Aus dem Pharniakologischen Institut der Universitat Uppsala.

Uber die Wirkung einiger Husteninittel aiif Hustenreizschwelle und Atmung.

Von

ULLRICH TRENDELENBURG.

Eingegangen am 13. Mai 1950.

I n Tierversuchen wurden quantitative Wertbestimmungen von hustenlindernden Mittelii von ERNST, von EICHLER und Mitarbeiter und von KROEPFLI durchgefuhrt. ERNST (1938) injizierte Katzen 3 %ige Lugolsche Losung intrapleural und versetzte dadurch die Tiere in einen Zustaiid der Hustenbereitschaft. Der Husten wurde durch Kneifen der Trachea ausgelost. EICHLER ii. SXIATEK (1940) liessen Meerschweinchen 60 %@en Schw-efelsaurenebel einatmen und erzielten so einen chronischen Husten. KROEPFLI (1950) blies Katzen kleine Mengen Vaschpulver auf die Bifurka- tion und erzielte durch diesen chemischen und inechanischen Reiz anhaltende Hustenstosse.

Erst die voii HOCLCSI> 11. MICHAL;I,SSOS (1950) beschriehene Methode ermoglicht quantitative Restimmungen air1 JIenschen. Bei dieser Methode 1% erden geringe Mengeii Amrnoniakgas ein- geatmet, die den Hiistenreflex aiislosrn. Durch qeeipnrtr Do- sierung ist eine genaue Bestiinmunp der Reizschwelle d r s Husten- reflexes moplich, w-ohei keine Gewiihnung eintritt. Ein deutlichrr Glottisschluss ohne nachfolgenden Hustenreflex M urde claliei als Schwellenreiz bezeichnet. Alnb. 1 zeigt r im S c h ~ ~ e l l e n h c ~ t i m m u n ~ . Vorlaufige Versuche clieser Alutoren mit Kodeiiiphosphat zeigten, (lass die hustenlindernde IVirkung dieses Mittels ihren dnsctruck in einer Erhohiinp cier Reixschwelle des Hustenrcfleses findet.

Ck~genv-attigr An.Lhiift de- J-erf el,: Ain C,oIdgiahrri 13, (~ot t i r iyc i i

iiBER DIE WIRKURG EINIQER IIUfTEKAfITTEL. 175

Damit ist die Moglichkeit gegeben, hustenlindernde Mittel quan- titativ zu bestimmen.

Das Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der Wirkung hustenlindernder Mittel auf die Hustenreizschwelle, die Er- mittlung der Dosierungen, die eine aquivalente hustenlindernde Wirkung besitzen, und schliesslich die Bestimmung der respira-

0.3ccm 0 , k c m

Abb. 1 . Registrierung einer Schwellenbestimmung mit dem Pneumographen. 0.3 ccm XH, - kein Effekt, 0.4 corn NH, - Glottisschluss (Schwellenreiz), 0.5 ccm NH, - Glottisschluss mit nachfolgendem Hustenreflex. Diesem geht entgegen

der rtllgemeinen Ansicht keine tiefe Inspiration voraus.

tionsdampfenden Wirkung dieser aquivalenten Dosen. Da die respirationsherabsetzende Wirkung der bisher angewandten Hustenmittel in gewissen Fallen als Kontraindikation gilt, wurde untersucht, ob unter den neuentwickelten Mitteln diese Respira- tionshemmung geringer ist oder gar fortfallt.

I. Wirkung auf Hustenreizschwelle und Ermittlung der wirkungsaquivalenten Dosen.

Um bei moglichst geringer AnzahI der Versuche ein vergleichbares Material zu erhalten, wurden samtliche Versuche an 6 standigen Versuchspersonen durchgefiihrt. Von der von HOGLUND u. a. (1950) beschreibenen Methode wurde in folgenden Einzelheiten abgewichen:

a) Hat eine Versuchsperson etwa 3-4 Versuche gemacht, so kann auf die Verwendung eines Pneumographen verzichtet werden, da die Beobachtung des Versuchsleiters und die subjektive Empfindung der trainierten Versuchsperson iibereinstimmen. Die Fehlerquelle liegt weniger in der Moglichkeit einer falschen Beobachtung, als vielmehr in einem willkiirlichen Hervorrufen oder Verhindern des Glottis- schlusses bei verkrampftem oder angstlichem Einatmen unter-, bzw. uberschwelliger Ammoniakdosen. Diese Fehlerquelle ist durch einige Ubung der Versuchspersonen z’u vermeiden.

b) Tlrird eine sonst unterschwellige Ammoniakmenge am Ende der Exspiration zu rasch eingespritzt, so kann auch damit der Husten- reflex ausgelost werden, wahrscheinlich wed ungeniigende Vermi- schung des Ammoniaks mit der in der Apparatur befindlichen Luft eintritt. Diese Fehlerquelle wurde vermindert durch eine gleich- massige Handhabung der Spritze durch ein und denselben Versuchs-

176 CLLRICH TRESDELENBURG

leiter bei samtlichen Versuchen einer Versuchsperson. Die Gleich- massigkeit des Einspritzens wird durch den Einbau eines Dreiwege- hahnes zwischen Gasballon und Spritze (Abb. 2) erleichtert, da hier- mit ein geschlossenes System gebildet vird. Dadurch gesichertes schnel- les und genaues hrbeiten ermoglicht es: gleichzeitig 2 -3 Tersuche an 2 bzw. 3 Apparaturen durchzufiihren.

Versuchsgang.

Xach tier Bestirrimling tier normalen Hi1,tcnreizich~ rile .rl , 1115- gmgswert urid nach Einnahnie rleq Jlittels (Tabletten mit Aii\nahnicL \ o n Codeforme in lauwarmen W er pelost) wiirde die Schwclle 111

5-Mtnuten-Interrallen bestimnit a l d e r auf tirn i i i y ~ i n p + wcrt zuruckkehrte untl tlort mindestrni 15 Minuten koiiit:mt hlirb Nach grosseren Dosen, die eine itdrke Hch-\yelleneihohuii~ LUI F o l p hatten, sank die Schwelle in eiriigrii Fallen fur wenigr Bliiiutrn iintc,.r tleri dusgaiigswert ah als Polpe tlrr vorangegangenen Ubcrreizung tlurch grossere Binmoniakriiengen iicdiglich bei 4 Versiichen t l 11. h i 3 yo der Gesanitzahl, w i d e der Ausgangswert nicht TI ieder crrcicht In di-sen Fallen betrugen die Endwerte K O yo, 117 76, 120 O , , uric1 122 "(, cles Ausgangswerteb, wobei LU heruckiirhtipen ist, da\i mit r im hei allrn Schwellenbestimmungen anpewandten dmmoiiiaktXoiieiuii,(~ti nu1 Schmellendifferrnzen von 15-2 i yo z u bestinimen maren In i i i t ) t b -

t racht tier Grosse der be4immharen Schwelleiidifferenzen eirchriiit CL

~ahrscheinlich, dass die Endwerte n riiiger ,tark T on den Aiibga11p+ Rcarten ahwichen, a15 den obengenanntrn prozenturllrn Wertni en t - y n c h t In 97 o/o der Veriuche wurdr der husgangswert narh f3- 2

i2s

f0C

75

UBEit DIE TVIKIiI i i C J EIiSIbER IICSTER’BIITTEL. 177

924 0 raO.5 321,O 0 7 14ccm f-

0 b- d-

-0 2s 5 75

Abb. 3. Ubersicht iiber die Gesamtwirkungen verschiedcner Dosicrungen der untersuchten Pharmaka. Kurve a: Kodein, h: Codeforme, c: Hydrocon, d: Hydro- con + Pentazol, e: Methadon, f: Sedulon. Die mit Kreisen markierten Kurven a, c, e haben ihre Abszissen (Dosienmg in mg) am Fuss der Ahhildung, die mit Punk- ten markierten Kurven b, d, f dieselben am oberen Rand. Die fur alle Kurven gemeinsame Ordinate zcigt die Gesamtwirkung in 100- % x Minuten. Es sind hier die in Tabelle 1 aufgefuhrten Werte abgehildet worden, um die Ermittlung der auf die Hustenreizschwelle wirknngsaquivalenten Dosen zu ermoglichen. Die Punkte aller Kurven, die auf einer Wagerechten liegen, sind wirkungsaquivalent. Mit Ausnahme von 5 und mehr mg Methadon ist hei allen Mitteln ein deutliches Zunehmen der Gesamtwirkung bei steigender Dosis zu sehen. Bei Kombinations- praparaten wurde die Summe der einzelnen Bestandteile als Dosierung ange- gehen. 160.5 mg Hydrocon-Pentazol enthalten also (siehe Text) 10.5 mg Hvdrocon

und 150 mg Pentazol.

Stunden wieder erreicht, d. h. die normale Hustenreizschwelle blieb in 97 yo der Falle innerhalb eines Zeitraumes von 3-4 Stunden kon- stant.

Die hustenlindernde Wirkung findet ihren Ausdruck in einer Schwel- lenerhohung, die in Prozenten des Ausgangswertes ausgedriickt wurde . Die Oberflache der sich aus Zeit und Schwellenerhohung ergebenden Kurve wurde als Gesamtwirkung bezeichnet.

Untersuc ht wurden folgende Pharmaka: 1. Codeini phosphas. 2. Kombinationspraparat “Codeforme” (Laboratoires Bottu, Paris),

das in der kleinsten angewandten Dosierung von 0.308 g laut Deklara- tion zussmmengesetzt ist Bus: Codeini 0.01, Extr. Accniti 0 . 0 0 3 , Eei1.z- do1:nae pulv. 0.0 1 5 , Trimethylamin-triamino-methylentr, bromomethani 0.2 (eingeEtellt a u i 0.1 Bromoform), Terpini 0 . 0 2 , Natr. benzcici 0.08.

3. Hydrocon (Dihydrocodeinoni bitartras).

178 ULLRICII TRENDELENBURG.

11 0

105

100

95

90

1 a Methadon l25mg P b Hydrocon 5mg c %drocon- Pentatol

0 30 60 90 120 Abb. 4. Beeinflussung der Atmung durch einigo Dosierungen, die sich in ihrer Wirkung auf die Hustenreizsehwelle als etwa wirkungsiiquivalent erwiesen hatten. Die Ordinate zeigt die Respirationsanderung, ausgedruckt in Prozent des vor dem Versueh bestimmten Normalwertes. Auf der dbszisse ist die Zeit angegeben. Methadon (a) erweist sich als deutlich stimulierond. Es handelt sich hierbei nm

Mittelwert-Knrven.

4. Bombinationspraparat Hydrocon-Pentazol (Pentamethylentetra-

3. Methadon (6-Dimethylaniiiio-4,4-tlipheiiylheptanon-hydrochlorid). 6. Sedulon (Roche), ein Hustensaft. enthaltend 1 . 3 yo, 3,3-diathyl-

zol) 33 : 500.

2-4-tlioxopiperidiii und Extr. Thpriii conip. ))Roclit=cc.

Ergebnisse.

Tahelle 1 gi b t einen crberblick uber die Ergebnisse. Abh. 5-- 8 zeigeri Burven einiger Einzelversnchc. (lie deii err?( lriirteii Xttelwerten am ngchsten kommen.

Das Kombinationspraiparat C'odeforni bcsitzt cine deutlich s kcre Wirkung als Kodeiri nlleili. Bei sehr geringen Dosen, dit. 10 nig Kociein evthalten, zeigte sich in einigeii Fallell, dacs die TVirkung der heigemengten ?rTittel erst iiach ailiklingeii dcr. KO- tleinwirkung eintrat. Hei etn-as gri)ssercn Dosen p h e n tlir T\-ir.-

U B l R DIE WIRKUNG EINIGlR IIUPTENMITTEL. 179

Tabelle 1. Ubersicht iiber samtliche Versuche zur Bestimmung der Beein flussung

der Hustenreizschwelle durch hustenlindwnde Mittel.

Maximum in %

des Aus- gangs- wertes

Fodein

Jodeforme

____

Hydrocon

Hydrocon + Pentnzol

~~

Methadon

3edulon

Wirkungs- dauer nacl Wirkungs- beginn in

Min.

= Dosis

in mg

. 10 20 30 40

308 616 924

~-

Einnahme ies Mittels n Minuten

5 10 15

Wirkungs- beginn in Minuten

3.5 C 50.0

7.0 t100.0

10.5 150.0 14.0

t 200.0 17.5

250.0

1.2: 2.5( 3.7: 5.0( 7.5(

3.5 cm 7.0 cm 0.5 cm 4.0 cm 7.5 cm

~-

- - !ah1 der rier- iche -

3 15 5 3

2 4 3

4 6 4

-

-

-

4

5

6

4

3

5 5 5 4 2

4 6 6 5 2

~

-

12 20 19 I 36 15 40 ,

E , ;; 8 47

21 ~ 18 17 I 22 16 ' 41

15 34

26 24

18 ' 50

14 69

20 43

21 24 15 49 19 50 39 17

14 13 14 12 12

____ 60 40

48 55 58 68 72

119 91 1 100

137 , 80

80 132 115 108 133 , 155

75 1 51 101 111 147 117

67 62

112 72

111 106

106 130

170 133

65 105 196

I 166 ' 118

- ____ 1 102

84 117 , 133 152

80 107 123 132 115

75 90 96

101 172

- Gesamt- wirkung

x Min. in %

2,310 4,695 4,780 5,950

4,800 6,120

11,535

-~

2,360 6,995 7,650

2,950

5,135

5,400

8,050

9,760

3,570 G,480 9,260 3,910 9,520

~-

3,590 4,685 5,105 7,225

12,235

kungen in einander uber, wodurch eine verlangerte Wirkungsdauer erreicht wird. Hydrocon wirkt, starker als Kodein, etwa im Ver- haltnis 3 : 1. Zeitlicher Verlauf der Wirkung und Dosis-Wirkungs- kurve unterscheiden sich iiicht, wesentlich von denjenigen des Kodeins.

Bei dem Kombinationspraparat Hydrocon-Pentazol wurde in einigen Fallen eine Schwellenerniedrigung vor dem Beginn der

lS0

n ULLRICII TRENDELESBURG.

0 30 60 90

d b b . 3 . .A tlh. ti

3 30 60 90

100 I

0 30 60 90 120

d b b . 7 . -4htl. s

Xbl). 5-8. \\?rkung ciniger Pharmaka auf Hntenreizsch~~,cl le imtl A\tmunp, gezeigt an den Eiuzelversuchen, (lie den errechneten Mittelu-ertcn am niichsten kamen. Linke Ordinate - Schwellenerhiihung in Oil dcs Ausgangswertrn ~ mit Punkten msrkiertc Kurve. Rechte Ordinate ~ Atmungsvolumen in ‘I,, tlos vor dem \’ersuch bestimmten Xormalwertes der h r c h CO, stimulierten Atmnny - mit Kreisen markiertc Kurvr.

d b b . 5: 20 mg Kodein, Abb. ti: 7 mg II~-droccin ~ - - 100 mg I’c~iitazol, .\!)I). 7: 1.25 mg Methadon, Ahti . 8: 7 ccm Sedillon.

Hydroconv irkiinp fetrtprstellt. sodass in1 Gcgeiisatz zu den Be- fundrn EIC HLERS 11. a . (191-0) wenigstelis in eiriigen Falleil eine lrusteristirnuliereii~~ Wirkung des Peiitazols aiigrnoninien 11 crden muss.

Xethadon zeigt in1 Qegerisat,: z u den andrrrn 3tittelii bri Do- sen ron mehr als 5 nig keinen weiteren Aiistiep der hiistenlindern- den Wirkung. Die Methadoiir~~irkii i i~ verlauft in1 Gegensatz ZII

tler der anderen Mittel gleichmassig und ohiie hohes Maxiniuni (Ahh. 7) utid kommt somit der erwunschten \\-irkung ani nachsten.

f!BER DIE WIRKUNU ECKIGER HUSTENMITTEL.

Tabelle 2. 10 Versuche, die mit der Dosis von 20 m3 Kodein unter konstanten Bedingungen a n Versuchsperson 2 durchgefiihrt wurden. Der 2., bzw. 3.

Versuch wurde 15 Minuten nach Ende des I., bzw. 2. Versuches begonnen.

181

Datum

8/2 vorm. 8/2 nachm. 413 513

Mittelwerte

Gesamtmirkung in yo x Minuten i I 1. Versuch , 2. Versuch

1,350 1,750 ~

1,400 1,500 1,800 1 1,600 1,100 ] 1,700 1,400 1,450 1,600

I

3. Versuch ~

1,300 1 1

Bei 5 Versuchspersonen traten nach Sedulongaben 2 Maxima auf (Abb. 8). Wurden die Versuche nach einer Mahlzeit durch- gefuhrt, so verzogerten sich beide Maxima, sodass das erste Maximum nicht als ))physikalischecc Syrupwirkung gedeutet wer- den kann.

Abb. 3 zeigt die Gesamtwirkungen der verschiedenen Dosie- rungen und ermoglicht die Ermittlung der auf die Hustenschwelle wirkungsaquivalenten Dosen. Die Punkte aller Kurven, die auf einer Wagerechten liegen, sind wirkungsaquivalent. Mit der in der Klinik gebrauchlichen Dosis von 20 mg Kodein sind also wir- kungsaquivalent: 308 mg Codeforme (enthaltend 10 mg Kodein + Beimengung), 7.5 mg Hydrocon, 8 mg Hydrocon + 114 mg Pentazol, 1.7 .5 mg Methadon, 7 ccm Sedulon.

Um einerseits die Variation bei mehrfacher Wiederholung des- selben Versuches an der gleichen Versuchsperson und anderer- seits die ev. Kumulation von Kodeingaben zu untersuchen, wurde mehrfach 15 Minuten nach Abklingen der Wirkung dieselbe Dosis yon 20 mg Kodein von neuem verabreicht. Die Gesamtwir- kungen dieser 10 Versuche (Tab. 2 ) , die unter gleichen Bedin- gungen an Versuchsperson 2 durchgefuhrt wurden, variieren dabei von 1,100 bis 1,800 % x Min. Der geringe mittlere Unter- schied zwischen erstem und zweitem Versuch liegt innerhalb der normalen Variationsbreite und kann nicht als sichergestellt an- gesehen werden. Eine merkbare Kumulation von 20 mg Kodein- gaben fand also nicht statt.

182 U LLRICII TRER'UELENB URG.

Tabelle 3. I'tbersicht uher siirntliche Schwellenbestirnmungen der uiibeeiirflussten

Hustenreizschwelle.

em3 S H J ~ - _ _ ~ Versuchsperson

0.1 1 O.? 0.3 0.4 I 0 5 0.6 0.: I0.a 0.9 1.0 1.1 1 . 2

Versuche nach einer Nahlzeit zeigten stark verzogerten Ver- lauf. Ein Unterschied in der Gesamtwirkung konnte dabei iiicht festegestellt merden. Um j edoch die Maxima und Wirkungslangen vergleichen zu konnen, wurden die Versuche der Tabelle 1 in der Regel auf niichternen Magen oder nach leichtem Friihstiick durch- gefuhrt.

Die Wirkungslangen zeigten wie das Kurvenmaximum ein deutliches Ansteigen mit steigender Dosis. Methadondosen iiber 5 mg sind davon auszunehmen. Der Wirkungsbeginn wird da- gegegen nicht merklich von der Grosse der angewandteii Dosen beeinflusst und tritt etwa 15-20 Minuten nach Einnahme des Mittels ein. Die Einnahme einer Mahlzeit verzogert jedoch den Wirkungsbeginn deutlich.

Es wurden insgesamt 137 Bestimmungen der unbeeinflussten Hustenreizschwelle (Ausgangswert) vorgenommen, deren Ver- teilung aus Tabelle 3 zu ersehen ist. Die Versuche wurden in den Monaten Januar bis Marz durchgefiihrt. Die zahlreichen Erkal- tungen setzten die Schwelle teilweise herauf, teilweise herab, wahrscheinlich in dbhangigkeit von der Dicke und Beschaffenheit des Schleimbelages der reflexogenen Zonen. Versuchsperson 3 litt nicht an Erkaltungen und zeigt die Schwellenvariation in normaler Schwankungsbreite. Lag die vor dem Versuch ermittelte Schwelle (dusgangswert) unter bzw. iiber dem Wert von 50- 200 yo des Durchschnittswertes der gesuiiden Versuchsperson. so wurde von der Durchfiihrung des Versuches abgesehen. Bei Vsriationen innerhalh diesrr Grenzeri konnte kein Einfluss tier Sch~-ellenerniedrigunff bzw. -erhohung auf die n'irkunp des Phar- ~nakoii.; festegestellt werden.

~ B E R DIE WIRKUNG EINIGER HUSTENMITTEL. 183

11. Beeinflussung der Atmuny.

Es ist bekannt, dass eine Erhohung des C02-Gehaltes der Atemluft zu einer Steigerung des Atmungsvolumens fuhrt. Die Respirationssteigerung ist zwar von Person zu Person verschie- den, bei derselben Versuchsperson jedoch konstant (PADGET 1928, USTERGAARD 1949). LINDHARD (191 1) zeigte, dass Morphin diese Respirationssteigerung herabsetzt. Die Anderung der durch CO, stimulierten Atmung kann daher als das Mass der respirations- hemmenden bzw. -stirnulierenden Wirkung beliebiger Pharmaka benutzt werden.

Methode.

Es wurden zwei Apparaturen aufgebaut, mit denen gleichzeitig zwei Versuche durchgefuhrt wurden. Die Versuchspersonen lagen bequem auf je einem Sofa. A.n das Atmungsventil war an der Einat- mungsseite eine Gasuhr angeschlossen, durch die das gesamte Inspira- tionsvolumen passierte. An diese Gasuhr wurde ein Douglassack ange- schlossen, der ein 6.5 %iges GO,-0,-Gemisch enthielt. Das Inspira- tionsvolumen wurde wahrend des Versuches in 1-Minuten-Intervallen notiert. Nach spatestens 6 Minuten C0,-Atmung war das Maximum der respirationsstimulierenden Wirkung des GO, erreicht . Das maximale Minutenvolumen bei C0,-Atmung wurde als normale Atmungserhohung bezeichnet und mit 100 yo gleichgesetzt. Die durch die untersuchten Pharmaka hervorgerufene Respirationshemmung bzw. -steigerung wurde in Prozenten der normalen Atmungserhohung ausgedruckt. Nach Einnahme des zu untersuchenden Mittels wurden gleiche Be- stimmungen in 20-Minuten-Intervallen durchgefuhrt, bis sich die At- mungserhohung wieder der 100 %-Grenze naherte. Es wurden die gleichen 6 Versuchspersonen verwandt.

Es wurden die mit den verfiigbaren Medikamenten leicht dosierbaren Mengen untersucht, die sich mit 20 mg Kodein in der Wirkung auf die Hustenreizschwelle als einigermassen wirkungsaquivalent erwiesen hatten: 5 und 10 mg Hydrocon, 7.0 mg Hydrocon + 100 mg Pentazol, 1.25 mg Methadon und 7 ccm Sedulon.

Ergebnisse.

Abb. 4 zeigt die Mittelwert-Kurven der je 4-6 Versuche. Im Gegensatz zu den anderen Mitteln erwies sich Methadon im Durchschnitt als deutlich respirationsstimulierend, nur bei ein- zelnen Versuchspersonen zeigte sich eine massige Respirations- herabsetzung. Wie zusatzliche Versuche mit Versuchsperson 2

1 s4 ULLRICII TRESDELENBURU.

Titbelle 4.

Brri tiJ1ussung der A tmung durch Methadongaben a n Vwszichen a n Ver- auchsperson 2 und 3. Bis 5 mg ist eine deutliche Zuizahme der siimulie- Tendett V'irkuizg z u erkcnnen, bei 7.s nbg eine deutliche Herabsetzunq. Atmzirqwolunteia i i ~ yo dss vor dem Versuch bestirnmten Normalwertes

der durch CO, stimulierten Atmung.

81) , 100 12u

2. i mR 3.0 , 2

138 128 130 171 , ":: 3 ' 132 121

2 I 98 96 '"R 3 90 80 - _ I . )

96 147 166 I41 9 1 78

89 97 122 121 145 I 136 103 121 ,

71 78 93 9<5 87 87

und 3 ergaben (Tab. 4), nirnmt diese respirationssteigeride JVir- kurig his zu Dosen von 5 mg zu. 7.5 my jedoch wirkeri deutlich deprimierend, was mit den Befunden PRESPOTTH u. a. (1949) in i'hereinstimmung steht. Nach dbklingen der hemrneriden I\?irkung grosser Dosen ist eine starke stimulierende Wirkung zu Iwobachten. die der Griissenordnuiig nach den hei 5 mg-Dosen yefundenen Werten entspricht.

Der zeitliche Verlauf der Kodein-, Hydrocon- uiid Sedulon- wirkung M ar bei allen Versuchspersonen annahernd iibereinstirn- mend, so dass die Mittelwert-Kurven der Abb. 4 etwa das Bild rines einzelnen Versuches wiedergeben. Bei den1 Komhinations- praparat Hydrocon-Pentazol variierten dagegen die Respirations- minima zeitlich so stark, dass diese mittlere Kurve nicht dern Verlauf eiiies einzelnen Versuches entspricht und riiissdeutet werden kann. Alle 6 Versuchspersonen hatten ein deutlichrs Respiratioiisminimum. Die Grossc der Respirationsmiiiima betrup (xeitliches duftreten des Minimums in Klammern angegehen): 70.4 (80 Miii.). 75.0 "4 (100 Nin.). 86.5 yo (20 MI].), 73.2 9 , ) (80 JIiri.). 82.2 (40 Min.), 90.3 7; (120 Jlin.). Ton der zeitlichen Verteilunp abgesehen, v-ird also die Atmung durch 7 nig Hydrocon

100 mg Pentazol auf das durchschnittliche Minimum voii 80.2 "4 herabgedruckt. Dieser Wert entspricht dem fur 7 . 5 ing Hydro- con ermittelteii Wert. Dies lasst die Schlussfolgeruiig zu, dass die Pentazolwirkung nicht lange genup anhalt, urn das durch Hydrocon hervorgerufene Respirationsminimum auszugleichen. In Anbetracht der ohen genannten leicht hustenstimulierenden

USER DIE WIRKUNG EINIQER HUSTENMITTEL. 185

Wirkung des Pentazols scheint der Wert eines solchen Kombina- tionspraparates in Frage gestellt werden zu miissen. Abb. 6 zeigt die Kurve eines Versuches mit diesem Kombinationspraparat.

Versuche mit Sedulon (Abb. 8) ergaben eine leichte respira- tionshemmende Wirkung, die bei verdoppelter Dosis weniger in der Starke (durchschnittlich 89 %) als vielmehr in der Wirkungs- dauer zunahm. Bei einem Versuch t ra t nach 80 Minuten eine deutliche stimulierende Wirkung ein (132 yo), durch die der Wert der Mittelwertkurve (Abb. 4) unverhaltnismassig hoch liegt. Ob j edoch wahrend der spateren Sedulonwirkung eine weitere Stimu- lierung eintritt, muss offen gelassen werden.

Bei Untersuchung der Hydroconwirkung zeigten bei Dosen von 5 und 10 mg je zwei Versuchspersonen eine leichte bis deutliche Steigerung der Atmung. Die Durchschnittswerte fur alle Personen bei beiden Dosen von 5 und 10 mg zeigten keinen wesentlichen Unterschied.

Die Abb. 6 bis 8 vereinigen die Kurven der Wirkung auf Husten- reizschwelle und Atmung. Es wurden nicht die errechneten Mittelwert-Kurven abgebildet, sondern die Versuchskurven, die dem Mittelwert am nachsten kommen. Diese Kurven entsprechen also dem im Durchschnitt zu erwartenden Wirkungsverlauf.

Bei den Versuchen, die uber die dnnaherung an die normale Atmungserhohung hinaus fortgestezt wurden, liess sich bei den respirationsherabsetzend wirkenden Mitteln nach Abklingen der Wirkung regelmassig eine schwache Stimulierung der dtmung feststellen.

Akute Nebenwirkungen.

Kodein: Bei 40 nig trat bei einer Versuchsperson Pulsbeschleuni-

Hydrocon: Keine. Hydrocon-Pentazol: Bei 14 mg Hydrocon + 200 mg Pentazol

traten bei 4 Versuchspersonen Schwindel und leichte Ujbelkeit auf. 5 Versuchspersonen beobachteten leichtes bis anhaltendes Aufstossen.

Methadon: Bei 2 Versuchspersonen in kleinen Dosen (1-5 mg) se- dative Wirkung, bei 2.5-5 mg deutliche Euphorie, bei Dosen uber 3 ,78 mg in zunehmender Starke Benommenheit und Ubelkeit, die 4 bis 6 Stunden anhalten (4 Personen).

Sedulon: Bei 213 der Versuchspersonen auch bei geringen Mengen deutlich sedativ. 13-501885. A c f a p h y s . Scandinau. 1701.21.

gung und Beklemmungsgefuhl auf.

1 X G ULLRICH TRENDELENBURG.

Zusammenfassung . Die Ergebnisse einer quantitativen Bestimmung der Einwirkung

von Kodein, Hydrocon, Methadon und Sedulon auf die Husten- schwelle des Menschen ermoglichen die Bestimmung wirkungs- aquivalenter Dosen, deren Wirkung auf die Atmung untersucht wird. Dabei zeigen kleine Mengen Methadon eine atmungs- stimulierende Wirkung bei gleichmassiger hustenlindernder Wir- kung. Sedulon, Kodein und Hydrocon erweisen sich als respira- tionshemmend.

Literatur.

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