Aus dem Pharmakologisch-pharmakognostisehen Institute der Deutschen Universitiit in Prag.

Uber die Ursachen der verschieden langen Intervalle zwischen intraveniiser Injektion und Wirkung yon Schlafmitteln.

V o n

Karl Klimesch. (Eingegangen am 27. V. 1933.)

Die Bedeutung der Resorptionsgeschwindigkeit fiir den Eintritt einer pharmakologisehen Wirkung lal~t sich wohl an keinem Beispiel so deut- lich zeigen wie an den Schlafmitteln.

Es ist selbstverst~ndlich, daI~ die minimal wirkende Dosis bei oraler, subkutaner und intraven6ser Verabreiehung grol~e quantitative Unter- schiede aufweist. Weniger selbstverst~ndlich ist dagegen der Unterschied der Latenzperiode zwischen Applikation und Eintritt der Wirkung bei den verschiedenen oben erwiihnten Darreichungsformen. Die folgenden drei Tabellen geben eine Ubersicht tiber die minimal wirkende Dosis, fiber die

Urethanwirkung beim Kaninchen nach oraler Verabreichung.

Verabreichte Gramm pro kg Tier

0,3 0,5 0,75 1,0

Zeit bis zum EinSritt des Schlafes in Minuten

Sehlafdauer

- - 0

45 10 Minuten 32 ~ 51/2 Stunden

Urethanwirkung beim Kaninchen nach subkutaner Verabreichung.

Yerabreicht~ Gramm pro kg Tier

0,3 0,4 0,5 0,75 1,0

Zeit his zum Eintrit t des Schlafes in ~Iinuten

60 17 50 15

5

Schlafdauer in Stunden

4 2

fiber 21/2 12 24

IntervaUe zwischen intraven6ser Injektion und Wirkang yon Schlafmitteln. 11

Urethanwirkung beim Kaninche~l nach intravenSser Verabreichung.

u Gramm Zei~ bis zum E i n t r i t t Schlaidauer

�9 pro kg Tier des Schlafes in Minuten

0,15 0,2 0,3 0,5 0,75

sofort 9

16 Minuten

20 tiber 3 Stunden

Latenzperiode zwischen Verabreichung des Schlafmittels und Eintritt des Schlafes sowie tiber die Schlafdauer.

Aus diesen Versuchen geht deutlich hervor, dab das Intervall bis zum Eintritt der Schlalwirkung dutch die Resorption beeinflnl~t wird. Er kann zwar dutch VergrSBerung der Dosis verringert, bei oraler und subkutaner Zufuhr abet hie ganz aufgehoben werden, wohl aber bei intra- venSser Injektion. Auffallend ist, dab die Tiere nach intrave~liis minimal wirkenden Dosen bald wieder erwachen und dann sp~ter yon neuem einschlafen, was wohl auf die Art des Eindringens des Schlafmittels ins Gewebe und auf die Bindung gewisse Sehltisse gestattet.

Ganz ghnlich wie Urethan verhfilt sich aueh Choralhydrat, nach dessert intravenSser Injektion sofort ohne Intervall tiefer Schlaf des Ver- suchstieres eintritt. Um so auffallender war die Beobachtung yon S ta r - kens t e in 1, dag dies nieht ftir alle Sehlafmittel gilt, bzw. dab das Veronal sich in dieser Beziehung ganz anders verhiilt.

Nach intravenSser Injektion yon 0,12 g Veronal pro Kilogramm Tier blieben die Kaninchen sehr beweglieh, zeigten bisweilen sogar direkt auf- fallende FreBlust nnd wurden erst nach 20--30 3finuten matt, dana erst erfolgte der Eintritt des Sehlafes, der jedoch keine besondere Tiefe er- reiehte. Auch nach grSgerer Dosis blieb naeh intravenSser Injektion beim Veronal eine Latenz bis zum Eintritt der Wirkung immer nachweis- bar. Es konnte vermutet werden, dab der Unterschied, der zwischen Chloralhydrat und Urethan einerseits und Veronal andererseits besteht, auf verschieden schneller Bindungsart, vielleicht aueh auf einem ver- schiedenen Nechanismus der Bindung an den Stellen der Wh'ksamkeit be- tube. Welter war an die ~Sgliehkeit zu denke~, dab dieses Intervall zwi- schen Applikation und Wirkungseintritt mit dem Angriffspunkt dieser Schlafmittel zusammenhitngt. E. P. P ick u. ~ o l i t o r teilen bekanntlich die Sehlafmittel nach dem ~echanismus ihrer Wirkungen in zwei Klassen.

1 Starkenstein, E.: Therapeutische ttalbmonatsheite 1921, hIr 20.

12 K. KLIMESClf:

Chloralhydrat soll als Vertreter der ,kortikalen Narkotika" seinen An- griffspunkt haupts~ehlich in der Gro6hirnrinde haben, w~hrend die Harn- stoffderivate, also aueh Barbiturs~ureester, au~ den Gehirnstamm wirken und als ,tl~alamische Narkotika" bezeichnet werden.

Es war daher an die NSgliehkeit zu denken, dag dieser nachgewiesene Untersehied zwisehen Chloralhydrat und Urethan einerseits sowie Verona] andererseits mit den eben erw~hnten Angri~fspunkten, die die Grundlage der Eintefiung yon P i ck und seinen Mitarbeitern bilden, zusammenh~ngt. Wfirde dies zutreffen, dann ware ffir diese Unterseheidung der beiden Gruppen ein weiteres Kriterium gegeben. Es wurde daher untersueht, ob der Untersehied im Intervall zwisehen Applikation und Eintritt der Wirkung allen 5Iitteln der betreffenden Gruppe zukommt und ob sich die beiden Gruppen in der angegebenen Riehtung grunds~tzlieh unter- scheiden.

Geprfift wurden: als Vertreter tier Barbiturshuregruppe Verona l (Di~thylbarbiturs~ure), Lumina l (Phenylathylbarbiturs~ure), Perno e- ton (Butylbrompropenylbarbitursaures Natrium), P h a n o d o r m (Cyclo- hexenyl-~thylbarbiturs~ure), N o e t al (Isopropyl-brompropenylbarbitur- shure) und E v i p a n (N-Metyyl-eyclohexenylmethylbarbiturs~ure), fer- ner als dem Luminal nahestehend N ir v a n o 1 (Phenylhthylhydantoin) und als Vertreter einer anderen Gruppe das C hl o r e t o n. Das Ergebnis dieser Untersuehungen ist in dem folgenden Versuehsprotokoll zusammengestellt.

Aus diesen U~/tersuehungen ergibt sich, dal~ beim Verona] das Inter- vall his zum Eintritt der Wirkung bei einer sieher schon sehlafmaehenden Dosis 30 Ninuten betr~gt, und dal~ dana eine Sehlafdauer yon mehreren Stunden fo]gt. Eine Verdoppelung dieser Dosis verk~irzte dieses Inter- vall auf 10 Minuten, und die fast fiinffaehe Dosis, die sehon in wenigen Stunden tSdlieh wirkt, zeigte noeh ein Intervall yon 2 Ninuten. Daraus geht hervor, da6 be im Verona l eine v o l l k o m m e n e A u f h e b u n g des I n t e r v a l l s zwisehen I n j e k t i o n und E i n t r i t t der Wi rkung n i ch t zu e r r e i ehen ist. Aueh beim Lumina l betrhgt das Intervall bei stark sehlafmaehenden Dosen 20 Ninuten und erst eine raseh tSdlieh wirkende Dosis bewirkt e sofortigen Sehlaf. Alle anderen injizierten Barbiturs~ure- derivate riefen dagegen in sieher sehlafmaehenden Dosen sehon whhrend der intravenSsen Injektion Sehlaf hervor. Verringert man die Dosis dieser Mittel aueh nur um ein geringes, so tritt aueh naeh l~ngerer Zeit keine Wirkung ein.

Aus diesen Befunden geht somit hervor, dal~ die beiden yon mir untersuehten Sehlafmittelgruppen hinsichtlieh der naehgewiesenen La- tenzzeit zwisehen Injektion und Eintritt der Wirkung der yon E. P. P ick

Intervalle zwisehen intr$venSser Injektion trod Wirkung yon Sehlafmi~teln. 13

V e r s u e h s p r o t o k o l l .

Schlafmitte!

Veronal-Na.

Dosis Gewicht in g/kg] des Tieres

, Tier t in g

0,1 2500 0,25 0,15 2400 0136

0,30 1900 0~57

0,50 1550 0:78

Dosis in

to~o

l:~on- I zentration I der Lbsung

in %

Wirkung

Keine Wirkung 30 Minuten nach der Injektion

spontane Seitenlage, Schlaf- dauer fiber 2i/2 Stunden. Am n~iehsten ~lorgen normal.

10 Minuten naeh tier Injektion spontane Seitenlage, Sehlaf- dauer dutch mehrere Stunclen.

2 Minuten naeh tier Injektion spontane Seitenlage, naeh 1 Stunde Kornealreflex erlo- sehen. Naeh 5 Stunden tot.

Luminal-Na.

I

Nirvanol-Na.

Chloreton

0,1

0,2

0,07

0,1

0,14

2750

2000

2155

1850

1700

0,20! 1400

2500

0,28

0,4

0,15

0,19

0,24

0,28

12 ccm i

20 Minuten nach der Injektion spontane Seitenlage, Schlaf- dauer fiber 4 Stunden. Iq~iehsten Morgen normal.

Sofort nach der Injektion Sehlaf. Nach 10 Minuten Kornealreflex erloschen, l~ach 50Minuten tot.

li/2 Stunde naeh der Injektion noch keine Erseheinungen. Erst nach 2 Stunden 1/2 Stunde lang Seitenlage.

Sofort naeh der Injektion Schlaf. Nach 5 Stunden Erwachen.

Sofort naeh der Injektion Sehlaf mit starker Dyspnoe. Nach 5 Stunden waeh, aber noch stark benommen.

Tod wiihrend der Injektion (An- merkungen: Versuch nochmals wiederholt. Ebenfalls Tod noeh w~ihrend der Injektion.)

ges~ttigt] Naeh der Injektion spontane

2400 18 CCm

Seitenlage, aber schon nach 1 Minute wieder aufgeriehtet.

Sofort nach der Injektion spon- tane Seitenlage. Bei Ger~uschen Aufrichten des Kopfes. i~ach 20 Minuten wieder ganz auf- gerichtet.

14 K. KI~IMESCI~:

V e r s u e h s p r o t o k o l l

Dosis Kon- Gewicht Dosis zentration SchlafmitSel in g/kg / des Tieres in der L6sung

Tier [ in g toto in % i

W i r k u n g

Chloreton 2600

2400

i i cem ges~ttigt

ccm 10

Sofort spontaner Sehlaf. Naeh 45 Minuten Erwachen.

Sofort vollkommene •arkose. Anmerkung: Das Tier hatte vor 1 Stunde 18ccm erhalten, war aber inzwisehen wieder normal geworden). Der Schlaf h~ilt naeh 2 Stunden noeh an.

Pernokton

Phanodorm- :Na-

0,02

0,04

2500

2000

0,05

0,08

10

10

Benommen, aber selbst nach einer 1/2 Stnnde noeh kein Sehlaf.

Schlaf sofort naeh tier Injektion dureh etwa 1 Stunde.

0,05

0,08

0,1

0,15

2150

1850

2150

2000

0,11

0,15

0,21

0.3

Nach der Injektion legt das Tier den Kopf der Unterlage auf. Nach 5 Minuten spontane Seitenlage.

Nach der Injektion taumelnde Bewegnng. 1Nach 3 Minuten spontaner Schlaf.

5 Minuten naeh der Injektion spontane Seitenlage. W~ihrend des Schlafes zeitweiliges Auf- richten des Kopfes.

Schlaf sofort nach der Injektion durch mehrere Stunden. ~ich- sten Morgen normal.

Noktal-bTa.

Evipan-2Na.

0,1

0,007 0~01

0,015

2500

1600 2200

2100

0,25

0.011 01022

0,0315

0,5 0,5

0,5

Sehlaf sofort nach der Injektion dureh mehrere Stunden. N~ch- sten Morgen normal.

Keine Wirkung Sehlaf sofort nach der Injektion.

Kopf wird gerade gehalten. K(irper in Seitenlage. ~ach 3 Minuten spotanes Anfrichten.

Sofort nach der Injektion voll- kommene Seitenlage. (Kopf and K(irper in Seitenlage). Nach 6 Minuten spontanes Aufrichten.

Intervalle zwischen intraven6ser Injektion und Wirknng yon Schlafmittehl. 15

u. It. N o l i t o r gegebenen Einteilung nieht entspreehen. Ja selbst die Derivate der Barbiturs~ure zeigen untereinander kein gleiehartiges Ver- halten.

Es war daher notwendig, naeh anderen Gr~inden ffir diesen aug fallenden Untersehied in der Sehnelligkeit des Eintrittes der Seh]af- wirkung naeh i n t r a v e n S s e r Injektion versehiedener Sehlafmit*el zu suchen.

Da unter allen yon mir bisher geprtiften Sehlafmitteln nur beim Veronal und Luminal die erw~hn~e Latenz naehgewiesen werden konnte, so suehte ieh zun~chst festzustellen, wie lange sich das Veronal naeh intravenSser Injektion im Blute naehweisen 1N~t.

Zwei gleieh sehwere Kaninehen yon 1800 g erhMten 0,27 g Veronal als Natriumsalz intraven6s injiziert. Eines der beiden Tiere wurde sofort, das andere 15 ]~linuten naeh der Injektion verblutet und in beiden F~llen im Blute das noeh vorhandene Veronal bestimmt. Im Blute des unmittelbar naeh der Injektion getSteten Tieres wurden yon den 270 mg noeh 25 rag Veronal, in dem des 15 Ninuten naeh der Injektion get6teten Tieres nur noeh 11 mg naehgewiesen.

Das Blut hat somit das Sehlafmittel sehr rasch abgegeben, so dag eine l~ngere Verweildauer im Blute nieht die Ursaehe des verzSgerten Eintrittes der Wirkung sein kann. Es mul~te daher angenommen werden, dal~ die Ursaehen der Latenz nieht im Blute, sondern in den Geweben liegen, und dal~ die Bindung im Zentralnervensystem bzw. das Ein- dringen in die Zelle beim Veronal und LuminM anderen Gesetzen folgen mug als bei den iibrigen Gliedern der gleiehen Reihe.

Die Aufkl~rung fiber diese Ursachen brachte der Vergleich der beiden geprfiften Schlafmittel Lumina l und Ni rvano l , die als Phenyl~thyl- verbindungen einander ziemlieh nahestehen, sieh aber hinsichtlieh der Latenz ganz verschiedenartig verhalten, insofern als das Nirvanol iiber- haupt kein Intervall zwisehen Injektion und Eintritt der Wh'kung zeigt. Die Ursaehe hierft~r liegt in den v e r s e hi e d e n e n Eig e n s c h a f t e n der N a t r i u m s a l z e d ieser be iden Verb indungen . Das Natriumsalz der Phenyl~tthylbarbitursaure ist ebenso wie das des Veronals ziemlich best~tndig, w~hrend das Natriumsalz des Phenyl~tthylhydantoins sehr un- bestandig ist und bereits dureh die Kohlensa.ure der Luft zersetzt wer- den kann.

Bekanntlich sind die Natriumsalze gar nieht oder nur sehr sehlecht lipoidlSslieh; diejenigen Natriumsalze, die aueh im Blut und in den Ge- weben best~ndig sind, mt~ssen folglich sehleehter in die Zellen eindringen als jene, welehe rasch dissoziiert werden und wo die freie, lipoidltisliehe SLture dann raseher yon den Lipoiden der Zelle aufgenommen werden kann.

16 K. KLI~IESCI~ :

Um Vergleichswerte fiir die LSslichkeit ulid Best~ndigkeit der ver- schiedeiieii Natriumsalze der gepr~iften Schlafmi~tel zu erhalteii, habe ich ]e 0,1 g der freieli Barbiturshurederivate in 50ccm eiiier 5/loo II Soda- 15sung gelSst, bzw. bei Pernoktoii das Natriumsalz in gleicher Konzen- tration in LSsung gebraeht. Diese LSsungeii wurdeii daiin ]e sechsmal mit der gleichen Menge ~[ther ausgesehiittelt, der ~ther getrocknet uiid nach dem Verdunsten des ~thers der Riickstand gewogen. Der ~ther- rtiekstalid betrug bei:

Veronal 23% Luminal 29% Nirvanol 64% Pernokton 64% Noktal 40% Phanodorm 40% Evipan 86% der Einwage.

In eiiiem weitereii Versuehe wurden die Natriumsalze des Veroiials sowie die des Nirvanols zw~lfmal mit ~ h e r ausgeschfittelt und der Rfick- stand jeder einzelnen Fraktioii getreiiiit gewogen. Dabei ergabeli sieh folgelide Eiidwerte:

Aus tier wasserigen Verona]natriumlSsuiig koiiiiten durch ~ther 26,9%, aus der des Nirvanols 83% der Einwage gewoniien werden.

Wie die obeli gegebeiie Ubersicht zeigt, ist keilies der Natriumsalze der Barbiturshurederivate absolut uiizersetzlich ulid vollst~iidig ~ther- unlSslieh sowie auch umgekehrt keines vollsthndig zersetzlich uiid dem- zufolge vollst~ndig htherlSslictl gefunden wordeii. Es s~iid vielmehr in der Reihe der Barbiturs~urederivate alle Uberg~iige voli grol~er Best~ndig- keit bis zur leichten hydrolytiseheii Dissoziierbarkeit vorhanden, die in IIachstehender Reihenfolge zunimmt: Veroiial - - Luminal - - Noktal - - Phanodorm - - Nirvaliol - - Pernokton - - Evipan.

Mit dem Grade der Dissoziierbarkeit geht somit auch das Freiwerden der lipoidlSslichen S~ure und weiterhili ihr Eindringen in die Zelle par- allel. Diese Eigenschaft der hTatriumsalze der verschiedenen Barbitur- shurederivate als Grulidlage der Sehnelligkeit des Eilitrittes ihrer Wirkung nach ilitraven6ser Injektion hat aber IIicht blo~ f~ir die iiitraveli6s iiiji- zierten Natriumsalze selbst Bedeutung, sonderi1 auch fiir die zugefiihrten freieii Shuren; denI1 auch diese kSiiiien im Blute bei dem dort herrscheli- den Pn entsprechend der Dissoziierbarkeit ihrer Natriumsalze in solehe umgewaiidelt werdeii. Am deutlichsten wird dies beim Verolial und dann beim Luminal, weitaus weniger oder gar nieht bei den iibrigeii unter- suchten Verbinduiigeii der Fall sein.

Intervalle zwischen intravenSser Injektion und Wirkung yon Schlafmitteln. 17

Z u s a m m e n f a s s u n g .

~aeh intravenSser Injektiol~ schlafmachender Dosen yon Chloral- hydrat und Urethan tritt unmittelbar naeh der Injektion die Wirkung Bin, wahrend Veronal-Natrium und atlch Luminal-~Tatrium zwischen In- jektion und Eintritt der Wirkung eine bald langere, bald kiirzere Latenz zeigen. Dies ist jedoch nicht ftir die Barbiturs~turederivate charakte- ristisch, well nach intravenSser Injektion yon :h'oktal, Phanodorm, Nir- vanol, Pernokton und Evipan die Wirkung ebenfalls unmitte]bar naeh der Injektion, also ohne Latenz, eintritt.

Als Ursache hierfiir wurde die Dissoziationsfghigkeit der ~atrium- salze dieser Verbindungen gefunden, die beim Veronal und Luminal am geringsten, bei den iibrigen Derivaten ansteigend immer g r~er wird. Da die Natriulnsalze nieht lipoidlSslieh sind, wohl aber die freien S~turen, so geht der Eintritt der Sehlafwirkung nach intravenSser Injektion mit dieser Bestandigkeit der ~atriumsalze im Blute und in den Geweben parallel.

Arc, h iv f. experiment. Path . u. Pharmakol . Bd, 172.