Aus der 4. Med. Universitatsklinik Berlin-Moabit (Rober~ Koch-Krankenhaus). (Direktor: Prof. Dennig.)

l~ber die Vertr~,gliehkeit gri~gerer intraveni~ser Natrimncitratgaben.

Von

A. Krautwald und H. l)orow.

(Eingegangen am 10. Februar 1940.)

I.

Versuche mi~ Hatriumcitrat-Infusionen als Antidot bei Vergiftung durch intravenSse Calciumchloridgaben (1) sowie die Beschaftigung mit dem Problem der wirksamen Form des Calciums (2) ffihrten zu weiteren Unter- suchungen iiber die Wirkungsweise des Hatriumcitrats nach intraven6ser Zufuhr. Die Kenntnis der Arbeiten Has t ings und Mitarbeiter (3) tiber die Bildung des 16slichen Komplexsalzes Ca-Citrat bei Gegenwart yon Na-Citrat und Calciumchlorid legte die Vermu~ung nahe, dab dutch geniigend groi~e intravenSse Natriumcitratgaben am Menschen bei gleichbleibendem Gesamt- calciumspiegel CaIciummangelerscheinungen infolge Verminderung des ionisierten Calciums auftreten. Untersuehungen fiber die Wirkungsweise groBer Hatriumcitratgaben schienen uns auch, abgesehen yon einem Beitrag zur Beweisfiihrung der ausschlieBlichen Bedeutung des Caleiumions bei der Calciumwirkung durch diese Arbeit im Hinblick auf die vielfache Verwendung des Natriumeitrats zu Bluttransfusionen yon Wishtigkeit.

Gordonof f und Mitarbeitcr (4) haben darauf hingewiesen, dab kleine Natriumcitratgaben am isolierten Ratten- und Kaninchendarm eine Tonus- steigerung u~ld intraven6se Injektionen yon mehr als ~50 mg/kg beim Kaniuchen Dyspnoe, Muskelkrampfe und DiarrhSen hervorrufen. Minor und Mitarbeiter (5) haben das Auftreten tetanieartiger StSrungen nach Citratblu~zufuhr bei Hunden mit herabgesetztem Calciumgehalt des Blutes Ilaeh Parathyreoidektomie, Gusnidinvergfftung oder vorheriger Hatrium- bicarbonat-Infusion beschrieben und warnen vor Transfusionen yon Citratblut bei Kindern, bei denen eine Verminderung des ionisierten Calciums zu vermuten ist. L. P a n i s s e t und J. Verge (6) haben bei groBen Haustieren Vergiftungserscheinungen dursh grol]e intravenSse Na-Citrat~ gaben nach Art einer Taumellghmung mit zeitweiliger Exzitation beob- achtet, a.ls deren Ursaehe eine Entionisierung des Calciums angenommen wird. Beim Kaninchen wurden yon K. Mulli und Fr. S t a n d e n a t h (7) naeh 7 %iger Natriumcitra~zufuhr Krgmpfe beschrieben bei gleiehzeitiger Erh6hung des Calciumspiegels. Uber das Auftreten tetanieahnlicher Er~ scheinungen oder Vergiftungssymptome irgendwelcher Art nach intra-

692 A. KgAUTWAI,D u n d H. Dol~ow:

ven6ser Na-Citratzufuhr beim Menschen bestehen in der Literatur u. W~ keine Mitteilungen.

II.

An 25 gesunden YersuehspeIsonen mittleren Alters wurde die Wirkung yon Na-Citrat-Infusionen verschieden hoher Dosen und Konzentrationen geprtift und die yon der Infusionsgeschwindigkeit abh~ngigen Wirkungs- unterschiede beobaehtet. Nach einer kurzen Ruheperiode yon etwa 15 Mi- nuten, wi~hrend der die E~ektroden zur EKG-Aufzeichnnng (Extremit~iten- ableitungen) sowie Blutdruckmanschette angelegt wurden, effolgte die Aufzeichnung des Ruhe-EKGs nfit der Apparatur yon Hellige, Naehdem Ruhepuls, Atmungsfrequenz und Blutdruck festgestellt waren, wurde durch Venenpunktionen fiir die Calcimnbestimmung im Serum und in einigen Versuchen zur Ermittlung der Alkalireserve Blut entnommen. Mittels eines graduierten Einlaufgefiiges ode~ Rekordspritzen erfolgte dann unter Zeitkontrolle die Infusion der Na-Citratl6stmg. Verwendet wurden 3,8- und 10 %ige L6sungen des terti~ren Natriumcitrats. In verschiedenen Intervallen wiihrend und naeh Beendigung des Versuehs wurden Elektro- kardiogramme, Yuls- und Atmungsfrequenz, Blutdruek, AuslSsbarkeit des Chvos t ek - und Trousseausehen Zeiehens registriert und Blur zur Ca.- und C 02-Analyse entnommen, sowie Ver~nderungen des Allgemeinbefindens beobaehtet. Die Bestimmung des Calciums im Serum erfolgte naeh der Methode yon K r a m e r und Tisdal l (8), die Alkalireserve wurde naeh v an Slyke (9) ermittelt. Bei allen Analysen wurden Doppelbestimmungen ausgefiihrt.

III.

1. Iniusion 3,8%iger Na.r

In 8 Versuchen, in denen 20, 40, 60, 80 oder 100 cem einer 3,8 %igen Na-CitratlSsung intravenSs in Zeitr~umen yon 4--10 Min. gegeben wurden, zeigte sich, dab Natriumcitrat in weitaus grSBeren Mengen als es bei Blut- transfusionen iiblich ist, setbst bei einer relativ geringen Infusionsdauer

T a b e l l e l . I n f u s i o n 3 , 8 % i g e r N a - C i t r a t i 6 s u n g .

Injektion Versachl 3,80/oiger

Na-Citratl. Nr. 1 in ccm

20 40 6O

! so 100 100 100 100

Infusions- dauer

in Min.

5 7 6

10 4 8 4

10

Yor Yersuehs-

begi~n

10,8 9,9

9,7 10,2 10,1

9,8

C a l c i u m im Serum i l l mgO/0

Min. n a ch Ca Min. naeh Ca Beginn der Infusions~

in mgO]o IMasio~ } in mgO;% ende I

JO,3 8

10,3 4

9,7 5

I '~ 10,2 25 l i0,0 1

9,8 I 9,9 5 9,8 8

9,9 10

1Jber die Vertr/~glichkeit gr6Berer intravenSser Natriumci~ratgaben. 693

yon 4 Min. reaktionslos vertragea wird. Die Reflexerregbarkeit und sub- jektives Befinden blieben unvergndert. Atmungsfrequenz, Blutdruck und Caleiumspiegel (s. Tabelle 1) sowie EKG-Befunde zeigten ebenfalls keine Vergnderungen. Lediglieh bei Infusionen yon 100 eem 3,8 %iger Na-Citrat- 16sung innerhalb eines Zeitraumes bis zu 5 Min. sehilderten die Pa- tienten auf Befragen naeh wahrgenommenen Veriinderungen ein gering- gradiges taubes Gefiihl in den Lip]pen. Chvosgek und Trousseausehes Zeichen waren nieh~ auslSsbar. Bei keiner der Versuehs]personen traten nach dem Versuch und an den darauffolgenden Tagen Temperatur- erh6hungen anti

2. Infusion 10% iger Na-Citratliisung.

Zur Wirksamkeitspriifung hypertonischer Na-CitratlSsungen wurden in 17 Versuchen Mengen yon 2 - 8 g in 10%iger LSsung innerhalb yon 4--40 Min. intravenSs zugefiihrt. Aus Tabelle 2 sind die in den einzelnen Versuclien verwandten Citratmengen sowie die Infusionsdauer ersichtlich.

Nach Infusion ]0 %iger LSsungen traten regelm~Big Symptome auf, deren Intensitgt yon der zugeftihrten Menge und der Infusionsgeschwindig- keit abhingen. Sehon Injektionen yon insgesamt 2 g riefen w~hrend der Injektion ein kribbetndes Gefiihi in den Fingerspitzen, der Zunge sowie ein Gefiihl der Steifigkeit in den Lippen hervor. In Versuch 10 wurde yon einem jungen Ko!legen als erstes Zeiehen naeh Zufuhr yon 0,8 g Troeken- heir des Raehens und naeh 1,4 g ein Kribbeln in der Zunge und in den Fingern sowie als vorherrsehendes Symptom ein Spannungsgefiihl in den Lippen angegeben. Naeh lnfusion von 2 g war das Chvosteksehe Zeiehen schwaeh posigiv. Erst 3 Min. naeh Beendigung der 5 Min. dauernden Infusion gingen die subjektiven Erseheinungen zurfiek.

Naeh Infusion von 4,8 g einer 10 %igen Na-CitratlSsung innerhalb von 9 Min. (Versueh 11) traten die oben gesehilderten Symptome noeh eindrucksvoller und intensiver auf. Naeh Injektion yon 3 g an war das Chvos t ek - und Trousseausehe Zeichen posi~iv und noe]l 2 Min. lang naeh Beendigung des Versuehs auslSsbar.

In den Versuehen 12 und 13 zeigte sic/a, dal3 die Infusionsgesehwindig- keit fiir Art und Intensitgt der Wirkung bei gleieher Dosis abet versehiedener Infusionsdauer entseheidend ist. 5 g Na-Citra~, die innerhalb yon 15 Min. zugefiihrt wurden, waren in ihrer Wirkung diner Gabe yon nur etwa 2 g zu vergleiehen, die innerhalb yon 5 Min. injiziert worden waren. Die Ab- h~ngigkeig der Wirkung yon der Infusionsgesehwindigkeit war weiterhin besonders aus Versuehen 17, 18 und 19 ersiehtlieh. Wurde die Zufuhr yon Na-Citrat his zu 8 g iiber l~ngere Zeit bin protrahiert, so war die Qualit~t der Reaktionen zwar die gleiehe wie bei Zufuhr der gleiehen Dosis innerhalb kurzer Zeit, dig Intensitiit der tetanisehen Erseheinungen jedoeh im Ver- h~ltnis zur Infusionsdauer abgesehwi~cht. Aus den langfristigen Vet-

694 X. I (RAUTWALD u r t d H . DOI{OW:

Tabelle2. Ca lc ium im Se rum und A l k a l i r e s e r v e irf~ B lu t e vor , w g h r e n d und n a e h I n f u s i o n 10~ N a t r i u m c i t r a t l 6 s u n g .

15SYi~. Versueh ~ ~- '~=

I - ]

9 S. 2,0 4 10 G. 2,0 5 J1W. 48 9 12 H. 5,0 15 13 B. 5,0 151 14 G. 5,9 34 15 B. 6,0 16 S. 6,0 ! 5

i00 18 G. 7,6 16 19 K. 7,8 20 P. 8,0 10 21 K. 8,0 11 22 D. 8,0 6 23 J. 8,0 4 24 B. 8,0 12 25 S. 8,0 7

~ C a n a c h B e e n d i g u n g d e r .~ ~ I n f u s i o n

~S ~g J~

1202 in Vol. o/o

g

~- 2 ~ "7,

i 1 0 , 2 - - - - ! 1 0 , 3 3 ) - - - - - - - 1 0 , 6 1 - 1 0 , 2 8 1 0 , 4 12 ! 1 0 , 7 22 . . . .

9,5 I - 9,6 1 I 9,9 6 10,0 9 49,2! 49,4 48,9 9,81 -- i10,0 1 i 9,6 15 . . . . . . . .

102~ - - ! 9,9 1 lO,1 9 10,1 40 . . . . ,- 1911 . . . . . . . . . . . . . ,9,8 17_ 110'4[10'0 1 f2 . . . . . . . _ ._ A _ 47,5 47,1_ 48,(_

9,3 1 0 , 8 10 ,8 9,4

1 0 , 5 9,9 8 , 5 8 , 8

10,0

24 9,1 9,5 1 1 0 , 9 7 1 0 , 8 1 9,9 156 8,9 9,7 10,1

10,7 7 10 ,5 1 - - - - ~ 1 0 , 2 1 �9 - - - 9 , 6 1 9,9 7 10 ,1 1 - - - - 10 ,8 1

8,9 4 -- -- 46,5 46,9 45,8

9,.~ 4 55,1 54,8 55,3 -- -- 47,3 47,5 47,8 -- -- 52,3~ 50,0 52,8

51,7!52,8 50,7

49,3

48,0 4--

46,3

54,8 48,5 50,4

suchen 17--19 ging .he rvor , dag die zugefi ihrten Ci t ra tmengen schadlos M t t e n noch wei terhin erhSht werden kSnnen.

U m sieherzustellen, dag die Wi rkung groSer Mengen 10 %iger Citrat- 15sung nicht so sehr yon der Dosis der zugefi ihrten Substanz als viehnehr yon der Infusionsgeschwindigkei t abh~ingt, wurde in 2 Versuehen innerhalb weniger Minuten eine reiat iv groBe Dosis Na-Ci t ra t stol~weise verabreicht . I m Fal l 21 wurden innerhalb yon 11 Min. f rakt ionier t insgesamt 8 g Na-Ci t ra t zugefi ihrt (s. Tabelle 3). Naeh raseher In jek t ion der le tz ten beiden F rak t ionen yon je 2 g sowie nach stogweiser In iek t ion yon Na-Ci t ra t in Versueh 20 t r a t en jedesmal schwere te tanisehe Anf~lle auf, wghrend aus vorhergehenden Versuehen bekann t war, dab In jek t ionen yon 2 g innerhalb yon 5 Min. hSehstens eine leichte neuromuskulgxe Uberer regbarke i t hervor-

rufen. Vorausse tzung fiir das Auf t re ten eines

Tabelle3. Versueh21 .

Infus ionsdauer Na-Zit ra t - I in Min. zufuhr in g I

4,0 ~, 3' 40"

3' 45" Pause

2,0 , 70"

1" 35" Fause 2,0 ! 5o"

t e tan ischen Anfalls nach stogweiser Ci t ra tgabe war, dag e twa zwei Dr i t t e l der Gesamtmenge bereits zugefi ihrt und weitere 2 g auch nach kurzen Pausen innerhalb yon ] b i s 11/2 Min. injiziert wurden.

I n sehr eindrucksvoller Weise t r a t en in den Versuchen 22, 23 und 25 die Wi rkungen grol3er in t ravenSser Na t r i umc i t r a tgaben in Erschei- nung. Es w u r d e n in dLesen Versuchen ins- gesamt 8 g innerhalb yon 4, 6 und 7 Min.

51,8

Uber die Vertr~igliehkeit gr6fJerer intravenSser Natriumeitratgaben. 695

injiziert. Sehon 1 Min. nach Infusionsbeginn traten ein taubes, steifes Gefiihl in den Fingern, in den Lippen und ein Spannungsgeffihl im H~ls und in der Brust auf. Chvos tek - und Trousseausches Zeichen waren in diesen Versuehen mit nut geringer Infusionsdauer erst naeh Zuffihrung yon 3--4 g, also etwa 2 Min. naeh Beginn der Infusion, positiv. Die Versuchs- personen empfanden am qu~lendsten die w~hrend der Infusion immer mehr zunehmende Steifigkeit in der Muskulatur unter vorwiegender Beteiligung der Kau-, Lippen- und Extremitgtenmuskulatur. Bei einigen Versuchs- personen wurde ein Knirschen mit den Zghnen infolge eines tonisehen Krampfes der Kaumuskulatur beobachtet. S~imtliche Erscheinungen gingen sp~testens 10 Min. nach Beendigung der Infusion wieder zurfick.

Es konnte demnaeh gezeigt werden, dM~ intravenSse Zufuhr 10 %iger r in Mengen fiber 5 g innerhalb yon Zeitr~iumen his zu 15 Min. Erseheinungen hervorrufen, die dem Symptomenbild der Tetanie zuzu- ordnen sind.

In Versuch 23 erzeugten innerhalb von 4 Min. injizierte 8 g bei einem jungen krgftigen Manne schwere tetanische Reaktionen mit beginnender Bewuf~tseinstriibung. Die Erscheinungen gingen jedoch innerhalb 1 Min. zurfiek, bevor noch mit einer Ca-Chlorid-Injektion begonnen wurde. Der *etanisehe Zustand mit allgemeiner Reflexsteigerung, positiven Chvo s tek- und Trousseaus'chen Zeiehen hielt noeh etwz 3 Min. lang naeh Infusions- beendigung an. Die Versuchsperson gab naehher an, dal~ sie aul~er dem Krampfgeffihl den Eindruck hatte, narkotisiert worden zu sein. Versuch 22 mit Zufuhr yon 8,0 g innerhalb yon 6 Min. zeitigte ein iihnliches Ergebnis.

Im ttinblick auf die Schwere der Erseheinungen wurde yon einer mengenmgl3igen Steigerung der Citratzufuhr sowie yon einer weiteren Ver- kfirzung der Infusionsdauer Abstand genommen, ganz besonders, nachdem in Versueh 16 schon dutch Injektion einer Dosis von 6 g mit einer Infusions- dauer yon 5 Min. ein bedrohlieher Zustand mit schwerer tetanischer Reaktion, Schreikrgmpfen und Bewul]tseinstrfibung aufgetreten war. Die tetanischen Erseheinungen konnten jedoeh augenblicklich durch Injektion yon ]0ecru einer 10~ CalciumehloridlSsung beseitigt werden. Die Versuehsperson sehilderte sp~iter in glaubhafter Weise ihre Empfindungen wghrend der Infusion. Aul~er den yon allen Versuehspersonen naeh Zufuhr grol~er Citratgaben beschriebenen Erscheinungen wurde angegeben, dal~ willkfirliche Bewegungen nicht mehr ausgeffihrt werden konnten; obwohl sie fiber die Vorg~inge in der Umgebung auch w~ihrend der Infusion orientiert war und jede Aufforderung verstand, war sie nieht in der Lage, die Augen zu 5ffnen oder die Zunge zu bewegen. Dieser Zustand der Reaktionslosig- keit hat schiitzungsweise ] Min. bis zur Ca-Chlorid-Injektion gedauert. Wghrend des tetanisehen Anfalls waren Chvostek und Trousseau stark positiv, Patellar-, Achilles- sowie Radiusperiostreflexe gesteigert.

Zur Klgrung des Entstehungsmechanismus der Tetanie dutch intra- venSse Citratgaben wurden zu den verschiedensten Zeiten vor, w~hrend

696 A. KRAUTWALD und H. DO~OW:

und naeh der Infusion Blutproben zur CMeiumanalyse entnommen. Ein Vergleich des Ca-Gehalts im Serum (s. Tabelle 2) zu den verschiedensten Zeitpunkten wghrend des Versuehs ergibt, dab das Zustandekommen der tetanisehen Erseheinungen nieht dutch ein Absinken des Gesalntealeimns im Serum verursaeht wird. Lediglieh in Versuehen 19 und 20 war eine nennenswerte Vergnderung des Ca-Gehalts im Serum aufgetreten, In beiden Fgllen waren jedoeh zur geit der Blutentnahme die Allgemein- erseheinungen nut gering oder (wie im Versuch 20) sehon lgngere Zeit ab- geklungen und keine Symptome mehr wahrznnehmen, die auf eine erheb- liehe Ver~nderung des Gesamtcaleiums hingewiesen hiitten. Gerade dutch Versueh 19 wurde der Eindruek gewonnen, dal3, tiber lunge Zeit bin pro- trahiert, noeh weiterhin grote Citratmengen h~tten zugeftihrt werden kgnnen. Die geringftigigen Sehwankungen in den Caleiumwerten sind vor allem im Hinbliek auf die in einigen Versuehen zugeftihrten groBen Dosen innerhalb sehr kurzer Zeiten auffallend (s. Versuehe 18--25). Eine t~eihe yon Blutproben sind zu dem Zeitpunkt entnommen, in dem die tetanischen Erseheinungen am ausgepri~gtesten waren. Aueh in diesen Fgllen wurde eine Caleiumverminderung nieht gefunden.

Dutch Zufuhr groSer Citratmengen war eine )~nderung der Blut- reaktion in alkalischer Riehtung vorstellbar. Fraglich war jedoeh im Itin- bliek auf die Arbeit yon I-Iolt und Mitarbeitern, ob eine eventuell dutch Natriumcitratzufuhr entstehende Alkalose das Auftreten einer Tetanie hinreiehend erkl~ren konnte. H o l t (10) hatte selbst bei einer Alkalose naeh Infusion yon Na 0 ]cI und K 0 H, die grSger als naeh Natriumbiearbonat- zufuhr war, an Ilunden keine Tetanie hervorrufen kSnnen. Wit haben in einer Reihe yon Versuehen (Tabelle 2) eine eventuell auftretende alkalotisehe Stoffweehselriehtnng dureh Besth~mung des PufferungsvermSgens des Blutes in der einfaehsten Anordnung dutch Bestimmung der Alkalireserve bei gleiehbleibender C02-Spannung gemessen. Die aus Tabelle 2 ersicht- lichen Werte ftir die Alkalireserve in Vol.% C02 maehen iedoch eine das Auftreten der Tetanie erklgrende Andenmg der Stoffweehsellage in t~iehtung einer Alkalose unwahrseheinlieh.

Die Betraehtung yon Tabelle 4, in der Atmungsfrequenz und Blut- druekwerte vgr , wiihrend und naeh der Citratinfusion eingezeiehnet sind, ergibt, dug die Tetanie nieht als Folge einer beschleunigten und vertieften Atmung aufzufassen ist.

Als Maximum wurde eine AtemfrequenzerhShung yon 6 pro Minute: beobaehtet. Nut in Fall 21 trat bei einer leieht erregbaren, nervSsen Versuehsperson eine gleieh naeh Beginn der Infusion einsetzende Be- sehleunigung der Atmung um 24 pro Min. auf, die noeh etwa 10 Mira lung nach dem Versueh bestehen blieb. Wit hatten besonders im Vergleieh zu alien anderen Versuehen den Eindruek, dug diese nut einmalig beob- aehtete AtemfrequenzerhShung nieht auf die Natriumeitratinfusion zurtiek- zuftihren war. Die mit der Yersuehsanordnung znsammenh~ngenden Hand-

l)ber die Vertriiglichkeit grSl~erer intravenSser Natriumcitratgaben. 697

~Tabelle 4. A tmungs f requenz und B lu td ruckwe t t e nach Na-Ci t ra tzufuhr .

Vor Infusion Wt~hrend Infusion Nach Infusion Versuch Nr. Atmung Blutdruek nachlnjektion Afmung Blutdruck Atmung Blutdruck

pro Min. in mm Hg ~'on ~qa-Citr~t pro 1YIin. in mm Fig pro ~Min. in mm Fig in g

11 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

16 18 18 24 16 18 16 1.9 16 26 20 24 24

130/65 lOO/65 105/70 130/80 115/75 130/75 105/70 12o/8o 11o/65 12o/7o lo5/5o

130/90 140/90

2,0 3,5 4,0 5,0 4,8 4,5 4,7 6,0 4,0 6,0 6,0 6,0 4,0

18 18 21 2o 15 20 13 19 40 20 20 25 27

105/65 130/80 125/80 118/75 135/80

12~80 120/70 125/70 105/50

145/90

22 18 21 24 16 16 13 20 42 20 18 28 26

~3o/85 ~00/68 130/80

115/75 130/80 ~o5/6o 12o/75 13o/75 115/75 105/50 140/!00 135/85

habungen, die Infusion sowie die mehrmaligen Blutentnahmen, 15sten bei dieser Person einen allgemeinen Erregungszustand mit Schweil]ausbruch und Atmungsbesehleunigung aus, noch bevor hinreichende Citratmengen injiziert waren. Eine Vertiefung der Atmung, insbesondere des Exspiriums, die eine Tetanie h~tte auslSsen kSnnen, wurde sonst in keinem Versuch beob- achtet. Aus Tabelle ~t sind ebenfalls die Blutdruekwerte w~ihrend und nach der Citratinfusion zu ersehen, die wit wegen der in der Literatur vorhandenen widersprechenden Angaben registrierten. Eine wesentliche Beeinflussung der systolischen und diastolischen Werte wurde nicht beobachtet.

Aueh nach Infusion 10 %iger Iqa-Citratl5sungen wurden Temperatur- erhShungen sowie Sp~tsch~iden bei den Versuchspersonen nieht beobaehtet.

Die Auswertung der zu versehiedensten Zeiten w~hrend und naeh der Infusion aufgenommenen Elektrokardiogramme ergab keine StSrungen in der Vorhofkammeriiberleitung, keine Ver~nderung des QRS-Komplexes und der Form der Nachsehwankung. Eine Senkung des ST-Stfickes als Zeichen vorfibergehender Koronarinsuffienz war in keinem Falle naehzu- weisen. Die Anderung der Schlagfrequenz ist aus Tabelle 5 zu ersehen, in tier auszugsweise in tabellarischer Ubersicht auger Sehlagintervallzeit und Frequenz pro Minute, die Zeiten fiir QT angegeben sin& Au~erdem sind

die nach der B a z e t t schen Formel: QT = 0,39 "V Sehiagintervall errech- neten Zeiten ffir QT eingetragen. Bei Vergleich der gemessenen Zeiten mit den nach B a z e t t errechneten Werten fiir QT f~llt auf, dal] mit Ausnahme yon Versuch 22 in allen untersuchten Fgllen nach Citratzufuhr in Mengen fiber 7,0 g eine Verl~ngerung der QT-Zeit vorhanden ist. Die Werte ffir QT sind auch nach Berficksichtigung der ffir B a z e t t i n Frage kommenden Fehlerbreite yon ~ 0,04 Sek. zum Tell erheblich vergr5$ert. Eine Verl/ingerung des QT-Stfiekes war, allerdings nicht regelm~$ig, schon nach Zufuhr yon 4,0 Na-Citrat zu beobaehten. Durchschnittlich sind

698 A. KI~AUTWALD und H. Dora)w:

TabelleS. 8ehlagfr6quenz, Q T i n Sekundenaus E lek t roka rd iog rammen Q T nach

i I. EKG vor Infusion II. EKG wihrend der Infusion Versnch]

Frequenz r ~ reqnenz Nr. I QT QT ~aeh i . QT QT I P--P pro lgiin, ge-messen nach Citratzu- P-P i pro Min. , gemessen nach in Sek. Bazeft fnhr in g in Sek. Bazet~

11 ! 0,75 12 I i , i 15 0,95 16 0,7 17 1,05 18 0,95 19 : 1,0 20 i 0,9 21 1,1 22 0,8 23 i,I 24 1 I,I 25 : 0,75

80 0,35 0,33 56 0,40 0,40 63 0,38 0,38 86 0,34 0,32 57 0,40 0,39 63 0,40 0,38 60 0,40 0,39 67 0,39 0,37 54 0,44 0,40 75 0,35 0,34 54 0,38 0,40 54 0,41 0,40 80 0,34 0,33

4,0

4,8 6,0 5,0

3,0 6,0

0,7

1,0 0,72 0,75

1,05 0,75

86

60 83 80

57 80

0,38

0,40 0,40 0,40

0,41 0,38

0~2

0~9 0,33 0,33

0,39 0,33

die Werte f ib QT 5 Min. nach Beendigung der Infusion wieder normal. Nur im Versuctl 19, in dem eine psychogene Atmungsbeschleunigung auftrat, war noch 9 Mira nach Infusionsbeendigung QT verl~ngert. Diese Vet- lgngerung yon QT als Zeichen eines akuten Calciunnnangels, wie sie bei allen Formen eehter Tetanie nach Nebenschilddrtisenexstirpation zu linden ist, war rnit der Schwere der tetanischen Anfgtle und der HShe der zu- gefiihrten Natriumcitratdosis nicht in gesetzm~13igen Zusammenhang zu bringen.

IV.

In Versuchen am Menschen konnte gezeigt werden, dab InfusioIx 10%iger Na-Citratl6sung Erseheinungen einer neuromuskuliren L'ber- regbarkeit mit tonisch em Krampf der Lippen- und Extremit~tenmuskulatur verursachen, wie sie fiir das Symptomenbild der Tetanie clmrakteristisch sin& Auch die im EKG naehweisbare Verlgngerung des QT-Stflekes nach intravenSser Na-Citratzufuhr ais Ausdruck eines akuten Calciummangels spraeh ftir die Entstehung einer echten Tetanie. In Anatogie zu Versuchen, in denen durch intravenSse Na-Oxalatgaben( l l , 12, 13) eine Tetanie mit Verminderung des Gesamtealciums verursaeht wurde, erwarteten wir anfangs dureh Natriumeitratinfusionen ebenfalls ein Absinken des Caleium- spiegels unter einen zur Erhaltung einer normalen Erregbarkeig erforder- lichen Schwellenwert.

Sgmtliehe Calciumanalysen zeigten jedoch keine das Auftreten einer Tetanie hinreiehend erkl~xende Verminderung des Gesamtealeiums durch Na-Citratzufuhr.

Da die Atmungsfrequenz mit Ausnahme eines Versuehs praktiseh un- veriindert blieb, kam fiir eine Deutung tier Entstehungsursaehe der Tetanie eine Alkalose durch Ityperventilation (14) mit gleichbleibendem Calcium- spiegel abet gleiehzeitiger Ca-Ionenversehiebung nieht in Frage.

Uber die Yertr~.glichkeig gr6Berer intraven6ser Natriumcitratgaben. 699

vor, wghrend und naoh Infusion 10~ N atriumcitrz~tl6sung sowie B~zett.

III. E K G 1Min . n a c h I n f u s i o n IV. EKG . . .Min . n a c h I n f u s i o n

I T nach Infusi- QT i 'QT ~in, Frequenz .~Q~ . . . . QT Citratz~- Lousdaner r g in J ~ . . . . . . . . . nach f u h r i n g i in l~lin. I P--P emesSenSek. ! Bazettnach lnfusionnach P--P p o [ in Sek. B a z e t t

4,8 5,0 1~ 6,0 11 6,0 5 7,0 40 7,6 16 7,8 26 8,0 10 8,0 11 8,0 6 8,0 4 8,0 1~ 8,0

0,7 1,15

0; 0,85 0,72 0,75

0,62 0,75 0;75 0,65 0,7

86 52

100 70 83 8O

96 80 80 92 86

0,35 0,40

0,34 0,40 0,40 0,40

0,45 0,35 0,38 0,40 0,38

I 0,32 0,40

I _

I 0,30 L 0,36

0,33 0,33

0,30 0,33 0,33 0,31 0,32

21 0,7 86 15 1,15 52

0,8 75 13 0,65 92 8 1,2 50

10 0,85 70 0,75 80

8 0,8 75 4 1,5 40 5 0,8 75

15 1,1 54 2 0,7 86

0,35 0,40 0,38 0,34 0,40 0,40 0,40 0,39 0,45 0,35 0,39 0,40

0,32 0,40 0.34 0,31 0,42 0,38 0,33 0,35 0,47 0,33 0,40 0,32

Im Gegensatz zu unseren Beobaehtungen haben SMant und Kle i t - man (15) an Katzen und Kaninehen naeh intraven6ser Citratzufuhr eine Atembesehleunigung besehrieben. Chr is t (16) dagegen berieh~et yon einer ausbleibenden Reaktion der Atmung naeh Citratinjektionen.

Die Angaben fiber die Beeinflussung des Blutdraeks dureh Na-Cittat in der Literatur sind widerSprechend. Chr is t (16) sah naeh Injek~ion hypertoniseher Lhsungen beim Hund nut geringfiigige Sehwankungen, wi~hrend yon Gordonoff(4) , Sa l an t und Kle i tman(15) und yon Love (17) voriibergehende Blutdrucksenkungen angegeben werden.

Eine Beeinflussung des EKGs dutch intravenhse Citratgaben sind u.W. bisher nieht bekannt.

Von H a s t i n g s (3) nnd yon Pe~eg~i (18) wurde bei Gegenwart yon Natriumeitrat und Caleima auf die Bildung eines in Lhsung bMbenden komplexgebundenen Ca-Citrats hingewiesen. Diese vortibergehende Bildung eines 15sliehen Ca-Citr'ats in rive naeh Na-Citratzufuhr ist nnserer Ansieht naeh ftir das Auftreten der Tetanie verantwortlieh zu maehem Infolge voriibergehender bis zur Einsetzung der Verbrennung des Citratrestes danernder Inaktivierung des ionisierten Calciums tritt bei gMehbleibendem Gesamtealeium ein akuter Mangel an Caleiumionen mit allen fiir eine Ca-Verarmung eharakteristisehen Erseheinungen auf.

Auf Grund unserer Analysenwerte far die Atkalireserve war die Annahme einer wesentliehen Anderung des Stoffweehsels in alkMiseher Riehtung nieht wahrseheinlieh. Eine siehere Beurteilung der tats~ehliehen Reaktion des Blutes ist jedoeh nur dureh Bestimmung der Alkalireserve nieht m5glieh. H. Dennig (19) und Mitarbeiter haben dureh grebe per- orale Natriumeitratgaben eine Anderung des Stoffweehsels in alkaliseher Riehtung beobaehten khnnen, wie sie dureh intravenhse Gaben sieher nieht zu erzielen ist.

700 A. KRAUTWALD Ulld H. ])0t/,0~': (~ber die Vertrii.glichkeit usw,

Ein Nachweis der Ent ionis iemng des Calciums bei gleichbleibendem Calciumspiegel nach Citratzufuhr mit der Methode der Ca-Ionenbest immung yon H a r n a p (20) sowie Messungen des pn im Blute bleiben im Zusammen- hang mit Untersuehungen fiber die gerinnungsfSrdernde Wirkung des Na-Citrats in r i ve einer spgteren Arbeit vorbehalten.

Zusammenfassung,

1. Na-Citrat infusionen 3,8 %iger L6sung werden his zu 100 ecru vom Mensehen aueh bei geringer Infusionsdauer reak'tionslos vertragen.

2. Infusion 10 %iger Na-Citrat l6sung verursaeht in Mengen fiber 5 g eine Tetanie, die hinsiehtlich der In tens i ta t der Erseheinungen yon der Dosis und der Infusionsgesehwindigkeit abhgngt .

3. Der Gesamtealciumspiegel bleibt selbst nach Zufuhr yon 8 g Na-Ci t ra t innerhalb yon 5 Min. unver~ndert .

4. Die Alkalireserve des Blutes wird aueh dutch g ro te Na-Ci t ra tgaben nicht beeinflul3t. Die yon uns beobaehtete Tetanie wird nicht dutch eine t typervent i la t ion verursaeht.

5. I m E K G war eine fiir Ca-Mangel eharakterist ische Verl~ingerung des QT-Stiiekes naeh intravenSser Na-Cit ra tzufuhr nachweisbar.

6. Wesentliehe Ver~nderungen der Blutdruckwerte nach Citratzufuhr tra.ten nieht auf.

7. Bei keiner der 25 Versuehspersonen wurde naeh der Infusion eine TemperaturerhiShung beobachtet .

8. Das Symptomenbi ld der Tetanie nach Infusion groger Na-Citrat- mengen wird verursaeht durch eine zeitweilige Inakt iv ierung des ionisierten Calciums des Blutes infolge Bildung des 15sliehen KomplexsMzes Ca-Citrat.

9. In jek t ion yon CalciumcMorat beseitigt augenblieMieh die Folge- erscheinungen intravenSser Na-Citratgaben.

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