Über die Wirkung einiger Amine

(Aus der Direktorialabteilung [med. Univ.-Klinik] des Eppendorfer Krankenhauses [Direktor: Prof. Dr. Brauer].)

l~ber die Wirkung einiger Amine. ~rOD.

Priv.-Doz. Dr. t l . W. Knipp ing und Dr. J. Steiger.

Mit 15 T e x t a b b i l d u n g e n .

(Eingegangen am 20. 1)ezember 1928.)

II1 der vorliegenden Arbeit sollten einige chemische KSrper wie Adrenalin, Acetylcholin, His tamin , Atropin, Pilocarpin, Thyroxin, Tetramethylendiamin, Tetrahych'onaphtylamin, Methylguanidin haupt- s/ichlich hinsichtlich ihrer Einwirkung auf den Energiehaushalt untersucht werden. Die chemischen Beziehungen zwischen diesen Substanzen und die Bedeutung derselben ffir Biologie und Klinik sind weiter unteu erSrtert.

Disposition. A. Methodik. B. Versuchstiere. C. SpezieUer Teil.

a) Einftihrung. b) Der Ruhegrundumsatz des ttundes. c) Adrenalin, Histamin, Pilocarpin, Acetylcholin, Atropin, Thyroxin. d) Tetramethylendiamin, Tetrahydro-fl-naphthylamin, Methylguanidinchlor-

hydrat. e) Bakterienemulsionen und Beziehung der Amine zur Fieberwirkung. f) Aminos/~uren und die Beziehung zur spezifisch-dynamischen Wirknng.

A. Methodik. Die roll uns benutzte Methode wurde eingehend dargestellt in

Knipping und Bona, Stoff- und Energieweehsel, Prakt ikum der Physio- logisehen Chemie Bd. I I I und erfuhr dann noch durch Hesse in unserem Laborator ium einige wertvolle Erginzungen. Die waehsende Erfahrung

wir verffigen fiber eine sehr grol~e Zahl yon Untersuchungen an Hunden - - ha~ noeh zu mancher Anderung teehnischer Einzelheiten der Methode geffihrt. Sie soll deshaib in aller Kfirze und in der yon uns in letzter Zeit ausschliel~lich angewandten Form dargestellt werden.

Der Apparat besteht im wesentlichen (siehe die Systemzeichnung Abb. 1) aus einer Rotationspumpe (10), 2 Waschflaschen (7), dem Tierkasten (1) und einem Spirometer (12), die alle miteinander in dieser Reihenfolge durch Gummischlauch- rohre zu einem kreisf6rmigen System verbunden sind. In dem Mal~e, wie Sauer- stoff yon dem im Tierkasten befindliehen Hunde verbraucht wird, sinkt das Spiro-

H. W. Knipping und J. Steiger: (~ber die Wirkung einiger Amine. 595

meter. Der Sauerstoffverbrauch des Tieres ist unmit te lber am Spirometer abzulesen bzw. wird vom Spirometer auf einem Kymographion aufgezeichnet. Die erste Waschflasche (7) enth~l t Kalilauge, dutch welche die ganze vom Tier in tier Versuchszeit ausgeschiedene CO~ gebunden wird. Die Ermi t te lung dieser Kohlens~uremenge wird welter un ten besprochen. Nine weitere Waschflasche (5) enth/~lt Wasser. Sie t auch t ein in des Wasserbad, welches den Tierkesten zur Kon- s tanthMtung der Temperatur umgibt. Der im System kreisenden Luf t wird dutch diese wassergefiillte Waschflasche eine konstante Wasserdampfspannung auf- gezwungem Die Genauigkeit der Seuerstoffbestimmung konnte durch dieso An- ordnung noch gesteigert werden 1. Des Wasserbad, welches den Tierkasten umgib$,

¢,

Abb. 1. Schematische Darsteliung des Apparates fiir die Hundeuntersuchung. 1 Tierbeht~lter, 2 ebhebbarer Deekel, 3 Thermometer, 4 Ablaflhahn des Tierbehhlters, 5 Wasehflasehe mit Wasser zur Konstanthaltung der \Vasserdampfspannung, 6 Zweifaeh- Dreiweghahn zum Umschalten, 7 Vc'aschflasehe mit Kalilauge zum Ausweehseln, 8 ~Vasser- pumpe, 9 3glektromotor, 10 Luftpumpe, 11 StoBd~mpfer, 12 Spirometer, 13 l~23-mographion

mit laufendem Band, 14 Spirometerglocke, 15 Wasserleitung.

wird mit eirLer Genauigkeig yon etw~ 1/10° C auf kons tanter Temperatur gehalten. :Die Temperatur des Wasserbades und die Zimmertemperatur sollen nieht wesent- ]ieh voneinander abweiehen, beide sollen bei etwa 190 liegen. Das wiehtigste ist die Kons tan te rha l tung w~hrend des Versuehes n n d die energisehe Misehung des Mantelwassers. Letztere wurde frtiher dutch einen Propeller besorgt. Es zeigte sich, dab des Propellerger~useh einige t Iunde unruhig maeht . Seitdem wird n u t noeh eine Wasserpumpe benutzt , welehe yon dem Motor der Rotat iortsluftpumpe angetrieben wird und des Wasser des Wesserbedes gut vermiseht 2. Alle Teile des

1 N/~heres siehe Hesse: Z. exper. Ned. 62, H. 3 (1928). Nine elektrisehe Temperaturregulierung ist n ieht unbedingt erforderlieh.

Wenn die Zimmertempera tur nicht zu st~rk vor~ der des Wassermantels abweieht, hal t sieh die Tempera tur der grogen Wassermenge des Metltels eventuell stunden- lang konstant . J~ndert sich die Wassertemperatur, so kann man nu t dann die alte Tempera tur schnell und bequem dureh Zugabe yon etwas kal tem bzw. warmem Wasser (Warmwasserleitung u. U.) einstellen, wenn eine energisehe Wassermisehung dutch eine kri~ftige Pumpe vorgesehcn ist.

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Apparates sind aus den Abb. 1 und 2 gut erkemltlieh. Der StoBd~mpfer (11) d~mpft die feinen Luftst6Be, welehe verursaeht werden, wenn die Systemluft durch die Wasserwasehflasche brodelt. Dutch mehrere Thermometer (3) wird die Tem- peratur im Tierkasten kontrollier~. Eine besondere Kontrolle der Tierbewegung f/~llt fort, weft die Tierbewegung viel besser durch die empfindliche Volumen- registrierung des ganzen Systems registriert wird 1.

Zur Registrierung wird ein Kymographion (13) mit laufendem Band benutzt . (Das fibliche Kymographion kann durch eine Zusatzrolle leicht in ein solehes mi t laufendem Band umgewandelt wcrden.) Unmit te lbar naeh Aufnahme des Hundes

Abb. 2. Apparat t'iir die UntGersuchung yon tIunden. Im ¥ordergrund der Tierbeh~lter. l~echts tier Tisch mit Motor, Pumpen, Spirometer un4 Ks-mogra.phion. Im Hintergrtm4

die Alkoholverbrennungskammern.

in das System ist die registrierte Kurve nat/lrlich ungleichmgl3ig (Bewegung, Temperaturausgleich). Sobald die registrierte Linie geradlinig wird, ist die O2-Regi- str ierung sehr exakt.

I n dem Ma•e, wie Sauerstoff vom t tunde verbraucht wird, wird Sauerstoff nachgef/illt. Es handel t sich um etwa 2 - -3 Liter pro Stunde bei Hunden mitt lerer GrSl3e. Die S~uerstoffspannung des ganzer~ Systems (etwa 100 Liter) wird dadureh nu t unwesentlieh beeinfluBt und weicht auch nur wenig yon der atmosphgrisehen Sauerstoffspannung ab. U m diesen nachzufiillenden S~uerstoff zu messen, haben wit frfiher Gasuhren benutzt . Indessen sind Gasuhren nicht ganz zuverlgssig, selbst wenn man, wie amerikanische Autoren es tun, mehrere h intere inander sehaltet. SehlieBlich ist die Genauigkeit such gefghrdet, wenn der Gasstrom nicht kons tan t ist. Wir haben aus diesen Griinden zum Naehfiillen eine 1 bzw. 2 Liter fassende Biirette in ein kleines Wasserbad einbauen lassen und den oberen Auslal] der B/iret te mi t einem Dreiwegehahn versehen.

Man f/lilt die B/irette bis zum Eichstr ieh aus der Bombe. Nachdem Barometer- druck und die Wasser temperatur abgelesen sind, 6ffnet man die B/lret te zum

1 Beispiele s. H e s s e 1. c.

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Gasstoffwechselapparat umt der Sauerstoff entleert sich durch den Wasserdruck in den Apparat. Eine solche Bfirette empfiehlt sich auch ffir klinische Ver- suche, wenn w/~hrend derselben der O~-Partialdruck nicht fiber 300/0 steigen sol]. t~brigens werden alle in das System nachgeffillten Sauerstoffmengen vom Kymo- graphion des Spirometers registriert und kSrmen auch dor~ abgelesen werden.

Es ist sehr ]eicht ersichtlich, dab der Sauerstoffverbrauch kleiner Versuchs- phasen, auch sehr langer Versuche bequem erfaBt werden karm. Das gleiche ist auch fiir die CO~-Bestimmung der Fall. Marl muB nur mehrere Waschflaschen vorr~tig halten und w/~hrend des Versuches gegen die gerade in Betrieb befind- liche austauschen. Der Vorteil des Verfahrens kommt vor allem dann zur Geltung, weim viele kleine Versuchsphasen hintereinander ohne Pausen erfal~t werden sollen, was bei fast allen Gaswechselaufgaben sehr erwiinscht ist. Bei dem frfiher yon uns geiib~en gravimetrischen Verfahren kam es dam1 zu eiaer erheblichen Ansammlung der bei jeder gravimetrischen CO~-Einzelbestimmung notwendigen Schwefels/~urewaschflasehen und Natronkalktiirme, die alle mitgewogen werden mfissen. Fiir das Auswechseln der Waschflaschen benutzen wir nach langem Erproben anderer Systeme 1 folgende bequeme ttandhabe. Die Bohrungen eines Sechswegehahnes aus Glas (6) sind so gesehliffen (Abb. 1), dal~ Purape und Tierkasten abwechselnd fiber die eine oder andere Waschflasche verbunden sind. ~Ian braucht also nur den Hahn zu drehen und eine neue Flasche einzuschalten. Wir batten frfiher schon einen derartigen Hahn, aber aus Metall benutzt, der trotz sorgfi~Itigster Bearbeitung bei rdcht ganz festem Sitz Luft durchlielL I)er nunmehr verwandte Glashahn wird gut eingefettet und kleine Luftblasen zeigen dana an, werm bei nicht festem Eindriicken Luft entweichen sollte. Wichtig ist, nur gutes t tahnfet t ffir den Hahn zu bermtzen. Nach 1/~ngerem Gebrauch prel3t sich schlieBlich alles Fet t heraus. Der Hahn wfirde undieht werden, werm man ihn nicht ab und zu neu einfetten wiirde.

Die groBe Systemzeichnung (Abb. 1) zeig~ am besten die Wirkungsweise des Sechswegehahnes. Es handelt sich gewissermaiten um zwei iibereinanderliegende Dreiwegehahnbohrungen. Der untere Schenkel der unteren Bohrung ist mit der Pumpe, der rtiekw~rtige Schexxkel der oberen Bohrung ist mit dem TierkasSen verbunden. Die beiden anderen Schenkel der unteren Bohrung sind mit den EinlaBstutzen der zwei Waschflaschen, die freien Schenkel der oberen Bohrung sind mit den Auslal]stutzen der Wasehflasehen verbunden. Durch Drehung des Hahnes kann man leieht den Kreislauf durch Flasehe I oder I I leiten.

Die Kohlens~iurebestimmung. Wir habert die Kohlens/iurebestimmung volu- metriseh, gravimetrisch und areometrisch nebeneinander ausgeffihrt. Bei den l-[undeversuchen, die mfihelos und ohne Pausen aus einstfindigen Phasen zu viel- stfindigen Versuchen aneinandergereiht werden sollten, erwies sich als sehr weft- roll die titrimetrisehe Methode. Nach manchen Anderungen ffihren wit sie nunmehr in der folgenden Form aus 2.

Der Inhalt einer Wasehflasche (vor dem Versuch war genau 75 ccm 47°/0ige Kalilauge eingeffillt worden) wird nach beendeter Respirationsphase in einen geeiehten MeBkolben yon 1000 cem gebracht; es wird mehrfaeh mi~ destillier~em Wasser nachgespfilt und letzteres auch in den Kolben gegeben. Mischen und Auffiillen auf 1000 ccm. Man aehte darauf, da$ das destillierte Wasser etwa die Temperatur hat, bei welcher der Kolben geeicht is~. Der Fehler bei einem Ab- weiehen yon mehreren Temperaturgraden ist jedoeh sehr gering, wie sich leieht bestimmen li~Bt. Mit einer geeichten Pipette werden 5 cem der LSsung dem Kolben entnommen und in ein weithalsiges KSlbehen gebrach~, das ungefahr 150 ecru faflt.

i Siehe Hesse I. e. 2 Siehe Hesse 1. c. Dortselbs~ ausffihrliehe Beispiele fiir die Kontrollen.

598 H . W . Knipping un4 J . Steiger:

Zusatz yon einigen Tropfen PhenolphtaleinlSsung (Rotf~rbung tier Fliissigkeit) und yon 30 cem eiaer 5°/oigen BariumchloridlSsung. (Es tr i t t ein diehter Niederschlag yon Bariumcarbonat auf.) Zuflie{~enlassen yon 1/i o n HC1 aus einer guten Biirette, aber nur tropfenweise und unter best~ndigem Umschiitteln des KSlbehens. Es tr i t t pl(itzlich der Umsehlag in farblos auf. Ablesen des n/10 HCl-Verbrauehs. Da die Kalilauge (47°/0), welche ftir den Versuch verwandt wurde, immer schon einen gewissen Betrag CO s als Carbonat enth~ilt, muB yon der Vorratsflasche eine Probe yon 75 cem entnommen und in der gleichen Weise verdiinnt und austitriert werden. Die Differenz zwischen dem in diesem Lehrversuch ermittelten n/10 HC1-Verbrauch und dem n/10 HC1-Verbraueh bei der Titration einer Versuchsphase multipliziert mit 223,92 ergibt direkt das in der Versuchsphase in der Kalilauge aufgefangene CO2-Volumen.

Die Leerbestimmung braucht bei jeder Kalilauge-Vorratsflasche nur ein- oder zweimal ausgefiihrt zu werden, so dab nur etwa naeh hundert Versuchen eine neue Leerbestiramung notwendig ist. (Wir verwenden Vorratsflasehen yon 20 Litern, die mit eir~em Schutzaufsatz versehen sind. Des~illiertes Wasser und Bariumchlorid- 15sung miissten COz-frei sein. Es gentigt, das destillierte Wasser auf 100 ° zu erbitzen und ia eiaer mit Schutzaufsatz versehenen Flasche erkalten zu lassen. Mit solchem Wasser wird auch die Bariumchloridl6sung bereitet.)

Es ist natiirlich notwendig, die L~uge beim Auswaschen und Titrieren vor der Ausatmungsluft des Untersuchers zu schiitzen. Es geniigt, die Bestimmung in nicht zn kleinem, gelfifteten Raum vorzunehmen und eine gewisse Entfernung yon den Ger~ten einzuhalten. DaB diese einfache MaBnahine ausreicht siehe Hesse 1. e. Wir erreichen eine Qenauigkeit yon 1/3°/0 des C02-Wertes. Die Genauig- keit ]~l~t sich noch steigern, was abet ffir iiberfliissig erachtet wird, da die grSBte Gef/~hrdung der Exaktheit bei den Tieren selbst liegt (s. unten).

Die Mage des Tierkastens sind 80 × 40 × 30 era. Der DeekeI ist leicht abhebbar and taucht mit seinem unteren Rand, wie die Abb. 1 andeutet, in das Wasser des den Tierkastea umgebe~den Wasserbades and' dichtet so der~ Tierkasten sicher yon der Aui]enluft ab. Die groBe Deckelfl/tche ist aus starkem Glase. Anfangs sind Hunde in dunklen K~sten sehr viel unruhiger; sp/iter, wenn sieh die Tiere gewShnt haben und w/thrend der Untersuchung schlafen, ist es besser, den Glas- deckel dutch ein Tuch zu verdecken, um Aufwachen der Tiere bei StSrungen im Untersuchungszimmer zu vermeiden. Ffir mittelgroBe Tiere ist der abgebildete Tierkasten am meisten zu empfehlen. Das Tier soll bequem und unbeengt liegen. Is t der Kasten zu groB, so wird unnStigen Bewegungen nur Vorschub geleistet. Auf der anderen Seite kann man durch einen engen Kasten nicht etwa ein Tier 2ur Ruheluge zwingen. In zu engen K~sten sind die Tiere nicht zum Schlafen zu bewegen. Und gerade die an schlafenden Tieren gewonnenea Werte sind am wertvollsten bei vergleichenden Versuchen (s. unten).

Eine Korrektur Ifir die w/~hrend der Versuehe im Apparat vorhandene CO s criibrigt sich 1 bei der hier entwickelten Methode.

Gang eines Versuches. Z u s a m m e n s t e l l u n g des A p p a r a t e s in de r oben g e s c h i l d e r t e n Weise . D i c h t i g k e i t s p r o b e ( G e w i c h t a u f l e g e n a n d K o n t r o l l e

d e r Ver~inderung der S p i r o m e t e r g l o c k e , we lche n a c h A b n e h m e u des

G e w i c h t e s w iede r den a l t en S t a n d e i m m h m e n mu[~). Die K a l i l a u g c - f l a schen sind, w e n n die e inze lnen V e r s u c h s p h a s e n auf 30 M i n u t e n fes t -

g e s e t z t s ind, m i t 75 c c m d e r L a u g e (470/0) geffil l t . Be i s eh r grol~er S t e i g e r u n g des G r u n d u m s a t z e s der H u n d e m a i l e n t w e d e r m e h r L a u g e g e n o m m e n werden , oder die e iuze lnen P h a s e n mi issen kf i rzer g e w h h l t

1 Siehc Hesse 1. c.

t~ber die Wirkung einiger Amine. 599

werden, um die Atmung ~indernde C02-Ansammlmlgen im System zu vermeiden. Vorausgesetzt, die Zimmertemperatur ist etwa 19 °, so wird die Temperatur des Wasserbades auf Zimmertemperatur gebraeht und nun exakt bei dieser einmal eingestellten Temperatur gehalten. Der Tierkastendeekel wird abgehoben, das Tier in den Kasten gebraeht und der Deekel aufgesetzt. Anlaufenlassen des Motors und der I/egi- striervorriehtung des Spirometers. Sauerstoffnaehfiillung, wenn erforderlieh, d .h . wenn das Spirometer tief steht. Die erste Versuehsphase wird nieht verwertet. Diese erste nieht geltende Versuehsphase kann eventuell reeht kurz sein, etwa 10 Minuten. Wenn die Tiere noeh nieht lange im Versueh sind, empfiehlt es sieh, naeh einer halben Stunde auf eine neue Flasehe umzusehalten und so fort und erst dalm den wirk- lichen Versueh zu reehnen, wenn das Tier wirklieh sehl~ift. Es empfiehlt sich, bei allen Versuehen genau abzulesen, auch weml einzelne Versuehe wie die ersten, nieht verwandt werden sollen. Ist eine Flasehe eine halbe Stunde im Betrieb gewesen und dutch Umsehaltung des I-Iahnes dutch eine weitere ersetzt worden, so muB sie sorgf~iltig versehlossen und bezeiehnet werden. Am bequemsten ist es natiirlieh, die den versehiedenen Versuehsphasen entspreehenden Wasehflasehen fortzustellen und erst anl Ende des ganzen Versuehes gemeinsam auszutitrieren.

Um die Spirometerbewegungen und damit die Registrierung der Tierbewegung und des O2-Verbrauehes eines vielstiindigen Versuehes ltiekenlos zu erhalten, verwenden wir ein Kymographion mit laufendem Band, siehe oben.

Bei ruhig sehlafendem Tier und Temperaturkonstanz ist die vom Kymographion gesehriebene Linie eine Gerade. Bei Begi~m des Ver- suehes ist die Linie naturgemiiB noeh gekriimmt (Temperaturausgleieh usw.), sobald sie a.ber geradlinig wird, ist mit Sieherheit ein hoher Grad yon Genauigkeit zu erwarten. Das gilt natiirlieh fiir das ruhende, niieh- terne Tier (I~uhegrundumsatz). Der Ruhegrundumsatz zeiehnet sieh dutch eine bemerkenswerte Konstanz aus. Steigt der Grundumsatz unter einem pharmakologisehen Eingriff oder naeh einer EiweiBmahlzeit stark an, so wird die Linie entspreehend gekriimmt. Die leiehte Kon- trolle der Geradlinigkeit bei der Bestimmung des 1Ruhegrundumsatzes vor irgendwelehen Eingriffen gibt der ganzen Teehnik ein groBes MaB yon Sieherheit.

Am Ende des Versuehes ist der Hund leieht dureh Anhebung des Deekels aus dem Apparat zu entfernen.

Die ganze Vorrichtung ist leieht auf ihre Genauigkeit zu lor/ifelt dureh die Alkoholverbrelmung. Mehrere Kubikzentimeter Alkohol werdelt in einer kleinen Kammer, welehe itt den Kreislauf des Apparates eingesehtossen wird 1 verbrannt. Die verbrauehte Sauerstoff- und die freiwerdende C02-Menge werdelt in der iibliehen Weise bestimmt. Da der bei der Verbrennung VOlt reinem Athylalkohol

Siehe K n i p p i n g und Rona 1. e. S. 160 und such Hesse 1. e.

Z. f. d. g. exp. 5fed. L X I V . 39

600 It. W. Knipping und 5. Steiger:

erforderliche Betrag an 02 und die freiwerdende CO2-Menge genau zu errechnen siud, so ist die Abweichung des Apparates leicht zu bestimmen. Wir haben die Ver- brennungskammer in eille Form gebracht, in der sie ohne weiteres und urtter Be- nutzung des iiberall zur Verfiigung stehenden Starkstromes angewandt werden kann (Abb. 3). Die Abbildung zeigt die Bfirette, welche den Alkohol zu messen gestattet. und den Schlauch, welcher den Alkohol in eine Capillare flie6en 1/if~t, aus welcher d~r Alkohol verbrenn~. Diese C~pillare befindet sich in der gl~sernelt Verbren- aungskammer und ist in der Abbildung nicht deutlich sichtbar. Mart siehg oben

und unten die dicken Gummischl~uche, durch welehe die Verbremlungskammer mit dem Stoff- wechselapparat verbuaden wird. In der Ca- pillare steckt ein Asbestdocht. Der Starkstrom ist durch eirmn Widerstaad so geschw~cht, dab eirm kleiue Platinspirale ill der Verbremmngs- kammer, welche deft Alkohol am Docht ent- ziinden soll, ificht durchbrennt und doch lebhaft~ gliiht. Durch eine Kippvorrichtung kuml man die gliihende Spirale an den Docht heranbringen und nach Entflammen des Alkohols elltfernen. Unmittelbar danach mul~ auch der Strom aus- geschaltet werdem Aus eiaem Flgschcher~(rechts in der Abbildung) kann mart Wasser auf den Boden der Verbrennungskamnler leiten und so die Wgrmeverteilung yon der bei der Verbrcn- ruing sehr heiBenCapillare f6rdern. Durch einen kleinen metallenen Schild wird verhfitet, dab der Sbrom der zirkulierelxdeI1 Systcmlu% die Flamme ausblgst.

Die grOBten Schwierigkeiten bereitete die richtige Dimensionierung der Verbrennungs- capillare (etwa 1,5 mm lichte Weite) und des Dochtes. Bei zu starker Flamme springt die Capillare, eventuell auch die Kammer, bei zu kleiner reiBt die Flumme ub. Die Kammer be- w/~hrte sich auch bei der Korrtrolle der klini- schen Gasstoffwechseluntersuchung mit VOlU-

Abb. 3. metrischer CO2-Bestimmung. (EirL dem unsrigeIr Die Alkoholverbrennungskammer. nachgebildetes Modell wird geliefert vort A. Dar-

gatz, ttamburg 1.)

Der gr6Bte Vorzug der je tz t vorl iegenden Vorschrift ffir die Tier- technik ist die Erzielung einer ausreichenden Genauigkei~ auch in kurzen Versuchsabschnit ten, so dab die l angdauernden Versuche ohne Versuchs- tmterbrechnng und mi~ grSl~er Leichtigkeit (Sechswegehahn) in viele einstiindige und kfirzere Phasen zerleg~ werden k6nnen. Das ist sehr wichtig, weil die Wirkung mancher pharmakologischer K6rper u n d die spezifisch dynamische Wirkung in wenigen S tunden abgeklungen ist.

Der ganze Arbei tsaufwand in e inem 10s~iindigen Versuch z. B. s ind lediglich etwa 20 02-Ablesungen und die Ti t ra t ion yon 20 Laugepart ien.

Dutch die Verwendung vor~ Lauge is~ die Zahl der no twcndigen Absorptionsgef/£1~e auf zwei reduziert im Gegensatz zu der grof~en Batter ie

Ober die Wirkung einiger Amine. 601

yon Flaschen und Tiirmen bei der gravimetrischen Methode. Dadurch sind die Druckbelastung der Pumpe und die Verluste dureh Undiehtig- keiten reduziert und die Zirkulation der Systemluft gesteigert.

Schlieglich sei auf einen sehr bedeutsamen l~belstand bei der gravimetrisehen Methode verwiesen. Bei einem einstiindigen Versueh kreisen die 100 Liter System- inhalt etwa 50mal durch die AbsorptionsvoiTiehtung, es passieren also in der Stunde 5000 Liter Systemluft durch dieselbe. Entgeht nur etwa 1/10°/0 des Wasser- dumpfes der Sehwefels/~uretrocknung, so ist der Fehler, da nur wenige Liter C02-Ausseheidung in der Stunde beim Hund zu erwarten sind, sehr betri~ehtlieh. Deshalb ist gerade bei diesen Einsehluflversuchen eine/~uBerst peinliche Troeknung notwendig. Diese Gefaltr fi~llt bei der Verwendung yon Lauge und Titration bzw. bei der volumetrischen C02-Bestimmung fort. Die Wasserdampfsgttigung der ganzen Systemluft nach der COs-Absorption ist auch bei der gravimetrischen Methode wfinschenswert.

B. Yersuq.hstiere.

Fiir Untersuehmlgen wie die vorliegenden benutzen wir gerne Hunde. Es gelfilgt aueh bei kleineren Tieren wie Ratten, Kaninehen usw. wirk- liche Ruheversuche (Sehlaf) zu erzielen, aber doeh nieht so regelm~Big und nieht zur gewiinsehten Zeit, wie es sieh bei Hunden erzielen lhgt. Bei vergleiehenden Untersuehungen sind die am sehl~fenden Tier ge- wonnenen am wertvollsten. Sonst sind die Tiere meist in weehselndem Grade unruhig. Der Betrag an Calorien, weleher ftir die Muskelbewegung anzusetzen ist, ist viel grSger Ms die dureh manehe pharmakologisehe und andere Eingriffe zu erwartende Steigerung. Der grSBte Vorzug der Hunde bei derartigen Untersuehungen ist aber, dab sie der Dressur so gu% zugi~nglieh sind. Welm man den Versuehshund regelm~gig in den Tierbeh~ilter des Stoffweehselapparates setzt, eventuell naehher aueh eine Belohnung gibt, so tritt bald GewShnung an den neuen Aufenthalt auf, sehlieglieh legt er sieh aueh sehlafen, da er weig, dab doeh mehrere Stunden in dem Kasten zugebraeht werden miissen. Diese Ruhe h~lt ]edoeh meist nut wenige Stunden an. Wenn mm besondere Versuehs- anordnungen Stoffweehselversuehe yon 5 Stunden und mehr erfordern, empfiehlt es sieh, die Tiere naehts zu bewegen und den Tierraum naehts zu beleuehten, also gewissermagen die Naeht zum Tage und den Tag zur Naeht zu maehen. Die Tiere sehlafen dann tagsiiber im Stoffwechsel- versueh viele Stunden ohne Pause. Die Bewegtmg der Tiere in der Naeht erfolgt dutch besondere Vorriehtungen, die sieh in unserem Labo- ratorium bewi~hrt haben und yon H e s s e besehrieben sind 1

Natiirlieh sind die ersten halbstfindliehetz Phasen des Stoffweehsel- versuehes naeh soleh n~ehtlieher Bewegung noeh nieht als Ruheversueh zu bewerten. Naeh einer Vorperiode yon 1/~--2 Stunden erzielt man den Ruhewert, welehei, wiederum gut iibereinstimmt mit den l~uhe- werten der vorangehenden Tage. Dann erst nehmen wit die etwa geplante Injektion vor. Die erste kurze Phase naeh der Injektion wird wiederum

Hesse 1. e.

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602 It. W. Knipping und J. Steiger:

nieht verwertet. (Sobald die registrierte Kurve des Gesamtsystemvolu. mens gradlinig wird, ist die 02 bzw. COe-Bestimmung und speziell die 02-Registrierung sehr exakt, siehe oben.)

Es empfiehlt sieh, daft derjenige, weleher spgter die Tiere bei den [njektionen festhMten soll, immer den Tieren das Fut ter reicht. Nut" sehr selten erwies sich bei unserem groBen HmldemateriM die Anwendung yon Maulk6rben usw. als notwendig.

H a t man Hunde mehrere Wochen im Vorversueh und bereitet matt sie immer, wie oben angegeben vor, so schlafen sie f~st unmit telbar naeh der Einsperrung. Es bedeutet einen grol~en Gewinn fiir die Ge- nauigkeit, wenn man bei Vergleichs- und anderen Untersuchungen Werte, die am sehlafenden Tiere gewonnen wurden, verwerten kann. Waeht der Hund wiihrend eines mehrstfindigen Versuehes auf, so braucht man, da die einstiindigen Phasen genau zu bereehnen sind, nur den entsprechenden Versuehsabschnitt und nicht den ganzen Versuch zu verwerfen. Werden dem Hund naeh der Grundumsatzbestimmung Injektionen subeutan oder intraven6s verabfolgt, so schlfift der geniigend an die Apparatur gew6hnte Hund auch naeh der Spritze sofort. Das Aufwachen und das Einschl~fen des Tieres ist an der Volumenregistrierung sofort mit groBer Empfindlichkeit zu erkennen. :Die Sicherheit der (lasstoffwechsehmCersuchung an Tieren hat dadurcb sehr viel gewonnen.

C. Spezieller Teil. a) Einfiihrung.

Ehe wir auf die Ergebnisse selbst eingehen, m6chten wir einige allgemeine Er6rtermlgen fiber die geprtiften chemischen K6rper voran- schieken, die teils auf eigenen bisherigen Untersuchungen 1 fu•en, teils schon Ergebnisse der vorliegenden Arbeit vorwegnehmen.

Die in der Einleitung genannten chemischen K6rper sind teils Ms aus Bakterienkulturen isolierbarer Toxine, teils als pharmakologisch zu Eingriffen in das vegetative Nervensystem benutzte Stoffe, teils als Inkrete bekannt. Sie gewinnen eine enge Beziehung zueinander dutch die Zugeh6rigkeit zu der Gruppe der Amine. Hinsichtlich der Ein- wirkung auf den Energiehaushalt kann man jetzt schon ganz allgemein sagen, dad in dieser Gruppe von ehemischen K6rpern die meisten und die wirkungsvollsten zu finden sin& Besonders wirksam erwiesen sich Thyroxin, His tamie trod mit Einsehrgnkung auch Adrenalin. Wie weir fiir diese Sonderstellung immrhalb der Amingruppe Eigenarten der chemisehen Struktur - - wie z. B. die Stellung yon NH,~, OH, Benzolkern usw. im Molekiil z u e i n a n d e r - verantwortlieh sind, l~iBt sich noch nicht sagen. Gewisse Regelm~igigkeiten werden immerhin er- kennbar.

1 K n i p p i n g und Wheeler.Hill: l)tsch. Arch. klin. Me(i. lrgf, H. 3/4.

Uber die Wirkung einiger Amine. 603

Einige der genannten K6rper sind am wirksamsten bei parenterMer Zufuhr; bei peroraler Zufuhr bleibt die Wirktmg aus (Adrenalin) oder ist doeh sehr unsieher (Thyroxin siehe unten). Dieser Wirkungsverlust is~ vielleieht bedingt dutch die AufspMtung im Magendarmkanal, welehe dutch die Alkalit~tt im Darm begiinstigt wird. Es seheint, als ob besonders die Anwesenheit yon Phenolhydroxyl die leiehte Zerst6rbarkeit der genannten K6rper bedingt.

Die verwandte Gruppe des Aminos~uren weist ebenfalls viele oxyda- tionssteigernde K6rper auf. Abet die Wirkung dieser ist auf der ganzen Linie wesentlieh geringer, auf die Mengeneinheit bezogen, als bei den Aminen. Wir sehen, dag die Einfiihrung der Carboxylgruppe, wie aueh bei der Giftwirkung maneher Amine, die Wirkung absehwiieht. Diese stoffweehselsteigernde Wirkung des Aminos/~uren ist einer der Hauptpunkte in dem die Klinik so sehr interessierenden Problem <let' spezifiseh-dynamisehen Wirkung (siehe unten).

Am meisten yon allen oben genannten K6rpern beschiiftigte uns das Thyroxin und die Thyroxin enthaltende Schilddiiisensubstanz. Hier zeigt sieh neben der leieht demonstrierbaren sehnellen Wirkung mit den fibliehen Dosen eine eigenartige kumulative Wirkung, die wit so ausgepr/igt bei anderen K6rpern nieht wiederfanden. T/~gliehe Zufuhr yon Sehilddriise mit 0,0001 g org. geb. Jod tiber Monate hinweg zeigte eine kriiftige, jedoeh erst naeh vielen Woehen zum Maximum an- steigende Stoffweehselerh6hungL Wurde an 2 Tagen je 0,01 g org. geb. Jod (Sehilddrfise) gegeben und dann die Medikation unterbroehen, so wurde am 9. Tag das Maximum des Oxydationssteigerung ;nit 50°/0 erreieht. In einem solehen Zeitraum war bei den anderen Aminen die Wirkung selbst bei enorm hoher Dosierung (siehe unten) lgngst verklungen.

Bei parenteraler Zufuhr groBer Dosen zeigte sieh eine Latenzzeit yon mehreren Stunden. Wir haben versueht, sie dutch betr/iehtliehe Steigerung der Dosis auszusehalten. Diese Latenzzeit st6r~ im akutmt Versueh (z. B. bei der Prtifung des Angriffpunktes des Thyroxins).

Eine Gruppe der hier untersuehten ehemischen K6rper, welehe der genannten gro6en Gruppe der Amine angehSren bzw. ihr nahestehen, gewinnen hinsichtlich der Stoffweehselwirkung ein besonderes Interesse. wenn sie in einer ganz anderen Gliederung betraehtet werden: Einige erregen das sympathische System (Adrenalin); andere liihmen es. Pilo- earpin z. B. reizt den Parasympathieus, Atropin li~hmt ihn. Man nahm vMfaeh an, dag Erregung des Sympathieus W~trmebildung und Tern- peratur steigert und dag dem Paras~npathieus die entgegengesetzte Wirkung zukommt 2. Sehliel~lieh k0nnte man sieh auch vorstellen, da6 jeder Reiz des vegetativen Nervensystems zur Stoffweehselsteigerung

Knipping und |~¥teeler-Hill: Dtsch. Arch. klin. Med. 1~, H. 3/4. " Meyer und Gottlieb: Experimentelle Pharmakologie. Berlin 1925.


fiihren wfirde. Indessen ergaben die hier vorliegenden Untersuehungen ein etwas anderes Bild.

Einige aus Bakterienkultm'en isolierbare ehemisehe K6rper wurden wegen ihrer Zugeh6rigkeit zu der Amingruppe in die Untersuehungen einbezogen, wie das in Cholerakulturen gefundene Tetramethylendiamin (Putresein), das bei gewissen Enteritiden aus dem Stuhl isolierbare Imidazol/ithylamin u. a.

Es er6ffnen sieh dureh solehe vergleiehende Untersuehung inter- essante und vielleieht aueh fruehtbare Ausblieke, nieht zuletzt aueh atff die Beziehlmg zwisehen ehemiseher Struktur und Wirkung bzw. Angriffspunkt yon Inkreten, Bakteriengiften und anderen im Hinbliek auf den Gesamtstoffweehsel und das vegetative Nervensystem wiehtigen Substanzen.

Ns wurde femer versueht, die Wirkung der genannten, ehemiseh genau definierbaren Bakteriengifte in zahlenm/~13ige Beziehung zu setzen, zu der Wirkung yon trisehen Bakterienaufsehwemmungen. Wenn man die eben noch wirksamen Gewichtsmengen vergleich% so erscheint es sehon m6glieh, dal3 ehemische K6rper wie die genannten, die Haupt- tr/iger der stoffweehselsteigemden Wirktmg yon Bakterienaufsehwem- mungen sind, wenn es auch zur Zeit noch nieht mSglieh ist, ehemische K6rper der genannten Art in entspreehenden Mengen aus solehen Auf- sehwemmungen zu isolieren.

Nebeneinander wurden solehe Bakterienaufsehwemmungen imHunde- versueh geprfift, welche yon klinisch hoch virulenten Stiimmen gewonnen waren und Alffsehwemmungen yon offensiehtlieh avirulenten Bakterien. ida das kulturelle und f/~rberisehe Verhalten ffir die Frage, ob ein Stamm virulent ist, nicht entscheidend anssagt, ist es erwfinseht, ffir die Virulenz- prfifung ein Verfahren zu entwiekeln, welches bequemer ist und weniger Tiere verbraueht als die bisherigen. Indessen sollen hier nur einige wenige Befunde mitgeteilt werden, um den Vergleieh mit der Wirkung der genannten ehemisehen KSrper zu ermOglichen. Der Berieht fiber die Wirkung der versehiedenen Bakterien attf die Gesamtverbrennung und fiber die, wie wir sehen werden, viel geringere Einwirkung auf die KOrpertemperatur der Versuchstiere und den Puls soil in einem anderen Zusammenhang mitgeteilt werden.

Es sind hier im ganzen 500 einzelne einstfindige Gasweehselversuche an etwa 20 Hunden mitgeteilt. Manehe der angesehnittenen Fragen konnten aus 5m[~eren Grtinden nieht mit genfigend groBer Zahl yon Einzelversuehen belegt werden. Es handelt sieh in diesen F/illen um eine erste Orientierung, die noeh der Naehpriiftmg bedarf.

Um Raum zu sparen, ist yon der Wiedergabe der Protokotle abgesehen worden und die l~esultate sind in fibersiehtliehe Diagramme gedr/ing~. In einer grogen Kurve sind bei jedem Tier die Werte der morgendlichen ersten Untersuchungen (vor den jeweils zu verabreichenden Medika-


menten usw.) zusammengefaf3t. Der EinfluB der zugefiihrten Medi- kamente mach t sich in dieser Kurve nu t dann bemerkbar , wem~ der betreffenden Droge eine langdauernde (mehrt/~gige oder l~ngere) Wirkung eigen ist. Getrennt von der Haup tku rve sind die verschiedenen Tagesverl~tffe, soweit sie yon Interesse waren, in einzelnen kleinen Kurven dargestellt. Letztere zeigen die sog. akute, oft schon nach 2 - - 3 Stunden abklingende Wirkung. Gerade diese getrennte Priifung der sog. aku tea und der sog. chronischen Wirkung erwies sich bei einigen Substanzen als notwenig.

Es sind hier durchweg nur Werte aufgenommen, die am schlafenden Tier gewonnen wurden. Fiir eine vergleichende Untersuehung erwiesen sich, wie schon angedeutet , diese sog. , ,Schlaf"werte als besonders wertvolt, well Tguschmtgen dutch verschiedenen Grad von motorischer Unruhe und dadurch bedingte bedeutende Differenzen im Grundumsatz bei den sog. , ,Schlafwerten" naturgemi~8 besonders gering sind, des- gleichen Schmerzeinfltisse, Umwel t faktoren usw.

Einige Werte, die an Tieren w~hrend motorischer Unruhe aufgenommen wurden, sind bier wiedergegeben, wenn sie besonderes Interesse beanspruchten, so z. B. unter Adrenalin. Derart ige Werte sind in den Kurven mit einer Doppelklammer ( ) gekennzeichnet.

b) Der Ruhegrundumsatz des Hundes. An etwa 30 H u n d e n wurde vor jeglicher pharmakologischer Be-

einflussung der Ruhegrundumsa tz in vielen Einzeluntersuchungen gepriift. Einige Werte sind schon yon Hesse (1. e.) mitgetei l t worden. Die Werte sehwankten in engen Grenzen um 800 Calorien pro Qua- dratmeter .

Die Beziehung auf den Quadratmeter Oberfl~che als Einheit ist zur Zeit noch angezeigt, solange noeh nicht ein grSBeres Material vom l~uhegrundumsatzwerten an normalen Hunden mit Alter, Gewicht und L~ngenangabe vorliegt.

Ffir die Berechnung der Oberfl/~ehe bedierlt man sieh allgemein der Meehschen Formel.

0 = K - ~ g ~ .

0 ~ Oberfl~che in Quadratzentime~ern, g ~ Gewicht in Gramm,

K = eine Konstante, welche beim Hund zwischen 10,3 und ll,2 schwankt. Wir habea ffir K 11,2 eingesetzt.

Die Berechnung auf die Oberfl/iche gibt keine iibereinstimmenden Werte, weil die Oberfl~che aus dem Gewicht errechnet wurde und offenbar ein kleiaer fetter Hund ern~hrungsphysiologisch etwas ganz anderes ist als ein magerer langer von gleichem Gewicht; und d~ aueh zwei Hunde yon gleiehem Gewieht, aber sehr ver- schiedenem Alter Un~erschiede hhlsichtlieh des Grundumsatzes erwarten lassen. Wegen der Eignung des Hundes zu experimentellen Untersuchungen fiber inner- sekretorische und andere Fragea gewinnt die Ermittelung yon Normal- bzw. Vergleichswerten ffir den Hundegrundumsatz erhebliehes praktisches Interesse.

606 H . W . Knipping und J . Steiger:

Er inner t sei nur an Untersuehungerr fiber die P~olle des Hypophysenvorderlappens 1 , bei denen die Kenntnis der Normalwerte zum Vergleieh sehr wichtig ist.

Ehm wertvolle Tabelle mit Normalwerten yon Dask und du Bois z sei hier wiedergegeben.

t tund Datum Gewicht, qm Oberfl~/chca - - I)er qm kg 11,2 i/~Vt.'-' l 'er Std. i Tageswert Oberfl~che

per Tag

I I I

I I I IV

X I V

X V X V I

X V I I X V I I I

X I X

X X

1911 1912 1914 1914 1914 1915 1917 1917 1918 1919 1921 1920 1921 1923 1924 1921

15,8 9,3

12,5 12,7 13,1 14,6 9,1

10,6 14,9 10,8 10,8 9,9 9,4

11,5 11,5 9,1

0,705 0,500 0,603 0,610 0,622 0,669 0,488 0,540 0,678 0,547 0,547 0,516 0,499 0,571 0,.,71 0,488

22,3 535 16,2 389 16,7 401 20,2 485 21,5 516 22,7 532 17,2 413 20,0 480 21,0 504 16,6 398 16,6 398 17,6 422 17,5 420 16,5 396 16,5 396 14,9 358

759 7~5 664 795 829 814 845 888 743 728 728 818 842 694 694 734

772

Die G r u n d u m s a t z w e r t e d e r z u r v o r l i e g e n d e n A r b e i t h e r a n g e z o g e n e n

H u n d e se ien h i e r a u e h z. T. in e i n e r T a b e l l e z u s a m m e n g e f a g t :

Gewicht qm Oberfliiche Grundumsatz GrundtunsatZper Hun4 kg in 24 Std. qm Oberflfiche

Max . . . . . 13,73 t Iek tor . . . . 10,~1 Lux . . . . . 12,20 Ami . . . . . 7,40 Peter . . . . 8,34 Bob . . . . . 16,10 Wolf 3 . . . . 14,48 Bella . . . . . 16,04

0,642 432 673 0,544 412 757 0,593 545 919 0,424 300 708 0,460 432 939 0,714 648 908 0,665 359 541 0,712 624 877

Diese T a b e l l e e r f i i h r t e ine w e r t v o l l e E r g g n z u n g d u r c h die d i a g r a m m -

m e t r i s e h e D a r s t e l l u n g des G r u n d u m s a t z v e r l a u f e s in 1/ tngeren Z e i t r / i u m e n

s. A b b . 4, 6, 8 u n d a n d e r e ( E r l S u t e r u n g e r t zu d i e s e n D i a g r a m m e n s iehe

oben) .

N e h m e n wi r e i n s t w e i l e n a ls N o r m 800 Cal. p r o q m an . W e n n m a n

l a n g e g e n u g w a f t e r m i t d e r G e w 6 h n u n g , e r r e i c h t m a n dieseI t W e r t f a s t

1 Knipping: Dtsch. med. Wschr. 1923, Nr 1, 1. 2 Luks und du Bois: J. of Physiol. 59, 9. Okt. 1924. 3 Sehr altos Tier.


immer, bei einigen Hunden fgllt der Wert sogar noch erheblich unter 800 pro qm.

Da wir wegen der hohen Kosten der Tierhaltung nicht bei allen Tieren den Minimalwert ganz abwarten konnten trod frfiher als uns lieb war, die Medikation beginnen mul~ten und einige Werte kleiner sind als die der Tabelle yon Lusk-du Bois, so mag das Mittel der Normal- werte noch betr~chtlich unter 800 liegen, etwa bei 750.

Mit der GewShnung an die Apparatur, an die neue Lebensweise mid Erniihrung im Stall des Laboratoritmls fi~llt der Grundumsatz, (ma sich schliel~lich auf einen relativ konstanten Weft einznstellen. Die in den Diagrammen niedergelegten Werte sind naturgem~B dutch die Medikation zum Teil erheblich ver~ndert. Einige Tiere, wie z .B.

ca/. 9o0

~ a f v

zog zmjl.4ce~//chohn ~ ~'~ ~,'~ ~ 5mg7h#rox//z ~ubcu.~n

Abb. 4. Hund Wolf. Kurve der morgendliehen Niichternwerte: s. die Erl~uterungen im Text. Die gestrichelte Linie bezeichnet den Sollumsatz, die eingeklammerten Punkte entspreehen Untersuehungen, bei denen das Versuehstier nieht schlief. Alle iibrigen Werte sind am

sehlafenden Tier gewonnen.

?mai (Abb. 13), ergeben yon vornherein den Minimalwert und recht konstante Zahlen. Andere Tiere steigen bei uns; es handelte sich zum Teil um fette, der Bewegung entw5hnte Tiere, die in unseren relativ groBen Boxea sich mehr als bisher bewegen konnten.

Wenn wir den Tagesverlattf des Grundumsatzes der Tiere wie z. B. Abb. 14 Versuch I I I ins Auge fassen, so f~llt bei einigen Tieren im Verlauf des Tages ein geringer Anstieg auf (vielleicht erkl~rbar durch die Sum- mation der optischen und anderen Reize im Verlaufe des Tages, der in tier Nacht eine gewisse Entspannung folgt.) Diese Unregelm~13igkeiten im Tagesverlauf sind besonders gro~, wenn die Tiere vorher l~ngere Zeit mit Giften, welche speziell auf das vegetative ~Tervensystem einwirken, behandelt waren. Wie bei Rekonvaleszenten trod latenten Tuberkulosen z. B. werden geringe Muskelanstrengungen mit ungewbhnlich hohen und langen Steigerungen beantwortet. Andere gesunde Tiere zeigen einen be- merkenswerten geradlinigen horizontalen Tagesverlauf der Grtmdumsatz- kurve. (Diese Versuche sind wie auch viele Kontrolluntersuchungen

60S H . W . Knipping und J. Steiger:

hier nicht wiedergegeben.) Es ist daran zu denken, dab manche dieser Untersehiede nur Ausdruck des verschiedenen Temperaments der einzelnen Hunderassen ist.

Vie]fach wurde, wie erwiihnt, der nach 1/£ngerer Gew6hnung erzielbare Minimalwert nicht abgewarte~, in 1/£ngeren Medikationspausen z. B. bei Hund Peter (Abb. 15) aber doch erreicht, wie sp/£tere, hier nieht auf- genommene Kontrollen zeigten.

trainer handelt es sich hier um Versuehe an sehlafenden Tieren, die, wie oben geschildert, vorbereitet waren. Den Wert der Vorbereitung zeigt z. B. Abb. 14, Versuch VI I I . Der Hund hat in der Nacht vor dem Versuch geschlafen mid wacht in der Versuchsreihe h/~ufig auf. Die meisten Werte dieser Versuchsreihe waren deshalb, wie aus der Kurve ersichtlieh, nicht zu verwenden.

e) Adrenalin, IIistamin, Pilocarpin, Aeetyleholin, Atropin, Thyroxin. Die genannten K6rper zeichnen sich aus durch ihre Beziehung zum

autonomen Nervensystem. Am bekanntesten ist die Adrenalinreaktion der sympathisehea Endapparate. In dieser vergleichenden Untersuehung sind gegeniibergestellt Sympathieus bzw. Parasympathicuserreger bzw. -1/~hmer.

Adrenal in

ist ein 1.3.4-Dioxyphenyl~thanolmethylami~ yon der Formel OH

/ \ OH J J \ / t t

CH (OH) • Ctt 2 : N ~ CH 3

Die Einwirkung auf die Gesamtverbrennung ist schon yon verschiedenen Untersuehern geprfift worden (Bornstein 1 u.a.) . Die Literatur ist zu- sammengestellt bei Trendelenburg ~. Es wurde immer ein kr~ftiger An- stieg festgestellt, bei l~atten z .B . dttrch subcutane Einspritztmg eine Steigerung fast attf das ])oppelte des Ausgangswertes. Nach Bornste in 1 erfolgt die Steigerung tmabhangig veto Zustandekommen des Adrenalin- tremors.

Wir priiften Adrenalin zun~chst im akuten Versueh. Die Steigerung der Verbrennung ist nich~ so groin, wie man nach der Einwirkung auf das Allgemeinbefinden des Tieres erwarten sollte. Die Wirkung yon 1/~ mg Adrenalin (Abb. 5, Versuch I I I ) ist nur gering, yon ] rag dagegen recht betrachtlieh (Abb. 8, Abb. 10, Versueh II) . Wie die Kurven zeigen, be- s teht abet wahrend fast des ganzen Verlaufes der Steigerung erhebliche Muskelunruhe. I m Gegensatz zu anderen recht energisch die Gesamt-

1 Bornstein: Biochem. Z. 114, 157 (1921). Trendelenburg: Handbuch der experimentellen Pharmakologie vorL He//ter.

2 II, 1266 u. 1267.

t~ber die Wirkung einiger Amine. 609

verbrennung steigernden K6rperrt wie Putrescin waren bei der Adrenalin- priifung keine Sehlafwerte zu erzielen. ein, so war auch die Stei- gerung fast verschwunden. Die Adrenalinwirkung ist Ca/. im Gegensatz vor allem zu Thyroxin und in gerin- aoo - . . . . . gerem Gegensatz zu Pu- ~oo gresein sehr fliichtig. Auch zoo wiederholte Gaben zeigten ~oo ~ keine Nachwirkung. Naeh -~ 5 mg Adrenalin subcutan ~ • ~a 15 za war dasVersuehstier (Wolf) 8/u~den I augerordentlieh unruhig. Sehlafwerte waren nieht

Schliefen die Tiere schlieBlieh

. . . , . .

--%2 578

$~aden #

N. %%%% J

I I I I I I I I I 1 5 m152o 5 mlszo253035qo

3/tmden ,,e/undez

A b b . 5 . W o l f . E i n z e l v e r s u c h e s . A b b . 4 .

zu erzielen. Der Grundumsatz stieg in der 2. und 3. Stunde auf das 2--3fache des Ausgangswertes. Die K6rper temperatur war nach der 3. Stunde 39,10 gegen 38,40 vor der Injektion.

H i s t a m i n .

Der darch His~amin am Warmblfi~er erzeugte Symptomenkomplex ist sehr kompliziert trod l~Ll]t sieh yon pharmakologischen Gesiehts- punkten aus kaum ein- Cal. | heitlich erkl~ren. Man- goo~ ches darin deutet auf

eine Liihmung des Sym" s°° t A / pathicus ~. 7oa

Der dadureh gege- ~oo ~ % . . ~ . J, bene, welm auch nicht 5 0 0 - v-" V " 4 vSllige Antagonismus ~¢ ~ + .~ zum Adrenalin macht ~oa- ._~ einen Vergleieh mit die- 300 ~ .~ ~ ~ .~ ser Substanz hinsicht- zoo "~'~ ~ ~ ~ ~-

lich der Stoffwechsel- 5 0 0

wirkung sehr interes- I sant. Eine depressive ~e. go. 2~. 28. z ~. 8. ~z. ~e. 20. 2~. zs. z. G

Wirktmg yon Histamin ~" ~" x. Abb. 6. Bella. Kurve tier morgendlichon Einzelversuohe ZU findenw~re durchaus s. Abb. 4. nicht fiberraschend.

Histamin ist in der Natur hiiufig als Fi~ulnisprodukt und interessiert hinsichtlieh der Stoffwechselwirkung gleichfalls im Vergleieh mit den weiter unten besprochenen Fieber bzw. Bakteriengiften. /)as His~amin

1 Sche~k: Z. physiol. Chem. 48, 72 (1904).

610 H.W. Knipping und J. Steiger:

entsteht, aus Histidin tinter der Mitwirkung yon Mikroorganismen, spez. yon Bakterien.

Histamin ist die bequemste Bezeiehnung fiir fl-Imidazolyl¢~ithylamin / NH -- CH

H. C % N C- CH~. CH~- NH~

Die I)osierung des Histamins fiir die Priihmg der Einwirkm~g aul den Gasstoffwechsel war, wie auch bei den andern zu priifenden KSrpern, so gewi~hl~, dab auf der einen Seite alarmierende Nebenwirkungen vermieden wurden (50 mg Histamin verursaehten bei einem Hund heftiges Erbrechen und Durchf~lle, 30 mg verursachten keine wesentliehe Be- unruhigung der Tiere), auf der anderen Seite wurde nach unten die eben noch stoffwechselbeeinflussende Dosis nach MSglichkeit ausgetastet.

Cal.

800 ~\\\

700 \ x

80,O \ \ 500 i \ \

"¢00 [ \~,

~0o - ~

0 J ) l l ~ I [ I I J 1357,9 I?

31unden Z

I

I I I I 35 3 13 IY ZZ 2,~ Z~ 30.. ,~ ~ Z 3 ~ 5

,~tUng'en Y2~. Tage &"unde $" 2~ r IY

A b b . 7 . B e l l a . E i n z e l v e r s u c h e .

\ \

\

I ~ J I I I t g 3 f 2 3 3/unde Tg,,a

Y Y2

15 und vor allem 30 mg Histamin bewirkten kriiitige Ar~stiege des Grmldumsatzes, die aueh noeh sehr deutlich nachweisbar waren, wenn das Tier nach der Injektion einschlief (Abb. 7, Versuch II und IV). Eine ehronische Wirkung yon Histamin in den der Injektion folgenden Tagen lieB sich nicht nachweisen (Abb. 6).

In friiheren Versuehen, die hier nicht wiedergegeben sind und welche auch nicht mit derselben geringen Fehlerbreite wie die jetzt vorliegenden Versuche durchgeffihrt wurden, wurde eine nermenswerte Grundumsatz- wirktmg bei der Zufuhr yon 1--3 rag Histamin vermiBt.

Gleichzeitige Zu/uhr von Adrenalin und Histamin.

Es ist bekannt, da~ die Vergiftungserscheinungen, welche durch subcutane Injek~ion yon Histamin hervorgerufen werden - - Erbrechen, Blutdrucksenktmg usw. - - sich durch gleichzeitige Injektion yon Adrena- lin gr6Btenteils tmterdrficken lassen, so dab bei gleichzeitiger Injektion

~ b e r die W i r k u n g e in iger Amine . 611

yon 1,5 mg Adrenalin etwa 15 mg t t istamin vom Menschen ohne wesent- liche St6rung ver~ragen werden. Nachdem die Histaminwirkung yon 15---30 mg gepriift war, Ca/. wurde nun gleichzeitig mit ¢oa

fast gleichen Dosen (20 mg 5aa

Histamin) 1 mg Adrenalin injiziert (Bella, Abb. 7, Ver- ~ such V). Start eincr gegen- aoa seitigen Aufhebung der ego Stoffwechselwirkung oder caa

zum mindestert einer Ver- 0

kleinerung finder sich eine erhebliche Verst~rkung gleichzeitig mit einer gr6- Beren Beunruhigung des

L , ~ ° ~) ........ ------ -------~).--

._~ -

13. 20. 21. 2£ 23. 2~. 2~. 26. 27 28.

I /

£ 3 :lunden

Abb. 8. Max. Kurve der morgendlichen Nfichternwerte u n d ein Einzelversuch.

Tieres. Schlafwerte waren nicht zu erzielen. Bemerkenswert ist die viel gr6Bere Nachwirkung der Grundumsatzerh6hung (Abb. 6) als bei Histamin und Adrenalin allein.

Pi locarp in .

Die Pilocarpinwirkung wird gedeutet als Erregung des Parasympa- thicus. Hinsicht]ich der bisherigen Anschautmg fiber die zu erwartende

Ca/(

700

GO0

500

LIO0

300

200

I00

o I I ~ I 7. 12. 17. 22. 2Z

I• I I I 1 51015gQ ~Ylunden

.kbb. 9. Bob. Km'vc der morgendlichen Ntichternwerte und ein EinzeIversuch.

Stoffwechselwirkung sei verwiesen auf die cinleitenden Ausfiihrunge~l im speziellen Teil. Pilocarpin wurde in diesem Rahmen nicht untersucht, weil schon mehrere eigene Untersuchungen vorlagen 1

Bei der Verwendung yon Dosen Pilocarpin, welche seth- krgftige typische Wirkungen bedingten (Schweil3ausbruch, starker Speichelflu~)

1 Knipping und Wheeler Hill: Dtsch. Arch. f. klin. Med. 153, H. 3/4 (1926).

612 H.W. Knipping und 3. Steiger:

blieb der Stoffwechselanstieg entweder aus, oder war so gering, dab er durch schlechtes Einhalten der Ruhelage unter dem EinfluS der unangenehmen Sensationen (Speichelflu8 usw.) erkl~rt werden konnte.

Es interessierte nun welter, ob bei chronischer parenteraler Zufuhr yon Pilocarpin etwa eine Kumulation der anf/inglich geringen Wirkung wie bei Thyroxin nachzuweisen ist. Bei einem Patienten P. wurden 17 Tage lang t~glich 2 real 0,025 g Pilocarpin subcutan gegeben. Die Wir- knng al~f den Speichelfluf~ und die SchweiSsekretion war bis zum Schlu8

Ca/.

8 0 0

ZOO

£00

500

~00

\ / _ _ i

L t~ L ~ L 70. ~ 12. 13. 7~. 15. X.

\

300 - I~

100

z) ~ t l l ~ 1 1 1 3. 1 £ 3 9 5 1 Z 3 " / 5 6 X. 81undan 31unden

l IT Abb. 10. Lux. K u r v e der morgendl ichen Ni~chternxverte

und Einzelversuche.

unvernfindert kr/fftig. Es handelte sich bei dem Patienten um einen Fall von H irschsprungseher Krankheit . Unter dieser chronisehen Pilocarpin- wirkung kam es zu h~tu- figen spontanen Stuhl- entleerungen, nachdem vorher nur auf Einl~ufe Stuhlgang erzielt wurde bzw. der ganz unbeein- flugte Patient nm" etwa einen spontanen Stuhl in der Woche aufwies. Diese chronische Pilocarpinzu- fuhr lies jede Einwirkung auf den Grundumsatz im Sinne einer Steigerung vermissen.

A cetyIcholin.

Acetylcholin, der Es- sigshureester des Cholins

erregt schon ill auSerordentlicher Verdfinnung die parasympathischen Nerven und die yon ihnen innervierten Organe. ttinsichtlich der Wfi'kung der Parasympathicusgifte auf den Grundumsatz sei auf das oben fiber Pilo- carpin Gesagte verwiesen. Wir verwandten das Acetyleholinchlorhydrat CH a • CO" O" CH 2 " CH 2 • N • (CHa)3C1. Die Wirkung des Cholins auf den Gaswechsel ist nur bei der Rat te untersueht. Abel in ~ stellte naeh 30- - ]20 mg Cholinehlorid subcutan eine geringe Steigerung fest. In unseren Versuchea (Abb. 4, 5, 8, 9, 10) war die Wirkung yon 2 mg Acetylcholinehlorid gering und die Wirkung yon 30 mg auch nur gering verglichen mit der yon Hist~min und Adrenalin.

Abelin: Bioehem. Z. 1~9, 1 (1922).

Uber die Wirkung einiger Amine. 613

Bei der Priifung der chronischen Wirkung (Abb. 8) glaubten wit nach einer Serie yon Injektionen zun~chst eine depressive Wirkung festgestellt zu haben. Wir haben diesen Befund dann sorgf~ltig an mehreren Hunden noehmals nachgepriift. Die depressive Wirkung warde dann aber immer vermil~t, z.B. bei Wolf und :Bob (Abb. 4 und 9). Die Depression bei Max erklart sich wohl dadurch, da6 durch die weiCere Eingew5hnung noch eine kleine Senkung des Grundumsatzes bedingt war (siehe oben).

Atropin.

Auch hinsichtlich des Atropins sei auf die eigenen ~lteren Untersuchungen verwiesen 1. Im akuten Versuch war Atropin fast wirkungslos. Eine chronisehe Einwirkung fehlte ganz. Zur Prfifung der letzteren wurden 20 Tage lang t~,glich 0,4 mg Atropin zugeffih~.

Cal. 600

600 ~ _ J 500 500 ~00

"~ 200 300 ~

16. 18. .~0. 2g. Zq. 2~. 27. X. Abb. 11. Hek tor . K u r v e der morgendl ichen

Ni ichternwertc .

Thyroxin.

Ca/. 1300

~00

1100

1000

9O0

800

S00

0 I~1 I ] [ J 12,.~3 q 5 6 7

sehrun#~h~ St, Z

Abb. 12. Hek tor . Einzelversuche.

I ] i ¢ 6 11 16 2"I gq

Slunden J

Thyroxin ist der aus der Schilddrtisensubstanz isolierbare wirksame KSrper. Es handelt sieh um eine d.l-a-Amino-fl-[3.5-dijodo-4-(3'.5'-dijodo- 4J-oxy-phenoxy)-phenyl]-propions~ure yon der Formel

J J OH / ~ -0 / \. CH 2 • CH (NH.) • C0014. \ _ _ / \ _ /

J g

Die Thyroxinwirkung unterscheidct sich grunds~ztieh yon der aller vorangehend besprochenen KSrper. Im akuten Versuch ist die Wirkung klein, viel geringer als bei Histamin, Adrenalhl usw. (Abb. 5, Versuch IV, Abb. 7, Versuch III, Abb. 12). Dagegen sehen wit bei Thyroxin eine nachhaltige Wirknng bei l~ngerer Zufuhr (Abb. 4).

1 Knipping und Wheeler Hill 1. c.

614 H. W. Knipping und J. Steiger:

Selbst bei Zufuhr von so enormen Mengen wie 200 mg Thyroxin (Abb. 12) subeutan ist die in den Stunden nach der Injektion nachzuweisende Wirkung nut gering, um aber langsam im Verlauf yon Tagen betr~chtlich anzusteigen (Abb. 11). Daran iindert auch die intraven6se Zufuhr nicht viel. Hier sei an einige eigene i~ltere Untersuehungen erinnert, die in der Zeit ausgefiihrt wurden, in der Thyroxin ffir derartige Untersuehtmgen noeh nieht zur Verfiigung stand. Die Versuche wurden mit Sehilddriisen- substanz ausgeffihrt. Da der Jodgehalt genau bestimmt war, lassen sich die Versuehe teils in Parallele setzen zu den hier vorliegenden. Es zeigte sieh, dab bei einer mittleren Schilddrfisendosis (mit 0,0006 g organisch gebundenem Jod) meist erst am 5. Medikationstag die Einwirkung auf den Gasstoffwechsel gr6Ber wird als die Streuung der Gasstoffweehsel- werte in der Vorperiode. Eine Thyreoidinmenge mit 0,0002 g organisch gebundenem Jod (entsprieht ungefiihr 0,1 g Troekensubstanz) hat te

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200 I00

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3. 5. Z .q. 17. 13. 75. 17. lB. 21. 23. ZS.

A b b . 13. A m i . K u r v e d e r m o r g e n d l i c h e n N i i c h t e r n w e r t e .

I 11.

z!~z.

innerhalb der ersten beiden Wochen keine eindeutige Einwirkmlg auf den Gasstoffwechset. Bei sechsw6chiger Medikation kormten wir auch bei diesen geringen Schilddrfisendosen SteigerLmgen bis zu 20°/0 des Ruhegrundumsatzes beobachten. H/~ufig ist die Beobachtungszeit, welche notwendig ist; u m b e i 1/~ngerer Medikation einer Dosis die maximale, dm-ch diese Dosis zu erzielende Grtmdumsatzsteigerung fest- zustellen, noch 1/inger. Diese Untersuchung zeigt sehr deutlich den kumu- lativen Charakter der t/~glich gereichten geringen Schilddrfisengaben.

Man kann den Stoffwechsel dmch Vermehrung der Thyreoidin- dosis im allgemeinen bestenfalls bis 40% beim Normalen steigem ohne sehon nennenswerte Nebenwirkungen hervorzurufen. Die Dosis, welche diese Maximalstoffwechselwirkung eben noch erreiehen 1/~Bt, m6chten wit als Grenzdosis bezeichnen. Geht man fiber diese Dosis hinaus, sfeigert man also kaum noch den Grundumsatz, vermehrt aber die unangenehmen Nebenwirkungen.

Das gleiche Bild ergab sich auch bei der Prfifung yon Thyroxin. Man kaIm die Dosis noch so sehr erh6hen, es gelingt nicht, die mit relativ kleinen Dosen erzielbare Wirkung betri~chtlieh zu fibertreffen und vor ahem die Erzielung des Wirktmgsmaximums erheblieh zu besehleunigen.

Ober die Wirkung einiger Amine. 615

Abb. 13 zeigt, wie bei Hund Ami naeh einmaliger Injektion yon 300 mg der Grundumsatz sehr Iangsam ansteigt und erst nach 20 Tagen etwa 30°/0 fiber dem Ausgangswert liegt, nachdem also das Thyroxin schon lange gekreist hat und auch betrgehtliehe Mengen davon gewil] zerst6rt sind. (Nach dem 11. 12. fiel der Grundumsatz wieder langsam ab und er- reichte am 7. 1. den Sollumsatz. Am l l. 1. war der Ausgangswert noch nicht ganz wieder erreieh~.)

Man k6nnte sich diesen eigenartigen gerund so vorstellen, dab die Hauptmenge im Organismus etwa in der Sehilddriise festgehMten und erst naeh trod nach wieder abgegeben wird. Es wgre aber auch denkbar, dag eine gewisse Tyroxinmenge, welehe naeh den oben zitierten Ver- suchen nicht grog zu sein braucht, lgngere Zeit den in Frage kommendert Nervenendigtmgen bzw. Zellen zugeffihrt werden muB, trod dab erst eine gewisse Reizsummation bzw. Kumulation zu megbaren Stoffwechsel- erhShungen fiihrt.

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A b b . 14. A m i . E i n z e l v e r s u e h c .

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Alle limgere Zeit unter Thyroxin s¢ehenden Hunde, auch die Tiere, wclche nut eimalig eine gr6Bere Dosis bekommen, zeigten in lgngerem zeitliehen Abstand yon der ersten Spritze, sehr deutliehe motorische Un- ruhe, Tdbererregbarkeit. Dutch ausreiehende Nahrungszufuhr konnten Gewichtsabnahmen vermieden werden.

DieWirkung bei peroraler Zufuhr yon Thyroxin ist geringer als bei parenteraler Zufuhr (vgl. Abb. 14, Versuch IX, Abb. 4, Abb. 7, Versuch I I I usw.). Dieser gerund entsprieht eigenen glteren Untersuehungen.

Bemerkenswert war bei vielen Patienten das vSllige Ausbleiben der Oxydationssteigerung selbst mit Dosen yon 2--3 mg Thyroxin, wenn dasselbe per os gereich~ wurde. Dieses Versagen ist sieher auf Zerst6rung im Magendarmkanal zuriiekzuffihren. Diese Tatsaehe ist yon prak- tisch groBer Wichtigkeit, wenn man l:edenkt, daft man mit der natiir- lichen Schflddrfisensubstanz bei oraler Verabfolgung jeden, mit paren- term appliziertem Thyroxin erreichbaren Effekt erzielen kann. Man wfirde also bei der Einffihrung des Thyroxins wieder an die Injektion gebtmden sein. Gerade die neueren Erfahrungen mit Insulin haben wieder gezeigt, ein wie groBer Naehteil diese Gebundenheit an die parenterale

Z. f. d. g. exp. Med. L X I V . 4 0


Verabfolgung ist xmd wie sehr groBe Schwierigkeiten bei langen In- jektionsserien entstehen.

I)a die parenterale Applikation, insbesondere, wenn sie wie bei Thyro- xin sehr hi~ufig ausgeffihrt werden muB, groBe Nachteile hat, so diirfte fiir die klinische praktische Anwendung Thyroxin kaum der Schild- drfisenrohdroge fiberlegen sein, im Gegenteil, bei langdauernder Medi- kation ist die Rohdroge sicher vorzuziehen.

Ffir experimentelle Untersuchungen bedeutet die M6glichkeit, im Thyroxin ein chemisch reines, krystallisiertes Prgparat anwenden zu kOmmn, natiirlieh einen auBerordentlieh bedeutsamen Fortsehritt.

Wird Thyroxin 15~ngere Zeit zugefiihl% und sehlieglich das Maximum der Stoffweehselsteigerung erreieht, so sieht man zuweilen trotz weiterer Zufuhr yon Thyroxin den Grundumsatz absinken. Dagegen bleibt eine grogc Labiliti~t bestehen. Geringe Bewegungen verursaehea gr6gere Steigerungen, wie vor der Medikation; aueh die Naehwirkung dieser Steige- rung ist gr6Ber. Das gleiehe gilt fiir fast alle hier gepriiften Substanzen. Dutch groi3e Dosen einiger l~iebergifte wie z. B. Putrescin kann man den Grundumsatz Mlerdings wieder erheblieh steigenL Oberrasehenderweise sieht man dann naeh dem Abklingen der Steigerung dutch Putrescin den Grundumsatz bis zu den MininlMwerten absinken, und es seheint aueh die groBe Labiliti~t bzw. Unruhe des Tieres versehwunden zu sein. Dieser Befund erinnert an die Beobaehtung, die man hiiufig in der Klinik maehen kann, daf~ vegetative Erregungszust~nde wie Asthma bronehiale mit dem Einsetzen einer fieberhaften Infektionskrankheit pl6tzlieh erheblieh abklingen.

d) Tetramethylendiamin (Putrescin), Tetrahydro-fl-naphthylamin, Methylguanidin.

Bei den K6rpern dieser Gruppe handel~ es sich um Substanzen, die aus faulertdem organischen Material bzw. aus Bakterienkulturen isoliert werden kSnnen, tIistamin (ImidazolylS~thylamin) gehSrt hierher, ist abet schon unter der Gruppe der Gifte des autonomen Nervensystems besprochen. Diese gleichzeitige Zugeh6rigkeit zu beiden Gruppen mag die pharmakologische Verwaudtschaf~ der beiden charak~erisieren. Bezfiglich der chemischen Bcziehungen und bezfiglich der Ausblicke anf das Fieber- problem user. sei noch -¢erwiesen auf die einleitenden Ausffihrungen.

Tetramethy lend iamin ,

Tetramethylendiamin ----- Putrescin --~ NH~ • (Ctt2) 4 • NH 2 ist hinsichtlich der Einwirkung auf den Stoffwechsel anscheinend noch nicht mltersucht worden. Es entsteht in faulendem und anderem Material unter der Einwirkung yon Bakterien wahrscheinlich aus dem Ornithin. Seine Giftigkeit ist relativ gering, v. Udrdnsky ~md B a u m a n n i sahen bei einem

v. Udr~nsky und Baumann: Z. physiol. Chem. 1,~, 77 (1891).

(%er die Wirkung einiger Amine. 6 1 7

Versuchshund nach Verfiitterung yon 0,5 g des Chlorides pro Kilo K6rpergewichb keine Vergiftungssymptome.

Naeh H e f t und Mi~l ler : ist 1 g pro Kilo Kaninchen und Rat te t6d- lich. Die Vergiftungserscheinungen sind im wesentlichen Kr/~mpfe, Dyspnoe, Arhythmie. Der Blutdruek bleibt normal. Die nach Putresein- zufuhr gefundene Stoffweehselsteigerung war reeht betr/~chtlieh (Ver- such Bella, Abb. 7, Versuch VI). Es wurde versucht, die minimalste, noch kr~ftig wirkende Dosis herauszufinden. Hinsichtlich der Wirkung soleh kleiner Dosen sei verwiesen auf Abb. 14, Versueh I und VI. Mit 150 mg wurden kr~ftige und verh~ltnism~Big lang anh~Itende Stei- gerlmgen erzielt. Es wurden keine der genannten Vergiftungssymptome

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Abb. 15. Pe te r . K u r v e der morgend l i chen Ni ichternwer~e und Einzelversuche .

beobaehtet. Die Wirkung war groB und l~,nger dauernd als bei Ylethylguanidin, auf die Gewiehtseinheit der zugefiihrten Substanz bezogen aber viel kleiner als bei Histamin. Indessert ist der Spiel- raum his zu der erhebliche Nebenwirkungen verursaehenden Dosis bei Putresein erheblich gr613er. 800 mg Putreseiu verursaehten einen Anstieg yon 62°/0. Allerdings waren bei diesem Versueh keine vollkom- menen Rtthewerte zu erzielen. Drei Stunden na, eh der Injekt, ion ~:ar kein Temperaturanstieg naehweisbar.

T e t r a h y d r o - f i - n a p h t h y l a m i n .

Diese Substanz yon der Formel H~

J ~ \ / \ • H. NH~ ] i ~ / \ / H 2

H2

1 Heft umt M~iller: Z. exper. Path. u. Tiler. 17, 59 (1914).

40*

618 H.W. Knipping und J. Steiger:

ist schon mehrfach im Gaswechselversuch gepiiift worden. Isenschmied 1 land bei Kaninchen erhebliche Steigerung des Sauerstoffverbrauches lind der CO~-Ausscheidung.

Beim Kaninchen bewirken 50 mg pro Kilo K6rpergewieht erhebliehe motorische Unruhe und betr~chtliche Temperatursteigerungen bis 44 ° C und schliel31ich Exitus nach etwa 2 Stunden. Beim Mensehen wurden bis 0,25 g gegeben. Das Allgemeh~befinden wurde stark gest6rt. Tempe- ratursteigerung wurde nicht beobachtet.

Hier kam es im wesentlichen auf Vergleichswerte an. Die gefundenen Steigerungen sind aus den Abb. 13 und 14 ersichtlich. Sie sind nicht, sehr betr~chtlich, aber yon relativ lang anhaltender Wirkung.

M eth ylguanidinchlorh ydrat.

Wir priiften das Methylguanidinchlorhydrat CHa. N H . C - ( N i t ) NH., : HC1. Methylguanidin ist aus den Kulturen yon Kommabacillen

zu isolieren. Beziiglieh der Beziehungen dieses interessantea K6rpers zur Pathologie sei auf Guggenheim: Die biogenen Amine, Berlin 1924, verwiesen.

])as Methylguanidinchlorhydrat bewirkte, wie die Abb. 12, 14 und 15 zeigen, kr£ftige kurz dauernde Steigerungen, die sehon bei 10 mg sehr deutlieh sind. Bei 250 nag Zuflthr war die Steigerung ungef~hr 100°/0 des Ruhegrundumsatzes. Die Werte sind bei schlafenden Tieren ermittelt.

e) Die Einwirkung yon Bakterienemulsionen au[ den Gaswechsel und die Beziehung der Amine zur Fieberwirkung.

Alle in dieser Arbeit hinsichtlich ihrer Stoffwechselwirkung gepriifte,~ KSrper wurdea auch untersucht an verschiedenen Versuchstieren hin- siehtlich ihrer Fieberwirkung. Darfiber soll jedoch in einem andern Zu- sammenhang berichtet werden. Hier nur soviel, dab bei den meiste~ KSrpern kleinere Dosen wie oben ausgeftihrt, einwandfreie Stoffwechsel- steigerungen bewirkten, dab aber bei den gleichen kleineren Dosen die Einwirkung auf die K6rpertemperatur noch innerhalb der bei t tunden z. B. sehr groBen physiologischen Variationsbreite lag.

Unter der Voraussetzung gleichbleibender W~rmeabgabe war z .B . bei Methylguanidin die Steigerung der W~rmeproduktion allein aus- reiehend, um meBbare Steigerungen der K6rpertemperatm' zu machen.

Mit enorm groBen Mengen der genamlten KSrper, die um ein viel- faehes gr61~er shld als die, welche schon betr~chtliche bzw. maximale Stoffwechselanstiege bewirken, kann man allerdings einwandfreie Hyperthermien bei fast allen bier geprigten KSrpern hervorrufen, z. B.

1 isenschmied: Arch. f. exper. Path. 8~, 271 (1920).

Ober die Wirkung einiger Amin( ~. 619

mit 6 g Putrescin. Die Nebenwirkungen sind dann aber schon recht betr/~chtlicb.

Die Prfifung der Stoffwechselwirkung erwies sich also als viel empfind- ticher als die Messung der Hyperthermie. Von besonderem Interesse ist in diesem Zusammenhang die Beobachtung yon Strieck und Wilson 1, dab nach erfolgter Infektion die Stoffwechselsteigerung dem Fieber bei manchen Infekten vorausgeht.

Die geringe Wirkung der aus Bakterienkulturen isolierten Substanzen wie Putrescin, Histamin, Methylguanidin u. a. auf die K6rper temperatur iiberraschte. Glaubte man doch in diesen KSrpern die vielleicht wichtigsten Tr/£ger der bakteriellen Toxinwirkung gefunden zu haben. Wenn aber Mengen yon 2 g Putrescin bzw. beim Hund noch keine nennenswerte Temperaturerh6hung machen, auf der andern Seite wenige Kubikzentimeter yon Bakterienemulsionen mit wenigen Dezigrammen Trockensubstanzgewicht schon Schiittelfrost bewirken, so kann der m6g- liche Anteil des Putrescins z. B. an der Bakterienwirkung nicht groB sein. Bei dem Vergleich der Stoffwechselwirkung schneider Histamin und vor allem Methylguanidin giinstiger ab. Nun ist fiir diese Hyperthermie- tmtersuchungen der Hund kein gtinstiges Versuchstier e.

Wit hat ten in diese vergleichende Untersuchung die Priifung der ver- schiedensten Bakterienemulsionen hineinbezogen. Es wurde ausgegangen yon klinisch einwandfrei pathogenen und anderen St~mmen. Die Ein- wirkung auf die KSrpertemperatur und den Stoffwechselwird, wie erwKhnt, in einem anderen Zusammenhang mitgeteilt werden.

f) Aminos~iuren und die Beziehung zur spezifisch-dynamischen Wirkung. Die bisher besprochermn KSrper gehSren fast alle zu den Aminen.

Interessant ist ein Vergleicb mit der Wirkung der Aminosguren, die fiir einige der hier gepriiften Amine Muttersubstanz bei der Bildung in bakteriellen Kulturen sind. So entsteht His tamin aus Histidin,. Putrescin aus Oraitin (siehe oben).

Die Wirkung der Aminos~uren auf den Stoffwechseln ist yon grund- legender Bedeutung zur Frage der spezifisch-dynamischen Wirkung a.

1 Strieck und Wilson: Dtsch. Arch. ldin. Med. 157, H. 3/4. Die Voraussetzungen ffir eiae Priifung der Wirkung der genannten Stoffe

auf die KSrpertemperatur sind sehr ungfinstig, weil die physiologische Variations- breite der K6rpertemperatur von Hunden z. B. sehr grol~ ist. Wenn man die Tiere aus dem Stall nimmt und die dann h/~ufig sehr erregten Tiere sofor~ mi6t, finder man gelegentlich bei gesunden Hunden Temperaturen yon 40,5 ° und mehr. Ira Laufe yon Stunden geht die Temperatur dann eventuell um 2 o und mehr zurfick. Beunruhigung der Tiere 1/~St die Temperatur wieder ansteigen. An die Messungen gew6hnen sieh die Tiere bald. Die Wirkung selbst yon 5 g Putrescin ging nicht fiber die geaannte Morgentemperatur hinaus.

3 Literatur hierzu siehe Jaltn: Dtsch. Arch. klin. Med. 159, H. 5/6 (1928) und Briitt und Knipping: Erg. Chir. 21 (1928).

620 H.W. Knipping und J. Steiger: ~J-ber die Wirkung einiger Amine.

Es wurden mehrere Aminos~uren wie Alanin und Glykokoll geprtift. Versuch Abb. 14 Nr. V I I zeigt z. B. die Wirkung von 0,5 g Glykokoll 1. In diesen Mengen gegeben, ist die Wirkung verschwindend gering, verglichen mit der Wdrkung der Amine. Wir sehen, wie atteh bei der Giftwirkung mancher Amine, wie die Einfiihrung der Carboxylgruppe die Wirkung abschw~cht.

Wenn man diese chemische Beziehung der Aminos~uren zu den Aminen berficksichtigt, unter denen ja die typischen Vertreter der l~eiz- gifte des autonomen l~ervensystems zu linden sind, so haben wir einen Grund mehr, anzunehmen, dab fiir die stoffwechselsteigernde Wirktmg der Aminos~uren die Erregung des autonomen Nervensystems yon grol]er Bedeutung ist.

1 Anmerkung bei der Korrektur: Bei Versuchen yon groBer Ausde}mung (8 Stunden und mehr) verwandten wir Gaswaschflaschen mit eingeschmolzenen Glassinterplatten start der fiblichen Verteiler (s. o.), um die Kalilauge maximal auszunfitzen. Wit werden in anderem Zusammenhang noch ausftihrlich eingehen auf die Bedingungen ffir die quantitative Auswaschung yon Gasen geringen Partialdruekes aus Gasgemisehen.

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Über die Wirkung einiger Amine