Gastritis, die mehrere Tage 60 g mit 10% Agar Aga, r einnahmen, gaben w~hrend dieser Zeit keine Verinderung ihrer Besehwerden nnd keine StSrung ihrer Verdauungstg,~igkeit an ~a.

Aueh bei ehroniseher Anwendung sind kaum Neben- wh'knngen vorhanden, die dureh die Grundsubstanz des Aus- tausehers verursaeht werden. :Bei den in der Therapie s:ngewand~en Austauschern l~td3t sieh die Wirkmog der ionen- bindenden funktionellen Gruppen, die dutch fibermgBigen Kationenentzug eventuell zu unerwfinsehten Mangelersehei- nungen ffihren kann, jederzeit dureh entspreehende Variation im Mineralgehalt der Kost ausgleichen. Die Therapie ist daher wie kaum bei einem anderen Pharmakon besonders eindrucks- roll zu steuern.

Natriumsto//wechsel und 2gatriumbindung im Verdauungstralct. Das Natrium der normalen Kost, etwa. 5 g Natrium oder

12,7 g Koehsa]z, wird unter physiotogischeu Bedingungen nahezu vollst~ndig im Darm resorbiert und im Earn ausge- schieden, nur geringe Mengen erseheinen im Not, Die Salz- verluste durch den S'chweil? und die Perspiratio insensibilis sehwanken erheblieh. Ohne dab es zu siehtbarer SchweiiL bildung kommt, werden nach Fn~Y~EnO und GRANT i5 beim Gesunden etwa 500 mg Natrium oder 1,27 g Kochsalz t~glieh durch die Itaut eliminiert. Bei weitgehender Reduzierung der Natriumzufuhr (Kempner-Dii~t mit 300--330mg Natrium, ann/ihei~d 0,8 g Koehsalz taglich) sinkt die Ausscheidung im Harn naeh Angaben yon K ~ l ¢ , zitiert naeh VoYLI~s i~, auf e~wa 11 mg Natrium t~glieh. Bei dieser Diiit wird ellen- bar aueh der MinerMgehalt der Perspiratio insensibilis vermin-

K1inische Wochensehrift. 30. Jattrg.

dert, daes sonst bei einer Zttfuhr yon 300 mgund einer Aus- seheidung dm-ch die Haut yon 500 mg zu einer st~ndig nega- tiven Natriumbilanz kommen wfirde, die aber nicht festzu- stellen ist.

Es sehei~t jetzt Xlarheit daiqiber zu bestehen, dab eine Natriumverarmung des Organismus, die als "low salt syn- drome" beschrieben wurde, dureh Koehsalzbesehrg~kung in der Kost nieht verursacht werden kann, Dagegen wurde sie wiederholt bei StSrung der tubu]iren t~fiekresorption des Natriums (salt loosing nephritis) lind bei Danerbehgndluug mit Queeksilberdiuretiea beobaehtet is, besonders dann, wenn die Natriumzufuhr in der Kost gering war.

Aaeh bei jahrelanger Dauerbehandiung mit Kationenaus- tauseher sind Natriumma.ngelerscheinungen nur im Zusaramen- hang mi~ den oben erw/i.hnten Nierenschgdigtmgen beschrieben.

Das Gleiehgewieht zwisehen Xoehsalzaufnahme und -aus- scheidung ist im Verlauf vo.n. 6demat6sen Erkrankungen natur- gem&B gestSrt, da bei der Odembildung entspreehende Koch- salzmengen retiniert werden, die bei der Aussehwemmung der tDdeme zus/~tzlieh ausgesehieden werden mfissen. Diese zu- sitzliche Menge betragt z.B. bei 10 Liter 0demflfissigkeit 80--90 g Koehsalz.

Der oral gegebene Kationenaustauseher greift nun in den Natriumhaush&lt mM3geblieh ein, indem er sieh mit den im Darmtrakt befindliehen Kationen ins Gleiehgewieht setzt. Um diesen Vorg~ng besser fiberblieken zu kSrmen, isg es erforder- lich, sieh fiber die Natriummengen im Verdauungstrakt ein Bild zu machen. Das Natrium des Verdauungstraktes stammt aus 2 Quellen, den Verdauungssekreten und der Nahrung. Die gesamte Menge der verschiedenen Verdauungssekrete wird mit etwa 5--6 Liter pro die angegeben. Der Mineralgehalt zeigt erhebliehe Unterschiede. Tabelle 1 ist naeh Angaben yon LOHNANN i7 und ~ANTAI~OW und PETE~S ~s zusammengestellt.

Tabelle 1.

Menge pro die

Liter

Speiehel . . . . . . . (1)-- 1,5 Magensaft . . . . . 1,5 Pankreassaft . . . . (1)-- 1,5 Gal le . . . . . . . 0,5--(1,1)

XaIium Natrium reval pro die royal pro die

2t,6 13,1 7,5 75 7,5 210 2,5 72

39,1 370,1 Die nieht eingeklammerten Zahlen wurden ffir die Bereeh-

nung der tigliehen Kationenmengen benutzt. Der Darmsaft mit 200 mI t~gtieh ist yon unwesentlieher Bedeutung.

Unter Zugrundelegung der angeffihrten Zahlen ffir den NatriumgehM~ der Verdauungssekrete errechnet sich ein Na- triumgesa, mtbe*rag yon 8,5 g Natrium = 21,6 g Kochsalz ~g- ]ich, die im Darm wieder resorbiert werden, d. h. rund das Doppelte der durchschnittlichen Tageswerte der Normalkost. Der Satzgehalt der fibliehen saIzarmen X~st der Ktinik be- tr~igt etwa 2--4 g Natrimnehlorid pro die. Erst bei streng salzarmer Di~t (I~E~I:e~E~) wird der Salzgehalt der Kost gegen- fiber dem der Verdauungssekrete gr6i?enordnungsm~,l?ig un- bedeutend.

Mit der Gleiehgewichtskonstanten der reversiblen Reak- tion K ~ + AN~ ~ Na + + AK l~13t sich die zu erwartende Beladungsretation Na~/K bei versehiedenen Konzentrations- verh~Itnissen bereehnen. Ffihrt man eine solehe Bereehnung ffir die Natrium- und Kaliuramengen dureh, wie sie im Ver- dauungstrakt unter Berh'oksichtigung tier tiglieh aufgenom- menen Nahrung and der Verdauungssekretproduktion wenig- stens fiir das Duodenum zu erwarten sind, so errechnet man stets weniger Kalium und mehr Natrium, als am Austauscher hash Passage des Verdauungstr&ktes tats~ehlieh gebunden sind. Unter der Vor~ussetzung, dal3 die ffir die Verdauungssekrete angegebenen Werte riehtig sind und dal3 mit der Gleiehge- Mehtskonstanten auch unter physiologisehen Bedingungen zu- verl/~ssig gearbeitet werden kann, ist die geiundene Mehr- beladung mit Kalium nieht durch die gr6Bere Affinit/~t dieses Kations zum Austauseher zu erkl/~ren. Die Versuehe sprechen vielmebr daffir, dab das KonzentrationsverhMtnis Na/K in den unteren Darmahsehnitten nieht mit demjenigen des Duo- denums fibereinstimmt.

Untersuehungen fiber die Natriumbilanzen wihrefld Aus- tausehergaben in Tierversuehen und bei gesunden Versuehs- personen ergaben im allgemeinen positive Werte. Nut unter besonderen Versuehsbedingungen wurden an Tieren negative

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532 HA~s H ~ x ~ und M~kRTIN WOLF: Die therapeutisehe Verwendung yon Kationenaustausehern. Kltnisehe Woehenschrift

Tabelle 2. ~Tatriumsto//wechsel und Austavzcher in Tiervers~hen bei Versuchspersonen und t)atienten.

Bilanzstudien Gewebsnatrium Serumnatrium

Tierversaehe (meist 10% Austaascher

im Futter)

Studien an Versuchs- personen, bzw. Patien- ten ohne Odeme (meist 30--60 g Austauscher

pro die)

Stadien an PatienSen mit 0demen (meis~ 30--60 g Austauscher

pro die)

negative Bilanzen

sehon in Kontrollen negativ (Ernghrung),

mi t Aus~aaseher weiter ,verst~,rkt ~, z0;

in Kontrollen positiv, mit Austauseher

neg~tiv. ~ut ter 2,61 royal

Na/100 g ~o

w/~hrend 0demaus- schwemmang und Ge-

wiehtsabnahme 11, ~1, ~s;

bei Nephrosen za

positive Bilanzen

Fut ter 2,3 royal Na/100 g s

Fut ter 7 royal Na/100 g ~0

Futter 9 mval Na/100 g ~

and bei noeh h5herem Na-Gehalt

Bei 112 royal Na

Mal]ige Verarmang im iguskeI

Kein Unterschied zu Kontrollen Yutter 2,3 mval Na/100 g s

Kein Unterschied zu Kontrollen (besonders groBe Versuehsreihen) s

pro die a bei wechselnder Na-Zufuhr ~x, ~

UnbeeinfluBte Werte 4~ 21~ 22~ 25~ 30

(Ausnahme: entspre- chende Nierenseh/iden

s. kliniseher Tell)

Natriumbilanzen beobachte¢. Dagegen stimmen alle Unter- sueher darin iiberein, dab durch Austausehergaben bei 0dem- kranken meist schon bei der iibliehen koehsalzarmen Digt negative Natriumbilanzen und Aussehwemmung der 0deme zu erzielen sind. Der Natriumgehalt des Serums wird often- siehtlieh unter therapeutisehen Bedingungen nicht beeinfluBt. Negative Bilanzen ohne 0demausschwemmung mit ihren Folgen sind nur bei gleiehzeitiger salzverlierender Niere be- schrieben ,worden.

Befunde versehiedener Untersueher sind in Tabelle 2 und 3 zusammengestellt.

Tabelle 3. Einige Angaben iiber /Skale Natriummengen wtihrend der Austauschertherapie.

Dosierungen zwisehen 20 had 60 g pro die; die Natrinm- mengen sind auf Natriumehlorid bereehnet.

20--60 g Sulfoharz a . . . . 100 g Sulfoharz ~ . . . . . Verschiedene Dosen yon Carb-

oxylharz ex, 2~ . . . . . . 40---60 g Carboxylharz n . . 45-=60 g Sulfoharz x~ . . . .

In tier Nahrung Ira Kot

g g

6,5 6,8

verschieden 1,3--2

3,4 (s. under: kardiMe

0deme)

3 5,8

0,9--1,5 0,9--2,1 2,3--3,5

Kationenaustauscher und Kaliumsto//wechsel. StSrungen des Kaliamstoffwechsels spielen bei verschie-

denea Erkrankungen eine wesentliche Rolle. Das Kalium der Nahrung Wird i~hnlich wie das Natr ium

vorwiegend dureh die Nieren ausgeschieden, die somit der Hauptregulator des Kaliumhaushaltes sind. Die Kaliumaus- scheidung dureh die Nieren kann allerdings nicht soweit ge- drosselt werden, wie die des Natriums. Die Kaliumkonzen- tration im Harn kann nicht niedriger sein a]s ira Serum2% Dieser Befund blieb nicht unwidersprochen 27, doeh besteht ~bereinstimmung darfiber, dab ein kaliumireier Urin nieht gebildet werden kann.

Der Durchschnittswert fiir serumkaliam ist neuerdings an 400 gesunden Versuchspers0nen zu 16,3 rag- % ( ~: 1,7 rag- % ) bestimmt worden ~s.

Auch der Kaliumhaushalt des Organismus kann d u r c h Austauscher beeinfluBt werden. Es sind hier natfirlich die k~liumf~eien und die mit mehr oder weniger KMinm bela- denen Austauseherformen getrennt zu betrachten.

Die Ergebnisse tier versehiedenen Untersueher besagen im wesentliehen tibereinstimmend, dab mit den katiumfreien Austauscherformen (tt- und Ntt~-Form) ziemlieh leieht e in Kaliumentzug zu erreichen ist.

Die erzielten negativen Bilanzen gehen anfangs f a s t immer auf Kosten des intracelluli~ren Kaliums.

Fiir die klinisehe Anwendung besonders bedeutungsvoll sind die 3iisehungen zwisehen ans~uernden und kaliumbeladenen Austausehern. Die Benutzung dieser Misehungen geht anf einen Vorsehlag yon CRIS~ON zurfiek ~. Sie ermSgliehen den bei 0demkranken erforderlichen Natriumentzug, ohne gleieh- zeitig k6rpereigenes Kalium zu entfenlen.

In den Tabellen 4 und 5 sind die Befunde versehiedener Autoren zusammengestellt, und zwar getrennt nueh der ¥er- ~ n d u n g kaliumffeier und par~iell mit Kaiinm beladener Aus- tauscher.

Zu den in den Tabellen aufgeftih~en Kaliumbilanzstudien sei noch bemerkt, dab jeder Gewebszerfall und jede dadureh bedingte Gewiehtsabnahme wegen des hohen KaliumgehMtes der Zellen zu negativen Bilanzen ffihren mug. I)as aus den Ze]len freiwerdende Kalium wird auf dem Wege fiber die Exbraeeltularllfissigkeit im Urin ausgeschieden. In Tabelle 5 sind datier bei den Katiumbilanzstudien yon PETE~,S u. a. 2~ aueh seine Kontrollversuche angefiihrb*.

In einigen Versuehen wurde die fi~kale Kaliumaussehei- dung mit der Kaliumvorbeladung der Austauscher verglichen. MCCHESN~¥ und McAvLIFF s fanden bei Rat ten je Gramm Austauscher 1--1,15 mval Kalinm in den Faeces. Bei einer Vorbeladung des Aastauschers mit 0,93 mvalKal ium je Gramm war die zas~zliehe Kalinmaufnahme gering, bei einer Vorbe- ladung yon i ,4 royal Kaliam je Gra.mm haste der Austauscher einen Tell seines Ka.liums im Verdauangstrakt abgegeben.

McC~v.s~cn¥ ~9 ffihrte Versuche an Rat ten dutch, mn die optimMe Kaliambeladung eines zam klinischen Gebrauch vor- gesehenen Austausehers zu bestimmen. Bei einer Aus~auseher- vorbeladung bis 50 % findet er f/~kale Kaliummengen yon etwa 0,5--0,9 mval/g Austauscher. Diese Kaliummengen sind ge- ringer Ms die Vorbeladung. Die Bilanzen hasten bei !8 %igen Mischungen die gMehe GrSBe wie bei den Kontrollen. Es warden sowohl Sulfo- wie aaeh Carboxylharze untersueht.

In eigenen Untersuchungen la an 1)atienten konnten wit feststellen, dab die zus/£tzliche Kaliumaufnahme des Aastau- schers bei Anwendung eines Gemisches yon 20 % KMium- und 80 % Ammoninmform (Sulfoharz) verh~ltnism/iBig gering war. Sie betrug nur etwa ein I)rittel bis die I-IMfte des mit der Nab- rung zagefiihrten Kaliums. Der Widerspruch zu den Tierver- suehen yon McCH:ES~EY erkl/~rt sich (lurch die verschiedenen Versuchsbedingungen.

Bei der bherapeu~ischen Verwendung der ausreichend mit Kalinm vorbeladenen Austauscher (20--30 %) l~iBt sieh weder experiment611 noch kliniseh irgendein bedeutungsvoller Ka- liumentZug Ieststellen. Bei Zust/~nden, in denen latent eine St6rung des Kaliumhausha1¢es vorliegt, muB auf die Sym- pt0me einer Kaliumverarmung geachtet werden. Solche

* Im Zustand der Dekompensation s011en zus~tzliche StSrungen des Xaliumhat~shaltes aUftreten, die eine Beurteflung yon Kaliumbilanzen und die Feststellung einer Kaliumverarmung dutch einen Belastungstest er- sehweren st.

;rgi5 .30,;luniHeft195223/24 ]:IANs HEI~KEX und M~R~I~ WOL~: Die therapeu*ische Verwendung yon Kationenaustausehern. 533

Tabelle 4. Kaliufastoffwechsel bei Verwendung kaliumffeler Austauscher.

Bila,nzstudien Gewebskalium Serumkalium

Tierversuehe meist 10% Austauscher

im Putter)

Beobachtungen an Menschen

(30--60 g Austauscher pro die)

negative BiIanzen

Futter 0--0,03 mval K je 100 g, bereits in Kontrollen

negative Bilanzen1% Putter 8,64 royal K/100 g~0; ungeniigende Nahrungsauf-

nahme und Gewichtsverhste, bereits in Kontrollen negative

Bilanzen ~o

t l~ositive 13ilanzen

Futter 12,2 mval K je 100 g s;

Putter 17,71 mval K je I00 g ~s

an 8 Patienten sowoht negative wie ~ueh positive Bilanzen ~

erniedrigtes Muskel_K ~, s

kein Einflug, grote Versuehsreihen, Ergebnisse statistiseh ausgewertet ~

keinen Einflug ~°

I einige subnormale Werte ~

I an 8 Pa~ienten verringert ~

Bedingungen shad z. B. gegeben, wenn bei bestimmten Nieren- erkrankungen, ACTIG und Cortisonbehandlung, sowie nach eingreffenden Operationen und nach l£ngerer Anwendung yon Quecksilberdiuretica sl, ~ vermehr~e Kaliumverluste eintreten, oder wenn beiNahrungskarenz die Kaliumzufuhr minimal wird.

Die Symptome einer be- ginnenden Kaliumverar- mung des Organismus sind verhMtnism~13ig unbe- stimmt, sie bestehen vor allem in Anorexie, Nausea und zunehmendem Sehw~- chegeffihl. Erst bei erheb- lichem Abfall der Serum- kaliumwerte kommt es zu Tierversuehe Apathie, Somnolenz und meist 10% Austauscher schliel31ieh zu schlaffen L~h- im ~utter) mungen. Die ersten uncha- rakteristisehen Symp~ome werden oft yon der Grund- Beobachtungen an krankheit /iberdeckt. Patienten

Bestimmungen des Se- (meist 30--60 g Aus- rumkaliums lassen Hypo: ~useher pro die) und Hyperkalamien erken- hen, aber normale Serum- kaliumwerte kSnnen nieht immer einen Kaliummangel aus- sehlieBen. Eine Kaliumverarmnng ist dureh einen Aussehei- dungstest zu erkennen, da bei intakten Kaliumvorr~ten der Zellen einige Gramm oral gegebenes Kaliumehlorid innerhatb 24 Std im Urin ausgeschieden werden ~a. Die engen Zu- sammenh~nge zwisehen Natrium und Kaliumstoffwechsel lassen aber besonders bei extrem sMzarmer Kosg, w~hrend der Austausehertherapie and bei gleiehzeitigen StSrungen des Natrinmstoffweehsels den diagnostisehen Weft einer solehen Kaliumbelastung noeh ffaglieh erseheiuen.

Da bei der Kreislaufdekompensation die Serumkalium- wer~e an sieh sehon erhSht sind (I~sc~ zitierg naeh HEv]~- ~sas~), is~ es nieht angebracht, wesentlieh hSher mit Katium vorbeladene Austauseher zu verwenden, zumal die klinisehen Zustiinde, die erhShte Xaliumzufuhr erforderlieh machen, verhgltnismggig selten auftreten.

Veriinderungen des Siiure-Basengleichgewichtes im Organismus dutch Kationenaustauseher.

Xationenaustauscher geben fiir jedes im Verdauungstrakt gebundene Kation ein anderes ab. Daher mtissen aueh die Wirkungen der yore Austauseher abgegebenen Kationen be- traeh~t werden.

Die H- und NH4-Form der Austauseher fffhren zu einer Ans/~uerung des Orga,nismus. Die H-Form gibt im Austauseh It-Ionen ab, die der Organismus neutralisiert. Die ansi~uernde Wirkung der NH~-Porm beruh~ auf der enteralen Bildung yon Ammoniumchlorid, das nach seiner Resorption in der Leber fo]gende Umsetzung erfi~hrt:

Ntt4C1 + C02 -+ (NtIe)2CO + HC1.

Bei beiden Formen werden also im Organismus bestimmte S/~uremengen entwickelt. Diese bewirken bei unver~ndertem Serumnatrium und p~-Wert eine Vermehrung der Cl-Ionen nnd eine Verminderung der Alkatireserve. Bei intakter Nieren- funktion bIeiben diese Verande~ngen der Serumwerte in be- stimmten unbedenkliehen Grenzen.

Es erseheint uns nieht unwiehtig, die Untersehiede der dureh Austausehergaben hervorgerufenen kompensier~en Aei- dose mit der aeidotisehen Stoffweehsellage beim Diabetes mellitus zu vergleichen. Abb. 4 zeigt das S~iure-Basengleieh- gewieht im Serum bei den versehiedenen Zustgnden. Verein-

Tabelle 5. Kallumstoffwechsel bei Verwendung pargiell mit Kalium beladener Austauscher (20--50 % Kaliumform).

Bilanzs~udien

negative Bilanzen I positive Bilanzen

an I~atten s, an Ratten 29,

bei 18% K-Form Bilanzen gleiehe GrSge

wie in Kontrollen

8erumkallum

bei Austauscherapplikation 2~

2 t 16 dieselben in austauseherfreien

Kontrollversueheni2e 1 ] 2

faehend sind die gesamten Basen als Natrium gezeiehnet. Bei der Austauseherbehandlung kommt die Verminderung der Alkalireserve dureh die Vermehrung der Cl-Ionen zustande, bei der m~gigen diabetisehen Aeidose sind dagegen dis Chlorid- werte unverandert. Die Verringerung der Alkalireserve wird

keine subnormalen Werte e2, 3o, 14, gelegenttiehe Verringerung nur im Sinne einer Normalisierung anf~.nglieh erh6hter Werte, wohl im Zusammenhang mi~ ein~reten-

der Kompensation 80,1~

HCO~ ~c0~ Hco~i

- - ' ' ~ ' $ f f b ' / ' S f ]

Na Na Na Ct

C~ C~

A B C Abb. 4. Elektrolytverteflung im Serum. A Normale Elektrolytverteflung; B kompensierte Acidose w~hrend der Ausgauschertherapie; 0 beginnende

diabetische Aeidose.

hier vorwiegend durch andere im intermedigren Stoffweehsel zusi~$zl~eh gebildete nieht fliiehtige S/~uren verursaeht. Die bei der Austausehertberapie beobaehteten Alkalireservewerte sind also mit denen beim Diabetes nur bedingt zu vergMehen. Sie erreichen bei intakter Nierenfunktion selden Werte unter 30 Vol.- %.

IRWIN, ]3ERGER U. a.4 und besonders DAXOWSKI u. a. 20-22 geben fiir die hier besprochenen Ver~nderungen der Serum- werte zahlreiehe Analysen an.

Die Ans/~uerung des Organismus wird dutch die renale Ausseheidung yon Anionen als Ammoniumsalze in Grenzen gehalten. Das benStigte Ammonium wird in der Niere ge- bildet. Wieweit NH~-Ionen bei Velwcendung der NH~-Porm der Austauseher direkt ffir diese renale Ausseheidung des Cl-Ions zur Verfiigung stehen, ist. nieht klar. Pes~ steht nur,

534 H ~ s I-Iw~K~z~ und M~T~N WOL~: Die therapeutische Verwendung yon Kationenaustauschern. Klinische Wochenschrift

daI~ sieh bei intakter 0rganfunktion keine toxischen Mengen Ammonium im KSrper ansammeln k6nnen, die bekanntlich nur bei parenteraler Applikation yon Ammoninmsalzen zu erreiehen sind.

Die Ver~nderung der Ionenverh~,ltnisse im Urin sind am eindrucksvollsten in einem Diagramm aus der Arbeit yon Ia- wz~, B~R¢~.g u. a. t dargestellt (Abb. 5). Das Ammonium nimmt w~hrend der Austauscherapptikation den Platz der Na- und K-Ionen ein, so weit ihre Ausscheidung w/ihrend der Austauschergaben in den I(ot verlegt ist. Die anderen Werte (Ca, C1, SOt, POt) sind unver/~ndert. Eine Vermehrung der Cl-Ionen im Harn tritt ~ber bei der Ausschwemmung yon Odemen auf, da die Ct-Ionen der 0demflfissigkeit renal elimi- niert werden.

Eine S/iuerung des Urins Ieistet i n keinem Fall einen be- merkenswerten Beitrag zur Ausseheidung des die fixen Basen fibersteigenden Cl-Ions, da aueh in extremen F/~llen nur ein PH yon 4,5 gemessen wurde ~.

Ffir die Fruxis kann dies bei gleiehzeitiger Sulfonamid- gaben yon Bedeutung sein, d~ diese Chemotherapeutiea im

sauren Ham sehlecht 16slich sind

298

80 Na C~ Ca

0 I

Abb. 5. Ionenverteilung im Urin w~hrend der Kontron-

und Austauscherperiode *. I i~ittelwer~e w~hrend der Kontrollperiode; I I Mittel- werte w~hrend der letzten 4 Tage der Austauscherperiode.

und durch Kristallbildung Nieren- sehaden verursaehen k6nnen.

Bei Anwendung ans/~uernder Austauscher oder Ammonium-

ehloridmedikation beschrieben FRIED}IAN U. &13 einen eigen- artigen Befund. Sie fanden n/~m- lieh im sauren Ham auffallend viel granulierte Cylinder. In eingehen- den klinischen und tierexperimen- tellen Untersuehungen haben sic jedoch festgestellt, dab dieser Er- seheiaung keine krankhafte Ver- anderung zugrunde liegt. Eine Patientin, die seit 30 Monaten mit etwa 60 g Austauscher taglich be- handelt wnrde, hatte st/indig eine Cylindrurie, die bei Absetzen des Mittels binnen 24 Std sistierte.

Aueh an einer Gruppe yon 9 Ratten, die taglieh 1---4 g Austauscher mit dem Futter erhielten, konnten die gleichen Autoren die Ausscheidung yon Cy]indern beobachten. Iqach einer Versuchsdauer yon 30--80 Tagen wurden einze]ne Tiere getStet. Bei der histologischen Untersuchung der l~ieren ergaben sich auch im Vergleich mit den histo]ogisehen Pr/~- paraten einer Kontrollgruppe keine pathologischen Ver/~nde- rungen. Die Ver~asser der Arbeit betonen, dab des Au~treten yon granulierten Cylindern im ttarn kein Grund zur Unter- brechung de r Austauschertherapie ist.

In ..eigenen Versuchen~a wurden bei Patienten mit kar- dialen Odemen, die taglich 45--60g Austauscher erhielten, in zahlreichen Sedimentuntersuchungen auch w~hrend mehr- monatiger Behandlung nur bei einer Patientin 2real vereinzelte Harncylinder gefunden.

Auch in anderen klinischen Arbeiten finden sich keine Hinweise ffir des Auftreten solcher Sedimentbefunde w~hrend der Austausehertherapie.

t~indung yon Calcium, Magnesium uncl sonstigen Katlonen an Austauscher.

Bei der im chemisehen Tell schon erw/ihnten hSheren Af- finit~t des Calciums zu den Kationenaustauschern, die bei den Carboxylharzen besonders ausgepr/~gt ist, kSnnte man trotz der geringen Konzentration des Calciums in den Verdauungs- sekreten eine Beeinflussung des CaleinmstoffwechseIs dureh orale Austausehergaben erw~r~en. Auf Grund soleher ~ber- tegungen sind yon einigen Autoren n, ~, ~)bei Iangfristiger An- wendung der Austauseher zum I~Tatriumentzug oft prophylak- tiseh Caleinmsalze oral oder p~rentera] gegeben worden. Zahl- reiche Experimentalarbeiten tassen abet solche VorsiehtsmaB- nahmen unnStig erscheinen, da nur in Tierversuchen unter extremen Bedingungen (hohe Austauseherdosierung und sehr mineralarmes Futter) negative Calciumbilanzen beobaehtet ~vurden .

J~ntieh liegen die Verh~ttnisse beim Magnesium und den Spurenetementen.

Calcium- und Magnesiumbflanzen bei Ratten wurden unter extremen Bedingungen negativZ0, ~, aber bei dem fiblichen salzarmen Fut~er positiv s,~°,~.

Calcium- und Magnesiumbilanzen am Menschen unter kli. nischen Bedingungen wurden yon E~v, RSON jr. u. a. 11 aufge- stellt und ergaben positive Werte.

IRwi~, BE~G~ u. a. 4 bestimmten die f~kale Caleiumaus- scheidung w/thrend der Aus~auscherapplikation und fanden keinen signifikanten Unterschied gegenfiber der Kontroll- periode.

Da jedoch im Kot reichlich Phosphate dieser Kationen vorhanden sind, kann der Aust, auscher gewisse Mengen der- selben binden, ohne Bilanzen und fiikale Ausseheidung zu be- einflussen. So fanden wir in Aus~auseherproben, die aus den Faeces ausgeschlemmt wurden, 9--17 mg Calcium und 2=-4rag Magnesium je Gramm Austauscher.

Untersuchungen yon IRWIn, B~RG]~n u. a. t, I)ANOWSKI u. ~. ~0-~3 und eigene Bestimmungen ergaben keine Ver'ande- rungen der Serumc~lciumwerte.

Es wurclen 2 F~He yon Te~anie w~hrend bzw. naeh der Austauschertherapie besehrieben ~1,~5. In dem einen FalP 1 nimmt des Serumca]cium ers?G naeh Absetzen des Austauschers subnormale Werte an. Im andelm Fall ~5 werden keine Serum- ealciumbestimmungen angegeben, d~e Tetanie trat hier nach Absetzen des Austauschers und nachfolgender Behand]ung mit Queeksflberdiuretica auf. In beiden F~llen erscheint die Ge- nese unklar.

Die Frage der Beeinflussung des Calciumhaushaltes durch Aus~auscher ist im Wachstum und bei Graviditat im T~er- versuch eingehend mit negativem Ergebnis geprfift worden 9. Auch bei nephrotisehen Kindern 23,36,3~ und bei graviden Frauen3S, 89 wurde w~hrend der Austauscherbehandlung keine St6rung des Calciumstoffwechsels beobaehtet.

Die Bindung anderer Kationen wurde yon FLA~AGAN 9 an Itnnden unie~ucbt. In ~ den f~kalen Ausscheidungen yon Kupfer, Magnesium, Kobalt, Eisen und Mangan mit und ohne Austauschergaben wurden keine bemerkenswerten Unter- sehiede gefunden.

Klinischer Teil. Kardiale (gdcme.

Kardiale 0deme treten im Vergleich zu Odemen anderer Genese am h/~nfigsten auf. Daher befassen sich auch die meisten therapeutischen Arbeiten fiber die Verwendung yon Kationenaustauschern mit der Odemausschwemmung bei de- kompensierter Herzinsuffizienz. Die verwandten Austauscher, ihre Dosierung, der l~atriumgehalt der Kost und die sonstigen klinischen Bedingungen variieren in den einzelnen Unter- suchungen und Berichten erheblich. Von allen Autoren wird jedoch eine gute Wirksamkeit auch in solchen F/illen an- gegeben, bei denen die/iblichen therapeutischen MaBnahmen nicht yon Erfolg begleitet waren.

In der Klinik wurden anf~nglieh vorwiegend kaHumfreie Formen benutzt. Die dabei gelegentlich auftretenden Sym-

~ toIne einer Kaliumverarmung wurden sp/~ter dutch Verwen- ung tines teilweise mit Kalium vorbeladenen Austauschers

vermieden. Die Wirkung der reinen l~Ht-Form 1/~Bt sich im Vergleich

zu einem partiell mit Ka]ium vorbeladenen Austauscher be- senders deutlich durch eine eigene Untersuchung demon- strieren x~. Eine Patientin mit konstriktiver Perikarditis mit EinfluBstauung und Ascites wurde in 2 auieinanderfolgenden Perioden zuerst mit der reinen IqH~-Form entw/~ssert. In der 2. Periode wurde ein Gemisch yon 20 % K- und 80 % NHt-Form angewandt*. Es ist bemerkenswert, dab in der austauscher- freien Zwischenperiode bei unver/~nderter salzarmer Kost'und fortgesetzter Digitalismedika~ion eine erneute Gewichtszu- nahme durch Wasserretention er~olgte. Die Gewiehtskurven und die vom Austauseher pro die gebundenen Natrinm- und Ka- linmmengen, sowie die Serumnatrium- und Serumkalinmwerte sind in Abb. 6 dargestellt. S~mtliche Natrium- und KaIium- bestimmungen wurden mit dem Flammenphotometer durch- ge~fihrt. Es ergibt sich, dab bei tier NHa-Form die KaIium- aufnahme 130 % der Natriumbindung betr/~g~, w~hrend sic bei der partielt mi~ Kalium vorbeladenen Form des Austauschers nu t27 % des gebundenen Natriums ausmach~. Ein Verglelch mit dem in dar taglichen Nahrung enthaltenen Kalium (etwa 2 g) zeigt, daft mit der reinen NHt-Form etwas mehr Kalium veto Austauscher gebunden wurde, als die Kost enthielt~, w/~h- rend in der 2. Periode die mit der Nahrung zugefiihrte Kalinm- menge 2--3mal so groB ist wie das veto Austauscher ~ufge- nommene Kalium.

* Ffir die ~'bertassung dieses ffir therapeutische Zw~cke vorgesehenen ]~atione~austauschers ,,Iqatrantit" danken wir der Herstellerfirma D r Siegmund & Co,, Berlin-Mariendorf.

5g. 3O, Hef~ 2~/24 HANS HEIgKEN und M~a~T~N WOLF: Die therapeutische Verwendung yon Kationenaustauschern. 535 15. ~luni 1952

In weiteren eigenen Un~ersuehungen ~ wurden kardiale 0deme, yon denen 2 gegen Queeksilberdiuretiea praktiseh resistent waren, mit dem gleiehen Austausehergemiseh be- handelt. Der Natrium- und Kalinmgehalt der Kosg wurde hier dureh die renalen Natrium- und Kaliumausseheidungen yon 2 gesunden Versuehspersonen mit durehsehnittlieh 1,35 g Natrinm = 58,5 mval und 2,0 g Kalinm = 51 royal in 7- bzw. 14t/~giger Versuehsdauer bestimmt. Die Verluste dureh Perspiratio insensibilis, SehweiB und die f~kalen Natrium- und Kaliumausseheidungen blieben unberfieksiehtigt.

30 20

SO ,Terum-K

~oo 1oo

50

~oo • r n va l

50

7 58

5g

52

50

Na- Be/~duny

Abb, 6, Konstrik~ive Perikarditis mit ]~influBstauung und Asci~es. A 225 royal Nl=I~-Form pro die; B Zwischenperiode ohne Austauscher; C 185 reval NHcI ' o rm und 35 royal K-Forte pro die. (Das yon vornherein

am Austauscher vorhandene Kalium ist durch dunkle Scltraffierung hervorgehoben.)

Bei allen F/~llen wurde eine gleichm~/3ige 0demausschwem- mung mit Gewiehtsabnahme yon etwa 500 g t/ig]ieh erreicht. Auf Queeksilberdinretiea konnte in allen F~lIen verzichf~t werdeu. Eine vollst~ndige 0demausschwemmtmg war aueh mSglieh, wenn die seit Monateu gegebenen Digitalispr~iparafe w~hrend der Aust~useherbehandlung abgesetzt wurden. Zweifellos is~ die Aussehwemmung yon 0demen bei Digitalis refrakt~ren F/tllen ffir die Therapie ein besonderer Vorteil. Eine Flfissigkeitsbeschr~nkung war nieht erforderlich.

Die ersten klinischen Beriehte fiber die Behandlung yon kardialen 0demen mit Kationenaustauseher ersehienen 1949. Inzydsehen ist die Zahl der Arbeiten so angewaehsen, dug im Rahmen dieser Ubersieht nieht auf ~lle eingegangen werden kanu 4, 24~ 40-46

Die erzielten klinisehen Ergebnisse sind durehweg gut. In vielen Fiillen erfolgte allein dureh den Austauseher eine gleiehm/~Bige 0dem&ussehwemmung. Aueh die Natriumbe- sehrgnkung in der Kost koDx~te h/~ufig gemildert werden. Hypokal/imien wurden bei ~wendung der reinen H- und NH a- Form beobachtetam, aL Eine 100%ige K-Form wurde yon C~A~A~ a~ angewandt. Aueh ein Gemiseh aus gleichen An- teilen K- und NHIa-Form erwies sieh als gfinstig zl. Erw/~hnens- wert ist die gleichzeitige Anwendung yon Kationen- und Anionenaustauscher, fiber die Mx~z as berichtet. Zu einem Gemiseh tier K- nnd NHIa-Form gab er Anionenaustauseher. Diese sollen CI-Ionen im Verdauungstrakt binden und so bei genfigender Dosierung eine zu welt gehende Ans~uerung des Organismus bei Patienten mit NierenfunktionsstSrungen verhindern.

Uber Dauerbehandlung ~mg Kat.ionenaus~auseher bis zu 2 Jahren liegen inzwisehen Beriehf~ vor ~-~. FI~I~D~AN ~ be- schreibt eine Patientin, die seit fiber 2 Jahren Kationenaus- tauseher nimm~ und gelegentlieh ambulant grzilieh iiberwaeh~ ~4rd. Sie richter sich in der Dosierung nach der Gewiehts- kurve. Eine Dauerbehandlung yon 3--9 Monaten yon 3 Pa- tienten mit langj/~hrigen Dekompensationserschelnungen ftihr- ten Voyr.~s u. a. t~ dureh. In jedem Wall konnte, tells ohne gleiehzeitige Anwendung yon Queeksilberdiuretica, Kompen- sation des Kreislaufes und gesteigerte kSrperliche Leistungs- f/ihigkeit erreicht werden. Bei allen 3 Yatienten waren vor Beginn der Behandlung Anzeiehen einer leichten Niereninsuf- fizienz vorhanden. In einigen vorwiegend kliniseh-kasuisti-

sehen Arbeiten a°,~ werden gute Ergebnisse bei der Behand- lung dekompensierter Vitien und Hypertonien und einer kon- striktiven Perikardi~is berichtet. Es handelt sich bier um rein klinische Arbeiten, in denen die Autoren nur gelegentlieh Be- stimmungen der Serumelektrolyte und der Alkalireserve vor- nahmen.

Neuerdings haben Wood u. a. ~s an einem umfangreiehen Krankengut (50 F~lle, meist kardiate 0deme) die therapeuti- sche Anwendung yon Kationenaustauschern vorwiegend vom Standpunkt des Klinikers besehrieben. Bei Verwendung par- tietl mit KMium beladener Austauscher beobachteten sie keine KMiummangelerseheinungen und beriehten fiber Erfolge bei sons~ therapieresistenten F/ilten. Bei Behandlung yon Pa- tienten mit NHerenseh/~den ~mrden Komplikationen beob- achSet; diese versehwanden naeh Absetzen des Austauschers und verursachten keine irreversiblen Set,den.

Lebercirrhose und portale Stauung. Ais Hauptursache der Aseitesbildung bei Lebercirrhosen

werden vet Mlem ein Druekans~ieg in der Pfortader und Hypo- protein~imie mit Verschiebungen im Albumin-Globulinverh~ilt- his angenommen, die den kolloid-osmotisehen Druek der Eiweil3kSrper im Serum vermindern.

Jedoch konnte gezeigt werden, dab cine strikt natrium- arme Kost zur Ausschwemmung des Aseites ifihr5 ~°,51. Dx- ~owsyc116 berichtet fiber einen Patienten, der selbst mit einem Albuminwert yon 0,36 g-% bei einer extrem salzarmen Kost 1 Jahr lung 6demfrei blieb.

Da die Zubereitung einer eiweil]reiehen Kost, die bei Lebereirrhose angezeigt ist, mit zugleieh sehr niedrigem Natriumgehalt auf groge Schwierigkeiten stSllt, gewinnt die Therapie mit Kationenaust~useher hier aueh Bedeutung.

In der Arbeit yon hcwI~, ]3EI~GER U. a. ~ wird fiber eine Patientin mi~ Lebercirrhose and Aseites beriehte$, die bei langfristiger Anwendung yon Queeksilberdiuretiea ihr Ge- wieht nur m/tBig verringe~e. Durch Kationenaustauscher- therapie ohne sonstige Diuretiea wnrde dann in 22 Tagen eine vollst~ndige Ausseheidung der 0deme und des Aseites erreich~.

J~hnliehe Erfolge erzielten MA~TZ u. a. as bei der Behand- lung yon 5 FNlen.

G~tBUZDA U. a. ~ behandelten 12 Ior~gesehrittene Leber- eirrhosen und erreiehten in 10 F/~llen eine gute Dinrese und Aussehwemmung der 0deme und des Aseites. Bei Verwendung der NHa-Form traten geh/iuf~ Apathie, Verwin~ngszust/~nde un4 abnorme Verhaltensweisen auf. Aueh ein grober Tremor wurde beobaehtet. Diese StSrungen waren reversibel und ver- schwanden nach Absetzen des Auslbausehers. Es lieg~ nahe, einen gestSrten Ablauf der Harnstoffbitdung aus dem Am- monium Ms Ursaehe der gesehflder~en Symptome anzunehmen. Bei Verwendung der H-Form wurden keine psyehisehen oder neurologischen StSrungen gesehen. Auch wir haben bei der Behandlung yon 2 F~llen /~hnliehe Beobachtungen gemacht, sahen jedoeh im Gegensatz zu GABUZD£ in einem Falle die gieiehen Erseheinungen aueh bei Verwendung der reinen H- Form 14,

In einigen anderen Arbeiten 30,~6 wird ebenfalls tiber die erfolgreiche Behandhmg yon Lebercirrhosen mit Austauseher- gemischen, die vor~%gend die NHa-Form e1~thielten, beriehtet, ohne dab psyehische Ver/~nderungen bei den Patienten auf- traten.

Mit dem vorhandenen Material 1/igt sich die Indikation ffir die Austauseherbehandlung der Lebereirrhose noch nicht sicher abgrenzen. N~eh eigenen Erfahrungen is~ bier beson- dere Vorsicht angezeigt.

2¢'ephro~ische ~)deme. ~ber die Behandlung you Nephrosen mit Ka~ionenaus-

tausehern sind uns bisher 3 klinisehe Arbei~en bekannt.. Wie schon bei Bespreehung des S/ture-Basengleichge-

wichtes erw/~hn~, mul~ die Niere bei der Aust.auschertherapie vermehrt Ammonium zur Eliminierung der Cl-Ionen bilden. Diese Wunk~ion is~ aber offenbar bei einem grol3en Prozen~- s~z der Nephrosen erhMten. Bei ausgepr~gteren degenera- tiven Ver~nderungen des Tabulusapparates ist mi~b St5rungen der ~fiekresorption yon Natrinm und KMium zu rechnen, so dab vermehrge Ausseheidung im Ham zu einer Natrium- und Kaliumverarmung des Organismus ffihren kann. Daher ist bei der Behandlung der Nephrosen eine genaue Uberwaohung not- wendig.

LIPPI~N a~ behandelte 14 Patien~en mit Nephrosen ver- sehiedenen Grades. Bei 12 Patienten waren Zeichen einer

536 HANS H~axg~ und MARTI~ WOLS: Die therapeutische Verwendung yon Kationenaustausehern. Klinische Wochenschrif~

Niereninsuffizienz vorhanden, und 2 davon waren urgmiseh. Er verwandte ein Sutfoharz in der NH~-Form und ffihrte zur Verhfi~lmg yon Acidosen und Hypolc~lgmien eine intermit- tierende Behandlung dureh. Aueh nach effolg~er Ausschwem- mung lie~ er in der Medikation eine Pause eintreten, bis das KSrpergewicht um etwa 1 kg anstieg, und begann die Behand- lung wieder mit einer Erha]tungsdosis. Unter der Behaudlung beobachtete er erhebhehe Gcwiehtsabnahmen, in einem Fall etwa 20 kg in 20 Tagen. In den meisten Fallen war eine Ver- ringerung der Austauseherdosis naeh Erreiehung des Normal- gewichtes mSglieh. An Komplikationen sah er einmal eine unkompensierte Aeidose bei einem Alkalireservewert yon 9,2 Vol.-%. Es wurden hgufig niedrige Serumnatriumwer~e vet und wghrend der Behandlung gefunden; diese sind keine Kontraindilc~tion fiir die Austauschertherapie, es wurde sogar ein Anstieg der Natriumwerte w~hrend der Austauscher- periode beobaehtet. Bei einer Patientin tra~ eine Kalium- verarmung des Organismus ein, die dureh insgesamt 30 g Kaliumchlorid in 7 Tagen behoben wurde.

PA¥~s und WILX]~SO~ ss beriehten fiber die Behandlung yon 6 nephrotisehen Kindern mR einem Sulfoharz in der Ji- Form, dessert Kapazitgt nur 2,5 royal betrug. Die Autoren wandten kleinere Austauseherdosen an, bei einer Kost, die etwa 500 mg Koehsalz (8 royal Na) und 1,2 g Kalium (30royal) pro die enthielt. Aueh in dieser Arbeit werden niedrige Serumnatriumwerte yon 290--310 mg-% vet Begiun der Be- handinng angegeben. Sic stiegen teilweise w~hrend der Be- handhmg an. Die Dinrese war durchKpg vermehrt, und bei den meis~n KJndern wurde vStIige Odemfreiheit erreicht. Der niedrigste Wert der Alkalireserve lag bei 36 Vol.-% ; irgendwelche Komplikationen traten nieht auf.

MATE~ U. a.~ ~ befassen sich ebenfalls mit der Behand- lung der Nephrosen dutch Ka~ionenanstauseher. Die hier an- gewandte Kost war mit etwa 100 mg Natrium pro die extrem salzarm und ffihrte in einer langeren Vorperiode schon zu ver- mehrter Diurese und Ausschwemmung der 0deme. Zusatz- liche Austauschermedikation verursaehte keine weitere 8tei- gerung der an sieh sehon guten Diurese.

Prgeklampsie und Eklampsie. In den Vorstadien der Eklampsie kommt es stets zu ab-

normer Kochsalz- und Wasserretention, die auf strikte Ein- schrankung der Kochsalzzufuhr in der Diat ansprieht. Es lag daher nahe, die natrinmentziehende Wirkung der Kationen- austauscher auch ffir die ]3ehandlung der Wasserretention in der Graviditat und zur Prophylaxe der Eklampsie nutz- bar zu machen. Darfiber liegen bisher 2 Arbeiten vor.

ODELL U. a. 3s untersuchten die Wirkung yon Kationen- austauschern bei 20 Graviden mit abnormem Gewiehtsaustieg und praeklamptischen Symptomcn. Bei einer Austauseher- dosierung yon 45 g taghch trat innerhalb yon 5 Tagen ein durehsehnittlicher Gewiehtsverlust yon 3,5 kg ein. Dabei war der Kochsatzgehalt der Kost, der 1 g bzw. 3 g betrug, ohne Einflu~. Nach Ausschwemmung der 0deme w~r der durch Hypophysenhinterlappenpraparate anszulSsende Blutdruck- anstieg geringer als vor Beginn der Behand]ung.

PENMAN s~ st~]lte in einer vergIeiehenden Untersuehung lest, da2 bei Praeklampsie durch Reduzierung des Kochsalz- gehaltes der Kost auf 400 mg pro die wohl eine Diurese, aber keine vollstgndige Ausschwemmung der 0deme zu er- zielen war. Bei einer taglichen Austauschergabe yon 45 g und einer Diat mit 2 g Kochsalz taglieh wurden die 0deme stets v611ig ausgeschwemmt.

Kationenaustauscher ~nd ACTH- und Cortisontherapie. Unter den unerwfinschten Nebenwirkungen der ACTH-

und Cm~isonbeha~d]ung (jiypertension, Diabetes, Depres- sionen} hubert die StSrungen des ~neralstoffwechsels, n~.mheh Natrinmre~ntion und vermehrt~ Kallumausscheidung, beson- dere Bedeutung. Gerade bei den akuten rheumatischen Er- krankungen des Kindesalters st52t eine langere Behandlung mit diesen Hormonen auf Schwierigkeiten. Natrinmretention und 0dembfldung, sowie Hypokalamie und daraus resultie- rende Neigung zu Rhythmusst6rungen belasten das bercits durch den rheumatisehen Krankheitsproze2 geseh~digte tterz zusatzlich und kSnnen zum Absetzen der Hormonbehandlung zwingen.

In der einen Arbeit, ~, die bisher fiber gleichzeitige An- wendung yon Kationenaustauschern und ACTH und Cortison vorliegt, wurde ein Austauschergemiseh mit 20 % der K-Form benutzt. Dt~reh die enterate Na~rinmbindung wurde eine

Natrinmretention verhinderk Die geringe Kalinmvorbeladung des Austauschers reichte jedoeh nicht "aus, um Katium im Darm abzugeben und so die vermehrt~ I~humausscheidung zu kompensieren. Ein Austauschergemisch mit wesentlich h6herer Kahumbeladung darffe hier bessere Ergebnisse er- warren ]assen.

Kationenaustauscher ~nd Hochdruck. ~ber die Behandlung des arteriellen ttoehdruekes mit

Kationenaustauseher liegen noeh keine ausffihrliehen klini- schen Arbeiten vet, jedoch wird yon einzelnen Autoren fiber eindrucksvolle Einzelbeobachtungen berichtet, aus denen sich aber noeh keine endgfiltigen Sehlfisse ziehen lassen.

So berichten E ~ s o N jr. u. a. n fiber eine Patientin, deren seit 10 Jahren bekannter Hochdruck yon 240/120 mm Jig wahrend einer 9monatigen Behandhng mit Kationenaustau- scher auf 185/95 fiel. Drei ~[onate naeh Absetzen des Aus- ~auschers stieg der Blutdruek erneut auf 260/130 mm Jig an. Auch VorL~S jr. u. a. t2 sahen bei Dauerbehandlung yon Hoch- druckpa~ienten, die gteichzeitig Odeme hatten, Abfall der Blu~- druckwerte. Bei der groBen Bedeutung, die den streng salz- armen Diaten bei einigen Formen des arberiellen Hochdruekes zukommt, ist anzunehmen, da] hier die Anwendung yon Kationenaustauschern neue und erweiterte BehandlungsmSg- liehkeiten ersehliel]t.

Kationenaustauscher un3 Kaliumintoxikatlonen. Bei anhaltender Oligurie im Endstadium der Niereninsuf-

fizienz und bei akuten Anurien verschiedener Genese (lower nephron syndrome) kommt es ziemhch rege]mal~ig zu einer HyperkaIamie. Das mit. der Nahrung aufgenommene Kalium kann namheh mit den geringen Harnmengen nur unvoll- kommen bzw. gar nieht ausgesehieden werden. Zusatz]ieh wird durch katabolisehe Prozesse und StSrungen des Zellstoff- wechsels Kalium frei und tritt in die Extraeellularflfissigkeit fiber. So bildet die Hyperka]amie bei Werten yon 32--40 mg- % eine der Hauptindikationen far die Anwendung der kfinst- lichen Niere.

An ihrer Stelle verwandten ELKINTOlV U. a.5~ Kationen- austauscher zum enteralen Kalinmentzug. Bei 3 praktisch anurisehen Patienten wurde Austauseher oral oder a]s Clysma gegeben- Bei minimaler Kalinmzufuhr tieB sich so stets eine negative Kalinmbilanz erreichen. Die Serumkaliumwert~ fie- Ien bflmen 3 Tagen auf Werte ab, die an der oberen Grenze der Norm lagen.

Weiterhin wurden 2 uramische Endzustande behandclt n. Dutch rektale Gabe yon 50 g Austauscher taglich wurde der Serumkaliumspiegel in kurzer Zeit yon 36 mg- % auf 24 rag- % reduziert.

Die Einffihrung der Ionenaustauscher in die Therapie hag zweifellos neue M6ghehkeiten zur wirksamen Beeinflussung des Wasserhaushaltes und des Mineralstoffweehsels immensch- lichen Organismus gesehaffem Bei diesem weitgehenden Ein- flu~ auf den Miner~stoffwechsel und d~s S~ure-Basengteich- gewicht des Organismus halten wir eine sorgf~.ltige Uberwa- ehung der Patienten besonders im Beginn der Behandlung flit erforderlich. Die Therapie ist symptomatisch. In Ietzter Zeit sind aueh Anhaltspunkte dafar gewonnen worden, dab bereits eine natriumarme Kost Rfickwirkungen auf hormonale Vor- gauge im KSrper ausfibt, die sieh in einer veranderten Aus- scheidung bestimmter Ncbennierenrindenhormone im Jiarn auBern 53.

Zahlrciche Untersuchungen bei Erkrankungen der Neben- niere und der ttypophyse haben die hormonale Steuerung des Mineralstoffweehsels besonders herausgestellt. Die bei diesen Krankheiten gefundenen Funktions~nderungen zeigen deutlich, dab es keineswegs nur osmo~ische Vorggnge sind, denen bei der weiteren Forschung besondere Beachtung geschenkt wer- den mu~. Die Entwicklung nener ~iethoden, mit denen die Veranderungen im ~inerals~offwechseI heu~e erfal~t werden k6nnen, haben die engen Beziehungen zwischen den Abwei- chunge n i m physiologischen Ionenverhaltuis innerhalb des Organismus und bestimmten Krankheitssymptomen immer klarer hervortreten lassen. Hier k6nnen bei Verwendm~g ent- sprechend beladener Ionenaustauseher weitere Verbesserungen far die Therapi e soleher Zusgande erwartet werden.

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ORIGINALIEN. T R I ~ . T H Y L E N M E L A M I N ( T E M ) , E I N N E U E R S T O F F Z U R B E H A N D L U N G Y O N L E U K ~ M I E N * .

Ergebn i s se e iner P r i i fung an 29** Fi i l len.

Von

LUDWIG u n d INGEBOt~G I~EILMEYEt¢.

Aus der bledizinischen Klinik der Universit~t Freiburg i. Br. (Direktor: Prof. Dr. HEI~EY:ER).

T r i a t h y l e n m e t a m i n (TEM) w u r d e e r s t m a l s in d i e a u f f a l l e n d e z e l l w a c h s t u m s h e m m e n d e W i r k u n g des D e u t s c h l a n d w g h r e n d des 2. W e l t k r i e g e s s y n t h e t i - s ier t , w e es be i d e r Kn i t t . e rp r f i fung y o n S t o f f e n Ver - w e n d u n g f and . C h e m i s e h s t e l l t es e in 2,4,6.Tri- ~ t h y l e n i m i n o - 1 ,3 ,5-Tr iaz in dar .

HoC\ / N ~ / C H ~ ~ b N - - C / \ \ C - - N / ,

H~C/ I! ~ \CH2

I

Es ist eine wei~e krystalline Substanz, welche in Wasser und den meisten L6sungsmit~eln 15slich ist.

Die L S s u n g e n s i n d be i Z i m m e r t e m p e r a t u r s tabi l , p o l y m e r i s i e r e n a b e r r a s e h b e i m E r w ~ r m e n . L e i d e r w u r d e in D e u t s c h l a n d d iese S u b s t a n z p h a r m a k o l o - g i sch n i c h t ausgewer te~ . I m l ~ a h m e n e ines grSf ieren F o r s e h u n g s p r o g r a m m s f iber c y t o s t a t i s c h e W i r k u n g e n y o n S t o f f e n v o m T y p des U r e t h a n s u n d des S t ick- s to f f los tes f a n d e n ROSE, I~IEND~Y u n d WALPOLE 1950

* Herrn Prof. Dr: WOLFGAS!G HEUBNER zum 75. Gebur~stag gewidme~. ** Die Zahl erh6hte sich his zur 1. Korrek~ur auf 89 F~ille and zwar

24 chronische Myelosen, 9 chronisohe Lymphadenosen and 6 Myelo- blastenleukiimien. (Siehe Nach~rag am SchluB dieser Arbeit.)

Anmerkung bei clef 2. Korrektur: Inzwischer, warden ]0 weitere Leu- kosen, davon 8 mit Erfolg, behandelt.

T E M . D i e A u t o r e n f a n d e n e ine I - t e m m u n g des ~¥achs- tu rns des W a l k e r e a r c i n o m s (S ta tu re 256) de r R a t t e be i e ine r Tot.Mdosis y o n 0 , t m g a u f 100 g R a t t e be i i n t r a p e r i t o n e a l e r ode r i n t r a v e n S s e r G a b e y o n TEI~I in d e n e r s t e n 10 T a g e n des E x p e r i m e n t e s . L E v i s u n d CROSLE¥ f a n d e n e in v e r z 6 g e r t e s ~ ¥ a c h s t u m t, r ans - p l a n t i e r t e r C a r c i n o m e u n d S a r k o m e be i Mi~usen. BURCHENAL, CI~OSLEY, STOCK u n d I~OADS f a n d e n T E h i be i e x p e r i m e n t e t l e n M ~ u s e l e u k ~ m i e n w i r k s a m u n d s t e l l t en d a b e i e ine l e b e n s v e r l a n g e r n d e W i r k u n g les t . D i e e r s t e n k l i n i s e h e n B e o b a c h t u n g e n s t a m m e n v o n KAI%NOFSKY, BUI~C~IENAL, B E I ~ S T E I I ~ , SOUTHAlYl.

Sie b e o b a c h t e t e n l%fickgange bei H o d g k i n , L y m p h o - s a r k o m u n d be i e in igen L e u k g m i e n bei o ra le r D a r - r e i chung . Z u m e r s t e n MM w a r d e n diese B e f u n d e auf d e m 5. i n t e r n a t i o n M e n K r e b s k o n g r e ~ i m J u l i 1950 m i t g e t e i l t .

D e r e ine y o n uns (L. HEILMEYE~) e rh ie l t d u r c h H e r r n BU~C~]~AL y o n d iesen B e o b a c h t u n g e n 1950 K e n n t n i s . D a s P r ~ p a r a t , das his h e u t e n o c h n i ch t im H a n d e l ist , w u r d e f r eund l i che rwe i s e y o n der F i r m a L e d e r l e z u m Te l l a u c h y o n der Cib~ A.G. , Base l , zu r V e r f i i g u n g ges te l l t , woffir an d iese r S t e l l e ge- d a n k t sei. D a d u r c h w a r e n w i t in de r Lage , e ine